Терапевтическая эффективность и изменения в иммунном статусе при лечении больных рожей ликопидом

Титарева, Людмила Викторовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Терапевтическая эффективность и изменения в иммунном статусе при лечении больных рожей ликопидом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Титарева, Людмила Викторовна Курск 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Терапевтическая эффективность и изменения в иммунном статусе при лечении больных рожей ликопидом

На правах рукописи

Титарева Людмила Викторовна

ии^453575

Терапевтическая эффективность и изменения в иммунном статусе при лечении больных рожей ликопидом

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 КОЯ 2008

Курск - 2008

003453575

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Провоторов Владимир Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич кандидат медицинских наук Алыменко Максим Алексеевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится « Т'/' » '¿^"У«¿У^ 2008 г. в « » часов на заседании диссертационного совета Д 20!Ц)>9ЛЗ п^^осударственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К.Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава. Автореферат разослан «¿^ » 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Стрептококковые инфекции принадлежат к числу наиболее распространенных заболеваний бактериального происхождения во всем мире. Рожа - вариант стрептококковой инфекции, характеризующийся особой склонностью к частому рецидивированию (Лобзин Ю.В., 2001). Рожа является инфекционно-аллергическим заболеванием, занимающим по распространенности в современной структуре инфекционной патологии 4-е место после острых респираторных и кишечных инфекций, вирусных гепатитов (Бречка В.Г., 2002). Частота рецидивов при роже неуклонно возрастает и, по данным разных авторов, варьирует от 25% до 50%. Проблема усугубляется тем, что более половины больных в настоящее время лечатся на дому, и количество рецидивов у таких пациентов выше.

Восприимчивость людей к роже неодинакова, что зависит от индивидуальной предрасположенности к этому мультифакториальному заболеванию. Более чем в 60% случаев рожу переносят люди в возрасте 40 лет и старше. Огромную роль в возникновении этого заболевания отводят состоянию естественных защитных сил организма. Предрасположенность к роже имеет, вероятно, врожденный характер и представляет собой один из вариантов генетически детерминированной реакции на стрептококк (Черкасов В.Л., 1986). Очевидно, что генотипическая предрасположенность к роже чаще всего реализуется в пожилом возрасте, на фоне повторной сенсибилизации к гемолитическому стрептококку и при наличии определенных патологических состояний (Белова Е.А. с соавт., 2007).

Лечение больных рожей и профилактика ее рецидивов - сложная и актуальная задача практической медицины. Учитывая важную роль стрептококка в этиопатогенезе рожи, большое значение при лечении данного заболевания отводится средствам этиотропной терапии, хотя многие авторы отмечают недостаточную эффективность общепринятой этиотерапии в предотвращении возникновения последующих рецидивов. При этом многократное назначение одного и того же антибиотика приводит к повышению частоты [.-трансформации возбудителя (Ковалева Н.М., 2001; Карташев В.В., 1992).

Как известно, развитие рецидивов рожи связано с особенностями патогенеза этого заболевания: формированием гиперчувствительности замедленного типа на фоне снижения иммуногенеза и естественной антиинфекционной рези-

стентности (Туркпенбаева Г.Ж., 1986). Многолетние наблюдения дают основание утверждать, что бициллинопрофилактика рожи действенна лишь при ее постоянном проведении (Белова Е.А. с соавт., 2007).

Использование иммуномодулирующих средств в комплексной терапии рожи способствует уменьшению частоты рецидивов (Лобзин Ю.В., 2001; Фролов В.М., 1982; Черкасов В.Л., 1986). Однако многие вопросы иммунопатогене-за рожи до настоящего времени изучены недостаточно, предлагаемые принципы лечения, в том числе с использованием иммуномодуляторов, не всегда позволяют предупредить формирование рецидивов.

Отечественный иммуномодулирующий препарат ликопид представляет собой основную структурную единицу клеточной стенки бактерий и является естественным стимулятором иммунной системы человека, обладает способностью воздействовать на основные популяции клеток иммунной системы (макрофаги, Т- и B-лимфоциты) (Андронова Т.М., 2005).

Воздействуя на клетки моноцитарно-макрофагального ряда, ликопид приводит к их активации, усиливает экспрессию HLA-DR-антигенов, фагоцитоз, повышает активность лизосомальных ферментов, продукцию активных форм кислорода, увеличивает цитотоксический эффект макрофагов по отношению к бактериальным агентам (Колесникова Н.В., 2006). Под воздействием ли-копида происходит стимуляция секреторной активности макрофагов, проявляющаяся в усилении синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейки-на-1, фактора некроза опухоли-альфа и колониестимулирующих факторов). Таким образом, ликопид, в конечном итоге, воздействует на все три основных звена иммунитета: фагоцитоз, клеточный и гуморальный иммунитет (Андронова Т.М., Пинегин Б.В., 2005).

При комбинированном применении с антибактериальными препаратами ликопид повышает их эффективность, позволяет сократить продолжительность лечения, снизить дозу химиотерапевтических средств. Ликопид рекомендован к использованию в комплексной терапии вторичных иммунодефицитов, проявляющихся в виде хронических, вялотекущих и рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов любой локализации, не имеет выявленных побочных эффектов (Пинегин Б.В. с соавт., 1998). Работ по изучению влияния лико-пида на клиническое течение и профилактику рецидивов рожи в отечественной и зарубежной литературе мы не встретили.

Цель исследования

Изучить влияние отечественного препарата ликопид на иммунологические и клинические показатели у больных первичной и рецидивирующей рожей.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели гуморального звена иммунитета (титры антител к ферментам стрептококка, уровень иммуноглобулинов классов А, М, в, у-интерферона и ИЛ-6) у больных с различными клиническими формами рожи и провести сравнительную оценку динамики иммунологических показателей в группах больных с традиционным лечением и комплексной терапией, включающей иммунокоррекцию ликопидом.

2. Оценить противовоспалительный эффект ликопида у больных первичной и рецидивирующей рожей.

3. Изучить влияние ликопида на частоту рецидивов у больных рожей.

4. Разработать методические рекомендации для врачей по использованию ликопида в комплексном лечении больных первичной и рецидивирующей рожей.

Научная новизна

1. Установлено, что комплексное лечение с применением ликопида у больных рожей приводит к повышению титров антител к ферментам стрептококка, уровней 1§М, у-интерферона и снижению провоспалительного ИЛ-6 в сыворотке крови.

2. Впервые проведена оценка клинической эффективности ликопида у больных первичной и рецидивирующей рожей, которая показала положительное влияние препарата на регрессию воспалительного очага и уменьшение числа рецидивов при обеих формах инфекции.

Практическое значение Обоснован и внедрен в практическую деятельность метод комплексного лечения больных рожей с применением ликопида в дозе 2 мг 3 раза в день пе-рорально в течение 10 дней в остром периоде заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту 1. При первичной и рецидивирующей роже показатели гуморального звена иммунитета не зависят от клинических форм инфекции как при традиционной терапии (пенициллин), так и на фоне иммунокоррекции ликопидом.

2. Применение ликопида в комплексном лечении рожи способствует более быстрой регрессии местного воспалительного очага.

3. Прием ликопида снижает число рецидивов инфекции у больных первичной и рецидивирующей рожей.

Внедрение

Результаты проведенных исследований внедрены в работу Курской областной клинической инфекционной больницы им. H.A. Семашко, НУЗ Отделенческой больницы на станции Курск ОАО РЖД. Результаты данной научной работы используются в учебном процессе и научных исследованиях кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии КГМУ.

Апробация результатов работы

Основные положения работы обсуждены на заседаниях Курского областного научного общества инфекционистов (Курск 2006, 2007 г.г.), на Региональной научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье населения» 19.03.2008г., г. Курск, межкафедральной научно-практической конференции кафедр инфекционных болезней и эпидемиологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, микробиологии, фармакологии (г.Курск, 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 105 стр. машинописи, содержит 24 таблицы, 25 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 99 отечественных и 25 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных рожей

Нами обследовано 197 больных рожей, находившихся на стационарном лечении в Курской областной клинической инфекционной больнице им. H.A.

Семашко. Возраст больных колебался в пределах 28-76 лет, преобладали лица в группе 41-60 лет.

Больные были разделены на 4 группы:

1 группа - 50 больных первичной рожей, получавших традиционную терапию - бензилпенициллина натриевую соль в дозе 1млн ЕД 4 раза в сутки внутримышечно в течение 10 дней;

2 группа - 49 больных первичной рожей, получавших традиционную терапию (пенициллин) и ликопид в дозе 2 мг 3 раза в день перорально в течение 10 дней;

3 группа - 50 больных рецидивирующей рожей, получавших традиционную терапию - бензилпенициллина натриевую соль в дозе 1 млн ЕД 4 раза в сутки внутримышечно в течение 10 дней;

4 группа - 48 больных рецидивирующей рожей, получавших традиционную терапию (пенициллин) и ликопид в дозе 2 мг 3 раза в день перорально в течение 10 дней.

Пенициллин назначался больным с первого дня их поступления на стационарное лечение, ликопид - на 3-й день после нормализации температуры.

В качестве контрольной группы были взяты здоровые лица - 20 студентов 1-Н курсов фармфакультета КГМУ.

Среди больных женщин было 132 (67,01%), мужчин - 65 (32,99%). Больные поступали в стационар преимущественно в первые 2-3 дня от начала заболевания.

Поступление больных в разных группах по сезонам сопоставимо, во всех группах отмечалось небольшое увеличение поступления в летне-осенний период по сравнению с зимне-весенним. Течение заболевания у большинства больных - 53,12% было средней тяжести, у 12,07% оно протекало в легкой форме, 34,81% больных, в основном с геморрагическими формами рожи, перенесли тяжелую форму инфекции.

Местный воспалительный очаг у большинства больных (57,87%) локализовался на нижних конечностях. У мужчин чаще отмечалась рожа лица, у женщин - нижних конечностей.

Группы обследованных нами пациентов вполне сопоставимы по полу, возрасту, сезонности заболевания, клиническим формам рожи, локализации местного воспалительного процесса, наличию сопутствующих заболеваний. При рецидивирующей роже было больше больных в возрасте старше 60 лет, среди

них чаще регистрировались эритематозно-геморрагические и буллезно-геморрагические формы инфекции. Такие сопутствующие заболевания как ИБС, гипертоническая болезнь, тромбофлебит нижних конечностей также чаще отмечался в этой группе пациентов. Но необходимо особо подчеркнуть, что мы изучали иммунокорригирующий и терапевтический эффект ликопида раздельно при первичной и рецидивирующей роже. А в этом плане 1-я и 2-я группы, и 3-я и 4-я группы по отдельности были по указанным выше параметрам сопоставимы.

Клинико-лабораторное исследование включало в себя изучение анамнеза болезни, анамнеза жизни, определение площади местного воспалительного процесса, степени интоксикации, тяжести течения инфекции, общего клинико-лабораторного минимума (общий анализ крови, общий анализ мочи, глюкоза крови, анализ кала на яйца глистов, группа крови, флюорография органов грудной клетки, ЭКГ). При необходимости для консультации приглашали дерматологов, терапевтов, хирургов. Выяснялась давность заболевания, факторы, спровоцировавшие начало или рецидив заболевания, количество рецидивов рожи в течение жизни, сезонность обострения, наличие данной патологии у близких родственников, ранее проводимое лечение и его эффективность. Подробно изучался аллергоанамнез, вредные привычки, профессиональная патология. Сопутствующие заболевания обязательно учитывались у всех больных.

Критериями исключения больных из обследуемых групп являлись: злокачественные новообразования, сахарный диабет, заболевания крови, трофическая язва голени, у мужчин - злоупотребление алкоголем, цирроз печени. У лиц с перечисленными выше заболеваниями иммунный статус резко нарушен, поэтому определить влияние того или иного лекарственного препарата на клиническое течение инфекции и резистентность организма затруднительно.

Методы лабораторного обследования больных

В своей работе мы определяли титры антител к ферментам стрептококка в сыворотке крови: гиалуронидазе, стрептолизину-О, дезоксирибонуклеазе В; уровень ^ А, ^ в, М, ИЛ-6 и у-интерферона.

При исследовании титра антигиалуронидазы в сыворотке больных использовали тест-систему определения в международных единицах (МЕ) в 1мл (МЕ/мл) в реакции агглютинации («ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалея РАМН», г.Москва).

Уровень антистрептолизина-0 определяли путем детекции титра антител в реакции латекс-агглютинации коммерческим набором ASLO-DAC ("DAC-SpectroMed s.r.l.", Молдова, г. Кишинев).

Титр антител к анти-ДНКАазе стрептококка группы А определялся методом агглютинации со стандартными образцами анти-ДНКазы в микропланшетках (Marker S.C., Gray E.D., 1972) набором Backman Instruments (Brea, CA, USA).

Содержание IgG, IgA, IgM, а также количественная оценка уровней ИЛ-6 и у-интерферона проводилась с помощью набора реагентов ВЕКТОР-БЕСТ (ООО «ВЕКТОР-БЕСТ», г. Новосибирск) методом твердофазного иммунофер-ментного анализа.

Статистический анализ выполнен при научной консультации академика Международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности, доктора медицинских наук, профессора кафедры «Прикладная информатика» Л.М. Ахметзянова. Анализ проведен с использованием общепринятых для данного исследования методик и современного программного обеспечения. Статистический материал был сгруппирован в таблицы; рассчитаны средние (М) и относительные величины (р) и ошибки репрезентативности показателей (±ш). Для подтверждения статистически значимой достоверности различия показателей при сравнении результатов лечения в основных и контрольных группах исследования, а также для оценки эффективности лечения в динамике был вычислен коэффициент Стьюдента (t). При этом, в табличной форме, значок *- степень достоверности равна 95% (t>2,0), **- степень достоверности более 99% 0>3,0).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Содержание антител к стрептогиалуронидазе в сыворотке крови у больных обеими формами рожи как в начале заболевания, так и в его динамике колебалось в очень больших пределах - от 100 до 1000 МЕ/мл. Но это колебание было меньшим к началу 3-й - 5-й недели болезни. Поэтому мы условно всех больных разделили на 3 группы: с титрами антител <250МЕ/мл, >250 - 500 МЕ/мл и >500 МЕ/мл. Большинство исследователей титры антител до 250 МЕ/мл считают нормальными (Шостак Н.А., 2004).

Число больных с повышенными титрами антител к стрептогиалуронидазе на 2-й - 4-й дни болезни в 1-й и 2-й группах было 26,00% и 26,53%, в 3-й -4-й -14,00% и 12,24%, соответственно.

Убедившись в сопоставимости групп по повышенному содержанию антител в крови в первые дни болезни, мы определили число больных с повышением титров антител в обеих группах к 15-му - 18-му и 28-му - 31-му дням болезни. Хотя повышенные титры антител в группах больных рецидивирующей рожей отмечались реже во все периоды болезни, по сравнению с группами больных первичной рожей, влияние ликопида на повышение титра антител и на количество больных с высокими титрами антител при обеих формах инфекции прослежено отчетливо (табл. 1).

При изучении влияния ликопида на выработку антител к стрептолизину мы также всех больных условно разделили на три группы: с уровнем антител < 250 МЕ/мл, >250-500 МЕ/мл и >500 МЕ/мл. Титры антител >250 МЕ/мл, по данным литературы, считаются повышенными (Шостак Н.А.,2004).

Число больных с повышенными титрами антител к стрептолизину на 2-й - 4-й день болезни у больных 1-й - 2-й групп было 48,00% и 53,06% соответственно, то есть сопоставимость групп не вызывала сомнений. К 15-му - 18-му дням болезни число больных с повышенными титрами антител возросло в группе с пенициллинотерапией на 20,75%, в группе с приемом ликопида - на 26,30% , но число больных с титрами >500МЕ/мл было больше в группе с им-мунокоррекцией ликопидом (р<0,05). К 28-му - 31-му дню заболевания процент больных с высокими титрами антител увеличился на 5,16% в 1-й группе и на 6,20% во 2-й (р>0,05), но число больных с высокими титрами антител в последней было значительно больше (р<0,01).

У больных рецидивирующей рожей на 2-й - 4-й дни болезни число больных с повышенными титрами антител к стрептолизину О в 3-й и 4-й группах было 46% и 50% соответственно, то есть группы по уровню антител были сопоставимы. В дальнейшем в группах больных с рецидивирующей рожей в динамике заболевания число больных с высокими титрами антител возросло на 15-й - 18-й дни болезни в группе с иммунокоррекцией ликопидом на 24,47% в группе с пенициллинотерапией - на 6,00% (р<0,01).

При определении влияния ликопида на выработку антител к стрептоде-зоксирибонуклеазе у больных рожей мы условно распределили всех больных на

3 группы: с титром антител <600 МЕ/мл, >600-1200 МЕ/мл и >1200 МЕ/мл. Титры антител >600 МЕ/мл, по данным литературы, считаются повышенными.

В 1-й - 2-й группах больных первичной рожей на 2-й - 4-й дни болезни повышенные титры антител отмечены у 58.00% и 60,42% пациентов соответственно, то есть, сопоставимость их была налицо. К 15-му - 18-му дням болезни число больных с повышенными титрами антител в группе с пенициллинотерапией увеличилось на 14,92%, с иммунокоррекцией - на 33,20% (р<0,05). С 15-го - 18-го дня до 28-го - 31-го аналогичное увеличение больных с высокими титрами антител составило 7,51% и 4,08%. Меньшее увеличение количества больных с высокими титрами антител на фоне терапии ликопидом в указанные

сроки можно объяснить тем, что у подавляющего числа пациентов повышенные титры антител отмечались уже к 15 - 18 дням болезни. Следует также отметить наличие большего числа больных с титрами антител >1200МЕ/мл в группе пациентов, получавших ликопид (р<0,01).

У больных рецидивирующей рожей (3-я - 4-я группы ) количество больных с повышенными титрами антител на 2-й - 4-й дни болезни регистрировалось у 54,00% и 56,25% соответственно, то есть сопоставимость групп не вызывала сомнений. Как видно из таблицы 1, число больных с повышенными титрами антител и средний титр антител к ДНКазе-В были достоверно выше (р<0,05) в группах больных с иммунокоррекцией ликопидом как при первичной, так и при рецидивирующей формах рожи.

При изучении влияния ликопида на выработку антител к ферментам стрептококка мы убедились в том, что и при первичной, и при рецидивирующей формах рожи прием препарата способствует увеличению уровня АСГ, АСЛ-О и анти-ДНК-В в динамике заболевания, а именно - до 28-го - 31-го дня болезни во всех обследуемых группах. Но, на наш взгляд, необходимо было установить влияние ликопида на иммунологические сдвиги в организме в сравниваемых группах при различных клинических формах рожи. С этой целью мы сравнивали уровни антител у больных с эритематозной и эритематозно-буллезной формами при первичной роже и у больных с эритематозной, эрите-матозно-буллезной и эритематозно-геморрагической формами - при рецидивирующей роже.

Таблица 1

Уровни антител к ферментам стрептококка в сыворотке крови у больных гершгшон н рецидивирующей рожей, лечившихся традиционным методом (пенициллин) и с иммунокоррекцией лнкопидрм._

Дни болезни Группы больных Средний тнтр антител к фериенхш с трептонокка. (МЕ/мл), М±т Процент больных с титрами антител, превышающих норму (У«),М±т

АСГ АСЛ-0 анти-ДНК-В АСГ АСЛ-0 анти-ДНК-В

2-й-4-й 1,п=50 2,п=49 - - - 26,00 6,2 26,53 6,3 48,00 7,1 53,06 7,1 58,00 6,9 58,33 7,0

15-й-18-й 1, п=48 2, п=47 425 49* 634 66* 450 51 * 661 59* 845 81 * 1182 93* 47,91 7,2 63,82 7,0 68,75 6,7* 89,36 4,5* 72,92 6,4* 91,48 4,1*

28-й-31-й 1, п=4б 2, п=45 532 54** 811 71** 543 56** 824 74** 1004 85* 1408 111* 52,17 7,4* 73,33 6,6* 73,91 6,5** 95,56 3,1** 80,43 5,9* 95,56 3,1*

2-й-4-й 3,п=50 4,п=48 - - - 14,00 4,4 12,24 4,7 46,00 7,1 50,00 7,2 54,00 7,1 56,25 7,2

15-й-18-й 3, п=48 4, п=47 364 37* 537 55* 380 44* 584 50* 740 67* 983 84* 20,84 5,9 31,91 6,8 52,08 7,2* 74,47 6,4* 62,50 7,0 78,72 6,0

28-й-31-й 3, п=4б 4, п=45 430 51** 709 б7** 474 53** 716 59** 905 77* 1210 98* 34,79 7,0 51,11 7,5 69,57 6,8* 88,89 4,7* 66,60 7,0* 86,67 5,1*

Примечание: степень достоверности различий показателей в сравниваеиых группах (по вертикали): £0,05 -*, р=0,01 -**.

Существенных различий в средних уровнях антител при различных клинических формах рожи при первичной и рецидивирующей формах инфекции не получено (р>0,05).

Очевидно, что однократное определение содержания иммуноглобулинов у больных для клинициста мало информативно. Тем более, таким образом невозможно установить влияние того или иного лекарственного препарата на уровень иммуноглобулинов в биожидкостях организма. Поэтому в наших исследованиях мы определяли содержание иммуноглобулинов всех трех классов на 2-й - 4-й дни болезни, 15-й - 18-й (то есть, после курса лечения ликопидом) и на 28-й - 31-й дни.

Нас интересовал не только уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови больных рожей, но, в первую очередь, нарастание или снижение его в динамике заболевания конкретно у каждого пациента и в целом соотношение в процентах лиц с достоверным повышением содержания иммуноглобулинов в сравниваемых группах.

Повышение уровня иммуноглобулинов всех трех классов в указанные выше сроки заболевания чаще (р<0.05) отмечалось в группах больных, получавших ликопид, как при первичной так и при рецидивирующей формах рожи (табл. 2).

Однако для более полного и точного представления о влиянии ликопида на содержание иммуноглобулинов в крови мы определяли их средний уровень в каждой группе в динамике заболевания. Сопоставимость обследуемых групп, помимо клинических параметров, доказана одинаковым уровнем иммуноглобулинов классов А, М, в (р>0,05) на 2-й - 4-й день болезни в 1-й -2-й и в 3-й -4-й группах, то есть, отдельно при первичной и рецидивирующей роже.

Содержание ^ А на 15-й - 18-й и 28-й - 31-й дни болезни оказалось выше у больных, получавших ликопид (р<0,05), при обеих формах рожи. Причем, если при традиционной терапии у больных первичной рожей достоверное нарастание уровней иммуноглобулинов регистрировалось только к 28-му - 31-му дню болезни, то у больных с приемом ликопида - к 15-му - 18-му дню. При рецидивирующей роже у больных с традиционной терапией содержание иммуноглобулинов к 28-му - 31-му дню болезни увеличилось, но недостоверно (р> 0,05), а у пациентов, принимавших ликопид, оно возросло достоверно уже к 15 -18 дню болезни.

Повышение уровня М у больных как первичной, так и рецидивирующей рожей к 15-му - 18-му дням болезни чаще (р<0,01) отмечалось в группах , получавших ликопид, и чаще у больных первичной рожей. Но к 28-му - 31-му дню процент больных с повышением М в крови в группах с иммунокоррек-цией при обеих формах рожи оказался одинаковым. Содержание М у больных, получавших ликопид, к 15-му - 18-му и к 28-му - 31-му дням нарастало, а у больных с традиционной терапией достоверного увеличения уровня иммуноглобулина в динамике заболевания не отмечено (р>0,05).

Повышение уровня в к 15-му - 18-му дням заболевания чаще отмечалось (р<0,01) при приеме больными ликопида и чаще при первичной роже. Среди этих больных повышение содержания иммуноглобулина в крови в динамике заболевания с 15-го - 18-го по 28-й - 31-й дни не отмечено при первичной и незначительно возрасло при рецидивирующей роже ( на 5,87%).

Как при первичной, так и при рецидивирующей формах рожи средний уровень в у больных с традиционной терапией увеличился, но недостоверно (р>0,05) только к 28-му - 31-му дням заболевания. У больных, получавших ликопид, достоверное увеличение уровня О отмечено к 15-му - 18-му дням болезни. И на 15-й - 18-й дни заболевания, и на 28-й - 31-й содержание иммуноглобулина в крови при обеих формах рожи было выше (р<0,01) у больных с им-мунокоррекцией ликопидом. У пациентов с первичной рожей уровни ^ в в указанные сроки болезни выше, чем при рецидивирующей форме инфекции, однако различия эти несущественны (р>0,05).

Таким образом, и число больных с достоверным повышением уровня иммуноглобулинов классов А, М, в в динамике заболевания, и содержание их в сыворотке крови в группах пациентов, получавших ликопид, была достоверно выше (р<0,05), чем в группах с традиционной терапией.

Таблица 2

Уровни ^ А, М, С в сыворотке крови у бальных первичной и рецидивирующей рожей, лечившихся традиционным методом (пенищшлин) и с нммунокоррекцнен ликопидом

Процент больных с достоверным повышением

Дни Группы Уровень иммуноглобулинов (г/л), М±т уровня иммуноглобулинов по сравнению

болезни больных с 2-4 днями заболевания (%),М±т

1§А 1ЕМ

2-й - 4-й 1, п=50 1,74 0,15 1,12 0,12 10,90 0,34

2, п=49 1,83 0,16 1,09 0,11 11,53 0,35

15-й- 18- 1,п=48 1,93 0,18* 1,25 0,13** 12,94 0,40** 35,42 6,9** 60,42 7,Г* 64,58 6,4**

й 2, п=47 2,74 0,23* 1,99 0,17 ** 16,08 0,45** 82,98 5,5** 91,49 4,1** 97,87 2,1**

28-й-31- 1, п=46 2,14 0,20* 1,32 0,13** 13,40 0,41 ** 45,65 7,3** 67,39 6,9* 73,91 6,5**

й 2, п=45 2,91 0,29* 2,08 0,18 ** 17,03 0,47** 93,33 3,7** 88,89 4,7* 95,55 3,1**

2-й-4-й 3, п=50 4, п=48 1,51 0,13 1,57 0,12 0,91 0,11 0,98 0,11 9,81 0,32 10,01 0,29 - - -

15-й- 18- 3, п=48 1,68 0,15* 1,16 0,12** 10,72 0,36** 35,42 6,4* 39,58 7,1** 45,83 7,2**

й 4, п=47 2,34 0,23* 1,77 0,14** 14,34 0,41 ** 57,45 7,2* 85,11 5,2** 82,98 5,5**

28-й 31-й 3, п=4б 1,73 0,17* 1,22 0,12 ** 12,70 0,38 ** 41,31 7,3* 45,66 7,3** 52,17 7,4**

4, п=45 2,55 0,23* 1,95 0,16 ** 15,25 0,44** 64,45 7,1* 88,89 4,7** 88,89 4,7**

Примечание, степень достоверности различий показателей в сравниваемых группах (по вертикали): р<0,05 -*, р<0,01 -**.

В динамике заболевания самый высокий уровень у-интерферона во всех группах пациентов отмечался на 15-й - 18-й дни заболевания. Мы сравнили содержание в крови этого цитокина при эритематозной и эритематозно-буллезной формах у больных первичной рожей и при эритематозной, эритематозно-буллезной и эритематозно-геморрагической - у больных рецидивирующей рожей. Уровни у-интерферона во всех группах, взятых по отдельности, при разных клинических формах инфекции достоверно не отличались (р>0,05).

традиционная терапия__-Д-иммунокоррекция ликопидом

Рис. 1. Динамика уровней у-интерферона в сыворотке крови у больных первичной рожей

Примечание: степень достоверности различий показателей в сравниваемых группах (по вертикали): р<0,05 -*, р<0,01 -**.

Уровень антител к ферментам стрептококка и содержание у-интерферона в крови от клинических форм рожи не зависят, следовательно, судить об имму-нокорригирующем эффекте ликопида можно, сравнивая уровни указанных гуморальных факторов иммунитета в группах, различающиеся по тяжести течения инфекции.

Содержание цитокина в крови после курса иммунокоррекции во все периоды обследования было достоверно (р<0,05) выше, чем при традиционной терапии при обеих формах рожи (рис. 1 и 2).

ц 25 s

с 20 15 10 5 0

2-4 15-18 28-31

_Дни болезни_

| -^-традиционная терапия -Д-иммунокоррекция ликопидом

Рис.2. Динамика уровней у-интерферона в сыворотке крови у больных рецидивирующей рожей.

Примечание: степень достоверности различий показателей в сравниваемых группах (по вертикали): р<0,05 -*, р<0,01 -**.

Содержание провоспалительного ИЛ-6 в первые дни болезни было повышено у всех больных без исключения как при первичной, так и при рецидивирующей роже. На 15-й - 18-й день оно оставалось повышенным у всех пациентов, но значительно снизилось, причем, уровни цитокина в крови у больных первичной рожей были достоверно ниже (р<0,05) в группах больных с иммуно-коррекцией ликопидом. На 28-й - 31-й дни болезни у пациентов, получавших ликопид, содержание ИЛ-6 приблизилось к норме, в группах же с традиционной терапией оставалось повышенным у больных рецидивирюущей формой рожи достоверное различие в уровне цитокина отмечено толбко к 28-31 дням заболевания, они были ниже у больных, получавших ликопид.

26 24 22 20 18 16 14

I 12

10 8 6 4 2 0

23.11+/-2.71

п=49 »

22.18+/-2.54 n=50 ^ Ч 14,22+/-1,86 \ N. л =48 * ~ * 11.08+/-1,54

9,73+/-2,12 -------- ,

п=48 6.23+/-1,64 п=46

2-4 15-18 Дни болезни 28-31

"традиционная терапия

-иммунокоррекция ликопидом

Рис. 3. Уровни ИЛ-6 у больных первичной рожей.

Примечание: степень достоверности различий показателей в сравниваемых группах (по вертикали): р<0,05 -*.

26 24 22 20 18 16

I 14

с 12 10 8 6 4 2 0

» 24,33+/-2,82

п=4Э

23.24+/-2.64 ^^ч-

п=50 Х4^ N. ^^ 16.09+/-2.18

N. п=46

11.55+/-2.37 ----^ п=48 12,12+/-1,63 п=45 7,77+/-1,72 п=46

2-4

15-18 Дни болезни

"традиционная терапия

•иммунокоррекция ликопидом

Рис. 4. Уровни ИЛ-6 у больных рецидивирующей рожей. Примечание: степень достоверности различий показателей в сравниваемых группах (по вертикали): р<0,05 -*.

Оценку местного воспалительного процесса у больных рожей проводили по выраженности таких симптомов как площадь гиперемии, отек, боль в области очага, наличие булл, геморрагий, лимфаденита. Но так как ликопид назначался, согласно инструкции по его применению, только после 3-го дня нормализации температуры, то влияние препарата на выраженность местного очага мы могли выявить только после десятидневного его приема, когда у больных из указанных выше симптомов могли оставаться: отечность, инфильтрация, болезненность при пальпации. Следует отметить, что у больных рожей лица и верхних конечностей местных проявлений инфекции к моменту выписки из стационара практически не оставалось. Поэтому на 15-й - 18-й дни болезни мы оценивали локальный очаг в группах больных рожей нижних конечностей.

Таблица 3

Характеристика местного воспалительного очага у больных рожей

нижних конечностей на 15-18 дни болезнн

Способы лечения Клинические симптомы

Инфильтрация тканей Болезненность при пальпации Отечность

Традиционная терапия (пенициллин) п=41 14-34,15+7,4* 13 - 31,7±7,3* 11-26,8 ±6,9*

Традиционная терапия + ликопид п=41 4 - 9,8+4,6* 4 - 9,8+4,6* 3 - 7,3±4,1 *

Примечание: степень достоверности различий показателей в сравниваемых группах (по вертикали): р<0,05 -*.

Так как в формировании рецидивирующих форм рожи значительную роль играет недостаточность иммунного ответа, то это побудило нас к включению в комплексную терапию рожи иммуномодулятора ликопида. Мы убедились в том, что данный иммуномодулятор повышает неспецифическую резистентность организма и уменьшает проявления местного воспалительного процесса. Но в клинической практике при оценке того или иного метода лечения рожи важно также влияние этого метода на уменьшение числа рецидивов при данной инфекции. По нашим данным, число рецидивов (2 года наблюдений) в группах

больных рожей с иммунокоррекцией ликопидом было достоверно ниже, чем у пациентов с традиционной терапией (р<0,05).

Следует особо отметить факт, что при традиционной терапии из 11 больных с рецидивами инфекции после перенесенной первичной рожи у 8 не отмечалось повышения уровней антистрептогиалуронидазы и иммуноглобулина А в динамике заболевания, а содержание у-интерферона в крови не превышало контрольных цифр.

Таблица 4

Влияние иммунокоррекции ликопидом на частоту рецидивов у боль-

ных первичной и рецидивирующей рожей

Число больных Группы больных Количество рецидивов в течение двух лет после лечения

46 1 группа 10-21,74%*

46 2 группа 3 - 6,52%*

45 3 группа 11 -24,44%*

45 4 группа 4 - 8,88%*

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) в количестве рецидивов в сравниваемых группах (по вертикали).

Выводы

1. Титры антител к ферментам стрептококка стрептогиалуронидазе, стреп-толизину-О, дезоксирибонуклеазе-В и уровни у-интерферона в сыворотке крови у больных первичной и рецидивирующей рожей не зависели от клинических форм инфекции как при традиционной терапии (бензилпе-нициллина натриевая соль), так и при иммунокоррекции ликопидом (р>0,05).

2. Ликопид приводил к повышению иммунобиологической реактивности больных с первичной и рецидивирующей формами рожи, что подтверждалось достоверно более высокими титрами антител к ферментам стрептококка (р<0,05 - 0,01), уровнем иммуноглобулинов классов А, М,

G в крови (р<0,05) и уровнем у-интерферона (р<0,01) по сравнению с больными, получавшими стандартное лечение.

3. Более высокие уровни у-интерферона (р<0,01) и быстрое снижение ИЛ-6 у больных, принимавших ликопид, указывали на противовоспалительный эффект препарата, что нашло свое подтверждение в меньшем числе больных с остаточными явлениями локального воспалительного процесса на 15-й - 18-й дни болезни (инфильтрация тканей, болезненность при пальпации, отечность ) по сравнению с группами пациентов с традиционной терапией(р<0,05).

4. Ликопид способствовал уменьшению числа рецидивов у больных рожей в течение двух лет. В группах, получавших препарат, последние отмечались при первичной и рецидивирующей роже соответственно в 6,52% и 8,88%, а у пациентов с традиционной терапией - в 21,74% и 24,44% (р<0,05).

5. Разработан метод комплексного лечения больных первичной и рецидивирующей рожей в остром периоде заболевания, заключающийся в применении ликопида в дозе 2мг 3 раза в день в течение 10 дней перо-рально в дополнении к стандартному лечению, включающему бензил-пенициллина натриевую соль, супрастин, аскорбиновую кислоту.

Практические рекомендации С целью уменьшения воспаления в очаге поражения и снижения числа рецидивов у больных первичной и рецидивирующей рожей рекомендуется пе-роральный прием ликопида в остром периоде заболевания. Побочных эффектов при применении ликопида у больных рожей не отмечено.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Профилактика рецидивов рожи при различных вариантах лечения / Е.А. Белова, JI.B. Титарева, Н.Г. Лищук, H.H. Дворникова // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2007. - №3. - С.26-28.

2. Иммуномодулирующая терапия больных первичной и рецидивирующей рожей / Е.А. Белова, H.H. Дворникова, Н.Г. Лищук, Л.В. Титарева //

Вестник новых медицинских технологий. - Тула. - 2007. - №3. - С. 127128.

3. Белова, Е.А. Прогнозирование рецидивов у больных первичной и рецидивирующей рожей / Е.А. Белова, Л.В. Титарева, Н.Г. Лищук // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2008. - №1. -С. 48-50.

4. Клинико-иммунологические параллели у больных первичной и рецидивирующей рожей на фоне иммуномодулирующей терапии / Е.А. Белова, Л.В. Титарева, Н.Г. Лищук, H.H. Дворникова // 2 Международная научная конференция молодых ученых (2008 г., Курск). - К.,2008. - С.21-22.

5. Социально-медицинские аспекты лечения и профилактики рожи / Е.А. Белова, Н.Г. Лищук, H.H. Дворникова, Л.В. Титарева // Межрегиональная научно-практическая конференция «Социальная работа в учреждениях здравоохранения». - Курск, 2008. - С.50-51.

6. Уровень гамма-интерферона как индикатор эффективности иммуномодуля-торов в терапии рожи / Л.В. Титарева, Н.Г. Лищук, Е.А. Белова, В.Я. Прово-торов // XII Международная научная конференция и III Международная научная онкологическая конференция « Здоровье семьи - XXI век, онкология -XXI век » (29.04.-07.05.2008 г. Эйлат, Израиль). - 2008. - 4.1 - С.422-424.

Сдано в набор 25.10.2008 г. Подписано в печать 30.10.2008 г. Формат 60x84 '/i6, Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура Times New Roman, Усл. печ. л. 1,0. Отпечатано ИП Чемодуров A.B. (Тел. 549399) Тираж 100 экз. Заказ 97.

Оглавление диссертации Титарева, Людмила Викторовна :: 2008 :: Курск

Список сокращений.3 стр.

Введение.4стр.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные подходы к лечению рожи.9стр.

1.2. Иммуномодуляторы микробного происхождения.15стр.

1.3. Глюкозаминилмурамилдипептиды.19стр.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных рожей. 29стр.

2.2. Методы лабораторного обследования больных.34стр.

2.3. Статистическая обработка материала.38стр.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Динамика титров антител к ферментам стрептококка у больных рожей.40стр.

3.2. Уровни Ig A, Ig М, Ig G в динамике заболевания.59стр.

3.3. Динамика уровней у-интерферона и ИЛу больных рожей.69стр.

3.4. Влияние ликопида на клиническое течение и частоту рецидивов у больных рожей.78стр.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Титарева, Людмила Викторовна, автореферат

Рожа является широко распространенным инфекционно-аллергическим заболеванием, не имеющим тенденции к снижению, сопровождающимся частыми рецидивами, которые обусловливают длительную нетрудоспособность, а в ряде случаев приводят к инвалидизации населения (Лобзин Ю.В., 2001; Бречка В.Г., 2002).

Восприимчивость людей к роже неодинакова, что зависит от индивидуальной предрасположенности к этому мультифакториальному заболеванию. Более чем в 6.0% случаев рожу переносят люди в возрасте 40 лет и старше. Огромную роль в возникновении этого заболевания отводят состоянию естественных защитных сил организма. Предрасположенность к роже имеет, вероятно, врожденный характер и представляет собой один из вариантов генетически детерминированной реакции на стрептококк. (Кортев А.И., 1977; Черкасов B.JL, 1986). Очевидно, что генотипическая предрасположенность к роже чаще всего реализуется в пожилом возрасте, на фоне повторной сенсибилизации к гемолитическому стрептококку и при наличии определенных патологических состояний. (Белова Е.А. и соавт., 2007).

Лечение больных рожей и профилактика ее рецидивов - сложная и актуальная задача практической медицины. Достаточно заметить, что по распространенности в современной структуре инфекционной патологии рожа занимает 4-е место после острых респираторных и кишечных инфекций, вирусных гепатитов (Бала М.А. и соавт., 1999; Емельянова А.Н., 2000).

Учитывая важную роль стрептококка в этиопатогенезе рожи, большое значение при лечении данного заболевания отводится средствам этиотропной терапии, несмотря на то, что многие авторы отмечают недостаточную эффективность общепринятой этиотерапии в предотвращении возникновения последующих рецидивов. При этом многократное назначение одного и того же антибиотика приводит к повышению частоты L-трансформации возбудителя (Ковалева Н.М., 2001; В.В. Карташев, 1992).

Многолетние наблюдения дают основание утверждать, что бициллинопрофилактика рожи действенна лишь при ее постоянном проведении (Леонов С.И., 1999; Белова Е.А. с соавт., 2007).

Использование иммуномодулирующих средств в комплексной терапии рожи способствует уменьшению частоты рецидивов (Фролов В.М., 1982; Черкасов B.J1., 1986; Лобзин Ю.В., 2001). Однако многие вопросы иммунопатогенеза рожи до настоящего времени изучены недостаточно, предлагаемые принципы лечения, в том числе с использованием иммуномодуляторов, не всегда позволяют предупредить формирование рецидивов.

Отечественный иммуномодулирующий препарат ликопид представляет собой основную структурную единицу клеточной стенки бактерий и является естественным стимулятором иммунной системы человека, обладает . способностью воздействовать на основные популяции клеток иммунной системы (макрофаги, Т-и В-лимфоциты) (Андронова Т.М., 2005; Валякина Т.И. и соавт., 1996).

Воздействуя на клетки моноцитарно-макрофагального ряда, ликопид приводит к их активации, усиливает экспрессию HLA-DR-антигенов, фагоцитоз, повышает активность лизосомальных ферментов, продукцию активных форм кислорода, увеличивает цитотоксический эффект макрофагов по отношению к бактериальным агентам (Еровиченко А.А., 2002; Колесникова Н.В., 2006). Под воздействием ликопида происходит стимуляция секреторной активности макрофагов, проявляющаяся в усилении синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-альфа и колониестимулирующих факторов) (Головина Е.Н. и соавт.,1995).

Таким образом, ликопид, в конечном итоге, воздействует на все три основных звена иммунитета: фагоцитоз, клеточный и гуморальный иммунитет (Андронова Т.М., Пинегин Б.В., 2005).

При комбинированном применении с антибактериальными препаратами ликопид повышает их эффективность, позволяет сократить продолжительность лечения, снизить дозу химиотерапевтических средств. Ликопид рекомендован к использованию в комплексной терапии вторичных иммунодефицитов, проявляющихся в виде хронических, вялотекущих и рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов любой локализации, не имеет выявленных побочных эффектов (Пинегин Б.В., 2002; Юдина Т.Н. и соавт.,2000; Карсанова М.И., 1998). Работ по изучению влияния ликопида на клиническое течение и профилактику рецидивов рожи в отечественной и зарубежной литературе мы не встретили.

Цель исследования

Задачи исследования

1. Исследовать показатели гуморального звена иммунитета (титры антител к ферментам стрептококка, уровень иммуноглобулинов классов А, М, G, у-интерферона и ИЛ-6) у больных с различными клиническими формами рожи и провести сравнительную оценку динамики иммунологических показателей в группах больных с традиционным лечением и комплексной терапией, включающей иммунокоррекцию ликопидом.

2. Оценить противовоспалительный эффект ликопида у больных первичной и рецидивирующей рожей.

3. Изучить влияние ликопида на частоту рецидивов у больных рожей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При первичной и рецидивирующей роже показатели гуморального звена иммунитета не зависят от клинических форм инфекции как при традиционной терапии (пенициллин), так и на фоне иммунокоррекции ликопидом.

3. Прием ликопида снижает число рецидивов инфекции у больных первичной и рецидивирующей рожей.

Научная новизна

1. Установлено, что комплексное лечение с применением ликопида у больных рожей приводит к повышению титров антител к ферментам стрептококка, уровней IgA, IgM, IgG, у-интерферопа и снижению провоспалительного ИЛ-6 в сыворотке крови.

Практическое значение Обоснован и внедрен в практическую деятельность метод комплексного лечения больных рожей с применением ликопида в дозе 2 мг 3 раза в день перорально в течение 10 дней в остром периоде заболевания.

Внедрение

Результаты проведенных исследований внедрены в работу Курской областной клинической инфекционной больницы им. Н.А. Семашко, НУЗ Отделенческой больницы на станции Курск ОАО РЖД. Результаты данной научной работы используются в учебном процессе и научных исследованиях кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии КГМУ.

Апробация результатов работы

Основные положения работы обсуждены на заседании Курского областного научного общества инфекционистов (Курск 2006, 2007 г.г.), на Региональной научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье населения» 19.03.2008г., г. Курск, межкафедральной научно-практической конференции кафедр инфекционных болезней и эпидемиологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, микробиологии, фармакологии (г.Курск, 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Терапевтическая эффективность и изменения в иммунном статусе при лечении больных рожей ликопидом"

Выводы

1. Титры антител к ферментам стрептококка стрептогиалуронидазе, стрептолизину-О, дезоксирибонуклеазе-В и уровни у-интерферона в сыворотке крови у больных первичной и рецидивирующей рожей не зависели от клинических форм инфекции как при традиционной терапии (бензилпенициллина натриевая соль), так и при иммунокоррекции ликопидом (р>0,05).

3. Более высокие уровни у-интерферона (р<0,01) и быстрое снижение ИЛ-б у больных, принимавших ликопид, указывали на противовоспалительный эффект препарата, что нашло свое подтверждение в меньшем числе больных с остаточными явлениями локального воспалительного процесса на 15-й - 18-й дни болезни (инфильтрация тканей, болезненность при пальпации, отечность ) по сравнению с группами пациентов с традиционной терапией(р<0,05).

5. Разработан метод комплексного лечения больных первичной и рецидивирующей рожей в остром периоде заболевания, заключающийся в применении ликопида в дозе 2мг 3 раза в день в течение 10 дней перорально в дополнение к стандартному лечению, включающему бензилпенициллина натриевую соль, супрастин, аскорбиновую кислоту.

Практические рекомендации

С целью уменьшения воспаления в очаге поражения и снижения числа рецидивов у больных первичной и рецидивирующей рожей рекомендуется пероральный прием ликопида в остром периоде заболевания. Побочных эффектов при применении ликопида у больных рожей не отмечено.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Титарева, Людмила Викторовна

1. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии / В.А. Таболин, Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева и др. // Int. J. on Immunorehabilitation. 1997. - №6. -C.l 12-122.

2. Альбицкий, В.Ю. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления / В.Ю. Альбицкий, А.А. Баранов. Саратов: Медицина, 1996. -86 с.

3. Амбалов, Ю.М. Использование клинических, иммуногенетических и иммунологических показателей для прогноза развития рецидивирующей формы рожи нижних конечностей / Ю.М. Амбалов, Л.Д. Левина, А.П. Коваленко // Врачеб. дело. 1992. - №9. - С. 60-65.

4. Амбалов, Ю.М. Патогенетическое и прогностическое значение генетических показателей у больных рожей / Ю.М. Амбалов, Л.Д. Левина, А.П. Коваленко // Нижегород. мед. журн. 1992. - №4. - С. 1618.

5. Амбалов, Ю.М. Патогенетические механизмы рожистого воспаления / Ю.М. Амбалов // Тез. докл. 5 Рос. съезда врачей-инфекционистов (г. Москва; 15-17 дек.1998 г.). М.,1998. - С.10.

6. Андрейчин, С.М. Термографические критерии диагностики и лечения различных клинических форм рожи: автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.10.) / С.М. Андрейчин. Тернополь, 1989. - 16 с.

7. Андронова, Т.М. Ликопид современный отечественный высокоэффективный иммуномодулятор / Т.М. Андронова, Б.В. Пинегин. - Россия 2005. - с.

8. Артемова, Н.Н. / Н.Н. Артемова, A.M. Борисова, Б.В. Пинегин и др. // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 62-63.

9. Бала, М.А. Рожа: клиника, диагностика, лечение, реабилитация,профилактика / М.А. Бала, В.Г. Бречка, А.П. Иванова // Информационно медицинское обозрение. -Курск, 1999. №3. - С. 8-9; 1999. - №4. - С. 4-5;1999. №5. - С. 8-9.

10. Баранов, И.Д. Эффективность бактериальных иммуномодуляторов у детей с хроническими заболеваниями респираторного тракта / И.Д. Баранова, И.А. Снимщикова // Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии. Ученые записки. Орел, 2004. - Т.2. - С. 21-25.

11. Бахметьев, Б.А. Соотношение уровней цитокинов в сыворотке крови и слюне детей. / Б.А. Бахметьев. Н.Б. Шемякина // Rfssian Journal Of Immunology. 2006. - Vol. 9. - С. 163.

12. Бахтикян, K.K. Этиотропная и патогенетическая терапия неонатальных инфекций грибковой и грибково-бактериальной этиологии: автореф. дис. . канд. мед. наук. / К.К. Бахтикян. М., 2000. - 20 с.

13. Белова, Е.А. Системная энзимотерапия в комплексном лечении больных рожей./ Е.А. Белова, В.Я. Провоторов// Курский научно- практический вестник «Человек и его здоровье». Курск, 2006. - №2. - с. 18-19.

14. Белова, Е.А. Прогнозирование рецидивов у больных первичной и рецидивирующей рожей./ Е.А. Белова, Титарева Л.В., Лищук Н.Г. // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2008. -№1.-с.48-50.

15. Белова, Е.А. Опыт применения кларитромицина в комплексной терапии больных рожей / Е.А. Белова, В.Я. Провоторов, Н.Н. Дворникова.// Межд. журн. иммунореабилитации. Киев, 2007. - №3 - 98 с.

16. Бречка, В.Г. Анализ заболеваемости рожей / В.Г. Бречка, А.П. Иванова, М.М. Павленко // Современные проблемы дерматовенерологии: сб. науч. тр. -Курск, 1994.-С. 79.

17. Бречка, В.Г. Синдром интоксикации при роже и уровень молекул средней массы, как один из критериев его оценки / В.Г. Бречка // День науки: тез. докл. науч.-практ. конф. Липецк, 1999. - С. 19.

18. Бречка, В.Г. Синдром интоксикации и способ его коррекции при роже / В.Г. Бречка, А.П. Иванова, П.В. Калуцкий // Курский науч.-практ. вестн.

19. Человек и его здоровье». Курск, 1999. - № 3. - С. 9-11.

20. Бережная, Н.М. Нейтрофилы и иммунный гомеостаз / Н.М. Бережная // Науч. тр.-Киев, 1988.-С. 192.

21. Борисова, А.Н. Влияние новых иммунокорректоров ликопида и полиоксидония на клинико-иммунологические показатели больных хроническим бронхитом / А.Н. Борисова, Н.Х. Сетдикова, JI.B. Лактионова // Науч.тр. / 1 Нац. конф. РААКИ. 1997. - С.450.

22. Бубнова, Н.А. Современные особенности клинического течения и лечения рожистого воспаления / Н.А. Бубнова, А.А. Протасов, В.Г. Висмонт// Сб. науч. работ. СПб., 1995.-С. 24-25.

23. Валякина, Т.И. Дифференциальный эффект глюкозами-нилмурамилдипептида на феномен сублинии меланомы, различающихся метастатическим потенциалом/ Т.И. Валякина, А.А. Малахов, Р.Л. Комалева // Молекулярная биология. 1996 - Т.З - С. 1394-1401.

24. Владыка, А.С. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии /

25. A.С. Владыка, Е.Р. Левицкий, Л.П. Поддубная // Анестезиология и реаниматология 1990. - №2. -С. 37-42.

26. Венчиков, А.И. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии / А.И. Венчиков,

27. B.А. Венчиков. -М.: Медицина, 1974. 152 с.

28. Гальперин, Э.А. Рожа / Э.А. Гальперин, P.P. Рыскинд. М.: Медицина, 1976.- 120 с.

29. Головина, Т.Н. Полипептиды из перитонеальных макрофагов мыши, узнающих глюкозаминилмурамоил-дипептиды / Т.Н. Головина, М.В. Сумарова, Л.В. Самохвалова // Биоорганическая химия. 1995. - №21.1. C.268-274.

30. Дегтярева, М.В. Функциональное состояние иммунной системыноворожденных детей при физиологическом и осложненном течении неонатального периода: природа иммунной адаптации: автореф. дис. . .д-ра мед. наук / М.В. Дегтярева. М.,2000. - 46 с.

31. Дифференциальный эффект глюкозаминилмурамилдипептида на фенотип сублиний меланомы, различающихся метастатическим потенциалом / Т.И. Валякина, А.А. Малахов, Р.Л. Комалева и др. // Молекулярная биология. 1996. - №30.-С. 1394-1401.

32. Долгош, С.С. Лимфотропная антибиотикотерапия рожистого воспаления / С.С. Долгош, Д.С. Петнегази, И.П. Шарапа // Клинич. хирургия.-1990-№1.-С.65-66.

33. Еровиченко, А.А. Иммунологические аспекты чувствительности и резистентности к генерализованной стрептококковой инфекции / А.А. Еровиченко // Иммунология. № 2. - 2002. - С.33-35.

34. Ершов, Ф.И. Опыт применения циклоферона при лечении псориаза/ Ф.И. Ершов, И.Н. Левашов, А.Л. Тищенко// Вестн.дерматол. и венерол. 1999 - №2. - С.42-44.

35. Емельянова, А.Н. Влияние биорегулирующей терапии на состояние иммунитета и гемостаза при рожистом воспалении: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Н. Емельянова. Чита, 2000. - 20 с.

36. Заяц, Н.А. Сезонность при первичной форме рожи / Н.А. Заяц, Ю.Е. Кузнецов. Саратов, 1993. - С.9-10.

37. Иванов, К.К. Рецепторы эукареотических клеток для токсинов и энтеротоксинов некоторых патогенных микробов / К.К. Иванов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммуннологии. 1992. - №7-8. - С. 55-60

38. Изучение эффективности Ликопида для коррекции нарушения микробиоценоза кишечника у детей возраста 1-7 лет / И.А. Коровина, И.С. Захарова, М.В. Калинина, И.В. Бережная. М., 2006.

39. Иммуномодулирующее действие мурамилдипептидов на продукцию ИЛ-1 макрофагами // Тез. докл. 1 Съезда иммунологов России (23-26 сент. 1992г., г.Новосибирск). Новосибирск, 1992. — С. 328.

40. Иммунотераиевтические возможности применения ликопида в педиатрии: метод, пособие для врачей / Е.И. Алексеева, Т.М. Андронова, Н.Н. Володин и др.-М., 2005.-24 с.

41. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии // Вопросы практической эпидемиологии / под ред. Г.Г. Онищенко и др. М., 2002. - С. 595.

42. Иммунокоррекция ликопидом нарушений фагоцитарной и микробицидной функции НГ у новорожденных с дыхательными расстройствами, находящихся на длительной ИВЛ / Н.В. Колесникова, М.Г. Кулагина, Л.А. Никулин и др. // Иммунология. 2004. - №3. -С.155-158

43. Иммунологические препараты и перспективы их применения в инфектологии / Г.Г. Онищенко, В.А. Алешкин, В.В. Поспелова, С.С. Афанасьев и др. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002.

44. Картамышев, А.А. Прогнозирование частых рецидивов рожи с использованием компьютерной программы принятия решений: автореф.дис. .канд. мед. наук: (05.13.09) / А.А. Каратмышев. Воронеж, 1994. -24с.

45. Клеточные и молекулярные основы биологической актвности мурамил-пептидов / В.А. Несмеянов // Тез. докл. 1 Съезда иммунологов России (23-26 сент. 1992г., г.Новосибирск). Новосибирск, 1992. — С. 328.

46. Кортев, А.И. Рожа / А.И. Кортев, М.Г. Расковалов, В.Н. Дроздов. -Кемерово, 1977. 95 с.

47. Козлов, И.Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета / И.Г. Козлов, Т.М. Андронова // Современные представления о молекулярном механизме действия ГМДП: сб. науч. ст. М., 2006.

48. Колесникова, Н.В. Регуляция функциональной активности нейтрофилов мурамилдипептидами в эксперименте и клинике / Н.В. Колесников // Юбилейный сб. науч. ст. М., 2006 - С.6-12.

49. Лобзин, Ю.В. Руководство по инфекционным болезням / Ю.В. Лобзин. -СПб., 2000.-931 с.

50. Лобзин, Ю.В. Инфекционные болезни / Ю.В. Лобзин, Т.М.Зубик, Ю.И. Лященко. -М.,2001.-412с.

51. Леонов, С.И. Применение сумамеда (азитромицина) для лечения рожистого воспаления / С.И. Леонов, Н.Г. Рубис // Мед. новости. 1999. -№ 7. - С. 40-41.

52. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге /А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. — Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1998. —256 с.

53. Микерин, С.М. Рожа / С.М. Микерин, Г.И. Анохина // Мед. помощь. -1999.-№ 4.- С. 18-19.

54. Механизм действия и клиническая эффективность иммуномодулятора глюкозаменилмурамилдипептида (Ликопида) / В.Т. Иванов, Т.М. Андронова, В.А. Несмеянов и др. // Клинич. медицина. -1997. № 3. — С. 11-15.

55. Мурамилпептиды модулируют экспрессию опухолеассо-циированных антигенов / Т.И. Валякина, А.А. Малахов, Е.А. Макаров и др. // Иммунология. 1995. - №4. - С.32-36.

56. Нестерова, И.В. Иммунореабилитация детей со вторичными иммунодефицитными состояниями: дис. . д-ра мед. наук: (14.00.22) / И.В. Нестерова. — М., 1992. — 455 с.

57. Нестерова, И.В. Иммуномодулирующие эффекты ликопида при экспериментальной депрессиинейтрофильных гранулоцитов / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова // Иммунология. 1999. -№6. - С.60-61.

58. Нестерова, И.В. Тестирование состояния микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов в диагностике синдрома иммунного дефицита / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова // Иммунология. 1992. - №3. - С.4-6.

59. Несмеянов, В.А. Глюкозаминилмурамоилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности / В.А. Несмеянов // Int. J. Immunorehab. 1998. - № 10. - С. 19-28.

60. Новиков, Д.К. Ликопид в комплексном лечении инфекционно-зависимой бронхиальной астмы у детей / Д.К. Новиков, В.И. Новикова // Materia Medica. 2004. - №1 (41). - С. 73-79.

61. Никулин, Л.А. Особенности фагоцитарной и микробицидной функций нейтрофилов с задержкой внутриутробного развития / Л.А. Никулин,

62. Н.В. Колесникова, О.В. Первишко // Успехи современного естествознания. 2004. - №2. - С. 144-146.

63. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: иммунокоррекция Ликопидом / А.В. Кирюхин, Н.А. Парфенова, Т.А. Максимова и др. // Рос. педиатр, журн. 2001. - №5. - С.27-29.

64. Пинегин, Б.В. Определение естественных антител к N-ацетил-глюкозаминил-Ы-ацетилмурамилдипептиду в сыворотке крови здоровых людей / Пинегин Б.В., А.В. Кулаков, Е.А. Макаров // Иммунология. 1995. - №1. - С.42-45.

65. Пинегин, Б.В. Мурамилпептиды иммунотропные средства нового поколения / Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова // Мед. картотека. - 1999. -№3. - С. 26-29.

66. Применение Ликопида у новорожденных детей различного гестационного возраста с затяжным течением пневмонии / М.В.

67. Дегтярева, Н.Н. Володин, К.К. Бахтикян, А.В. Кривоножко // Мед. картотека. 2000. - №3. - С.24-26.

68. Рахмилевич, A.JI. Иммуностимулирующий эффект МДП, ГМДП и их синтетических производных в системе in vitro / A.J1. Рахмилевич, В.К. Рахимова// Антибиотики и химиотерапия. — 1989. —№8. —С. 586-588.

69. Ронколейкин: иммунотерапия инфекционных заболеваний / Лобзин Ю.В., В.К. Козлов, А.Т. Журкин, А.В. Елькин и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. - № 2. - С. 19 -35.

70. Рычнев, В.Е. Изменения гранулоцитопоэтической системы при рожистом воспалении / В.Е. Рычнев, В.М. Фролов // Врачеб. дело. — 1982. -№> 6. -С. 104-106.

71. Рыбакова, М.Г. Анализ уровня и динамики больничной летальности в Санкт Петербурге: инфор. письмо / М.Г. Рыбакова, Н.И. Вишняков, Н.Г. Петрова. - СПб., 1998. - С. 5.

72. Сепиашвили, Р.И. Введение в иммунологию / Р.И. Сепиашвили. М., 1987.-287 с.

73. Сепиашвили, Р.И. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике. / Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2002. - Т.З. - С.325-331.

74. Серебрянский, Ю.Е. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний \ Ю.Е. Серебрянский, С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин. -М.,1999.- 106 с.

75. Сетдикова, Н.Х. Влияние нового иммуностимулятора гликопина на состояние здоровья и некоторые показатели иммунной системы здоровых добровольцев / Н.Х. Сетдикова // Иммунология. — 1995. — №2. —С. 49-54.

76. Симбирцев, А.С. Взаимосвязь интерлейкина-1 и глюкокортикоидных гормонов в регуляции иммунного ответа / А.С. Симбирцев, А.Ю. Котов,

77. Н.В. Пигорева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. - № 2. -С. 183-185.

78. Симбирцев, А.С. Иммуноцитохимический анализ продукции ИЛ-1 и ФНО человека. / А.С. Симбирцев, Е.Д. Прокопьева, В.Г. Конусова //Междунар. конф. «Медицинская биотехнология, иммунизация и СПИД». Л., 1991. -С. 38-40.

79. Спесивцев, Ю.А. К вопросу эволюции клиники рожи / Ю.А. Спесивцев, А.Н. Коваленко//Материалы город, науч.-практ. конф. СПб., 1996. - С. 49-51.

80. Теплова, С.Н. Характер нарушения фагоцитарного звена иммунитета при ожоговых болезнях / С.Н. Теплова, К.В. Никушкина, Л.И. Крюкова // Сб. тр. 1 научн. конф. РААКИ. — 1997. — С. 331.

81. Хаитов, P.M. Главная мишень иммуномодулирующего действия ГМДП (ликопида) / P.M. Хаитов // Иммунология. — 1999. — №2. — С. 47-50.

82. Хаитов, P.M. Отечественные иммунотропные средства последнего поколения и стратегия их применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова // Леч. Врач. = 1998. №4. - С.46-51.

83. Хайдуков, С.В. Макрофаги основная мишень дисахард-содержащих мурамилпептидов / С.В. Хайдуков, Р.Л. Комалева, В.А. Несмеянов // Иммунология. — 1995. — №3. — С. 26-30.

84. Фролов, А.Ф. Современное лечение ветряной оспы / А.Ф. Фролов,

85. B.М. Фролов, И.В. Лоскутова //Фармакол. BicH. -Киев,2000. №41. C. 18-22.

86. Фролов, В.М. Патогенез и диагностика рожистой инфекции / В.М. Фролов, В.Е. Рычнев. Воронеж: Изд-во Воронежского ун-та, 1986. -160с.

87. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и её дефекты / И.С. Фрейдлин. -СПб., 1998.-С. 85.

88. Фролов, В.М. Лечение больных рожей нижних конечностей, сочетанной с микозами стоп, экземой и сахарным диабетом / В.М.

89. Чувиров, Д.Г. Клинико-иммунологическая эффективность применения Ликопида у детей с повторными инфекциями верхних дыхательных путей / Д.Г. Чувиров, М.Н. Ярцев // Иммунология. 2000. - №2. - С.48-50.

90. Чувиров, Д.Г. Различные схемы назначения ликопида у детей с повторными инфекциями носоглотки и респираторного тракта / Д.Г. Чувиров, Т.П. Маркова // Науч. тр. / ГНЦИн-т. Иммун. Федерального медико-биолог. агентства. 2006. - С.37-47.

91. Юшков, В.В. Иммунокорректоры: рук-во для врачей и провизоров /В.В. Юшков, Т.А. Юшкова, А.В. Казьянин. Екатеринбург: ООО «ИРА УТК», 2002.-255с.

92. Яцык, Т.В. Характеристика гуморального иммунитета у здоровых новорожденных детей / Т.В. Яцык, Э.Р. Хан, Т.Б. Сенцова // Педиатрия. 1996. -№1.-С.6-8.

93. Absence of cell surface receptors for muramylpeptides in mouse peritoneal macrophages / J.-P. Tenu, A. Roche, C. Yapo et al. // Biol. Cell 1992. -Vol.44.-P.157-164.

94. Outbreak of idiopatic Erysipelas in a psychiatric hospital / E.G. Dowsett, R.N. Herson, W.R. Maxted, I.R. Widdowson // Brit. Med. J. 1975. - H 3. -P. 500-502.

95. Guay D.R., patterson R., Seipman N./ Drug safety. 1993. - Vol. 8, N 5. -p. 350 - 364.

96. Periti P., Mazzei T./J. Chemotherapy. 1999. - Vol. 11, N. 1. - p. 11 -27.

97. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Thl) immunity / R.S. Chu, O.S. Targoni, A.M. Krieg et al. // J. Exp. Med. -1997.-Vol. 186 (10).-P. 1623-1631.

98. Elson, C.O. Genes, microbes, and T cells new therapeutic targets in Crohn's disease / C.O. Elson // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, (8). -P.614-616.

99. Synergistic epithelial responses to endotoxin and a naturally occurring muramyl peptide / T.A. Flak, L.N. Heiss, J.T. Engle, W.E. Goldman // Infec. Immun.-2000.-P. 1235-1242.

100. Girardin, S.E. Sensing microbes by diverse hosts. Workshop on Pattern Recognition Proteins and Receptors / S.E. Girardin, D.J. Philpott, B. Lemaitre // EMBO reports. 2003. - Vol.4 (10). - P. 932-936.

101. Peptidoglycan molecular requirements allowing detection by Nodi and Nod2 / S.E. Girardin, L.H. Travassos, M. Herve et al. // J. Biol. Chem. -2003.-Vol. 278 (43).-P. 41702-41708.

102. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2: Implications for Crohn's disease / N. Inohara, Y. Ogura, A. Fontalba et al. // J. Biol. Chem.-2003.-Vol. 278(8).-P. 5509-5512.

103. Immunoabjuvant activities of synthetic N-acetylmuramyl peptides or amino acids/ S. Kotani, Y. Watanabe, F. Kinoshita et al.// Biken J. 1997. -Vol. 18.-105-112.

104. Koenig, I.M. Apoptosis is delayed in corn blood neutrophils. / I.M. Koenig, B. Alagier, M. Ski // Blood. 1998. - Vol.88, №10. - P. 155.

105. Maeda, M. Muramyltripeptide phosphatidylethanolamine encapsulated in liposomes stimulates monocyte production of tumor necrosis factor and interleuldn-1 in vivo / M. Maeda, R.D. Knowles, E.S. Kleinerman // Cancer Commun. 1998.- Vol. 3. - P. 313-321.

106. Modulation of expression of class II MHC and CD40 molecules in murine В cells by varios muramyl dipeptides / L.Y. Cohen, G.M. Bahr, E.C. Darcissac, M.A. Parant// Cell. Immunol. 1996. - Vol. 169. - P.75-84.

107. Muramyl peptides bind specifically to rat brain membranes / A. Kaydalov, Y.U. Utkin, T. Ancronova // FEBS Lett. 1989. - Vol. 248 - P. 78-82.

108. Muramyl dipeptide mimicry in the regulation of murine macrophage activation by serotonin/ M. Polanski, M.W. Vermeulen, J. Wu, M.L. Kamovsky// Int. J.Immunopharmacol. 1999. - Vol. 17. - 225-232.

109. Nod2, a Nodl/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kB / Y. Ogura, N. Inohara, A. Benito et al. // J. Biol. Chem. -2001. Vol. 276 (7). - P. 4812-4818.

110. Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain / I. Sabroe, R.C. Read, M.K.B. Whyte // J. Immunol. 2003. - P. 1630-1635.

111. Vasselon, T. Toll receptors: a central element in innate immune responses / T. Vasselon, P.A. Detmers // Infec. Immun. 2002. - P. 10331041.

112. Wright, S.D. Toll, a new piece in the puzzle of innate immunity / S.D. Wright // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189 (4). - P. 605-609.

113. Lederer, E. Immunomodulation by muramylpeptides: recent developments / E. Lederer // Clin. Immun. Newslett. 1982. - Vol. 3. - P. 83-86.

114. Minimal structure requirements for adjuvant activity of bacterial peptidoglycan derivatives / F. Ellouz, Adam, R. Ciorbaru, E. Lederer // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1974. - Vol. 59. - P. 1317-1325.

115. Immunoadjuvant activities of synthetic N-acetylmuramyl peptides or amino acids / S. Kotani, Y. Watanabe, F. Kinoshita et al. // Biken. J. 1975. -Vol.18.-P. 105-112.

116. Lederer, E. Natural and synthetic immunomodulators derived from the mycobacterial cell wall / E. Lederer // Advances in Immunomodulation Roma-Milan: Pythagora Press, 1988. P. 9-36.

117. Liposomal muramyl tripeptide upregulates IL-la, IL-lb, TNFa, IL-6 and IL-8 gene expression in human monocytes / T. Asano, A. McWaters, T. An et al.// J. Phfrmacol. Exp. 1999. - Vol. 268. - P. 1032-1039.

118. Vermeulen, M. Proceeding of Bacillus Subtilus peptidoglycan by a mouse macrophage cell line / M. Vermeulen, G. Gray // Infection and Immunity 1994. - Vol. 46. - P. 476-483.