Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика детей первых двух лет жизни, родившихся у матерей с бронхиальной астмой, и особенности перинатального периода

На правах рукописи

ПРЯМКОВА ЮЛИЯ ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ ДВУХ ЛЕТ ЖИЗНИ, РОДИВШИХСЯ У МАТЕРЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, И ОСОБЕННОСТИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2005

Работа выполнена

в Государственном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, Академик МАН ВШ, доктор медицинских наук,

профессор Г.А. Самсыгина

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор М.В. Дягтерева

Доктор медицинских наук,

профессор В.А. Ревякина

Ведущее учреждение:

Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова.

Защита диссертации состоится «_»_2005 г. на заседании

Диссертационного Совета_в Российском Государственном

Медицинском Университете (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук, доцент

Л. В. Сапелкина

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Проведенные в России эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительной распространенности аллергических заболеваний (Чучалин А.Г., 1996). Особенно тревожным является значительный рост аллергических болезней у детей, поскольку с каждым годом увеличивается число заболевших в периоде раннего детства (Программа ISAAC в России, 1998; Astarita С, 1998). Очевидно, что увеличение частоты, утяжеление течения аллергических болезней, а также существенное влияние аллергии на формирование хронических неспецифических заболеваний различной локализации выдвигают изучение этой патологии на одно из первых мест среди проблем современной педиатрии.

Многие исследователи связывают рост атопических заболеваний с влиянием значительного комплекса неблагоприятных факторов. Среди них наибольшее значение придается неблагоприятной экологической ситуации - загрязнению воздуха, продуктов питания и воды факторами физической, химической или биологической природы, которые часто являются аллергенами или кофакторами аллергии. Комплекс этих факторов оказывает мощное влияние на качество здоровья матери и ребенка, определяет нарушения иммунитета растущего организма и темпы проявления наследственной предрасположенности к различным формам аллергической патологии у детей.

Считается, что риск заболевания у ребенка при наследственной отягощенности аллергическим заболеванием одного из родителей составляет 4050%, при заболевании обоих родителей - 75% (Centner J., 2000). Данные многочисленных исследований свидетельствуют также о том, что наличие аллергического заболевания именно у матери в большей степени, чем у отца, является значимым фактором риска развития астмы у ребенка (Barker D.J.P., 1992). Согласно данным Tariq S.M. с соавт., проводившим когортное наблюдение над 1218 детьми с рождения и до 4 лет, 27% детей к 4-м годам имели то или иное аллергическое заболевание, причем, дети матерей-астматиков в 3 раза чаще заболевали именно бронхиальной астмой.

Несмотря на определенные успехи аллергологии и клинической иммунологии, на сегодняшний день по данным доступной литературы отсутствуют объективные сведения о механизмах становления атопии у детей раннего возраста Известно, что процесс становления атопии, или дифференциации неонатальной иммунной системы по пути ^2 начинается еще до рождения ребенка. В связи этим анализ иммунного ответа развивающихся плодов представляется крайне актуальным. Очевидно, что новые данные в этой области позволят приостановить развитие атопических заболеваний на ранних этапах и добиться стойкой ремиссии при их формировании.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы явилось изучение клинико-иммунологической характеристики детей группы риска по развитию атопии, а также оценка иммунологического статуса развивающихся плодов 22-36 недели гестации для определения пре- и постнатальных маркеров атопии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить течение беременности у женщин, страдающих атопической бронхиальной астмой для оценки влияния перинатальных факторов на формирование первых атопических проявлений.

2. Исследовать генеалогический анамнез.

3. Изучить некоторые показатели иммунного ответа детей при рождении и на протяжении первых 24 месяцев жизни.

4. Определить возможные иммунологические маркеры становления атопического заболевания.

5. Проанализировать клинико-иммунологические особенности манифестации и течения атопического дерматита, раннего бронхообструктивного синдрома и бронхиальной астмы у детей группы риска.

6. Выявить взаимосвязь между клиническими проявлениями атопии и иммунологическими изменениями.

7. Изучить характер иммунного реагирования плодов 22-36 недели гестации в

зависимости от состояния здоровья их матерей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании данных многоцентрового исследования, проведенного в динамике в течение первых 24 месяцев жизни, впервые проведена комплексная оценка ряд показателей иммунного реагирования детей группы высокого риска по развитию атопии.

Впервые на основании объективных методов исследования проспективно было изучено состояние здоровья детей группы риска по развитию атопии и определены некоторые иммунологические критерии формирующегося атопического заболевания.

На основании подробного генеалогического анамнеза показаны особенности наследования атопических заболеваний в семьях наблюдаемой группы детей.

Анализ акушерского анамнеза матерей и развитие детей в первые 24 месяца позволило определить круг состояний, сопровождающихся развитием анте- и интранатальной гипоксии плода, являющейся фактором риска последующего развития атопии.

Комплексное исследование ряда интерлейкинов ТЫ/ТЫ2-ответа и общего ^Е позволило выявить новые аспекты иммунологических нарушений при формировании атопических заболеваний и впервые в отечественной литературе описать онтогенетические особенности становления этих параметров у детей первых 24 месяцев жизни.

Проведенные исследования позволили описать клиническую картину течения раннего постнатального периода у детей, родившихся у матерей с бронхиальной астмой и продемонстрировать особенности клинической манифестации атопических заболеваний.

Впервые в отечественной педиатрии проведено изучение некоторых иммунологических показателей ТЫ/ТЫ2-ответа у развивающихся плодов

(беременных с физиологическим течением беременности, матерей с атопией и при иммунном конфликте беременности по Rh-фактору) с использованием методики кордоцентеза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В результате проведенного проспективного исследования показано, что у детей группы риска по развитию атопии имеет место высокий процент развития атопических заболеваний, манифестирующих уже в первые недели жизни. Ведущими нозологическими формами явились - атопический дерматит (58,3%), бронхообструктивный синдром (22,1%), дермореспираторный синдром (13,9%), а также другие атопические заболевания.

Установлено, что у детей с атопической предрасположенностью имеет место ассоциированная с возрастом тенденция к возрастанию сывороточного содержания цитокинов, продуцируемых лимфоцитами ТЬ2. Выявлена зависимость между комбинацией повышенных показателей 1Ь-13 и общего ^Е и клиническими проявлениями бронхообструктивного синдрома.

Изучены особенности манифестации и течения атопического дерматита, бронхообструктивного и дермореспираторного синдромов у детей, родившихся у матерей с бронхиальной астмой.

Доказано, что только тяжесть бронхиальной астмы матери является значимым фактором риска ранней манифестации и быстропрогрессирующего течения атопического заболевания у ребенка.

Показано, что изучение цитокинового статуса детей первых месяцев жизни может быть использовано в качестве дополнительного объема исследований с целью дифференцированного подхода к лечению атопических заболеваний. В частности, определение сывороточного содержания 1Ь-13, наряду с уже известным ^Е, может быть использовано в качестве дополнительного критерия прогноза развития атопии у детей группы риска.

б

Определены принципиальные различия иммунного ответа плодов матерей с атопическим заболеванием, условно здоровых плодов и плодов, развивающихся в условиях иммунного конфликта беременности по Rh-фактору.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

Методы клинического наблюдения и иммунологического обследования детей группы риска по развитию атопических заболеваний внедрены в работу отделений раннего возраста МДГКБ, ДКБ №38 г. Москвы. Материалы исследования используются в учебном процессе при подготовке студентов, при проведении семинаров для врачей-интернов и клинических ординаторов кафедры детских болезней № 1 с курсом кардиологии и кардиоревматологии детского возраста ФУВ педиатрического факультета РГМУ (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Г.А. Самсыгина.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации обсуждены: на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (1999-2005 гг.), Конгрессах педиатров России (1999-2001 гг.), Национальных конгрессах "Человек и лекарство» (1999, 2001-2003 гг.), Конгрессах Европейского Респираторного Общества (2001-2003, 2005 гг.), 23 Международном конгрессе педиатров в Пекине (2001), Международном конгрессе педиатров «International Paediatric Respiratory and Allergy Congress» в Праге (2001), научно-практической конференции педиатров России "Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика" (1999), Всероссийской научно-практической конференции «Современные тенденции развития педиатрии и подготовки врачей-педиатров» (2000), Европейском конгрессе по астме «Интерастма» (2001), на III Российском форуме «Мать и дитя» (2001), на I Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (2001), Всероссийской научно-практической конференции «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» (2001), на международном семинаре ERS «Advanced Seminars in Respiratory Medicine» в Неаполе (2002), Международном форуме «Информатизация процессов

охраны здоровья населения» в Кемере (2001), на V Конгрессе Турецкого торакального общества в Анталии (2002), на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2002» в Санкт-Петербурге, 5 Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» РААКИ (2002), научно-практических конференциях ДКБ №38 и МДГКБ «Аллергические болезни у детей», «Бронхиальная астма у детей» (1996-2001).

Результаты работы представлены на конкурсах молодых ученых IX съезда педиатров России (поощрительная грамота), XI Национального конгресса по болезням органов дыхания (II место), 23-го Международного конгресса педиатров в Пекине (Grant Award), на Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2002» в г.Санкт-Петербурге (призовое место). Материалы диссертации послужили основанием для получения Silver sponsorship на поездку и участие в международном конгрессе Европейского Общества Пульмонологов в Вене в 2003 г.

Работа апробирована И мая 2005 года на научном заседании сотрудников кафедры детских болезней № 1 педиатрического факультета с курсом кардиологии и кардиоревматологии ФУВ РГМУ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста и состоит

из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов обследования и наблюдения исследуемых детей и плодов, заключения, выводов и практических рекомендаций, а также списка используемой литературы, включающего 119 источников (9 отечественных и ПО зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 25 диаграммами, 55 таблицами, 12 рисунками, 5 фотографиям и 3 выписками из истории болезни.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре детских болезней № 1 с курсом кардиологии и кардиоревматологии ФУВ РГМУ (зав.кафедрой - д.м.н., проф. Г.А. Самсыгина) в период с ноября 1999 г. - по сентябрь 2002 г. Клиническая часть работы проводилась в родильном доме при Городской клинической больнице № 15 (главный врач - д.м.н., проф. Г.М. Бурдули), в Центре Планирования Семьи и Репродукции МЗ РФ (главный врач - д.м.н., проф. МА Курцер), Детской клинической больнице № 38 Федерального управления Медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ (главный врач - к.м.н. В.И. Голоденко), в Морозовской детской городской клинической больнице (главный врач - академик РАЕН, проф., Заслуженный врач РФ М.А Корнюпшн).

Исследования иммунологического статуса детей проводились в секторе иммунологии научно-исследовательской лаборатории НИИ Трансплантологии и Искусственных Органов МЗ РФ, (зав. лабораторией - д.м.н., проф. B.C. Сускова), в Центральной лаборатории ДКБ № 38 (руководитель - д.б.н. Т.Г. Хлопушина).

Для решения поставленных задач было проведено клинико-лабораторное исследование и анализ данных:

• 36 беременных, страдающих атопической бронхиальной астмой и 17 беременных контрольной группы, а также течение их родов;

• 54 детей этих беременных с рождения до 2-хлетнего возраста;

• 40 развивающихся плодов в возрасте 22-40 недель гестации.

Группу 1А составили 37 новорожденных, (включая 1 двойню однояйцовых близнецов), родившихся у 36 матерей, страдающих атопической бронхиальной астмой. Контрольная группа 1Б включала 17 условно здоровых детей, родившихся у практически здоровых матерей без атопического анамнеза. Кроме того, проведена экспертная оценка историй родов 36 беременных с бронхиальной астмой (БА), госпитализированных на роды в родильный дом при ГКБ № 15.

С целью изучения характера иммунного реагирования плода во внутриутробный период было проведено исследование цитокинов пуповинной крови 10 плодов женщин с атопией (группа 2А), 14 плодов условно здоровых беременных (группа контроля 2Б) и 16 плодов, развивающихся в условиях иммунного конфликта беременности по резус-фактору (группа сравнения 2В)

Забор пуповинной крови осуществлялся посредством операции кордоцентеза (пункция вены пуповины развивающегося плода, проводящаяся под непосредственным контролем УЗИ) на сроках 22-36 недели гестации Операции

кордоцентеза проводились к.м.н. А. Г. Коноплянниковым. Показаниями к

1

проведению кордоцентеза являлись подозрение на генетическую патологию плода и/или внутриутробную инфекцию, контроль состояния плода при развитии гемолитической болезни (ГБП)

Плоды, у которых диагноз хромосомной патологии и внутриутробной инфекции не подтверждался, рассматривались как условно здоровые и включались в группу контроля Исследуемую группу составили плоды без хромосомной патологии и ГБП, но с указанием на атопический анамнез матери Кроме того, забор крови проводился интранатально, во время преждевременных или срочных родов.

Отбор детей для 1 группы проводился методом направленного отбора. Критериями включения новорожденных детей в группу 1А явились:

• Наличие атопической бронхиальной астмы у матери.

• Отсутствие аллергических заболеваний у отца.

• Согласие матери на наблюдение за развитием ребенка и обследование его на базе стационара ДКБ № 38 в динамике до 2-х летнего возраста.

Критерием исключения явился отказ матери от исследования.

Рис. 4. Дизайн исследования детей 2 группы.

Дизайн исследования (плоды)

Группа

матерей-

атоликов

Контрольная группа

Группа сравнения

22 23 24 25 26 27 28 29 |30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41

| А А ! @ ААА ® А! АА © © © © © ©©©

А \ АА 1 АЛ А ! ^ ал л л л \ 42

А ! ® А ! ©© А @@ © ©© ©@© ©

22 23 24 25 26 27 28 29 )30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41

Гестационный возраст плодов (надели; л -кордоцентез, @.роды, ф • роды со смертельным исходом плода

Критериями включения плодов в группу 2А явились:

• Наличие у беременной показаний к проведению операции кордоцентеза

• Наличие у беременной атопической бронхиальной астмы или другого атопического заболевания.

• Наличие достаточного для обследования количества пуповинной крови плода, полученной во время операции кордоцентеза (не менее 0,5 мл).

Критерием исключения явился отказ беременной от исследования.

Общеклиническое обследование наблюдаемых детей группы 1А включало сбор анамнеза, клиническую оценку состояния ребенка, проведение анализов пуповинной крови во время родов и венозной крови во время катамнестических исследований в 6, 12, 18 и 24 месяца. Аналогично проводилось обследование детей контрольной группы 1Б.

Анамнез жизни и заболевания матери и ребенка собирался по специально разработанной анкете, включавшей изучение наследственности, клинического течения БА матери, акушерско-гинекологического анамнеза матери и подробного

анамнеза жизни ребенка. Учитывался социально-экономический уровень семьи, жилищные условия, посещение ребенком детских учреждений, количество братьев и сестер в семье и состояние их здоровья, курение родителей, наличие домашних животных, аллергологический и соматический семейный анамнез. Особое внимание уделялось особенностям течения перинатального периода (отмечались перенесенные матерью осложнения беременности, в частности, количество приступов БА, фиксировались срок гестации и степень зрелости плода к моменту родов, состояние ребенка при рождении, антропометрические показатели). Анализировались особенности раннего развития ребенка, календарь вакцинаций и реакций на них, характер и продолжительность грудного вскармливания, сроки введения и характер прикорма, их связь с появлением признаков аллергии. Принималась во внимание сопутствующая патология. Особое внимание обращалось на сбор аллергологического анамнеза: оценивался характер и этиология аллергических реакций, сроки и фон первого проявления бронхообструктивного синдрома, время и критерии постановки диагноза БА, динамика заболевания с момента первого приступа, клинико-этиологическая характеристика приступов. Обращалось внимание на факторы, провоцирующие приступы затрудненного дыхания, анализировались частота, длительность и тяжесть приступов удушья, время их возникновения и сезонность, особенности эмоционального реагирования на приступы затрудненного дыхания, количество госпитализаций. Изучалась медицинская документация развития ребенка на протяжении наблюдаемого периода.

При оценке состояния плодов 2 группы учитывались течение беременности, данные гестационного возраста.

Для проведения иммунологического исследования новорожденных 1А и Б групп забор пуповинной крови детей проводился в стерильные стеклянные пробирки (интранатально, непосредственно после перевязки и последующего пересечения пуповины). В последующем забор крови детей, наблюдаемых в катамнезе (в возрасте 6, 12, 18 и 24 месяцев), производился путем венепункции, натощак, в количестве 5,0 мл. В каждом случае кровь предварительно отстаивали

при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем центрифугировали при 2000 оборотах в течение 10 минут. Сыворотку отбирали в стерильные пластиковые пробирки типа «эппендорф» и хранили в замороженном виде до проведения анализа при t=-24°C. Гемолизированную кровь не исследовали. Размораживание проб производилось непосредственно перед постановкой реакции.

Иммунологическое обследование наблюдаемых детей включало: определение с сыворотке пуповинной крови (для новорожденных) и сыворотке венозной крови (для детей, наблюдаемых в катамнезе) содержания общего IgE.

Учитывая тот факт, что количество возможной забираемой крови, получаемой при каждой процедуре кордоцентеза, было минимальным, объем исследования плодов был вынужденно сокращен до исследования показателей цитокинов IL-2 (ТЫ) и IL-4 (Th2).

Содержание цитокинов IL-2, IL-4 и IL-6 в сыворотке крови определялось спектрофотоколориметрическим методом с использованием наборов реактивов РгоСоп для иммуноферментного анализа (ИФА) фирмы «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия (чувствительность исследования не более 20 пг/мл). Для определения IFNy использовался набор реактивов ООО «Цитокин», Санкт-Петербург, Россия (чувствительность исследования не более 20 пг/мл). Для определения IL-13 использовался набор реактивов для ИФА CytElisa™ Human IL-13 фирмы Cytimmune Science inc., США (чувствительность - 9,9 пг/мл). Сывороточное содержание общего IgE также определялось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора фирмы «Хема-Медика», Москва, Россия.

Результаты проведенных исследований были обработаны методами вариационной статистики с использованием пакета программ для ПК "Microsoft Excel 7.0", "Statistica 6.0".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ анамнестических данных наблюдаемых беременных показал, что степень тяжести бронхиальной астмы у большинства из них определялась как легкая персистирующая и интермиттирующая (эпизодическая) (составивших 47,2% и 25% наблюдений, соответственно), доля БА средней тяжести составила 19,4%, тяжелой -8,3%.

Мы прицельно изучали течение беременности и родов у матерей, страдающих БА, рассматривая развивающиеся приступы БА как основу для развития внутриутробной гипоксии плода, лежащей в основе формирования различных патологических состояний в постнатальной жизни. Так, только у 1/3 беременных степень тяжести БА оставалась без изменений. Улучшение состояния в течение беременности отмечали 38,9%, ухудшение - 25%. Тенденцию к ухудшению чаще имели средне-тяжелая и тяжелая формы БА, в то время как женщины с интермиттирующей и легкой персистирующей астмой отмечали ухудшение в 2 раза реже. В одном случае мы наблюдали развитие приступа Б А на сроке 24-25 недель беременности, который послужил причиной развития астматического состояния и последующего смертельного исхода как матери, так и плода.

Согласно нашим данным, в анамнезе матерей с БА, достоверно чаще имели место самопроизвольные аборты (19,4%) в сравнении с отсутствием" этого признака у матерей контрольной группы (р<0,05). При этом среднее количество беременностей, приходящихся на каждую женщину, составило 2,0 и 1,9, соответственно для основной и контрольной групп. В то же время угроза прерывания настоящей беременности отмечалась у женщин с БА в 1,5 раза реже (27,8%), чем у женщин контрольной группы (41,2%, р<0,05).

Изучение акушерского анамнеза настоящих беременностей позволило выявить в группе женщин с БА высокую частоту токсикоза беременности, составившего 63,9% наблюдений, ОПГ-гестоза 19,4% и фетоплацентарной недостаточности 8,3%. Известно, что эти состояния являются причиной формирования антенатальной гипоксии плода, что позволяет рассматривать их как возможные факторы риска последующего развития атопии. Статистически значимой оказалась частота

встречаемости отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза у женщин с БА (77,8%, р<0,05).

Согласно нашим данным, роды через естественные родовые пути у матерей с Б А велись несколько реже: 26 (72,3%) случаев из 36 по сравнению с 14 (82,4%) из 17 в группе контроля. В большинстве наблюдаемых случаев показанием к проведению операции кесарева сечения являлась сопутствующая патология. Только в 2 случаях (5,6%) показаниями к кесареву сечению послужила тяжесть имеющейся у пациентки БА и риск осложнений по БА.

Нами отмечена достоверно более высокая частота слабости родовой деятельности у матерей с БА, что, по-видимому, явилось причиной более высокой, но статистически недостоверной частоты острой гипоксия плода (11,1%) и родовой травмы (13,9%) в основной группе детей.

Проведенный анализ генеалогического анамнеза выявил высокую степень [ценности аллергической патологией семей женщин, страдающих БА. Семейное наследование аллергии характеризовалось следующими признаками:

склонностью к развитию в одной семье определенных форм аллергических реакций (как правило, аллергических поражений кожи);

более ранним началом и более тяжелым течением аллергического заболевания в нисходящих поколениях;

сходством кожных проявлений у ближайших родственников (особенно у родных братьев и сестер) и больного ребенка;

тенденцией к быстрому переходу процесса в хроническую форму, особенно при несвоевременной/неправильной диагностике и терапии;

> полиморфизмом клинических проявлений.

Проведенный анализ показал, что в группе детей, родившихся от матерей, страдающих БА, наряду с собственно заболеванием матери атопической болезнью и высокой степенью отягощенности семейного анамнеза аллергическими заболеваниями также имела место высокая концентрация фенотипических факторов, способствующих перинатальной и постнатальной сенсибилизации, включая

повышенную проницаемость фетоплацентарного барьера, неадекватную терапию Б А у матери, воздействие неблагоприятных экологических и бытовых факторов.

Клинико-иммунологические исследования проводились у 37 новорожденных, родившихся у 36 женщин с БА; из них у 18 мальчиков, составивших 48,6% и 19 девочек, составивших 51,4% [две из которых - двойня однояйцовых близнецов (2,7% от общего количества детей)]. Группа контроля составила 17 детей, родившихся у 17 здоровых матерей. Она была сопоставима с основной группой по доле мальчиков и девочек: 9 (52,9%) и 8 (47,1%), соответственно.

Недоношенными на сроке 25 и 34 недель гестации родились 2 из 37 новорожденных. Это отразилось на показателях физического развития, в связи с чем, дети основной группы имели эти показатели в среднем достоверно более низкие, чем новорожденные контрольной группы.

Длительность естественного вскармливания детей исследуемой и контрольной группы в целом была практически одинаковой. При этом отмечалась довольно отчетливая тенденция к раннему отказу матерей от грудного вскармливания именно в группе детей с высокой степенью риска по развитию атопии.

Кроме того, нами установлены некоторые особенности качественных характеристик вскармливания детей на первом году жизни. Так, довольно высокий процент наблюдений составил ранний прикорм, имевший место в обеих группах. В исследуемой группе, в отличие от контрольной, мы наблюдали более высокую частоту введения в рацион продуктов, не соответствующих возрасту (41,6% и 26,6% наблюдений соответственно, р>0,05), а также продуктов, обладающих высокими аллергенными свойствами (19,4% и 6,7%, соответственно, р>0,05). Интересно, что на искусственном вскармливании с рождения находился каждый пятый ребенок контрольной группы, что составило 20% наблюдений, против 13,9% детей исследуемой (р>0,05). Фактор позднего прикладывания к груди чаще имел место в группе матерей-астматиков [30,6% против 20% (р>0,05) в контрольной группе], основной причиной которого явилась большая частота кесаревых сечений в этой группе.

Определенный интерес представляла оценка конституциональных характеристик детей, родившихся от матерей с БА, что является, по мнению большинства авторов, риском развития атопии у ребенка. Эта оценка показала, что большинство детей имели признаки экссудативно-катарального (67,6%) и лимфатико-гипопластического типа конституции (24,3%), в то время как нервно-артритический тип был характерен для 8,1% детей.

Таким образом, проведенный анализ неонатального периода показал, что группа детей, рожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой, отличалась от детей, рожденных здоровыми женщинами, меньшими параметрами физического развития и эти различия были статистически достоверными. Кроме того, у этих детей выявлена склонность к развитию кожных аллергических реакций и гнойно-воспалительных заболеваний в раннем неонатальном периоде, более частой потребностью в проведении ИВЛ при одинаковых, в среднем, показателях оценки по Апгар при рождении.

Наиболее часто встречающейся формой аллергической патологии у детей, рожденных от матерей с БА, явился атопический дерматит (АД). Он отмечен у каждого второго ребенка - 58,3%. БОС диагностирован в виде изолированной формы в 22,1% случаев, в виде дермореспираторного синдрома - в 13,9% наблюдений. Также мы имели возможность наблюдать клинические проявления аллергического конъюнктивита, аллергического ринита, острой аллергической крапивницы, строфулюса, отека Квинке. В одном случае мы наблюдали развитие осложнения атопического дерматита в виде герпетиформной экземы Капоши. Бронхиальная астма, манифестировавшая на первом году жизни, диагностирована нами в 1 наблюдении, составившем 2,8%.

Анализ заболеваемости детей атопическим дерматитом позволил заключить, что первые его проявления в большинстве случаев возникают на первом году жизни, а именно, в первые 6 месяцев: к 6 месяцам АД страдали 47,2% детей, к 12 месяцам -55,6% всех детей. На представленной диаграмме видно, что, несмотря на то, что общее количество детей, заболевавших за весь наблюдаемый период, со временем постоянно увеличивалось, после 6-ти месячного возраста частота клинически

выраженного АД неуклонно снижалась, составив на конец второго года жизни менее 1/3 общего числа заболевших АД.

Рис. 5. Динамика заболеваемости АД детей группы риска.

70

60

□ Общее количество заболевших АД

50

40

11 Ремиссия изолированного АД

%

зо

20

ю

о

о

бмес 12 мес 1Емес 24мес

■ Клинические проявления изолированного АД

Анализ зависимости возраста манифестации АД от тяжести БА матери показал, что, чем тяжелее было течение астмы у матери, тем в более раннем возрасте развивался и тяжелее протекал дерматит у ребенка. Так, дети, матери которых страдали гормонозависимыми формами БА, развивали клинические проявления АД раньше других, причем с быстропрогрессирующим течением.

Бронхообструктивный синдром встречался как у детей основной, так и контрольной группы. Он развивался в основном на фоне респираторных заболеваний. Однако среди детей, родившихся от матерей с БА, общая частота БОС составила 22,1%, в группе контроля - 11,8%, т.е. в 2 раза ниже. У определенной части детей БОС сочетался с АД, то есть, клинически проявлялся в виде дермореспираторного синдрома, частота которого в основной группе составила 13,9%, при отсутствии наблюдений данной нозологии в контрольной группе.

Максимальный подъем первичной заболеваемости ДРС также отмечен к 6-месячному возрасту, с последующим ее снижением в 2,5 раза. При этом общая заболеваемость повторяла динамику заболеваемости АД. Матери 1/3 детей с ДРС страдали гормонозависимой формой БА. Следует отметить, что к моменту заключительного катамнеза клинические проявления ДРС имел только один

ребенок. Причем, именно у этого ребенка АД сразу дебютировал в виде ДРС, с последующей трансформацией в БА.

Проведенные иммунологические исследования показали, что в пуповинной крови новорожденных основной и контрольной группы имелись четко выраженные различия. В отличие от взрослых, мы наблюдали у новорожденных слабый ответ как ТЫ, так и ТИ2. При этом обращал на себя внимание относительный дефицит ШКу, характерный для обеих групп, но более выраженный у детей основной группы.

Рис.6. Иммунный ответ детей основной и контрольной групп при рождении (* Р<0,05).

При рождении все изучаемые цитокины ТЬ2, имели более высокие показатели в группе детей высокого риска по развитию атопии, за исключением 1Ь-4, показатель которого оказался ниже у детей основной группы. Статистически достоверными межгрупповые различия оказались для 1Ь-13 (р<0.05), а также для Г?Е (р<0.05).

Значения 1Ь-6 во время родов оказались максимальными для обеих групп за все время наблюдения. Исходя из этих данных, мы предположили, что 1Ь-6 характеризовал не столько атопическую направленность иммунитета, сколько выступал в роли стрессового цитокина родов.

Средний показатель 1Ь-2 детей основной группы достоверно увеличивался во все возрастные периоды катамнеза (р<0,001) в сранении с показателем родов, в то

время как у детей контрольной группы достоверные изменения отмечены только в 18 и 24 месяца (р<0,01), что характеризовало онтогенетиескую особенность этого цитокина. Причем, у детей с атопическим анамнезом 1Ь-2 оставался на более низком уровне во все периоды возрастного катамнеза.

В течение грудного и раннего возраста мы наблюдали нарастание показателей в обеих группах. Вцелом у детей основной группы показатель

достоверно увеличивался в 12 и 24 месяца в сравнении с показателем при родах (МА(12мес-) = 106,32+21,16 пг/мл, р<0,01; Мд^мес)- = 108,73+15,74 пг/мл, р<0,05), а у детей контрольной группы - только в 18-ти месячном возрасте (КЦмкес)-= 125,33+20,68 пг/мл, р<0,05). Другими словами, относительный дефицит имевший место у обеих групп с рождения, сохранялся в течение всего первого года жизни у детей без атопического анамнеза, и до полутора лет у детей матерей-атопиков, т.е. был более длительным.

1Ь-4 является ключевым цитокином ТЪ2-ответа. Оценка сывороточного содержания 1Ь-4 показала наличие «перекреста» в динамике показателей обеих групп в течение первого полугодия жизни. Дети основной группы при рождении имели показатели в 2 раза ниже, чем в контрольной (р<0,05), тем самым, не соответствовали атопическому статусу их матерей. В 6-месячном возрасте мы наблюдали обратную картину: нарастание показателя 1Ь-4 основной группы (Мд(бмес) = 43,73+15,00 пг/мл; р<0,0001) и снижение его в контроле (М^бмес) = 35,6+6,79 пг/мл; р = н.д.). Дальнейшая динамика характеризовалась параллельным нарастанием показателей 1Ь-4 в обеих группах до 18-месячного возраста и последующим снижением кривых к 24-месяцам. К моменту последнего катамнестического наблюдения была выявлена достоверная разница показателей основной (МА = 53,58+13,61 пг/мл) и контрольной групп (Мм = 34,87+9,95 пг/мл; р<0,001). Интересным представляется тот факт, что в полуторагодовалом возрасте пациенты основной группы уже имели средний уровень 1Ь-4, превышающий таковой у взрослых.

Концентрация сывороточного содержания 1Ь-13 у детей с атопической предрасположенностью достоверно нарастала в течение всего наблюдаемого

периода и коррелировала с возрастом детей (р<0,005). Более того, средние показатели ГЬ-13 детей основной группы достоверно отличались от таковых у детей контрольной группы в 0, 6, 18 и 24 месяца. Значения ГЬ-13 оказались наиболее показательными в отношении детей с ДРС, в частности, единственного случая ранней клинической манифестации бронхиальной астмы у ребенка 7 месяцев.

Крайние (экстремальные) показатели Ш-13, обозначенные на диаграмме стрелочками, представляют собой показатели ГЬ-13 у ребенка с диагностированной БА и двух других детей основной группы на высоте БОС, что позволило высказать предположение о связи этого цитокина с бронхообструкцией.

Наиболее достоверным критерием в оценке иммунологического статуса оказалась динамика сывороточного содержания IgE. Так, показатель достоверно изменялся как у детей основной, так и у детей контрольной группы во все периоды возрастного катамнеза. Более того, разница показателей между группами также оказалась достоверной:

Начиная с годовалого возраста, 75% показателей IgE детей основной группы

значительно приближались среднему значению показателя у взрослых и 25 % -превышали его.

Таким образом, у детей с атопической предрасположенностью была выявлена ассоциированная с возрастом тенденция к увеличению сывороточного содержания цитокинов, продуцируемых лимфоцитами 1Ъ2 (в первую очередь ГЬ-4, ГЬ-13 и IgE). Причем, по достижении детьми первого года жизни показатели ГЬ-4 и ГЬ-13 оставались стабильными или даже незначительно снижались. В то же время для паттерна ^Е была характерна постепенная тенденция к нарастанию. Клиническое улучшение БОС и АД иммунологически соответствовало снижению показателей ГЬ-4 и ГЬ-13, что нельзя сказать об ^Е.

Анализ состояния здоровья 15 детей основной группы (41,7%), так и не развернувших клиники атопического процесса в течение наблюдаемого периода, показал наличие достоверной связи только в отношении тяжести БА у матери (матери детей без клиники атопии страдали исключительно интермиттирующей и легкой формами БА). Достоверная разница иммунологических показателей между

здоровыми и больными детьми основной группы была выявлена нами только в 24-месячном возрасте опять же для показателей ГЬ-13 и IgE

Рис. 9. Динамика показателей цитокинов детей основной группы в 24 месяца в подгруппах с АД и без АД (* р<0,05)

Интерпретируя полученные нами данные, мы склонны полагать, что работа иммунной системы происходит по «принципу хаоса», каждый параметр изменяется индивидуально, и, даже при сходной динамике, как правило, не связан с другими. В связи с этим анализ иммунного статуса следует проводить, опираясь на определенный комплекс исследуемых иммунологических параметров.

Таким образом, результаты исследования позволяют высказать предположение, что в процессе онтогенеза у детей, имеющих высокий риск развития атопии, имеет место нарастание ответа ТЫ и ТЫ2. Однако, те из них, которые в последующем реально развивали клинику атопического процесса, имели более нестабильный иммунный ответ, при этом сохраняя антагонистическое соотношение TЫ/Th2. Среди исследуемых параметров в наибольшей степени коррелировали ^Е и ГЬ-13. И хотя динамика ^Е широко описана в литературе, в отношении ГЬ-13 мы нашли единичные данные.

В последние годы большое внимание уделяется пренатальной сенсибилизации плода как основе для формирования атопических заболеваний. В связи с этим, на базе кафедры академика Г.М. Савельевой и Центра Планирования семьи и репродукции МЗ РФ нами были проведены дополнительные исследования по

■АД+ □ АД-

Ш-2 ШИу Ц.-4 а-6 11,-13 да

(МЕ/мл)

изучению иммунного реагирования 40 развивающихся плодов. Из них 10 плодов от матерей с атопическим заболеванием, 14 условно здоровых плодов и 16 плодов, развивающихся в условиях иммунного конфликта по Rh-фактору.

Для проведения статистической обработки данных весь пренатальный период, в течение которого проводились заборы крови, был условно разделен на три периода. Подобное деление на периоды определялось необходимостью представления материала в динамике, с учетом пренатальных физиологических изменений.

Анализ динамики показателей ГЬ-2 плодов контрольной группы показал, что в течение наблюдаемого отрезка внутриутробного периода его значения оставались на одном уровне В то же время, у плодов, развивающихся у женщин с атопией, уровень 1Ь-2 был определенно ниже. Причем, на сроке 22 недель гестации это различие было наиболее существенным, постепенно сглаживаясь к родам за счет нарастания. Характерно, что в группе сравнения, при наличии иммунного конфликта, также отмечалось нарастание 1Ь-2, но в отличие от «атопии» исходные показатели были достоверно выше, к моменту родов в 1,5 раза превышали физиологические.

В то же время ключевой цитокин 1Ъ2-ответа (1Ь-4) демонстрировал другую динамику. У физиологически развивающихся плодов его значения оставались приблизительно на одном уровне в течение наблюдаемого периода. У плодов, развивающиеся у женщин с атопией, динамика 1Ь-4 имела сходную тенденцию, с той лишь разницей, что количественные показатели плодов были значительно ниже, чем в группе сравнения и даже нормы.

Таким образом, иммунный статус плодов матерей с атопией, в отличие от групп контроля и сравнения, характеризовался более слабым ответом как 1Ы, так и 1Ъ2-звена иммунитета. Другими словами, имел иную характеристику основных цитокинов иммунного реагирования, что имеет определенное значение на формирование атопии в первые месяцы жизни и требует дальнейшего углубленного изучения.

ВЫВОДЫ

1. В генезе становления атопии у детей ведущая роль принадлежит наследственной предрасположенности. Шанс развития атопического дерматита у ребенка, родившегося у матери с БА, в 10,8 раз выше, чем у здорового ребенка.

2. Только у 1/3 матерей БА в течение беременности оставалась без изменений. Улучшение состояния в течение беременности отмечали 38,9%, ухудшение -25% женщин. Причем, тенденцию к ухудшению чаще имели средне-тяжелая и тяжелая формы БА. Обострения БА во время беременности помимо риска развития острой внутриутробной гипоксии плода также могут служить причиной развития критических состояний для жизни матери и ребенка. Очевидно, что недостаточное внимание к терапии БА во время беременности способствует развитию таких обострений.

3. Достоверным прогностическим фактором риска развития и степени выраженности атопического заболевания у ребенка первых месяцев жизни является тяжесть БА матери. Сроки манифестации, выраженность клинических проявлений и чувствительность к терапии АД у детей также находятся в прямой зависимости от тяжести БА у матерей.

4. Наиболее часто в раннем периоде детства дети были склонны к формированию различных аллергодерматозов, в наибольшей степени - к развитию атопического дерматита (58,3%). Бронхообструктивный синдром составил 22,1% клинических наблюдений, дермореспираторный синдром -13,9%, бронхиальная астма - 2,8%.

5. У детей с атопической предрасположенностью выявлена ассоциированная с возрастом тенденция к возрастанию сывороточного содержания цитокинов, продуцируемых лимфоцитами ТЬ2 (в первую очередь 1Ь-4, 1Ь-13 и ^Е) и более низкое, в сравнении с контрольной группой, содержание ШКу.

6. При развитии у детей группы риска атонического заболевания отмечалось достоверно значимое повышение показателей общего ^Е и 1Ь-13. Причем, повышение последнего ассоциировалось с развитием БОС, а иммунологическая комбинация повышенных значений 1Ь-13 и общего ^Е сопровождалась клиникой развития или обострения ДРС.

7. У плодов, развивающихся при физиологически протекающей беременности, уровни ключевых цитокинов ТМ-ответа (1Ь-2) и ТЬ2-ответа (ЕЬ-4) в течение 22-36 недели гестации внутриутробного периода находятся приблизительно на одинаковом уровне. При иммунном конфликте беременности по КЬ-фактору наблюдается выраженное увеличение показателей обоих цитокинов, а при наличии у беременной атопии показатели цитокинов определяются на достоверно более низком уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Многофакторный анализ анамнестических, клинических и иммунологических данных показал, что тяжесть БА матери является значимым фактором риска развития атопического заболевания у ребенка в первые 24 месяца жизни. Причем, с наибольшей вероятностью атопические заболевания развиваются при средне-тяжелой и тяжелой БА матери, что необходимо учитывать при подготовке женщин к материнству.

2. Беременным с БА показана обязательная консультация аллерголога и пульмонолога с целью мониторинга тяжести БА в течение беременности, коррекции базисной терапии и профилактики состояний, сопровождающихся развитием гипоксии плода.

3. Дети, родившиеся от матерей со средне-тяжелой и тяжелой БА, и особенно с гормонозависимой формой, развивают АД в первые недели жизни. В связи с

этим, таким женщинам рекомендуется проводить мероприятия первичной профилактики, направленные на снижение антигенной нагрузки.

4. Детям, при наличии у матери средне-тяжелой или тяжелой БА, развитии у ребенка в первые недели жизни АД и присоединении БОС, целесообразно рекомендовать определение на ряду с общим IgE сывороточного содержания IL-13, комбинация высокого уровня показателей которых позволяет прогнозировать развитие БА. Дети с соответствующими показателями нуждаются в консультации аллерголога и пульмонолога с целью проведения дополнительного обследования и решения вопроса о назначении им базисной терапии и проведении вторичной профилактики БА.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Самсыгина ГА, Прямкова Ю.В., Зайцева ОБ., Чечкова О.Б. Иммунологический статус новорожденных, родившихся от матерей с бронхиальной астмой. // Тез. докл. 10 национального конгресса по болезням органов дыхания. С.-Петербург, 2000, стр. 87.

2. J.V. Priamkova, G.A. Samsigina, O.V. Zaitseva, O.B. Chechkova. Clinical and immunological status of newborns bom from mothers with bronchial asthma //In.: Collection of abstracts of International Paediatric Respiratory and allergy Congress (IPRAC)2001,p.75.

3. Прямкова. Ю.В., Самсыгина Г.А., Зайцева О.В., Чечкова О.Б. Соответствие показателей цитокинов и клинической картины новорожденных с семейным атопическим анамнезом. // Тез. докл. 8 Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2001, стр. 414.

4. J.V. Priamkova, G.A Samsigina, O.V. Zaitseva, O.B. Chechkova. Development of immunological response of infants born to mothers with bronchial asthma. // Abstracts of the 23r International Congress of Pediatrics, Beijing, 2001, p.327.

5. Прямкова. Ю.В., Зайцева О.В., Чечкова О.Б., Самсыгина ГА Показатели подклассов IgG пуповинной крови детей группы риска по развитию атопии. // Тез. докл. III Российского форума «Мать и дитя», Москва, 2001, стр. 580.

6. Прямкова. Ю.В., Зайцева О.В., Чечкова ОБ., Самсыгина ГА Бронхиальная астма во время беременности как фактор риска развития раннего

бронхообструктивного синдрома у детей. // Тез. докл. III Российского форума «Мать и дитя», Москва, 2001, стр. 581.

7. J.V. Priamkova, GA Samsigina, O.V. Zaitseva, O.B. Chechkova. Mediator's section of immune system in normal and asthmatic-mother's children during infancy and early childhood // Abstracts of «INTERASTHMA», Moscow, 2001, p. 134.

8. Прямкова Ю.В., Самсыгина ГА, Зайцева ОБ. Иммунный ответ в интра- и постнатальный период и последующее развитие аллергии. // Тез. докл. 11 Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 2001, стр. 82.

9. I.G. Sherbakova, J.V. Priamkova, G.A. Samsygina. Cordocentesis: the role in assessment of condition of fetal immune system. // Abstracts of International forum «Informatisation of processes of safety of people's health», Turkey, Kemer, 2001, p.195-196).

Ю.Прямкова Ю.В., Самсыгина Г. А., Зайцева О. В., Чечкова О. Б., Сускова B.C. Состояние здоровья детей, рожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой. // Педиатрия, №3,2001, стр. 34-38.

11.Прямкова Ю.В., Самсыгина ГА, Щербакова И.Г., Зайцева О.В., Чечкова О.Б. Особенности формирования иммунного ответа в периоде раннего детства у детей матерей-астматиков и в группе сравнения. // Сб. тез. I Всероссийского конгресса по детской аллергологии, Москва, 2001, стр.125-126.

12.Прямкова Ю.В. Пренатальное становление бронхиальной астмы. // Аллергология, № 4,2001, стр.23-29.

13.Прямкова Ю.В. Бронхиальная астма и беременность. // Пульмонология, №1, 2002,стр. 109-116.

14.Прямкова Ю.В., Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Иммунологические аспекты становления атопии у детей матерей-астматиков. // Сб. докл. научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2002», С.-Петербург, СПбМАПО, 2002, стр.159.

15.Прямкова Ю.В., Щербакова И.Г., Самсыгина Г.А., Зайцева О.В., Чечкова О.Б. Пренатальный иммунный ответ детей группы риска по развитию атопии. // Тез. докл. 9 Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2002,стр. 368.

16.Прямкова Ю.В., Самсыгина ГА, Зайцева О.В. Иммунный ответ в первые два года жизни детей группы риска по развитию бронхиальной астмы. // Тез. докл. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 2002, стр. 102.

П.Прямкова Ю.В., Самсыгина ГА, Зайцева О.В. Особенности фетального иммунного ответа плодов группы риска по развитию атопии. // Тез. докл. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 2002, стр. 103.

18.Julia V. Priamkova, Galina A. Samsygina, Olga V. Zaitseva, Olga B. Chechkova. Postnatal immune response of high-risk children for development of bronchial asthma. //Annual Congress of ERS, Stockholm, 2002, abstr. 144S (P937).

19Julia V. Priamkova, Galina A. Samsygina, Irina G. Sherbakova, Olga V. Zaitseva. Fetal immune changes during atopy and normal pregnancies. // Annual Congress of ERS, Stockholm, 2002,116S (P783).

20.Julia V. Priamkova, Galina A. Samsygina, Olga V. Zaitseva. Relations between interferon system and bronchial asthma at children.// Annual Congress of ERS, Stockholm, 2002, abstr. 14IS (P918).

21.Прямкова Ю.В., Самсыгина ГА, Щербакова И.Г., Зайцева О.В. Исследование фетального иммунного ответа плодов беременных с атопией и в группе сравнения. // Сб. тез. 5 конгрессаРААКИ, Москва, 2002, стр. 97.

22.Julia V. Priamkova, Galina A. Samsygina, Olga V. Zaitseva. Immunological changes in relation to clinical manifestations of atopic disease up to 3 years of age in high-risk children .//Annual Congress of ERS, Vienna, 2003, abstr. P3132, p.500s.

23.Прямкова Ю В., Самсыгина ГА, Зайцева О.В. Infant and maternal outcomes in the pregnancies of asthmatic women. // Тез. докл. 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 2004, стр.252 N 963.

24.Прямкова Ю.В., Зайцева О.В, Самсыгина Г.А. Фетальный иммунный ответ плодов группы риска по развитию атопии во второй половине беременности. // Сб. тез. III съезда иммунологов России, Russian Journal of immunology, Vol.9(1), 2004, стр. 317.

25.Julia V. Priamkova, Olga V. Zaitseva, Galina A. Samsygina. Age-related differentiations of Thl/Th2 cytokines in relation to clinical expression of atopy in

high-risk children. // Annual Congress of ERS, Copenhagen, 2005, abstr. #2147. (приняты в печать).

26 Julia V. Priamkova, Olga V. Zaitseva, Galina A. Samsygina Alterations of Thl/Th2 cytokine concentrations at fetuses of asthmatic mothers. // Annual Congress of ERS, Copenhagen, 2005, abstr. #2423. (приняты! в печать).

Заказ № 1189 Подписано в печать 18 05 05 Тираж 150 экз Уел п л 1,34

ООО "Цифровичок", тел (095) 797-75-76 \vw\v с/г ги, е-тш1 т/о@ф ги

ht \ ■ '"S <. - ti»

L fr«

13 ^ 2C05 w

Несомненно, что период раннего детства является основой для формирования такого заболевания, как бронхиальная астма. В дальнейшем различные агенты, включая инфекции, пищевые аллергены и факторы окружающей среды на фоне генетической предрасположенности создадут окончательный фенотип болезни. Кульминацией этих многочисленных взаимодействий явится развитие ТЪ2-воспаления, бронхиальной гиперреактивности и обструкции дыхательных путей, которые и будут характеризовать клиническую картину астмы.

Актуальность

Проведенные в России эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительной распространенности аллергических заболеваний (Чучалин А.Г., 1996). Особенно тревожным является значительный рост аллергических болезней у детей, поскольку с каждым годом увеличивается число заболевших в периоде раннего детства (Программа ISAAC в России, 1998; Astarita С., 1998). Очевидно, что увеличение частоты, утяжеление течения аллергических болезней, а также существенное влияние аллергии на формирование хронических неспецифических заболеваний различной локализации выдвигают изучение этой патологии на одно из первых мест среди проблем современной педиатрии.

Многие исследователи связывают рост атопических заболеваний с влиянием значительного комплекса неблагоприятных факторов. Среди них наибольшее значение придается неблагоприятной экологической ситуации - загрязнению воздуха, продуктов питания и воды факторами физической, химической или биологической природы, которые часто являются аллергенами или кофакторами аллергии. Комплекс этих факторов оказывает мощное влияние на качество здоровья матери и ребенка, определяет нарушения иммунитета растущего организма и темпы проявления наследственной предрасположенности к различным формам аллергической патологии у детей.

Считается, что риск заболевания у ребенка при наследственной отягощенности аллергическим заболеванием одного из родителей составляет 40-50%, при заболевании обоих родителей - 75% (Centner J., 2000). Данные многочисленных исследований свидетельствуют также о том, что наличие аллергического заболевания именно у матери в большей степени, чем у отца, является значимым фактором риска развития астмы у ребенка (Barker D.J.P., 1992). Согласно данным Tariq S.M. с соавт., проводившим когортное наблюдение над 1218 детьми с рождения и до 4 лет, 27% детей к 4-м годам имели то или иное аллергическое заболевание, причем, дети матерей-астматиков в 3 раза чаще заболевали именно бронхиальной астмой.

Несмотря на определенные успехи аллергологии и клинической иммунологии, на сегодняшний день по данным доступной литературы отсутствуют объективные сведения о механизмах становления атопии у детей раннего возраста. Известно, что процесс становления атопии, или дифференциации неонатальной иммунной системы по пути Th2 начинается еще до рождения ребенка. В связи этим анализ иммунного ответа развивающихся плодов представляется крайне актуальным. Очевидно, что новые данные в этой области позволят приостановить развитие атопических заболеваний на ранних этапах и добиться стойкой ремиссии при их формировании.

Цель исследования

Целью работы явилось изучение клинико-иммунологической характеристики детей группы риска по развитию атопии, а также оценка иммунологического статуса развивающихся плодов 22-36 недели гестации для определения пре- и постнатальных маркеров атопии.

Задачи исследования

1. Изучить течение беременности у женщин, страдающих атопической бронхиальной астмой для оценки влияния перинатальных факторов на формирование первых атопических проявлений.

2. Исследовать генеалогический анамнез.

3. Изучить некоторые показатели иммунного ответа детей при рождении и на протяжении первых 24 месяцев жизни.

4. Определить возможные иммунологические маркеры становления атонического заболевания.

5. Проанализировать клинико-иммунологические особенности манифестации и течения атопического дерматита, раннего бронхообструктивного синдрома и бронхиальной астмы у детей группы риска.

6. Выявить взаимосвязь между клиническими проявлениями атопии и иммунологическими изменениями.

7. Изучить характер иммунного реагирования плодов 22-36 недели гестации в зависимости от состояния здоровья их матерей.

Научная новизна

На основании данных многоцентрового исследования, проведенного в динамике в течение первых 24 месяцев жизни, впервые проведена комплексная оценка ряд показателей иммунного реагирования детей группы высокого риска по развитию атопии. 8

Впервые на основании объективных методов исследования проспективно было изучено состояние здоровья детей группы риска по развитию атопии и определены некоторые иммунологические критерии формирующегося атопического заболевания.

На основании подробного генеалогического анамнеза показаны особенности наследования атопических заболеваний в семьях наблюдаемой группы детей.

Анализ акушерского анамнеза матерей и развитие детей в первые 24 месяца позволило определить круг состояний, сопровождающихся развитием анте- и интранатальной гипоксии плода, являющейся фактором риска последующего развития атопии.

Комплексное исследование ряда интерлейкинов 1Ы/ТЬ2-ответа и общего позволило выявить новые аспекты иммунологических нарушений при формировании атопических заболеваний и впервые в отечественной литературе описать онтогенетические особенности становления этих параметров у детей первых 24 месяцев жизни.

Проведенные исследования позволили описать клиническую картину течения раннего постнатального периода у детей, родившихся у матерей с бронхиальной астмой и продемонстрировать особенности клинической манифестации атопических заболеваний.

Впервые в отечественной педиатрии проведено изучение некоторых иммунологических показателей ТЫ/ТЪ2-ответа у развивающихся плодов (беременных с физиологическим течением беременности, матерей с атопией и при иммунном конфликте беременности по Шьфактору) с использованием методики кордоцентеза.

Практическая значимость

В результате проведенного проспективного исследования показано, что у детей группы риска по развитию атопии имеет место высокий процент развития атопических заболеваний, манифестирующих уже в первые недели жизни. Ведущими нозологическими формами явились — атопический дерматит (58,3%), бронхообструктивный синдром (22,1%), дермореспираторный синдром (13,9%), а также другие атопические заболевания.

Установлено, что у детей с атопической предрасположенностью имеет место ассоциированная с возрастом тенденция к возрастанию сывороточного содержания цитокинов, продуцируемых лимфоцитами ТЫ. Выявлена зависимость между комбинацией повышенных показателей П,-13 и общего и клиническими проявлениями бронхообструктивного синдрома.

Изучены особенности манифестации и течения атопического дерматита, бронхообструктивного и дермореспираторного синдромов у детей, родившихся у матерей с бронхиальной астмой.

Доказано, что только тяжесть бронхиальной астмы матери является значимым фактором риска ранней манифестации и быстропрогрессирующего течения атопического заболевания у ребенка.

Показано, что изучение цитокинового статуса детей первых месяцев жизни может быть использовано в качестве дополнительного объема исследований с целью дифференцированного подхода к лечению атопических заболеваний. В частности, определение сывороточного содержания 1Ь-13, наряду с уже известным может быть использовано в качестве дополнительного критерия прогноза развития атопии у детей группы риска.

Определены принципиальные различия иммунного ответа плодов матерей с атопическим заболеванием, условно здоровых плодов и плодов, развивающихся в условиях иммунного конфликта беременности по Rh-фактору.

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертации обсуждены: на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (1999-2005 гг.), Конгрессах педиатров России (1999-2001 гг.), Национальных конгрессах "Человек и лекарство» (1999, 2001-2003 гг.), Конгрессах Европейского Респираторного Общества (2001-2003, 2005 гг.), 23 Международном конгрессе педиатров в Пекине (2001), Международном конгрессе педиатров «International Paediatric Respiratory and Allergy Congress» в Праге (2001), научно-практической конференции педиатров России "Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика" (1999), Всероссийской научно-практической конференции «Современные тенденции развития педиатрии и подготовки врачей-педиатров» (2000), Европейском конгрессе по астме «Интерастма» (2001), на III Российском форуме «Мать и дитя» (2001), на I Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (2001), Всероссийской научно-практической конференции «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» (2001), на международном семинаре ERS «Advanced Seminars in Respiratory Medicine» в Неаполе (2002), Международном форуме «Информатизация процессов охраны здоровья населения» в Кемере (2001), на V Конгрессе Турецкого торакального общества в Анталии (2002), на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2002» в Санкт-Петербурге, 5 Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» РААКИ (2002), научно-практических конференциях ДКБ №38 и МДГКБ «Аллергические болезни у детей», «Бронхиальная астма у детей» (1996-2001).

Результаты работы представлены на конкурсе молодых ученых IX съезда педиатров России (поощрительная грамота), XI Национального конгресса по болезням органов дыхания (П место), 23-го Международного конгресса педиатров в Пекине (Grant Award), на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2002» в Санкт-Петербурге (призовое место).

Материалы диссертации послужили основанием для получения Travel Grant на участие и обучение на международном семинаре ERS «Advanced Seminars in Respiratory Medicine» в Неаполе (2002) и Silver sponsorship на поездку и участие в международном конгрессе ERS в Вене (2003).

Автор является членом Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов, Европейского Общества Пульмонологов, Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии.

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ.

Автор выражает глубокую благодарность сотрудникам курса доказательной медицины ФУ В РГМУ за помощь, оказанную при проведении статистической обработки данных, а также аспиранту кафедры детских болезней № 1 Щербаковой И.Г. за помощь в подготовке материала по плодам.

выводы

В генезе становления атонии у детей ведущая роль принадлежит наследственной предрасположенности. Шанс развития атонического дерматита у ребенка, родившегося у матери с БА, в 10,8 раз выше, чем у здорового ребенка.

Только у 1/3 матерей Б А в течение беременности оставалась без изменений. Улучшение состояния в течение беременности отмечали 38,9%, ухудшение - 25% женщин. Причем, тенденцию к ухудшению чаще имели средне-тяжелая и тяжелая формы БА. Обострения БА во время беременности помимо риска развития острой внутриутробной гипоксии плода также могут служить причиной развития критических состояний для жизни матери и ребенка. Очевидно, что недостаточное внимание к терапии БА во время беременности способствует развитию таких обострений.

Достоверным прогностическим фактором риска развития и степени выраженности атонического заболевания у ребенка первых месяцев жизни является тяжесть БА матери. Сроки манифестации, выраженность клинических проявлений и чувствительность к терапии АД у детей также находятся в прямой зависимости от тяжести БА у матерей.

Наиболее часто в раннем периоде детства дети были склонны к формированию различных аллергодерматозов, в наибольшей степени - к развитию атонического дерматита (58,3%). Бронхообструктивный синдром составил 22,1% клинических наблюдений, дермореспираторный синдром - 13,9%, бронхиальная астма - 2,8%. У детей с атопической предрасположенностью выявлена ассоциированная с возрастом тенденция к возрастанию сывороточного содержания цитокинов, продуцируемых лимфоцитами Т112 (в первую очередь 1Ъ-4,1Ь-13 и ^Е) и более низкое, в сравнении с контрольной группой, содержание ГПЧу.

165

6. При развитии у детей группы риска атонического заболевания отмечалось достоверно значимое повышение показателей общего 1§рЕ и 1Ь-13. Причем, повышение последнего ассоциировалось с развитием БОС, а иммунологическая комбинация повышенных значений ГЬ-13 и общего 1§рЕ сопровождалась клиникой развития или обострения ДРС.

7. У плодов, развивающихся при физиологически протекающей беременности, уровни ключевых цитокинов ТЫ -ответа (1Ь-2) и ТИ2-ответа (1Ь-4) в течение 22-36 недели гестации внутриутробного периода находятся приблизительно на одинаковом уровне. При иммунном конфликте беременности по ЬШ-фактору наблюдается выраженное увеличение показателей обоих цитокинов, а при наличии у беременной атопии показатели цитокинов определяются на достоверно более низком уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Многофакторный анализ анамнестических, клинических и иммунологических данных показал, что тяжесть БА матери является значимым фактором риска развития атопического заболевания у ребенка в первые 24 месяца жизни. Причем, с наибольшей вероятностью атопические заболевания развиваются при средне-тяжелой и тяжелой БА матери, что необходимо учитывать при подготовке женщин к материнству.

2. Беременным с БА показана обязательная консультация аллерголога и пульмонолога с целью мониторинга тяжести БА в течение беременности, коррекции базисной терапии и профилактики состояний, сопровождающихся развитием гипоксии плода.

3. Дети, родившиеся от матерей со средне-тяжелой и тяжелой Б А, и особенно с гормонозависимой формой, развивают АД в первые недели жизни. В связи с этим, таким женщинам рекомендуется проводить мероприятия первичной профилактики, направленные на снижение антигенной нагрузки.

4. Детям, при наличии у матери средне-тяжелой или тяжелой Б А, развитии у ребенка в первые недели жизни АД и присоединении БОС, целесообразно рекомендовать определение на ряду с общим сывороточного содержания 1Ь-13, комбинация высокого уровня показателей которых позволяет прогнозировать развитие БА. Дети с соответствующими показателями нуждаются в консультации аллерголога и пульмонолога с целью проведения дополнительного обследования и решения вопроса о назначении им базисной терапии и проведении вторичной профилактики БА.