Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологическая эффективность применения полиоксидония, ликопида и биостима у детей с повторными инфекциями

На правах рукописи

р Г Б о я

Чувиров Денис Геннадьевич 1 9

Кпинико-имунологическая эффективность применения полиоксидония, ликопида и биостима у детей с повторными инфекциями

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2004

Работа выполнена в ГНЦ - Институте иммунологии Федерального Управления медико-биологических и экстремальных проблем («Медбиоэкстрем») при Минздраве России.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Ярцев М.Н.

доктор медицинских наук, профессор Пинегин Б.В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КовальчукЛ.В. доктор медицинских наук, профессор Караулов A.B.

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава России.

Защита состоится « 2004 г. в ^ ^ часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.017.01 в ГНЦ - Институте иммунологии Федерального Управления «Медбиоэкстрем» при Минздраве России по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, кор. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ-Института иммунологии Федерального Управления «Медбиоэкстрем» при Минздраве России. л *

Автореферат разослан « ^ » />^^^^2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Л.С.Сеславина

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

В группу длительно и часто болеющих (ЧБД) принято относить детей, подверженных частым респираторным заболеваниям из-за транзиторных отклонений и возрастных особенностей иммунной системы (Коровина НА ссоавт., 2001). ЧБД составляют поданным разных авторов от 20% до 65% детской популяции (Таточенко В.К. с соавт., 1998). В последние годы наблюдается тенденция увеличения числа ЧБД с эпизодическим повышением заболеваемости, в частности эпизодов ОРЗ в течение года, так и в течение длительного периода жизни.

В этиологии ОРЗ у ЧБД большое место занимает аденовирусная, риносинцитиальная инфекция, вирусы гриппа и парагриппа, способствующие формированию повторных респираторных инфекций (Иванова В.В. с соавт., 1982). Развитию повторных ОРЗ способствует ряд факторов: нарушение экологии, запаздывание развития иммунной системы, нарушения местного иммунитета, сенсибилизация к бактериальным аллергенам и повышение частоты аллергических заболеваний (Коровина НА с соавт., 2001).

В последние годы в комплексном лечении ЧБД большое внимание уделяется иммунотропным препаратам, в частности

бактериальным иммуномодуляторам: бронхо-муналу, рибомунилу и другим.

Цель исследования

Разработка схем применения иммуномодуляторов биостима, ликопида и полиоксидония в комплексном лечении ЧБД.

Задачи исследования

1. Изучить особенности нарушений иммунной системы ЧБД в возрасте 2-15 лет в зависимости от возраста и частоты эпизодов ОРЗ;

2. Оценить клиническую эффективность и влияние биостима на показатели иммунной системы у ЧБД;

3. Апробировать схемы назначения ликопида и оценить клинико-иммунологическую эффективность у ЧБД;

4. Оценить клиническую эффективность и влияние бронхо-мунала на показатели иммунной системы у ЧБД в группе сравнения;

5. Оценить клиническую эффективность и влияние полиоксидония на показатели иммунной системы у ЧБД;

6.Провести сравнительное изучение клинико-иммунологической эффективности биостима, ликопида и бронхо-мунала у ЧБД.

Научная новизна.

Впервые изучены нарушения иммунной системы ЧБД в возрасте 2-15 лет в зависимости от возраста и частоты ОРЗ. Впервые изучено

влияние биостима, полиоксидония и ликопида на показатели иммунной системы у ЧБД, изучена безопасность курсового применения, предложена новая схема приема ликопида и проведена сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности бронхо-мунала, биостима и ликопида. Показано действие препаратов на уровень 1дА в слюне, имеющего большое значение для местного иммунитета респираторного тракта. Впервые показано влияние полиоксидония на активированные С08+45ВД+РЮ+-клетки, цитотоксические клетки (ЕК-клетки, цитотоксические С04+-клетки).

Практическая значимость

Назначение биостима и ликопида приводит к усилению местного иммунитета, повышению 1дА в слюне, а также числа Т-клеток в периферической крови, активации функциональной активности макрофагов и в 2-2,5 раза снижает частоту и тяжесть ОРЗ, обострений хронического фарингита. Назначение полиоксидония влияет на макрофагальное звено, кооперативные взаимодействия клеток, цитотоксические клетки (С016+-, цитотоксические СЭ4+-клетки). Клинический эффект ликопида во многом сходен с бронхо-муналом, но превосходит эффективность биостима. Можно рекомендовать применение биостима, полиоксидония и ликопида в комплексном лечении ЧБД.

Внедрение результатов в практику

Применение биостима, ликопида и полиоксидония внедрено в практику в ГНЦ - Института иммунологии Федерального Управления «Медбиоэкстрем» при Минздраве России, Москва. Результаты исследования используются при подготовке врачей на кафедре клинической иммунологии и аллергологии Института повышения квалификации Федерального управления «Медбиоэкстрем» при Минздраве России, Москва.

Апробация диссертации и публикации Материалы доложены и обсуждены на 2-ом и 4-ом конгрессе «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (1998, 2001, Москва); ill съезде иммунологов и аллергологов СНГ (2000, Сочи); VII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1998, Москва); XVIII международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (1999, Брюссель); XXI международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (2002, Неаполь).

Материалы диссертации изложены в 12 публикациях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы собственных исследований, заключения, выводов и

списка литературы, включающего 56 работ отечественных и 60 работ иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 180 детей, наблюдавшихся амбулаторно или в детском отделении клиники ГНЦ - Института иммунологии Федерального управления «Медбиоэкстрем» при Минздраве России, с повторными ОРЗ и сопутствующими заболеваниями, в возрасте от 2-х до 15 лет, из них 88 мальчиков и 92 девочки, см. табл. 1.

Критерии включения пациентов в исследование: давность заболевания > 1 года; частота эпизодов ОРВИ > 6 раз в год; частота обострений сопутствующих заболеваний за последние 6 месяцев - 4 и более раз; число дней с симптоматикой заболеваний 30 и более за последние 6 месяцев.

Критерии исключения пациентов из исследования: дети, страдающие аутоиммунными заболеваниями; дети, получавшие иммуномодуляторы в течение 6 предыдущих месяцев.

Дополнительно обследовано 30 детей с частотой ОРЗ менее 6 раз в год, не имеющих очагов хронической инфекции. Все дети на начало обследования осмотрены аллергологом-иммунологом,

педиатром, а при необходимости другими специалистами. Длительность наблюдения ЧБД и появления сопутствующих заболеваний составила от 1 до 3 лет (в среднем 22±1,2 месяцев). Распределение по группам детей с сопутствующей патологией было сходным.

Обследование включало в себя лабораторные и инструментальные методы: клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, ФВД (по показаниям), бактериологические посевы со слизистой зева, миндалин, носа на флору и чувствительность к антибиотикам.

Табл. 1. Сопутствующая патология у обследованных больных.

Сопутствующая патология Количество детей

Получавшие Биостим Получавшие ликопид Получавшие полиоксидоний Получавшие бронхо-мунал Контрольная Группа Всего

Частота ОРЗ > 6 в год 30 60* 30 30 30 180

Хронический аденоидит 8 18 6 7 6 36

Хронический тонзиллит 5 12 7 8 6 32

Хронический отит 8 18 7 8 9 43

Хронический фарингит 6 14 6 8 8 37

Ларинготрахеит затяжного течения 4 10 5 6 4 24

* - больные получали ликопид по 1 и 2-ой схеме.

Не отмечалось значимых изменений количества лимфоцитов, эозинофилов, палочкоядерных и нейтрофильных лейкоцитов. У 9

больных количество лейкоцитов было более 11х109/л, за счет нейтрофильных лейкоцитов; у 8 больных отмечена эозинофилия до 8-15% (480-1800/мкл). У 6 детей СОЭ было повышено до 12-18 мм/час. У 1 больного выявлена нормохромная анемия легкой степени (гемоглобин - 98 мг%, эритроциты - 3,3x109/л). В биохимических анализах крови изменений не выявлено. У 3 больных выявлена оксалатурия, у 2 - фосфатурия, у 1 - уратурия.

Исследование иммунологических показателей включало: определение CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, CD19+-, CD3+CD4+-, CD3+CD8+-, CD3+CD16+-, CD3'CD16\ CD3+HLA-DR+-, CD3"HLA-DR+-, CD3*25+-, CD8+CD45RA+RO+-KneT0K стандартным методом прямой или непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклонапьных антител ГНЦ - Института иммунологии Федерального управления «Медбиоэктсрем» при Минздраве России и фирмы Becton-Dickinson. Пробы анализировали на проточном цитометре Epics PROFILE-II (Cultronics). Уровень сывороточных иммуноглобулинов Ig А, М, G. IgA в слюне определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини. Показатели макрофагального звена определяли стандартным методом хемилюминесценции и фагоцитоза.

Аплергологическое обследование пациентов включало в себя: анализ анамнеза, скарификационные тесты с неинфекционными аллергенами, определение общего IgE в сыворотке стандартным

методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систе фирмы «ХЕМА», Россия.

180 ЧБД были рандомизированно разделены на 6 групп. У 1i детей назначалась иммуномодуляторы вне периода обострения: ' из них получали биостим, 60 - ликопид, 30 - бронхо-мунал, 30 полиоксидоний. 30 детей не получали иммуномодуляторы (групг контроля). Группы были сходными по полу, возрасту, клинически проявлениям заболеваний. Во время назначен иммуномодуляторов дети не получали антибактериальной терапии, дальнейшем ее назначали по показаниям: высевание из зева, но< или миндалин р-гемолитического стрептококка, гемолитическо стафилококка на фоне обострения, при развитии гнойного отит Дети наблюдались в течение года до и после назначен иммуномодуляторов. Для объективизации оценки состояния больнь нами введен:

«индекс тяжести обострений» = число дней болезни + число дн« антибактериальной терапии в месяц у одного больного (в случг госпитализации ребенка число дней болезни удваивалось).

Эффективность лечения оценивали по частоте ОРЗ обострений сопутствующих заболеваний (профилактическ* влияние): отрицательный эффект - увеличение числа обострен! более чем на 25%; без эффекта - изменение числа обострений на

25%; удовлетворительный - снижение числа обострений на 25-50%; хорошая - снижение эпизодов обострений более чем на 50%.

Биостим (Франция) назначали внутрь, по 2 мг (2 капсулы), в утренние часы, утром, натощак, в течение 8 дней, курс лечения включал три приема по 8 дней с интервалом 3 недели. Ликопид (Россия) назначали внутрь, по 1 мг, утром, натощак, в течение 10 дней (1-ая схема). 30 больных получали ликопид по 1 мг, утром натощак, в течение 10 дней, курс лечения включал три приема по 10 дней с интервалом 20 дней (2-ая схема). Курс ликопида по 2 схеме повторяли через 6 месяцев. Бронхо-мунал (Словения) назначали по 1 капсуле утром, натощак в течение 10 дней, курс лечения включал три приема по 10 дней с интервалом 20 дней. Курс бронхо-мунала повторяли через 6 месяцев. Полиоксидоний (Россия) назначали в дозе 0,1-0,15 мг/кг веса в/м через день в течение 10 дней.

Клинико-иммунологическое исследование проводили на начало наблюдения, после курса, через 3 месяца после курса биостима и ликопида (1-ая схема), через 6 месяцев после курса бронхо-мунала и ликопида (2-ая схема). При повторных курсах бронхо-мунала и ликопида (2-ая схема) последнее обследование проводили через год. В контрольной группе обследование проводили через 6 и 12 месяцев наблюдения.

Достоверность различий результатов определяли с помощью критерия Стьюдента, %2 с применением пакета программ «^а^са».

11

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Клинико-иммунологическая характеристика длительно часто болеющих детей

ЧБД характеризуются персистенцией инфекции в различнь отделах респираторного тракта. Результаты бактериологическог исследования со слизистых на флору представлены в табл. 2. Пр этом монокультура выделена у 40%, два и более возбудителя -46,6%, сочетанная бактериальная и грибковая флора выделена 10% ЧБД. С уменьшением частоты ОРЗ изменяется частот высевания и спектр микроорганизмов. Возбудители лишь в 45-85' случаев чувствительны к антибиотикам, что приводит к персистенци резистентных штаммов.

Табл. 2. Микрофлора, высеваемая из зева обследованных детей.

Возбудитель % детей, у которых высевается возбудитель

Обострения ОРВИ более 6 раз в год Обострения ОРВИ 4- 6 раз в год

Стафилококк Staphylococcus aureus Staphylococcus haemoliticus 80 66 45 60 50 15

Стрептококк Streptococcus haemoliticus -ß 60 30 40 5

Neisseria perflava 35 30

Corinaebacterium pseudodiphtheriae 15 5

Candida albicans 15 10

Роста флоры не обнаружено 10 20

У 15 больных (8,3%) выявлена рецидивирующая герпетическая инфекция (5-9 рецидивов в год). У 27 больных (15%) диагносцированы аллергические заболевания: у 9 - очаговый атопический дерматит (5%), у 12 - аллергический ринит (6,6%), включая 1 пациента с риноконъюнктивитом в сезон цветения деревьев, и у 6 больных - сочетание атопического дерматита и аллергического ринита (3,3%). Кожные скарификационные тесты положительны с аллергенами: домашней пыли - у 18 (10%); Оегта1ор11адо1с1е5 р1еготзз1тиз - у 9 (5%); с эпидермальными - у 6 (3,3%); пыльцы деревьев - у 2 (3,3%), включая 1 ребенка с поллинозом; пыльцы злаковых трав и сложноцветных - у 3 детей (1,6%) без клинических проявлений (латентная сенсибилизация).

Относительное количество Т-клеток, С016\С019+-клеток, фагоцитоз были сходными в различных возрастных группах, см. табл. 3. В возрасте 7,1-15 лет абсолютное количество СОЗ+-, СЭ4+-, С016*-, С019+-клеток ниже, чем у ЧБД 2-7 лет (р<0,05). У детей до 67-летнего возраста может преобладать лимфоидный профиль крови, что приводит к увеличению абсолютных показателей. У 20% детей в возрасте 2-7 лет и 7,1-15 лет отмечалось снижение относительного и абсолютного количества СйЗ+- клеток; у 23% ЧБД 2-7 лет и у 50% детей 7,1-15лет - снижение относительного и абсолютного количества С04+-клеток. У ЧБД 2-7 лет отмечается более низкий уровень сывороточного 1д6 (р<0,05), при этом у 30% детей снижен

уровень 1дС по сравнению с нормой, что возможно связано задержкой развития иммунной системы.

Табл. 3. Иммунологические показатели у длительно и часто болеющих детей в зависимости от возраста.

Показатели Возраст

2-7 лет 7,1-15 лет

СОЗ+- % 59+1,6 59±1,5

Клетки х 10ы/л 1,86+0,17 1,38±0,14*

С04*- % 33 ±1,4 32±1,6

Клетки х 10м/л 1,07 ±0,12 0,64±0,09*

С08+- % 33±1,4 0,64±0,08

Кпетки х 10э /л 23±1,7 0,52+0,07

ИРИ 1,6110,13 1,41+0,1

% 32+1,6 20±2,1

Клетки х 103 /л 0,93+0,06 0,45+0,05*

% 9+0,04 7±0,8

Клетки х 10э /л 0,46+0,04 0,17±0,08*

Фагоцитоз % 86±4,2 82±3,8

|дм мг /мл 1,05±0,06 1,36+0,07

|дв мг/мл 8±1,1* 11±1,2

1дА мг/мл 1,5 ±0,08 1,4±0,07

№ МЕ/мл 156 ±12 150±11

ИРИ - иммунорегуляторный индекс; * р < 0,05

У детей 7,1-15 лет снижение 1дв отмечалось лишь у 5% дете! У 30-35% детей повышен общий 1дЕ в обеих возрастных группах г сравнению с нормой (ниже100-120МЕ/мл), при этом у 15% дете подтвержден диагноз аллергического заболевания. В зависимости от частоты ОРЗ и независимо от возраста ЧБ (см.табл. 4) отмечается снижение относительного и абсолютно! количества СЭЗ*-, С016"-клеток, показателя фагоцитоза абсолютного количества С04+-, С019*-клеток (р<0,05), тенденция

снижению уровня сывороточного 1дС и 1дА, повышение уровня общего 1дЕ (разница недостоверна).

Табл. 4. Иммунологические показатели у длительно и часто болеющих детей в зависимости от частоты ОРВИ._

Показатели Частота ОРВИ в год

4-6 раз Более 6 раз

СОЗ+-клетки % 58±1,6 50+1,5*

х 109/л 1,26+0,17 0,9+0,13*

С04+-клетки % 31 ±1,4 28+1,5

х 10а/л 0,9 ±0,11 0,54+0,08*

С08+-клетки % 30+1,2 25+1,6

х 10Ы /л 0,6±0,07 0,62±0,08

ИРИ 1,21+0,12 1,31+0,1

С019+-клетки % 31±1,4 22+2,1*

х 10Ы /п 0,63±0,07 0,55±0,05

С016+-клетки % 10,2+1,4 5±0,8*

х 10а /л 0,52+0,05 0,27±0,06*

Фагоцитоз % 86+4,2 62±3,8*

|дм мг/мл 1±0,07 1,03±0,06

мг/мл 7,5±1,1 7±1,2

1дА мг/мл 1 +0,08 0,8±0,06

|дЕ МЕ/мл 146 ±12 170+11

ИРИ - иммунорегуляторный индекс; * р < 0,05

Изменения в иммунной системе неоднородны, у отдельных детей наблюдается сочетание изменений различных звеньев иммунной системы. С увеличением частоты ОРЗ иммунологические нарушения более выражены.

Полученные данные указывают на необходимость разработки схем и доз иммуномодуляторов в комплексном лечении ЧБД с целью повышения эффективности. Были выбраны бронхо-мунал, биостим, в

паренты со снижением СЮ*-клеток 40 30

С1»+-клетш

пациенты со снижениемСМ -клеток

С04г-клета

сшнгашш хемилюминесценция

> в

в сыворотке крови

общи ф)тга больные со

с кшк шеи СМ+-клсток

^Ав слюне

общая фугша больные со

снижением С04+-клеток

|Др лечения ||_I после курса

через 6 месяцев

Рис. 1. Динамика иммунологических показателей у больных получавших ликопид по 2 -ой схеме.

состав которых входят лизаты бактериальных возбудителей, ликопид, синтетический аналог мурамилдипептида, и полиоксидоний.

Переносимость бактериальных иммуномодуляторов была хорошей, побочные эффекты не были выраженными. При приеме биостима или ликопида или бронхо-мунала у отдельных больных отмечалось обострение аденоидита, повышение температуры до 37,2-37,5°С (контролировалось приемом жаропонижающих), ОРЗ на фоне лечения, не потребовавшее назначения антибактериальной терапии. При назначении ликопида диспепсические явления отмечались у 2 больных и прошли самостоятельно.

При апробации 1-ой схемы приема ликопида клинико-иммунологический эффект сохранялся в течение 3 месяцев, что с учетом клинических данных позволило определить интервал между курсами в 3 месяца. Нами впервые предложена и апробирована 2 схема приема ликопида, позволившая пролонгировать эффект до 6 месяцев. На рис. 1 показана динамика иммунологических показателей на фоне ликопида (2-ая схема). Относительное и абсолютное количество С04+-клеток, показатели спонтанной хемилюминесценции, уровень сывороточного 1дв и !дА, уровень 1дА в слюне у больных с изначальным снижением С04+-клеток повышались после курса ликопида и снижались через 6 месяцев. Аналогично изменялся уровень сывороточного 1дЗ и 1дА в слюне и

общи фрта больше со

с нижшен Т-иетог

больше со симешем Т-тетои

ДО в сыворотис |ро»и

^А в сыворотке крови

064511 [руша больные со снижением Т-метог

обивя групга больные со снижением Т-юеток

^А в слюне

общи группа

больные со «имением Т-клеток

| До лечения

I_I После курса

Через 6 месяцев

Рис. 2. Динамика иммунологических показателей на фоне применения бронхо-мунала.

показатели хемилюминесценции в общей группе больных. Сохранение динамики иммунологических показателей в течение 6 месяцев с учетом клинических данных при 2-ой схеме приема ликопида позволило рекомендовать этот интервал между курсами. Динамика иммунологических показателей на фоне ликопида и биостима была сходной.

На рис. 2 представлена динамика иммунологических показателей у ЧБД, получавших бронхо-мунал.

Положительный эффект бронхо-мунала, включая относительное количество СйЗ*-, С04+- клеток, уровень 1дС и 1дА в крови, уровень 1дА в слюне в общей группе и у больных с изначальным снижением Т-клеток, сохранялся в течение 6 месяцев, что с учетом клинических данных позволило рекомендовать этот интервал между курсами.

При назначении полиоксидония у 1 больного отмечалось повышение температуры до 37,7°С и головная боль, не потребовавшие назначения дополнительной терапии. У 2-х детей отмечалась боль в месте введения препарата.

На рис. 3 представлена динамика иммунологических показателей у ЧБД получавших полиоксидоний.

Отмечается повышение относительного количества

С08+С045ЯА+ВО+-клеток с 4,2±0,2 до 7±1,5%, снижение

абсолютного количества С04+-клеток, содержащих перфорин и

17

%

7 п 6

5-| 4 3 21 О

до полиоксидония

после полиокс ид ония

% моноцитов □ СБ8+45КА+КО+

вд

100 80 60 4020

ш

до полиоксидония после полиоксидония

18 содержание перфорина в СВ4+-клетке □ содержание перфорина в ЕК-клетке

кл/мкп

100-, 80 60 40 20 0

до полиоксидония после

полиоксидония

С04+-клетки с перф орином

о

Рис. 3. Динамика иммунологических показателей у больных, получавших полиоксидоний.

среднего содержания перфорина в ЕК-клетках (С03"С016*/56+) и цитотоксических С04+-клетках, повышается относительное количество моноцитов и показатели индуцированной хемилюминесценции при их изначальном снижении (р<0,05).

Табл. 5. Сравнение клинической эфективности биостима, ликопида и бронхо-мунала (срок наблюдения 6 месяцев). __

Показатели Через 6 месяцев после курса полиоксидония Через 6 месяцев после курса биостима Через 3 месяца после курса ликопида(1 схема) Через 6 Месяцев После курса ликопида(2 схема) ш га ш о

о: л г л И к й° й СП ф э 5 § X 10 о л л 5 ф с I О. О о Ф о о. 3" С ю

& е-

Эффективность лечения (количество/% больных):

Хорошая 4/13,3 5/16,6 7/23,4 3/10 12/40* 12/40*

Удовлетво- 12/40 18/60 18/60 15/50 15/50 13/43,4

рительная

Без эффекта 14/46,7* 7/23,4 5/16,6 12/40 3/10 5/16,6

Индекс тяжести обострений +) 16±1,3 10±1,2* 11±1,1* 14±1,4 9±0,2* 8,5+0,1*

Частота ОРЗ 0,9±0,2 0,4±0,12* 0,6±0,15 0,75±0,1 0,45±0,1* 0,4±0,1*

Частота обострений хронического фарингита 0,8+0,1 0,45±0,1* 0,6+0,15 0,6+0,2 0,45±0,1* 0,4+0,15*

Частота обострений хронического отита 0,7±0,2 0,6±0,14 0,5+0,2 0,6+0,2 0,45+0,1 0,4±0,1

*р<0,05; +) - показатель у 1 больного за 1 месяц

У больных, получавших бронхо-мунал и ликопид по 2-ой схеме, хорошая эффективность лечения преобладает над показателями контрольной группы и больными, получавшими ликопид по 1-ой схеме (х2 >3,8; р<0,05), см.табл. 5. Традиционное лечение не влияло на частоту ОРЗ в контрольной группе у 14 человек, что достоверно

выше при сравнении с группой, получавшей полиоксидоний, биостим, бронхо-мунал и ликопид по 2-ой схеме (х2>3,8; р<0,05). Индекс тяжести обострений, частота ОРЗ и хронического фаригита ниже в группе, получавшей полиоксидоний, биостим, бронхо-мунал, ликопид группой. Снижение частоты обострений хронического отита не было достоверным.

Табл. 6. Клиническая эффективность курсового применения бронхо-мунала и ликопида у длительно и часто болеющих детей (срок наблюдения 1 год)._

Показатели Контрольная группа через 1год наблюдения После 2 курсов ликопида (2-ая схема) После 2 курсов бронхо-мунала

Хорошая 6/20 16/53,3* 17/56,6*

Удовлетворительная 11/36,6 11/36,6 10/33,3

Без эффекта 13/43,3* 3/10 3/10

Индекс тяжести обострений +) 14+1,5 7±0,3* 7,5+0,2*

Частота ОРЗ 0,8±0,15 0,4±0,1* 0,35+0,1*

Частота обострений хронического фарингита 0,7±0,12 0,35±0,1* 0,3±0,11*

*р<0,05; +) - у 1 больного за 1 месяц

Через год в контрольной группе повышена частота ОРЗ и обострений хронического фарингита (х2>3,8; р<0,05). В группах, получивших за год по 2 курса бронхо-мунала и ликопида по 2-ой схеме снижался индекс тяжести обострений, частота и тяжесть обострений, потребность в назначении антибиотиков, число больных с хорошим эффектом лечения выше по сравнению с контрольной группой(х2>3,8; р<0,05), см. табл. 6.

Практические рекомендации

Прием биостима, ликопида по рекомендованным схемам улучшает показатели иммунной системы (С03+-,С04+-клетки, показатели макрофагального звена, уровень 1дС в крови, уровень 1дА в слюне).

Применение полиоксидония влияет на кооперативные взаимодействия клеток, цитотоксические клетки (ЕК-клетки, цитотоксические С04+-клетки, содержание перфорина в клетке), повышает функциональную активность макрофагов (индуцированная хемилюминесценция при снижении изначальных показателей).

Клинически назначение иммуномодуляторов вне периода обострения в 2-2,5 раза снижает частоту ОРЗ, хронического фарингита, индекса тяжести обострений. Назначение ликопида более эффективно по сравнению с биостимом. Применение биостима, полиоксидония и ликопида безопасно, не приводит к обострению аллергических заболеваний и может быть рекомендовано в лечении ЧБД курсами с интервалом 6 месяцев.

Выводы.

1. Группа ЧБД в возрасте от 2 до 15 лет характеризуется различными нарушениями в иммунной системе, у 90% детей наблюдается снижение уровня 1дА в слюне, у 20-50% детей снижено количество Т-клеток (С04+-, СОЗ*-клетки), у 10% детей снижено количество ЕК-клеток (С016+-клетки), у 5-23% детей

наблюдается снижение уровня сывороточного IgG и IgA, у 30-35% детей повышен уровень общего IgE.

2. Характер нарушений в иммунной системе зависит от возраста детей, частоты ОРЗ и наличия очагов хронической инфекции, подтверждаемой бактериологическими посевами на флору, лишь в 45-88% случаев чувствительной к антибактериальной терапии. У 30% детей высевается р-гемолитический стрептококк.

3. Влияние ликопида и биостима на иммунологические показатели связано с повышением синтеза IgA, его фиксацией на слизистых и усилением системы местного иммунитета. В периферической крови отмечается увеличение числа Т-клеток (CD3*-, С04+-клетки), повышение функциональной активности макрофагов.

4. Влияние полиоксидония на иммунологические показатели связано с повышением активированных CD8+CD45RA+RO+-KneTOK, повышением функциональной активности макрофагов (индуцированная хемилюминесценция при изначальном снижении показателя), влиянием на цитотоксические клетки (снижение CD4+-клеток, содержащих перфорин, среднего содержания перфорина в ЕК-клетках и цитотоксических С04+-клетках).

5. Применение биостима, ликопида и полиоксидония курсами с интервалом 6 месяцев безопасно, в 2-2,5 раза снижает частоту и тяжесть ОРЗ, хронического фарингита, индекса тяжести

обострений и может быть рекомендовано в комплексном лечении ЧБД.

Список опубликованных работ

1. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Механизм действия бактериальных, иммунокорректоров. Материалы VIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. Симпозиум «Профилактика рецидивирующих инфекций дыхательных путей» (22-24 октября 1998, Москва), М., Медицина, 1998, с. 4-7.

2. Чувиров Д.Г., Ярцев М.Н. Оценка переносимости и клинической эффективности препарата «биостим» у детей с повторными инфекциями. Материалы 2-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (21-24 сентября 1998, Москва), М„ ВИНИТИ, 1998, с. 562.

3. Чувиров Д.Г., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И. Клинико-иммунологическая характеристика иммунокомпрометированных детей. Материалы 2-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (21-24 сентября 1998, Москва), М„ ВИНИТИ, 1998, с. 527.

4. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала в группе длительно и часто болеющих детей. Иммунология, 1999, №6, с. 56-59.

5. Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И., Чувиров Д.Г. Клинико-иммунологическое обоснование применения топического бактериального иммунокорректора ИРС-19 для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Детский доктор, 2000, № 5, с. 4-7.

6. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., ГаращенкоТ.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала у длительно и часто болеющих детей.

Материалы VII Россиского национального конгресса «Человек v лекарство» (2-5 апреля 2000, Москва), М., ГУП Чеховсш полиграфический комбинат, 2000, с. 217.

7. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала у длительно и часто болеющих детей Материалы 4-го съезда иммунологов СНГ. Аллергология i Иммунология, 2000, том 1, с. 30.

8. Чувиров Д.Г., Ярцев М.Н. Клинико-иммунологическая эффективность применения ликопида у детей с повторными инфекциям! верхних дыхательных путей. Иммунология, 2000, № 2, с. 48-50.

9. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномоду-ляторов в группе длительно и часто болеющих детей. В кн Иммунокоррекция в педиатрии, под редакц. М.В.Костинова. М. Медицина для всех, 2001, с. 91-99.

10. Чувиров Д.Г., Ярцев М.Н. Изучение переносимости и клинической эффективности препарата «Полиоксидоний» у детей < повторными инфекциями дыхательных путей. Материалы 4-гс конгресса «Современные проблемы аллергологии, клиническое иммунологии и иммунофармакологии» (29-31 мая 2001, Москва), М. ВИНИТИ, 2001, с. 307.

11. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети. РМЖ, 2002, т.10, №3, с. 125-129.

12. Tchouvirov D.G., Kozhinova E.V. Clinical and immunological characteristic of children with immunologic disorders. Allergy, suppl.52 v.54, p. 91-92.

Служба множительной техники ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Подписано к печати 03 .02 ,04гЗакаэ№ 25Тираж 1экз.

В последние годы наблюдается тенденция увеличения числа длительно и часто болеющих детей. Данная группа включает детей с эпизодическим повышением заболеваемости, в частности ОРЗ в течение года, так и детей страдающих повторными респираторными заболеваниями в течение длительного периода жизни.

В этиологии острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей большое место занимает аденовирусная инфекция, риносинцитиальная инфекция, вирусы гриппа и парагриппа, способствующие формированию повторных инфекций носоглотки и респираторного тракта (16).

Развитию повторных инфекций носоглотки и респираторного тракта у детей также способствует факторы, влияющие на иммунную систему, включая нарушение экологической обстановки, наблюдаемое в мире и в России, запаздывание развития иммунной системы, в частности нарушения в системе местного иммунитета, сенсибилизация к бактериальным аллергенам и повышение частоты аллергических заболеваний (1,2,4,39).

Применение современных клинико-иммунологических методов позволяет глубже изучить нарушения иммунной системы, способствующие развитию повторных инфекций носоглотки и респираторного тракта и разработать адекватные методы лечения данной категории больных.

В последнее время в комплексном лечении инфекций носоглотки и верхних дыхательных путей большое внимание уделяется иммунотропным препаратам, в частности бактериальным иммуномодуляторам: бронхо-муналу, биостиму, рибомунилу.

Клинико-иммунологические исследования позволяют оценить им муномо дул ирующий эффект, механизм действия новых иммуномодуляторов биостима и ликопида, оценить безопасность, разработать схемы и дозы их применения в комплексном лечении длительно и часто болеющих детей в сравнении с известным препаратом бронхо-муналом.

Цель рабоы и задачи исследования Целью настоящего исследования является разработка схем применения иммуномодуляторов биостима, ликопида и полиоксидония в комплексном лечении длительно и часто болеющих детей. Для достижения этой цели предполагается решить следующие задачи: 4

Задачи исследования

1. Изучить особенности нарушений иммунной системы длительно и часто болеющих детей в возрасте 2-15 лет в зависимости от возраста и частоты эпизодов ОРЗ;

2. Оценить клиническую эффективность и влияние биостима на показатели иммунной системы у длительно и часто болеющих детей;

3. Апробировать схемы назначения ликопида и оценить клинико-иммунологическую эффективность у длительно и часто болеющих детей;

4. Оценить клиническую эффективность и влияние бронхо-мунала на показатели иммунной системы у длительно и часто болеющих детей в группе сравнения;

5. Оценить клиническую эффективность и влияние полиоксидония на показатели иммунной системы у длительно и часто болеющих детей.

6. Провести сравнительное изучение клинико-иммунологической эффективности биостима, ликопида и бронхо-мунала у длительно и часто болеющих детей.

Научная новизна. Впервые изучены нарушения иммунной системы длительно и часто болеющих детей в возрасте 2-15 лет в зависимости от возраста и частоты ОРЗ. Впервые проведено исследование влияния биостима, полиоксидония и ликопида на показатели иммунной системы у ЧБД, безопасности курсового применения и проведена сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности бронхо-мунала, биостима, полиоксидония и ликопида. Предложена новая схема назначения ликопида. Показано специфическое действие препаратов на уровень IgA в слюне, имеющего большое значение для местного иммунитета респираторного тракта. Впервые показано влияние полиоксидония на активированные СВ8ЧЮ45КА+110+-клетки, цитотоксические клетки (ЕК-клетки, цитотоксические СБ4+ - клетки).

Практическая значимость. Иммуномодулирующий эффект биостима и ликопида приводит к усилению местного иммунитета, повышению в слюне, а также к повышению числа Т-клеток в периферической крови, функциональной активности макрофагов и клинически способствует снижению частоты ОРЗ, хронического фарингита, тяжести обострений. Иммуномодулирующий эффект полиоксидония связан с влиянием на кооперативные взаимодействия клеток, цитотоксические клетки (ЕК-клетки, цитотоксические С04+-клетки).

Клинический эффект ликопида и полиоксидония во многом сходен с действием бронхо-мунала, но превосходит эффективность биостима. В связи с вышеизложенным можно рекомендовать применение биостима, полиоксидония и ликопида в комплексном лечении длительно и часто болеющих детей. Результаты исследования внедрены в практику в ГНЦ -Институте иммунологии Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем («Медбиоэкстрем») при Минздраве России и используются при подготовке аллергологов-иммунологов на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ГОУ Института повышения квалификации Федерального управления «Медбиоэкстрем» при Минздраве России, г. Москва.

выводы

1. Группа длительно и часто болеющих детей в возрасте от 2 до 15 лет характеризуется различными нарушениями в иммунной системе, у 90% детей наблюдается снижение уровня в слюне, у 20-50% детей снижено количество Т-клеток (СБ4+-, СОЗ+-клетки), у 10% детей снижено количество естественных киллеров (СБ 16+-клетки), у 5-23% детей наблюдается снижение уровня сывороточного и 1§А , у 3035% детей повышен уровень общего

2. Характер нарушений в иммунной системе зависит от возраста детей, частоты ОРЗ и наличия очагов хронической инфекции, подтверждаемой бактериологическими посевами на флору, лишь в 45-88% случаев чувствительной к антибактериальной терапии. У 30% детей высевается Р-гемолитич ески й стрептококк.

3. Влияние ликопида и биостима на иммунологические показатели связано с повышением синтеза ^А, его фиксацией на слизистых и усилением системы местного иммунитета. В периферической крови отмечается увеличение числа Т-клеток (СБЗ+-, СБ4+-клетки), повышение функциональной активности макрофагов.

4. Влияние полиоксидония на иммунологические показатели связано с повышением активированных СР8+СВ45КА+1Ю+-клеток, повышением функциональной активности макрофагов (индуцированная хемилюминесценция при изначальном снижении показателя), влиянием на цитотоксические клетки (снижение СЭ4+-клеток, содержащих перфорин, среднего содержания перфорина в ЕК-клетках и цитотоксических СЭ4+-клетках).

5. Применение биостима, ликопида и полиоксидония курсами с интервалом 6 месяцев безопасно, в 2-2,5 раза снижает частоту и тяжесть эпизодов ОРЗ, хронического фарингита, индекса тяжести обострений и может быть рекомендовано в комплексном лечении длительно и часто болеющих детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показаниями к включению в комплексное лечение длительно и часто болеющих детей бактериальных иммуномодуляторов: биостима, полиоксидония, ликопида вне периода обострения, с профилактической целью - является частота ОРЗ более 6 раз в год, наличие сопутствующих заболеваний (хронический фарингит, хронический отит, хронический аденоидит, хронический тонзиллит), резистентность к традиционной терапии.

Прием биостима, ликопида по рекомендованным схемам повышает показатели иммунной системы (СОЗ+-, С04+-клетки, показатели макрофагального звена, уровень в крови, уровень в слюне).

Применение полиоксидония влияет на кооперативные взаимодействия клеток, цитотоксические клетки (ЕК-клетки, цитотоксические СЭ4+-клетки, содержание перфорина в клетке), повышает функциональную активность макрофагов при снижении изначальных показателей.

Клинически назначение иммуномодуляторов в 2-2,5 раза снижет частоту ОРЗ, обострений хронического фарингита, индекса тяжести обострений. Назначение ликопида более эффективно по сравнению с биостимом. Применение биостима, полиоксидония и ликопида безопасно, не приводит к обострению аллергических заболеваний и может быть рекомендовано в детской практике лечения длительно и часто болеющих детей в виде курсов с интервалом 6 месяцев.