Клинико-генетическое изучение хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии

Губаев, Камиль Ильгизович

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-генетическое изучение хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Губаев, Камиль Ильгизович Уфа 2007 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-генетическое изучение хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии

На правах рукописи

Губаев Камиль Ильгизович

Клинико-генетическое изучение хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии

14.00.06 - кардиология 03.00.15 - генетика

автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

□ОЗ175Ь^(

Уфа-2007

003175627

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Институте Биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Закирова Аляра Нурмухамеговна Мустафина Ольга Евгеньевна

Гилыиутдинова Лира Талгатовна Викторова Татьяна Викторовна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «7» ноября 2007 г в 9 часов на заседании диссертационного совета К 208.006 02 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу. 450000, г. Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Автореферат разослан « (э » октября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г. В. Бабушкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из актуальных проблем современной кардиологии, что обусловлено неуклонным ростом числа новых случаев ХСН, сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью при этой патологии, значительней стоимостью лечения декомпенсированных больных [Беленков ЮЛ., 2002]. Это диктует необходимость дальнейшего поиска решения вопросов, связанных с патогенезом, диагностикой и эффективным лечением данного заболевания [Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., 2004].

Наряду с изучением традиционно значимых в патогенезе ХСН активации нейрогуморальных систем и нарушений гемодинамики большое значение уделяется анализу взаимосвязи генетических факторов с риском развития и тяжестью течения ХСН [Бойцов СЛ., 2003; Терещенко С. Н., 2000, 2002; -Andersson В. et al. 1999; Sanderson J.E. et al., 1999; Schuta AF.C. et al., 2004]. Основываясь на особенностях патогенеза ХСН к генам-кандидатам заболевания можно отнести гены аполипопротеинов, генов кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероной системы, цитокиновой сети и других.

В то же время изучение значимости полиморфизма генов-кандидатов в развитии ХСН ограничено немногочисленными работами, а полученные результаты достаточно противоречивы [Бойцов СА., 2003; Терещенко С. Н., 2000; Huang W., 2004; Cameron УЛ., 2006; McNamara D. М. et. al., 2006]. Особый интерес представляют полиморфизмы генов АСЕ, СМА, AT2R1, CYP11B2, NOS3, EDNRA, EDN1

При молекулярно-генетическом изучении любых м ногофакторных заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых, принципиально важным является учет этнической принадлежности обследованных лиц, поскольку генетическая структура этноса характеризуется особенностями распределения аллельных вариантов генов и ген-генных взаимодействий, и для каждой популяции характерен «свой» набор генов, предрасполагающих к заболеванию.

В связи с этим представляется актуальным поиск генов» увеличивающих риск развития ХСН в этнически однородных группах (русских и татар), проживающих в Республике Башкортостан.

Цель работы - изучить особенности ремоделирования миокарда и молекулярно-генетические основы развития ХСН у лиц с постинфарктным кардиосклерозом.

Задачи исследования:

1 Исследовать состояние внутрисердечной гемодинамики и характер ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с ХСН в зависимости от тяжести течения заболевания

2. Оценить влияние артериальной гипертензии на характер ремоделирования ЛЖ у больных ХСН ишемического генеза. 3 Провести анализ частот генотипов и аллелей у здоровых и больных с ХСН, в этнически однородных группах (русских и татар), по полиморфизмам следующих генов.

• Ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ, 1/0);

• Рецептор ангиотензина П первого типа (АТ2Ш, 1166Л/С);

• Химаза (СМА, -19030/А);

• Альдостеронсинтаза (СУР11В2, -344Т/С),

• Эндотелиальная синтаза оксида азота (N053, ШТЯ);

• Эндотелии 1 (ЕВЫ, +5665в/Т)

• ЕТА-рецептор эндотелина (ЕБКЯА, 10350/Т).

4. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов у больных с ХСН в сочетании с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов у больных с ХСН ФК Ш-ГУ

6. Изучить влияние генетического полиморфизма на характер постинфарктного ремоделирования ЛЖ у больных ХСН.

Научная новизна исследования. Впервые в этнически однородных группах (русских и татар республики Башкортостан) охарактеризованы молекулярно-генетические основы предрасположенности к развитию ХСН ишемической этиологии по 7 полиморфизмам генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Установлено, что с риском развития ХСН у этнических русских ассоциированы полиморфизмы -19030/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2, у этнических татар -1903С/А гена СМА, -344Т/С гена СТР11В2 и +5665С/Т гена ЕОШ Показано, что полиморфизм генов АСЕ, АТ2Ш и ЕБЫЕЛ в сочетании с факторами риска ССЗ возраст, ожирение и отягощенность семейного анамнеза по ИБС предрасполагают к развитию ХСН Выявлена ассоциация полиморфизмов АСЕ, АТ2Я1, СМА, ЕБШ с ХСН Ш-Г/ ФК Впервые охарактеризованы процессы ремоделирования ЛЖ по результатам цитирования генов-кандидатов ССЗ с учетом этнической принадлежности Показано, что с постинфарктным ремоделированием ассоциирован полиморфизм ттоъАСЕ, СМА, СУР, ЕБМ

Практическая значимость работы. Выявление особенностей ремоделирования миокарда ЛЖ с оценкой размеров и объемов, фракции выброса и индекса массы миокарда способствует адекватной оценке функционального состояния миокарда при установлении тяжести течения и исхода заболевания у больных ХСН ишемического генеза.

Обоснована целесообразность проведения медико-генетического консультирования населения с использованием в качестве прогностических тестов развития ХСН у здоровых лиц полиморфных маркеров генов СМА, СУР11В2, ЕБШ, АСЕ, АТ2Ш, ЕИЫРА Определение генетического статуса больных постинфарктным кардиосклерозом позволяет определить риск развития ХСН Ш-1У ФК, установить характер ремоделирования ЛЖ Положения, выносимые на защиту

1. Характер ремоделирования ЛЖ ассоциируется с тяжестью течения ХСН

Артериальная гипертензия у больных с ХСН ишемической этиологии определяет характер постинфарктного ремоделирования ЛЖ

2 Полиморфизм -19030/А гена СМА и -344Т/С гена С7Р11В2 ассоциирован с повышенным риском развития ХСН у этнических татар и русских. У татар с риском развития ХСН ассоциирован полиморфизм +5665О/Т гена ЕОШ

3 Полиморфизм генов АСЕ, АТ2М, СМА и ЕЬШ ассоциированы с ХСН Ш-IV ФК Маркерами риска являются аллель АСЕ*Б у татар и генотипы СМА *А/0, АТ2К1 *А/*А, ЕЛШ *в/*Ту русских.

4 Полиморфизм генов АСЕ, СМА, СУР, ЕЭШ связан с изменениями структурно-геометрических параметров и показателей ЛЖ характеризующих постинфарктное ремоделирование миокарда ЛЖ

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования применены в лечебно-диагностической работе кардиологических отделений ГУЗ «Республиканский кардиологический диспансер» г. Уфы Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлены на Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии» РКНПК МЗ РФ (Москва, 2005), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2005, Москва, 2006), VI ежегодной конференции ОССН (Москва, 2005), I конгрессе ОССН (Москва, 2006), V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), заседаниях ученого совета Института Биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (ИБГ УНЦ РАН)

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии по кардиологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (г Уфа, сентябрь, 2007) и заседании ученого совета ИБГ УНЦ РАН (г. Уфа, октябрь, 2007)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано опубликовано 13 работ, из них 2 статьи - в журналах, рецензируемых ВАК

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 43 отечественных и 323 зарубежных источника, приложения Работа изложена на 213 листах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 26 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных.

Обследовано 261 мужчин (этнических русских - 104, татар - 157) с ХСН, обусловленной постинфарктным кардиосклерозом, находившихся на лечении в кардиологических отделениях ГУЗ «Республиканский кардиологический диспансер» (главный врач - доцент Карамова ИМ) Средний возраст больных ХСН составил 53 17±7 37 лет Исследуемые были разделены на 2 группы согласно функциональным классам ХСН - 1-П ФК и Ш-1У ФК. В контрольную группу вошло 274 мужчин, без признаков сердечно-сосудистых и других хронических заболеваний. Средний возраст в контрольной группе составил 50 81±8 17 лет

В критерии включения входили пациенты с перенесенным крупноочаговым инфарктом миокарда не менее чем за год до начала исследования и симптомами ХСН 1-1У ФК Согласно Национальным Рекомендациям ВНОК и ОССН диагноз ХСН выставлялся при наличии двух ключевых критериев, характерных симптомов СН, главным образом, одышки, утомляемости и ограничении физической активности, отеков лодыжек;

объективного доказательства того, что эти симптомы связаны с повреждением сердца, а не каких-либо других органов.

Больные с тяжелыми заболеваниями печени, почек, легких, крови, с активными воспалительными процессами, онкологическими и иммунопатологическими заболеваниями, сахарным диабетом в исследование не включались Методы исследования.

Для анализа тяжести течения ХСН учитывали баллы по шкале оценки клинического состояния больных (ШОКС), предложенной ВЮ Мареевым (2000) и качества жизни, измеряемой в баллах при использовании опросника Миннесотского университета, проводили тест с шестиминутной ходьбой (ТШХ) с определением ФК ХСН

Состояние внутрисердечной гемодинамики у пациентов с ХСН исследовали методом эхокардиографии на аппарате HDI 5000 SONOST (ATL, USA) с определением КДР, КСР, КДО, КСО, УО, ФВ ЛЖ по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии.

Массу миокарда ЛЖ определяли по корригированной формуле ASE-ММЛЖ=0 8x1 04х[(КДР+ТМЖП+ТЗСЛЖ)3-КДР3)]+0 6, с последующим определением индекса массы миокарда (ИММ ЛЖ) по формуле- ИММ ЛЖ=ММЛЖ/ППТ, где ППТ - площадь поверхности тела. Индекс конечного диастолического размера (ИКДР) вычисляли следующим образом ИКДР = КДР/ППТ Индекс относительной толщины стенок левого желудочка рассчитывали. ИОТ=(МЖПд+ТЗСд)/КДР В качестве верхней границы ИММ ЛЖ использовалось значение, определенное De Simone для мужчин 117 г/см2

На основании значении ИММ и ИОТ выделяли типы ремоделированшг нормальная геометрия - I тип - (ИММ<117 г/см2 и ИОТ<0 45), концентрическое ремоделирование - П тип - (ИММ<117 г/см2 и ИС)Т>0 45), концентрическая гипертрофия — Ш тип - (ИММ>117 г/см2 и И01>0 45), эксцентрическая гипертрофия (ИММ>117 г/см2 и И0т<0 45) с выделением

эксцентрической гипертрофии без дилатации полости ЛЖ - IV тип -(ИММ> 117г/см2, ИОТ <0 45, ИКДР<3 1) и эксцентрическая гипертрофии с дилатацией полости ЛЖ - V тип - (ИММ>117 г/см2, ИОТО.45, ИКДР>3 1), постинфарктная аневризма ЛЖ [Белов Ю В и др , 2002, Васюк Ю А и др, 2003]

Материалом для молекулярно-генетического исследования послужили 535 образцов ДНК ДНК выделяли методом фенольно-хлороформной экстракции [Johns, M.B, 1989] из 8 мл венозной крови Анализ генетического полиморфизма проводили методом ПЦР или ПЦР-ПДРФ Разделение амплифицированных фрагментов ДНК проводили при помощи электрофореза в 7% полиакриламидном или 2% агарозном гелях с последующим окрашиванием гелей раствором бромистого этидия и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете с использованием системы гель-видеодокументации «Vilber Lomiat» (Франция) Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003, Statistica (V 6 0), SPSS for Windows (V 13.0) и компьютерной программы RxS (Rows х Columns) Соответствие наблюдаемого распределения количественных величин нормальному закону распределения оценивалось с использованием критерия Шапиро-Уилка При сравнении групп по количественному признаку в случае соответствия его нормальному распределению использовался t-критерий Стьюдента для независимых групп, равенство дисперсий распределений признаков проверялось при помощи критерия Левена, в противном случае применялся U-критерий Манна-Уитни [Гланц С, 1999]. При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в исследуемых группах и контроле использовался точный двусторонний критерий Фишера Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio, OR) по формуле OR= (a*d)/(b*c) [Bland J., 2000].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Особенности ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ХСН ишемической этиологии.

У больных ХСН установлены изменения структурно-геометрического состояния ЛЖ по мере прогрессирования ХСН (рис. 1). Нормальная геометрия ЛЖ и концентрическое ремоделирование сравнительно чаще обнаруживается у больных с 1-И ФК (33.33% и 12.22%) чем у пациентов с Ш-1У ФК (4.94% и 0% соответственно). Концентрическая гипертрофия и эксцентрическая гипертрофия без дилатации полости ЛЖ встречается с одинаковой частотой у пациентов обеих групп. Эксцентрическая гипертрофия с дилатацией полости ЛЖ и постинфарктная аневризма ЛЖ в большинстве случаев встречается у пациентов с Ш-ГУ ФК (38.27% и 44.44%).

■ 1-11 ФК ОМНУ ФК

Рис. 1. Распределение больных с ХСН в зависимости от типа ремоделирования и ФК заболевания.

Примечание: здесь и далее *- различия статистически достоверны.

Учитывая роль АГ в определении характера постинфарктного ремоделирования, был проведен сравнительный анализ распределения типов ремоделирования ЛЖ у больных ХСН с учетом наличия АГ. Обнаружено, что

концентрическое ремоделирование и концентрическая гипертрофия в большинстве случаев встречается у пациентов с ХСН и АГ. Эксцентрическая гипертрофия без дилатации и с дилатацией полости ЛЖ с одинаковой частотой регистрируется как у больных ХСН с АГ, так и без АГ. В 43.62% случаев у больных ХСН и нормальными показателями артериального давления выявлена постинфарктная аневризма ЛЖ (рис. 2).

Полученные нами результаты, указывающие о существенном влияния АГ на характер постинфарктного ремоделирования у больных ХСН, согласуются с данными других исследований [Васюк Ю.А. и др., 2003; Мазур В.В. и др., 2004].

"I_43,62%*

аневризма --^

¡■■■■■1 26,35%

Рис. 2. Распределение больных ХСН и АГ в зависимости от типа ремоделирования.

Анализ параметров внутрисердечной гемодинамики и изменений геометрических пропорций ЛЖ у больных ХСН выявил их строгую зависимость от этапов постинфарктного ремоделирования ЛЖ (табл. 1).

Установлено, что эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (IV и V тип ремоделирования), выявленная у больных ХСН по сравнению с нормальной геометрией ЛЖ характеризуется увеличением линейных размеров (КДР и КСР) ЛЖ Уже у больных с эксцентрической гипертрофией без дилатации полости ЛЖ обнаружено значимое увеличение КДО на 34 58% и КСО на 59.13% Важно отметить, величины ФВ ЛЖ существенно снизились в группе больных с эксцентрической гипертрофией и дилатацией ЛЖ, а также низкие его значения определены у пациентов с постинфарктной аневризмой

Значительное увеличение показателей ИММ ЛЖ отмечено у больных с концентрической гипертрофией и эксцентрической гипертрофией с дилатацией полости ЛЖ (163.2 гр/м2 и 167 5 гр/м2) Однако, следует отметить, что если в группе пациентов с концентрической гипертрофией ИММ ЛЖ увеличивается за счет гипертрофии стенок миокарда (ИОТ 0 51), то у вторых изменения развиваются за счет дилатации полости ЛЖ (ИОТ 0 32).

Известно, что на ранних стадиях ХСН ремоделирование миокарда ЛЖ носит адаптивный характер, обеспечивая ряд приспособительных реакций с целью поддержания адекватного УО ЛЖ В практической деятельности представляется важным ранее выявление процессов ремоделирования для проведения лечебных мероприятий предотвращения перехода к дезадаптивному ремоделированию, следствием которого является прогрессирование заболевания и неблагоприятный прогноз и неблагоприятный прогноз В нашем исследовании критическим «порогом» перехода к дезадаптивному типу ремоделированию является значение КДО 168 92±29 40 мл. Именно при этом объеме ЛЖ начинается снижение УО ЛЖ (рис 3)

Таким образом, у пациентов с ХСН Ш-1У ФК преобладает дезадаптивное ремоделирование ЛЖ, характеризующееся развитием эксцентрической гипертрофией с дилатацией полости ЛЖ и постинфарктной аневризмы ЛЖ. Для пациентов ХСН с сопутствующей АГ характерно развитие концентрического ремоделирования и концентрической гипертрофии ЛЖ, у пациентов с

нормальным уровнем артериального давления чаще встречается постинфарктная аневризма ЛЖ.

Таблица 1 - Состояние внутрисердечной гемодинамики и типы

ремоделирования миокарда у больных ХСН (М=8Б)

параметр I тип П тип Ш тип IV тип V тип Аневризма

-СДР, см. 5.1±0.41 4.7±0.21 5.3±0.50 5.9±0.39* 6.6±0.65* 6.1±0.88*

КСР, см. 3.7±0.50 3.1±0.31 4.0±0.65 4.5±0.50* 5.4±0.82* 4.8±1.06*

5В, % 52.5±10.2 57.7±7.82 49.2±11.54 45.1±8.24 34.5±12.2б* 3б.4±10.37*

рО, мл. 69.0±13.7 59.6±11.12* 71.1±14.70 78.2±15.31* 73.5±18.09 76.6±18.63*

<До, мл. 125.5± 29.4 101.7± 12.22* 139.6± 29.40 168.9± 29.40* 229.0± 54.78* 193.8± 66.13*

«СО, 57.5± 18.74 41.3± 11.57* 72.1± 28.43 91.5± 24.31* 147.5± 51.02* 116.9± 60.48

ЙММ, Ум2. 97.0± 13.92 100.3± 12.34 163.2± 38.18* 138.5± 18.01* 167.5± 37.31* 138.9± 36.11*

йот 0.38±0.04 0.50±0.04* 0.51±0.05* 0.39±0.03 0.32±0.06* 0.42±0.20

Примечание: * Применялся и — критерий Манна-Уитни; достоверность различий с I типом ремоделирования.

240 220 200 180 2 «О 1 140 с | 120 Е 100 80

60 40 20 !"- '--------- ---------- ----:----

...........

типы ремоделирования

Рис. 3. Динамика показателей УО, К ДО ЛЖ и ФВ в зависимости от типа ремоделирования.

Установлено критическое значение КДО ЛЖ 168.92±29.40 мл, при котором ремоделирование ЛЖ принимает дезадаптивный характер.

Анализ ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов с ХСН ишемической этиологии

Результаты анализа распределений частот аллелей и генотипов по полиморфизмам генов ACE, AT2R1, СМА, CYP11B2, NOS3, EDNRA и EDN1 у больных ХСН, а также в контрольной группе (К) представлены в табл 2 и 3.

В группе больных ХСН, татар по этнической принадлежности, обнаружено увеличение частот генотипов и аллелей относительно таковых в контрольной группе CMA*G/*G (Р=0.01б) и аллеля СМАЮ (Р=0 025), генотипа CYP*T/*T (Р=0 008) и аллеля С7Р*Г (Р=0.011), генотипа EDN1 *Т/*Т (Р=0 034), также выявлено снижение частоты аллелей СМА*А (Р=0 025) и CYP*C (Р=0 011)

В группе больных ХСН, этнических русских, в сравнении с контрольной группой, статистически значимо повышены частоты генотипа CYP*T/*T (Р=0 045), аллелей CYP*T (Р=0 037) и СМАЮ (Р=0.037), и снижены частоты генотипа СМА*А/*А (Р=0 036), аллелей СМА*А (Р=0 037) и CYP*C(Р=0.037)

Таким образом, полиморфизмы -1903G/A гена СМА и -344Т/С гена CYP11B2 ассоциированы с риском развития ХСН в обеих этнических группах В то время как полиморфизм +5665G/T гена EDN1 ассоциирован у татар

Как показал анализ результатов исследования с учетом факторов риска выявлено, что генетические маркеры I/D гена ACE, 1166А/С гена AT2R1 и 1035G/T гена EDNRA в сочетании с факторами риска ССЗ (возраст, ожирение и наследственностью по ИБС) повышают риск развития ХСН (рис. 4) У носителей аллеля ACE*D, в случае сочетания с отягощенным семейным анамнезом по ИБС (Р=0.038, OR=2 94), а также при наличии ожирения (ИМТ>30 кг/м2) в сочетании с генотипом EDNRA*G/*T(Р=0.01, OR=3.57) риск развития ХСН в популяции русских возрастает (рис 4) Повышение риска развития ХСН, татар, в возрасте 45 лет и моложе обнаружено

Таблица 2 - Результаты анализа ассоциаций генетических маркеров с ХСН у

этнических татар

Аллель Частота,% Р Генотип Частота,% Р

ХСН К ХСН К

7/Д АСЕ

Ч 42 04 47 65 0 173 Ч/Ч 17.83 21 76 0 407

57 96 52.35 0.173 33.76 26 47 0 184

ч/т 48 41 51.76 0 581

1166А/С, АТ2Я1

*А 78 66 8176 0 369 *А/*А 61.15 65 88 0 421

*С 21 34 18 24 0 369 *А/*С 35 03 31.76 0 559

*С/*С 3 82 2 35 0 529

-1903в/А, СМА

*А 51 27 60.29 0.025 *А/*А 23 57 31 76 0 109

*Ст 48 73 39 71 0.025 *А/*в 55 41 57 06 0 824

Ю/Ю 21 02 11 18 0.016

-344Т/С, СУР11В2

57 96 44 69 0.011 *С/*С 14.65 23 14 0.086

*С 42 04 53.31 0.011 *Т/*С 54 78 60 33 0 393

30 57 16 53 0.008

утя, мш

*4а 16 88 15.15 0.653 *4а/*4а 5 10 1.52 0 117

*4Ъ 83 12 84 85 0 653 *4Ы*4а 23.57 27 27 0 588

*4а/*4Ъ 71 34 71 21 1 ООО

1035С/Т, ЕИШЫ

23.57 28.45 0.233 5.10 8 62 0 324

76 43 71 55 0 233 *в/*т 36 94 39 66 0 706

57 96 51 72 0 326

+56650/Т, ЕПШ

ю 68.15 73 93 0 169 *о/*& 54 14 56 41 0 715

31.85 26 07 0 169 *в/*Т 28 03 35 04 0 236

17 83 8 55 0.034

Таблица 3 - Результаты анализа ассоциаций генетических маркеров с ХСН у этнических русских

Аллель Частота,% Р Генотип Частота,% Р

ХСН | К ХСН К

7/Д АСЕ

Ч 44.23 46 63 0 694 Ч/Ч 18 27 2212 0 605

55.77 53 37 0 694 *£>/*0 29 81 28.85 1000

/ *1/Ю 51 92 49 04 0 782

1166А/С, АТ2Я,

*А 80 29 82 69 0 614 *А/*А 63 46 66 35 0.772

*С 19.71 1731 0 614 *А/*С 33 65 32 69 1 000

*с/*с 2 88 0 96 0 621

-тзв/А, СМА

*А 62.02 72 12 0.037 *А/*А 37.50 52.88 0.036

37 98 27 88 0.037 49 04 38.46 0 162

13.46 8 65 0 377

-344Т/С, СУР11В2

56 25 43 97 0.037 *с/*с 13.46 24.14 0 128

*с 43 75 56 03 0.037 *т/*с 60.58 63 79 0.738

*т/*т 25.96 12 07 0.045

тт, еИОБЗ

*4а 20 19 20 69 1 000 *4а/*4а 4 81 5.75 1.000

*4Ъ 79 81 79 31 1000 *4Ь/*4а 30 77 29 89 1000

*4а/*4Ь 71 34 7121 1.000

1035О/Т, ЕОМ1А

24 04 26 79 0.591 ю/ю 4 81 8.93 0.322

*Т 75.96 73 21 0 591 ю/*т 38.46 35 71 0 864

*т/*т 56 73 55 36 0 869

+56650/Т, ЕОШ

Ю 68 15 73 93 0169 ю/*в 56 73 62 50 0 505

31 85 26 07 0169 ю/*т 26 92 28 57 0.854

*т/*т 16 35 8 93 0 235

у носителей генотипа АСЕЮ/Ю (Р=0 01, <Ж=4 43) и аллеля АСЕ*В (Р=0 02, (Ж=2 86), у пациентов ХСН носителей ЕБМ1А*С/*Т, при наличии семейных случаев ИБС (Р=0.05, СЖ=4 06)

Рис. 4. Соотношение шансов развития ХСН в сочетании с факторами риска.

Тяжесть течения ХСН во много определяет качество жизни и исход заболевания. Поэтому был проведен поиск ассоциаций полиморфизмов генов ХСН с учетом тяжести течения заболевания (рис. 5). Обнаружено, что риск развития ХСН II1-1V ФК в популяции татар повышен у носителей аллеля АСЕ*И (Р=0.018, ОИ=1.84). В популяции русских с ХСН (1П-1У ФК) ассоциирован генотип СМА*А/*в (Р=0.018, 011=2.59) и генотип ЕОМ *С/*Т (Р=0.002, 011=4.30).

В ходе исследования был проведен сравнительный анализ групп пациентов, различных по параметрам, характеризующих постинфарктное ремоделирование ЛЖ (КДР и ИММ). Установлено, что увеличение ИММ>134г/м2 регистрируется у этнических татар с ХСН, носителей генотипа АСЕ*1/*1 {Р=0.034), а у лиц с КДР более 5.6 см. достоверно выше встречались частоты генотипов СУР*Т/*Т (Р=0.037) и Е1УМ1*С/*'Г (Р=0.031). У этнических русских КДР более 5.6 см. чаще регистрируется среди пациентов с генотипом СМА *0/*0 (Р=0.024).

ЕСМГЭ/*Т (русские) |4,3

СМА*А/*С (русские) Ш2'59

■

АСЕ'В (татары) ^1,84

АСЕ*! (татары) | 0,54

-1-1- г

О 1 2 оя 3 4 5

Рис. 5. Риск развития ХСН Ш-1У ФК по результатам генотипирования.

ВЫВОДЫ

1. Развитие ХСН Ш-Г/ ФК характеризуется формированием эксцентрической гипертрофии с дилатацией полости ЛЖ. Концентрическое ремоделирование и концентрическая гипертрофия ЛЖ наиболее часто встречается при ХСН 1-П ФК.

3. Установлено, что с риском развития ХСН у этнических русских ассоциированы: полиморфизм -1903О/А гена СМА -344Т/С гена СУР11В2. Маркерами повышающими риск заболевания является аллель СМА*О ((Ж=1.58), генотип СГР*Т/*Т (<Ж=2.55) и аллель СУР*Г(011=1.64).

4. Выявлено, что у этнических татар структура наследственной предрасположенности к развитию ХСН включает аллельные варианты генов -1903О/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2 и +5665G/TгcиaEDNl. Риск развития ХСН повышен у носителей генотипа СМА *(?/*(? и аллеля

СМЛ*С (СЖ=2 12 и 0К.=1.44); генотипа СУР*Т/*Т и аллеля СУР*Т (ОК.=2 22 и ОЯ=1 57), генотипа ЕВШ *Т/*Т (011=2 32)

5 Показано, что полиморфизм генов АСЕ, АТ2К1 и гена ЕИМЫ повышают риск развития ХСН, но в сочетании с факторами риска ССЗ- возраст, ожирение и отягощенный семейный анамнез по ИБС

6 Маркерами ХСН Ш-1У ФК является аллель АС ЕЮ, генотип АТ2Я1*А/*А, генотип СМА *А/Ю и генотип ЕВШ Ю/*Т

7 Генетические маркеры 1/В гена АСЕ, ~1903С/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2 ассоциированы с постинфарктным ремоделированием ЛЖ

Практические рекомендации.

1 Оценка состояния внутрисердечной гемодинамики и определение индекса толщины стенки миокарда, индекса массы миокарда рекомендуется для установления характера ремоделирования у больных с ХСН ишемической этиологии

2 Изучение характера ремоделирования левого желудочка способствует правильной оценке функционального состояния миокарда при установлении тяжести течения заболевания и дальнейшего прогноза Целесообразно проводить генотипирование у этнических русских и татар для определения степени риска развития хронической сердечной недостаточностью по полиморфным маркерам -19030/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2 и +5665С/Т гена ЕИШ

3. При выявлении генетических маркеров повышенного риска развития ХСН необходимо проводить первичную профилактику практически здоровых людей и эффективную профилактику у лиц с диагностированной ишемической болезнью сердца

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Анализ ассоциаций полиморфизма -344Т/С гена альдостеронсинтазы с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / К И

Губаев, Т.Р. Насибуллин, И.М. Карамова [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2007. - Т. 8, № 5. - С 236

2 Ассоциация полиморфных маркеров I/D гена АСЕ и А1166С гена AT2R1 с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в популяциях русских и татар Республики Башкортостан / К И Губаев, Т Р Насибуллин, А Н Закирова, О Е. Мустафина // Генетика. - 2006. - Т 42, № 12 - С 1712-1717

3 Полиморфные маркеры генов белка-переносчика эфиров холестерина пароксоназы 1 в популяции татар ассоциация с эссенциальной гипертензией и инфарктом миокарда / O.E. Мустафина, Г X Тулякова, К.И Губаев [и др ] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - Томск, 2004 - С. 333-334.

4. Влияние наследственных факторов на структурно-функциональное состояние миокарда у больных эссенциальной гипертензией / TP Насибуллин, К И Губаев, Г X Тулякова [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - Томск, 2004. - С 340 5 Полиморфный маркер G(-308)A гена фактора некроза опухоли А и риск внезапной коронарной смерти / Г.Х. Тулякова, О.Е Мустафина, И А. Туктарова, К И Губаев // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - Томск, 2004 - С. 486 6. Влияние наследственных факторов на структурно-функциональное состояние миокарда у больных эссенциальной гипертензией / Т Р Насибуллин, К И Губаев, Г X Тулякова [и др ] II Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск, 2004. - С. 340 7 Губаев, К И Исследование молекулярно-генетических основ хроничсекой сердечной недостаточности анализ ассоциаций с полиморфизмами генов ангиотензин-превращающего фермента и рецептора ангиотензина П первого типа в популяциях русских и татар / К И. Губаев // Тезисы научной конференции РКНПК МЗ РФ и

Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов - М., 2005 -С. 75.

8. Полиморфизм -1903G/A гена химазы у больных постинфарктной хронической сердечной недостаточностью в популяциях русских и татар Республики Башкортостан / К И Губаев, Т.Р. Насибуллин, И.М Карамова [и др.] // Сердечная недостаточность-2005• тез. VI ежегодной конф. Общества специалистов по сердечной недостаточности. - М, 2005 - С 14

9 Полиморфизм 1166А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа у больных с постинфарктной хронической сердечной недостаточностью в популяции татар Республики Башкортостан / К И. Губаев, Т.Р Насибуллин, И.М. Карамова [и др.] // Актуальные проблемы современной кардиологии, сб. науч. ст., посвящ 25-летию Респ. кардиологического диспансера. - Уфа, 2006. - С. 71-72.

10 Исследование молекулярно-генетических основ хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии по полиморфизму генов ренин-ангиотензин-альдостероной системы / К.И. Губаев, Т.Р Насибуллин, И М. Карамова [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов -М, 2006 -С. 111-112.

11 Анализ ассоциаций генов-кандидатов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / К.И. Губаев, Т Р Насибуллин, И.М Карамова [и др ] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - М., 2006. - С 112

12.Анализ ассоциаций аллельных вариантов генов-кандидатов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероной системы с ХСН ишемической этиологии / К.И Губаев, Т.Р Насибуллин, И.М. Карамова [и др.] // Тезисы I конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2006. - С 11

13. Анализ ассоциаций -1903G/A полиморфизма гена химазы с постинфарктной хронической сердечной недостаточностью в популяциях русских и татар Республики Башкортостан / К.И. Губаев, Т.Р. Насибуллин, И М. Карамова [и др.] // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: сб. матер. Рос. науч. конф. с международным участием. - Курск, 2006. - С. 460-463.

Список сокращений:

АГ - артериальная гипертензия

КДО и КСО - конечный диастолический и систолический объем ЛЖ КДР и КСР - конечный диастолический и систолический размер ЛЖ ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов УО - ударный объем ФВ - фракция выброса ФР - факторы риска

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

ЭхоКГ - эхокардиография

АСЕ - ангиотензин - превращающий фермент

AT2R1 - рецептор ангиотензина II первого типа

СМА-химаза

CYP11B2 - апьдостеронсинтаза

EDN1 - эндотелин-1

EDNRA - рецептор эндотелинов тип А

NOS3 - эндотелиальная синтаза оксида азота

VNTR (variable number of tandem repeats) - варьирующее число тандемных повторов

ГУБАЕВ КАМИЛЬ ИЛЬГИЗОВИЧ

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 05.09.2007 Формат 84x108/16 Бумага офсетная. Гарнитура "Times" Печать ризографическая. Усл. печ. л. 1,26. Тираж 100 экз

Отпечатано в 000"Банкос-Медиа" г. Уфа, ул. Верхнеторговая площадь, 1 (347) 279-61-62

Оглавление диссертации Губаев, Камиль Ильгизович :: 2007 :: Уфа

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сердечно-сосудистый континуум. Основные модели развития сердечной недостаточности.

1.2. Генетика мультифакториальных заболеваний.

1.3. Генетический полиморфизм генов-кандидатов.

1.3.1. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск сердечно-сосудистых заболеваний (АСЕ, 1/П).

1.3.2. Полиморфизм гена рецептора ангиотензина II первого типа и риск сердечно-сосудистых заболеваний (\AT2R1,1166А/С).

1.3.3. Полиморфизм гена химазы и риск сердечно-сосудистых заболеваний (СМА/В, -1903в/А).'.

1.3.4. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота и риск сердечно-сосудистых заболеваний (¡\TOS3, А/В).

1.3.5. Полиморфизм гена альдостеронсинтазы и риск сердечнососудистых заболеваний (СУР11В2, -344Т/С).

1.3.6. Полиморфизм гена +56650/Т эндотелина 1 и 10350/Т рецептора эндотелина 1 типа А, риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования. Общая характеристика.

2.2. Инструментальные методы диагностики.

2.3. Молекулярно-генетические методы.

2.3.1. Выделение ДНК из венозной крови человека.

2.3.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК и рестрикционный анализ амплифицированных фрагментов ДНК. 2.3.3. Методы электроферетического разделения амплифицированных фрагментов ДНК.

2.4. Методы статистического анализа результатов исследования.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Общая клиническая характеристика больных. Оценка влияния факторов риска на тяжесть течения заболевания.

3.2. Анализ структурно-геометрических параметров ЛЖ и показателей центральной гемодинамики у пациентов с ХСН. Особенности постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

3.3. Анализ ассоциаций полиморфизма 1Ю гена А СЕ с ХСН ишемического генеза.

3.4. Анализ ассоциаций полиморфизма 1166А/С гена АТ2Я1 с ХСН ишемического генеза.

3.5. Анализ ассоциаций полиморфизма -1903С/А гена СМА с ХСН ишемического генеза.

3.6. Анализ ассоциаций полиморфизма -344Т/С гена СУР11В2 с ХСН ишемического генеза.

3.7. Анализ ассоциаций полиморфизма УЫТЯ гена ИОБЗ с ХСН ишемического генеза.

3.8. Анализ ассоциаций полиморфизма 1035С/А гена ЕОМЯА с ХСН ишемического генеза.

3.9. Анализ ассоциаций полиморфизма +5665С/Т гена ЕПЫ1 с ХСН ишемического генеза.

3.10. Анализ ассоциаций сочетаний генотипов полиморфизмов генов-кандидатов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Губаев, Камиль Ильгизович, автореферат

Болезни системы кровообращения занимают лидирующее положение в структуре заболеваемости и смертности наиболее трудоспособной части населения большинства экономически развитых стран. В 2001 году доля смертей от болезней системы кровообращения составила 55.5% в структуре общей смертности [Оганов Р.Г. и др., 2003]. В частности от ишемической болезни сердца (ИБС), согласно ВОЗ, в России ежегодно умирают около 500 человек из 100 000 населения, что в 2-4 раза превышает аналогичный показатель в индустриально развитых странах [7].

В Республике Башкортостан 25.9% взрослого населения страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы (по данным на январь 2006 года 810681 больных). В основном это пациенты с гипертонической болезнью (38.3%) и ИБС (23.4%), причем 4407 человек из их числа перенесли инфаркт миокарда.

Актуальность проблемы хронической сердечной недостаточности (ХСН) обусловлена рядом важных причин. Увеличение числа пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и кардиомиопатией, успехи в лечении ИБС и острого инфаркта миокарда (ОИМ), общее старение населения приводят к резкому росту числа больных с ХСН [13]. Не смотря на очевидные достижения современной кардиологии в области изучения патогенеза, клиники и лечения ХСН, оно остается самым распространенным, тяжелым и прогностически неблагоприятным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ).

С современных клинических позиций ХСН представляет собой заболевание с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость и снижение физической активности, отеки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме. Первопричиной ХСН является ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем [29].

По данным Framingham Heart Study распространенность ХСН возрастает с возрастом: если среди мужчин 50-59 лет ХСН встречается у 8 из 1000 лиц (0.8%), то в возрасте 80-89 лет уже у 66 из 1000 (6.6%), то есть возрастает в 8 раз. Среди женщин эти показатели составляют 0.8% и 7.9% соответственно. Распространенность ХСН в европейских странах составляет в среднем от 0.4% до 2%. По данным Российского эпидемиологического исследования Эпоха-ХСН, распространенность ХСН в Европейской части России (в соответствии с критериями соответствующими ХСН I-IV ФК) составляет 12.3%. Количество пациентов, имеющих очевидную ХСН, составляет 5.5 % [39].

Серьезную социальную проблему представляет лечение пациентов с ХСН, требующее больших экономических затрат. Несмотря на проводимую современную терапию, около одной трети пациентов с ХСН нуждаются в повторной госпитализации уже через три месяца. Прямые затраты на лечение больных с ХСН в США оценивается в 20-40 млрд. долларов в год [13, 22, 30].

По данным международного исследования Euro Heart Service Study, в котором принимала участие и Россия, наиболее частыми причинами развития ХСН являются ИБС (60%), клапанные пороки (14%), дилатационная кардио-миопатия (11%) [6]. Особое положение в общей структуре ИБС занимает ИМ с исходом в кардиосклероз. Состояние левого желудочка (ЛЖ) после ИМ в значительной мере определяет выживаемость пациентов с ИБС. Ишемия миокарда является пусковым механизмом развития ряда изменений сердца, получивших название «сердечно-сосудистый континуум» [7]. Гибель части миокарда после инфаркта, повторяющихся ишемий приводит к комплексу структурных изменений как поврежденных так и не поврежденных участков сердца. Эти изменения в структуре и геометрии полостей сердца именуются ремоделированием миокарда. Ремоделирование миокарда на первых порах носит адаптивный характер, направленный на поддержание насосной функции за счет расширения камер сердца и гипертрофии миокарда. Прогрессирование этого процесса с течением времени приводит к срыву компенсаторных механизмов, в результате чего ре-моделирование миокарда ЛЖ приобретает дезадаптивный характер. Снижается сократительная функция сердца и развивается ХСН. Дезадаптивный характер ремоделирования миокарда ЛЖ чаще всего связывают с наличием крупноочагового ИМ, сопровождающегося гиперактивацией нейрогуморальных систем [4, 6, 38].

Согласно современной концепции ИБС и ХСН является многофакторным заболеванием и развивается вследствие взаимодействия как генетических факторов, так и факторов внешней среды. Попытки снизить заболеваемость ИБС только за счет коррекции средовых факторов риска не всегда оказываются эффективными, в связи с чем, возрастает актуальность исследований в области генетической предрасположенности к ИБС и ХСН.

Благодаря достижениям молекулярной генетики, стало возможным проводить исследования генетического полиморфизма по ряду конкретных генов, определяющих, в конечном счете, состояние систем, вовлеченных в патогенез того или иного заболевания. Учитывая важную роль нейроэндокринных систем в патогенезе ХСН, актуальным подходом является исследование полиморфизма генов, продукты, экспрессии которых играют ведущую роль в инициации и про-грессировании этого процесса. К генам-кандидатам этого заболевания можно отнести гены аполипопротеинов, компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, цитокиновой сети и некоторые другие.

В молекулярно-генетических исследованиях любого многофакторного признака принципиально важным является учет этнической принадлежности обследованных лиц. Генетическая структура этноса включает сумму частот самых разных генов, а частота того или иного генотипа является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов [54].

В этнических группах, проживающих на территории Республики Башкортостан, молекулярно-генетические исследования предрасположенности к развитию ХСН ишемической этиологии не проводились. Учитывая роль ХСН в структуре инвалидизации и смертности населения, проведение подобных исследований является актуальным.

Цель работы - изучить особенности ремоделирования миокарда левого желудочка и молекулярно-генетические основы развития ХСН у лиц с постинфарктным кардиосклерозом.

Задачи исследования:

1. Исследовать состояние внутрисердечной гемодинамики и характер ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с ХСН ишемической этиологии в зависимости от тяжести течения заболевания.

2. Оценить влияние артериальной гипертензии на характер ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ХСН ишемического генеза.

3. Охарактеризовать в этнически однородных группах больных ХСН ишемической этиологии и группах сравнения (русские и татары) распределения частот генотипов и аллелей по полиморфизмам следующих генов:

- ангиотензин-превращающего фермента {АСЕ, //£>);

- рецептора ангиотензина II первого типа (АТ2Я1, 1166А/С);

- химазы (СМА, -19030/А);

- альдостеронсинтазы (СУР11В2, -344Т/С);

- эндотелиальной синтазы оксида азота (N083, УИТЯ)\

- эндотелина 1 (ЯШУ, 5665в/Т)

- ЕТд-рецептора эндотелина 1 (ЕВИНА, 1035С/Т).

4. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов перечисленных генов с ХСН ишемической этиологии в сочетании с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов перечисленных генов с ХСН ишемической этиологии с учетом тяжести течения заболевания.

6. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов перечисленных генов с показателями постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ХСН.

Научная новизна исследования.

Впервые в этнически однородных группах (у русских и татар республики Башкортостан) исследованы молекулярно-генетические основы предрасположенности к развитию ХСН ишемической этиологии по 7 полиморфизмам генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Установлено, что с риском развития ХСН у этнических русских ассоциированы полиморфизмы -19030/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2, у этнических татар -19030/А гена СМ А, -344Т/С гена СУР11В2 и 5665О/Т гена ЕйШ. Обнаружено, что полиморфизм генов АСЕ, АТ2Я1, N083 и ЕОЫЯА в сочетании с факторами риска ССЗ (возраст, ожирение, гиперхолестеринемия и отягощенность семейного анамнеза по ИБС) предрасполагают к развитию ХСН ишемической этиологии. Выявлена ассоциация полиморфизмов генов АСЕ, АТ2Я1, СМА, ЕйИ1 с ХСН Ш-1У ФК. Показано, что с постинфарктным ремоделированием миокарда ЛЖ ассоциированы аллельные варианты генов А СЕ, СМА, СУР11В2, ЕОЫ1.

Практическая значимость работы.

Выявление особенностей ремоделирования миокарда ЛЖ с оценкой размеров и объемов, фракции выброса и индекса массы миокарда способствует адекватной оценке функционального состояния миокарда при установлении тяжести течения и исхода заболевания у больных ХСН ишемического ге-неза.

Обоснована целесообразность проведения медико-генетического консультирования населения с использованием в качестве прогностических тестов риска развития ХСН ишемического генеза у здоровых лиц полиморфных маркеров генов СМА, CYP11B2, EDN1, АСЕ, AT2R1, NOS3, EDNRA. Определение генетического статуса больных постинфарктным кардиосклерозом позволяет прогнозировать риск развития ХСН III-IV ФК, особенности ремоде-лирования миокарда ЛЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенности ремоделирования миокарда ЛЖ ассоциированы с тяжестью течения ХСН ишемического генеза. Артериальная гипертензия у больных с ХСН ишемической этиологии определяет характер постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ.

2. Полиморфизмы -1903G/A гена СМА и -344Т/С гена CYP11B2 ассоциированы с ХСН ишемической этиологии и у этнических татар и у этнических русских. У татар с ХСН ишемической этиологии ассоциирован полиморфизм 5665G/T гена EDN1.

3. Ассоциации аллельных вариантов генов АСЕ, AT2R1, NOS3, и EDNRA с ХСН ишемической этиологии наблюдаются в связи с факторами риска ССЗ (возрастом, ожирением, гиперхолестеринемией, отягощенным семейным анамнезом по ИБС).

3. Полиморфизмы генов АСЕ, AT2R1, СМА и EDN1 ассоциированы с ХСН III-IV ФК.

4. Полиморфизм генов АСЕ, СМА, CYP, EDN1 ассоциированы с изменениями структурно-геометрических параметров и показателей, характеризующих постинфарктное ремоделирование миокарда ЛЖ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетическое изучение хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии"

1. Развитие ХСН III-IV ФК характеризуется формированием эксцентри ческой гипертрофии с дилатацией полости ЛЖ. Концентрическое ре моделирование и концентрическая гипертрофия ЛЖ наиболее часто встречается при ХСН I-II ФК.

2. При наличии в анамнезе артериальной гипертензии у больных с ХСН ишемической этиологии регистрируется концентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование. Вероятность формирования постинфарктной аневризмы ЛЖ возрастает у лиц с нормальными пока зателями артериального давления.3. Установлено, что с риском развития ХСН у этнических русских ассо циированы: полиморфизм -1903G/A гена СМА -344Т/С гена CYP11B2.Маркерами повышающими риск заболевания является аллель CMA*G (OR=1.58), генотип CYP*T/*T (OR=2.55) и аллель CYP*T(ORL64).4. Выявлено, что у этнических татар структура наследственной предрас положенности к развитию ХСН включает аллельные варианты генов -

1903G/A гена СМА, -344Т/С гена CYP11B2 и + 5665G/T гена EDN1. Риск развития ХСН повышен у носителей генотипа CMA*G/*G и аллеля CMA^G (OR=2.12 и OR=1.44); генотипа CYP*T/*T и аллеля CYP*T (OR=2.22 и OR=l.57); генотипа EDN1 *Т/*Т (OR=2.32).5. Показано, что полиморфизм генов АСЕ, AT2R, NOS3 и гена EDNRA по вышают риск развития ХСН, но в сочетании с факторами риска ССЗ: возраст, ожирение, гиперхолестеринемия и отягощенный семейный анамнез по ИБС.

6. Маркерами ХСН III-IV ФК является аллель ACE*D, генотип AT2R1 *Л/*А, генотип СМА*A/*G и генотип EDN1 *G/*T.7. Генетические маркеры I/D гена АСЕ, -1903G/A гена СМА, -344Т/С гена CYP11B2 ассоциированы с постинфарктным ремоделированием ЛЖ. Практические рекомендации.1 Оценка состояния внутрисердечной гемодинамики и определение индекса толщины стенки миокарда, индекса массы миокарда рекомендуется для уста новления характера ремоделирования у больных с ХСН ишемической этио логии.2. Изучение характера ремоделирования левого желудочка способствует пра вильной оценке функционального состояния миокарда при установлении тя жести течения заболевания и дальнейшего прогноза. Целесообразно прово дить генотипирование у этнических русских и татар для определения степени риска развития хронической сердечной недостаточностью по полиморфным маркерам -1903G/A гена СМА, -344Т/С гена CYP11B2 и +5665G/T гена EDNL

3. При выявлении генетических маркеров повышенного риска развития ХСН необходимо проводить первичную профилактику практически здоровых лю дей и эффективную профилактику у лиц с диагностированной ишемической болезнью сердца.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Губаев, Камиль Ильгизович

1. Ассадулина Г.В., Туктарова И.А., Мустафина О.Е. и др.. Связь полиморфного маркера -344Т/С гена альдостеронасинтетаза с эссенциальной гипертензией // Молекулярная биология - 2002 - Т 36, №5

2. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.И. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГИС - 2006 - Т 10, №1 - 189-202

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е. и др.. Геном человека и "гены предрасположенности". Введение в предиктивную медицину. Санкт-Петербург. «Интермедика» - 2000

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция) // Москва ООО «Инсайт полиграфик» - 2002 - 86

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. // Москва. Издательская группа «Гэотар-медиа» - 2006 -С. 432

7. Белов Ю.В. Вараксин В.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. От концепции к хирургическому лечению. // Москва. Издательство «Де ново» - 2002 - 194

8. Белова Л. А. Ангиотензин П-образующие ферменты // Биохимия - 2000 -Т65,№12-С.1589-1599

9. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Журнал Сердечная недостаточность - 2003 - Т 4, №2 - 107-110

10. Гланц Медико-биологическая статистика // Москва. Издательство «Практика» - 1999 - С 459

11. Гомазков О. А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ // Москва. Издательство "Материк Альфа" - 2 0 0 0 - С . 143

12. Григорьева Е.В. Молекулярно-генетическое исследование инфаркта миокарда в популяции якутов // Диссертация на соискание ученой степени кандидата мед наук. Институт биохимии и генетики УНЦ РАН. Уфа-2006

13. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. Руководство для врачей // Москва. ООО «Медицинское информационное агентство» - 2 0 0 5 - С . 280

14. Елисеева Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы медицинской химии - 2001 - 1.

15. Животовский, Л.А. Популяционая биометрия // Москва. Наука — 1991 — С 272.

16. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клиническая медицина - 1997 - Т. 75, № 4 - С . 18-21

17. Зиц СВ. Диагностика и лечение застойной сердечной недостаточности // Москва. Издательство «Медпресс» - 2000 — 128

18. Камышников B.C., Пристром М.С., Штонда М.В. Особенности показателей липидного обмена у больных ИБС осложненной хронической сердечной недостаточностью // Форум Кардиология - 2003 (сборник тезисов).

19. Комисаренко В.П., Минченко А.Г., Тронько Н.Д. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов // Киев «Здоров'я» - 1986 -

20. Мазур В.В., Мазур Е.С., Пун Ч.Б Особенности постинфарктного ремо- делирования левого желудочка сердца у больных артериальной гипертонией // Кардиология - 2004 -7 - 53-56

21. Малая Л.Т. Горб Ю.Г. Хроническая сердечная недостаточность: Новейший справочник // Москва - 2004 - 960.

22. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование // - Москва. Мир. - 1984. - 399

23. Мареев В.Ю. Фомин И.В. Агеев Ф.Т. и др.. Распространенность факторов риска среди больных артериальной гипертонией в Европейской части Российской федерации// Журнал Сердечная недостаточность - 2004 - Т 5, №6 - 282-284

24. Маркель А.Л., Якобсон Г.С. Генетика гипертензивных состояний человека: ренин-ангиотензин-альдостероновая система // Вестник РАМН -1 9 9 7 - 7 - С . 59-66

25. Насибуллин Т.Р. Особенности генетической конституции у больных эссенциальной по полиморфным ДНК-локусам // Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук// 14.00.06. 03.00.15 -Уфа-2002

26. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Журнал Сердечная недостаточность — 2007 - Т 8, № 1 - 4-42

27. Обрезан А.Г. Вологодина И.В. Хроническая сердечная недостаточность // Санкт-Петербург. Издательство «Вита Нова» - 2002 - С 320

28. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность // Москва. Реафарм - 2001 -С. 344

29. Пузырев К.В. Клинико-генетическое исследование факторов предрасположенности к эссенциальной гипертензии и идиопатической кардио-миопатии // Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук// 14.00.16; 03.00.15-Томск- 1999

30. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica // Москва. Издательство «Медиа Сфера» - 2002 - 312

31. Романова ТА., Петрова И.Р., Горошко Н.М., и др.. Гены-кандидаты, ассоциированные с ишемической болезнью сердца: сравнительный анализ якутской и московской популяциях // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов - Москва - 2003 - 273

32. Романова ТА. Петрова И.Р. Минушкина Л.О. и др.. Генетические маркеры атеросклероза коронарных артерий у больных ИБС жителей Якутии // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов -Томск-2004-С 419.

33. Терещенко Н., Демидова Н.В., Носиков В.В. и др.. Систолическая и диастолическая функции левого желудочка у больных тяжелой постинфарктной сердечной недостаточностью: связь с генотипом гена АПФ // Сердечная недостаточность - 2000 - Т 1, №2 - С 47-56

34. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической сердечной недостаточности кровообращения // Кардиология -1997 - № 5 - С . 63-70

35. Фомин И. В., Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., ООО ОССН Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная Недостаточность - 2006 - Т 7, № 3 - 112-115

36. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко Н. и др.. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания // Терапевтический архив - 2000 - № 4 - С 27-30

37. Чистяков Д.А., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. и др.. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и микроангиопатии при ин-сулинзависимом сахарном диабете // Генетика - 1999 - Т 35, №9 - 1289-1293.

38. Abdollahi М. R., Gaunt T.R., Syddall Н.Е. et al.. Angiotensin II type I receptor gene polymorphism: anthropometric and metabolic syndrome traits // Journal of Medical Genetics - 2005 - №42 - P. 396-401.

39. Akar N., Akar E., Cin S. et al.. Endothelial nitric oxide synthase intron 4, 27-bp repeat polymorphism in Turkish patients with deep vein thrombosis and cerebrovascular accidents // Thrombosis Research - 1999 - №94 - P. 63-64.

40. Amant C , Hamon M., Bauters С et al.. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction // Journal of the American College of Cardiology - 1997 - № 29 - P. 486-490.

41. Anand I.S., Ferrari R., Kalra G.S. et al. Edema of cardiac origin: studies of body water and sodium, renal function, hemodynamic indexes, and plasma hormones in untreated congestive heart failure // Circulation - 1989 - 80 - P. 299-305.

42. Andersson В., Blange I., Sylven Ch. Angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphism and long-term survival in patients with idiopathic congestive heart failure // European Journal of Heart Failure — 1999 - V. 1, № 4 -P.363-369

43. Andersson В., Sylven Ch. The DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is associated with increased mortality in idiopathic heart fail-ure//Journal of the American College of Cardiology - 1996 - V.28, № 1 - P. 162-167

44. Arakawa K., Urata H. Hypothesis regarding the pathophysiologycal role of alternative pathways of agiotension II formation in atherosclerosis // Hypertension - 2000 - V.33 - P. 638-641.

45. Ashavaid T.F., Shalia K.K., Nair K.G. et al.. ACE and AT1R gene polymorphisms and hypertension in Indian population // J. Clin. Lab. Anal. -2000-V 14-P.230-237.

46. Barden A.E., Herbison C.E., Beilin L.J. et al.. Association between the en- dothelin-1 gene Lysl98Asn polymorphism blood pressure and plasma endo-thelin-1 levels in normal and pre-eclamptic pregnancy // J Hypertens. - 2001 -V. 19-P.1775-1782.

47. Baudin B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension // Experimental Physiology - 2005 - V. 90, № 3 - P. 277-282.

48. Benetos A., Cambien F., Gautier S. et al.. Influence of angiotensin II type 1 receptor polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals // Hypertension - 1996 - V. 28 - P. 1081-1084.

49. Bishop Т. Sham P. Analysis of multifactorial disease // BIOS ltd. - 2000. - P. 345

50. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunmaitre X. et al.. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in human essential hypertension // Hypertension — 1994-V. 2 4 - P . 63-69.

51. Bonvalet J.P., Regulation of sodium transport by steroid hormone // Kidney Int. - 1998 - V. 53 - 549-556.

52. Brand E., Chatelain N., Mulatero P. et al.. Structural analysis and evaluation of the aldosterone synthase gene in hypertension // Hypertension - 1998 -V. 3 2 - P . 198-204

53. Braunwald E, Bristow M.R. Congestive Heart Failure: Fifty years of progress // Circulation - 2000 - V. 102 - IV14-IV23.

54. Braunwald E. Congestive heart failure: a half century perspective // European Heart Journal - 2001 V. 22 - 825-836

55. Brilla C.G., Weber K.T. Mineralcorticoid excess, dietary sodium and myocardial fibrosis // J Lab Clin Med - 1992 - V. 120 - P. 893-901.

56. Buraczynska M., Ksiazek P., Zaluska W. et al.. Endothelial nitric oxide synthase gene intron 4 polymorphism in patients with end-stage renal disease // Nephrol Dial Transplant. - 2004 - V. 19 - P. 2302-2306

57. Cabrera G, Bohr D. //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995 - V. 206 - P. 77-81.

58. Cacoub P, Dorent R., Nataf P et al.. Endothelin - 1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension // Cardiovasc Res. - 1997 - V. 33, № 1 - P. 196-200

59. Cambien F., Alhenc-Gelas F., Herbeth B. et al.. Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level; the Nancy study // Am. J. Hum. Genet. - 1988 - V. 43 - P. 774-780.

60. Cambien F., Costerousse O., Tiret L. et al.. Plasma Level and Gene Polymorphism of Angiotensin-Converting Enzyme in Relation to Myocardial Infarction // Circulation - 1994 - V. 90 - P. 69-676.

61. Cambien F.5 Poirier O., Lecerf L. et al.. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature - 1992 - V.359 - P. 641-644.

62. Cameron V.A., Mocatta T.J., Pilbrow A.P. et al.. Angiotensin type-1 receptor Al 166C gene polymorphism correlates with oxidative stress levels in human heart failure // Hypertension - 2006 - V. 47 - P. 1155-1161.

63. Carluccio M., Soccio M., De Caterina R. Aspects of gene polymorphisms in cardiovascular disease: the renin-angiotensin system // European journal of Clinical investigation-2001 -V. 31 - P . 476-488.

64. Casas J.P., Bautista L.E., Humphries S.E. et al.. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23028 patients // Circulation - 2004 - V. 109 - P. 1359-1365.

65. Caughey G.H., Schaumberg Т.Н., Zerwek E.H. et al.. The human mast cell chymase gene (CMA1): mapping to the cathepsin G/granzyme gene cluster and lineage restricted expression // Genomics - 1993 — V. 17 - P. 614-620.

66. Celentano A., Mancini F.P., Crivaro M. et al.. Influence of cardiovascular risk factors on relation between angiotensin converting enzyme-gene polymorphism and blood pressure in arterial hypertension // J. Hypertens- 1998 -V. 16 № 7 - P . 985-991.

67. Charbit M., Blazy I., Gogusev J. et al.. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat // Pedi-atr.Nephrol. - 1997 - V. 11, № 5 - P. 617-622.

68. Chen A., Zhang W., Tang X. et al.. The relationship of aldosterone synthase gene polymorphism with hypertension and left ventricular hypertrophy // Article in Chinese - 2002 - V. 41, № 5 - P. 298-301.

69. Clifford C.P., Nunez D.J.R. Racial differences in the frequency of restriction site polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene // Abstract 16th Sci. Meeting Internat Soc. Hypertension. Glasgow, UK, 1996. 4B.3.1598.

70. Conway MA, Bottomley PA, Ouwerkerk R. et al.. Mitral regurgitation: impaired systolic function, eccentric hypertrophy, and increased severity are linked to low phosphocreatine/ATP ratios in humans // Circulation — 1998 — V. 9 7 - P . 1716-1723.

71. Crisan D., Carr J. Angiotensin I-Converting Enzyme. Genotype and Disease // Associations Journal of Molecular Diagnostics - 2000 - V. 2, № 3 - P. 105-115.

72. Dai S.M., Shan Z.Z., Miao C.Y. et al.. Hemodynamic responses to endo- thelin - 1 and endothelin antagonists microinjected into the nucles tractus solitarius in rats // J. Cardiovasc Pharmacol. - 1997 - V. 30, № 4 - P . 475-

73. Delcayre C, Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. The role of adosterone // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2002 - V. 34 - P. 1577-1584.

74. Delles Ch., Erdmann J., Jacobi J. et al.. Aldosterone synthase (CYP11B2) -

75. C/T polymorphism is associated with left ventricular structure in human arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001 - V. 37 - P. 878-884

76. Diet F., Graf C, Mahnke N. et al.. ACE and angiotensinogen gene genotypes and left ventricular mass in athletes // European Journal of Clinical Investigation-2001 -V. 31 - P . 836-842.

77. Doering C.W., Jalil J.E., Janicki J.S. et al.. Collagen network remodeling and diastolic stiffness of the rat left ventricle with pressure overload hypertrophy // Cardiovasc Res. - 1988 - V. 22 - P. 686-695.

78. Droma Y., Hanaoka M., Ota M. et al.. Positive association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with high-altitude pulmonary edema // Circulation - 2002 - V. 106 - P. 826-830

79. Du Bois D., Du Bois E.F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known // Arch Intern Med. - 1976 - V. 17- P. 863-71.

80. Duncan J.A., Scholey J.W., Miller J.A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in humans: physiology and pathophysiology of the genotypes // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2001 - V 10, № 1 - P. 111-116.

81. Duru K., Farrow S., Wang J-M. et al.. Frequency of a deletion polymorphism in gene for angiotensin converting enzyme is increased in African-Americans with hypertension // Am. J. Hypertens. - 1994 - V. 7 - P. 759-762.

82. Fernandez-Sola J., Nicolas J. M., Oriola J. et al.. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with vulnerability to alcoholic car diomyopathy // Annals of Internal Medicine - 2002 - V. 137(5 Pt 1) - P. 321-326.

83. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. et al.. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function // Hypertension-1994-V. 2 3 - P 1121-1131.

84. Treiber F., Barbeau P., Harshfield G. Endothelin-1 gene lysl98asn polymor phism and blood pressure reactivity // Hypertension - 2003 - V. 42 - P 494-499.

85. Friedl W., Krempler F., Paulweber B. et al.. A detection polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is not associated with coronary heart disease in an Austrian population // Atherosclerosis - 1995 - V. 112 - P. 137-143.

86. Fukami H., Okunishi H., Miyazaki M: Chymase: it's pathological roles and inhibitors // Current Pharmaceutical Design. - 1998 - V. 4 - P. 439-453.

87. Gardemann A., Harnami M., Katz N. The chymase A(-1903)G gene poly morphism is not associated with the risk and extent of coronary heart disease // Atherosclerosis - 2000 - V. 150 - P 445-446

88. Gariepy C.E., Ohuchi Т., Williams S.C. Salt-sensitive hypertension in endo- thelin-B receptor-deficient rats // J. Clin. Invest. - 2000 - V. 105 - P. 925-933.

89. Ghosh S., Collins F.S. The geneticist's approach to complex disease // Annu. Rev. Med.- 1996 - V. 47 - P. 333-353

90. Giard A. Nitric oxide and endothelin - 1 in pulmonary hypertension // Chest - 1998 - V. 144(3Suppl) - S.208-S212

91. Giner V., Poch E., Bragulat E. et al.. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension -2000 - V. 35, № 2 - P . 512-517.

92. Gomma A. H., Elrayess M. A., Knight C. J. The endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp and -786T>C) gene polymorphisms are associated with coronary in-stent restenosis // Eur. Heart J. - 2002- V. 23 - P. 1955-1962

93. Gunthtie G.P.Jr. Angiotensin receptors: Physiology and pharmacology // Clin. Cardiology - 1995 - V. 8 - P. III-29-III-34.

94. Hasenfuss G., Schillinger W.} Lehnart S.E. et al.. Relationship between Na+-Ca2+ exchanger protein levels and diastolic dysfunction of failing human myocardium // Circulation - 1999 - V. 99 - P. 641-648.

95. Hatakeyama H., Miyamori I., Fujita T. et al.. Vascular aldosterone. Biosynthesis and a link to angiotensin II induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells // J. Biol. Chem. - 1994 - V. 269 - P. 24316-24320.

96. Hautanen A., Toivanen P., Manttari M. et al.. Joint efects of an aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and classic risk factors on risk of myocardial infarction // Circulation - 1999 - V. 100 - P. 2213-2218.

97. Hein S., Kistin S., Heling A. et. al.. The role of the cytoskeleton in heart failure // Cardiovasc. Res. - 2000 - V. 45 - P. 272-278.

98. Hengstenberg Ch., Holmer S. R., Mayer B. et al.. Evaluation of the aldosterone synthase (CYPHB2) gene polymorphism in patients with myocardial infarction // Hypertension - 2000 - V 35 - P. 704-709

99. Herrmann S.M., Schmidt-Petersen K.,Pfeifer J. et al.. A polymorphism in the endothelin-A receptor gene predicts survival in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // European Heart Journal - 2001 - V. 22 - P 1948-1953

100. Hindorff L.A., Heckbert S.R., Tracy R. et al.. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms in the cardiovascular health study: relation to blood pressure, ethnicity, and cardiovascular events // Am. J. Hypertens. - 2002 - V. 15 - P. 1050-1056

101. Hingorani A.D., Jia H., Stevens P.A. et al.. Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition // J. Hypertens. - 1995 - V. 13 - P. 1602-1609.

102. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al.. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298.Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation - 1999 - V. 100 - P. 1515-20.

103. Hocher В., George I, Rebstock J et al.. Endothelin system-dependent cardiac remodeling in hypertension // Hypertension - 1999 - V 33, № 3 - P. 816-822

104. Hou L., Osei-Hyiaman D. et al.. Association of a 27-bp repeat polymorphism in ecNOS gene with ischemic stroke in Chinese patients // Neurology -2001-V.56-P:490-496 121 http://www. snpper.chip.org

105. Huang W., Xie C , Zhou H. et al.. Association of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism with chronic heart failure in Chinese Han patients // Eur. J. Heart Fail. - 2004 - V .6, № 1 - P. 23-27. (abstract)

106. Iglarz M., Benessiano J., Philip I. et al.. Preproendothelin-1 gene polymorphism is related to a change in vascular reactivity in the human mammary artery in vitro // Hypertension - 2002 - V. 39 - P. 209-213.

107. Ikeda U., Kanbe Т., Nakayama I. et al.. Aldosterone inhibits nitric oxide synthesis in rat vascular smooth vascular cells induced by interleukin-lb // Eur. J. Pharmacol. - 1995 - V. 290 - P.69-73.

108. Innis, M.A. PCR protocols // N. Y. Academic Press - 1990 - P. 3-12.

109. Ishihara S., Yamada Y., Fujimura Т., Yokota M. Association of polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in Japanese population // Am. J. Cardiol. - 1998 - V.81 - P. 83-86.

110. Iwai N., Ohmichi N., Nakamyra Y. et al.. DD genotype of the angiotensin- converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation - 1994 - V 90 - P. 2622-2628.

111. Iyer R.S., Singh G., Rebello S. et al.. Changes in the concentration of endo- thelin - 1 during development of hypertensive rats // Pharmacology - 1995 -V 51, № 2 - P . 96-104

112. Jalil J.E., Janicki J.S., Pick R. Fibrillar collagen and myocardial stiffness in the intact hypertrophied rat left ventricle // Circ. Res. - 1988 - V. 62 - P. 757-765.

113. Jazayeri A, Meyer W. Mineralocorticoid induced increase in beta-adrenergic receptors of cultured rat arterial smooth muscle cells // J Steroid Biochem. — 1989-V.33-P. 987-991.

114. Jeunemaitre X., Lifton R.P., Hunt S.C. et al.. Absence of linkage between the angiotensin-converting enzyme locus and human essential hypertension // Nat. Genet. - 1992 - V. 1 - P. 72-75.

115. Jin J.J., Nakura J., Wu Z. et al.. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension // Hypertension - 2003 - V. 41 - P. 163-167

116. Johns, M.B., Paulus-Thomas J.E. Purification of human genomic DNA from whole blood using proteinase К treatment followed by phenol-chlorophorm extraction //Anall. Biochem. - 1989 -V. 180 - P. 276-278.

117. Jones A., Dhamrait S.S., Payne J.R. et al.. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension // Hypertension - 2003 - V. 4 2 - P 500-506

118. Juvela S. Plasma endothelin concentrations after aneurismal subarachnoid hemorrhage // J. Neurosurg. - 2000 - V. 92, № 3 - P. 390-400

119. Kainulainen K., Perola M., Terwilliger J. et al.. Evidence for involvement of the type 1 angiotensin receptor locus in essential hypertension. // Hypertension - 1999 - 33 -P. 849-844.

120. Kehoe P.G., Katzov H., Feuk L. Haplotypes extending across ACE are associated with Alzheimer's disease // Human Molecular Genetics - 2003 - V 12 - P 859-867.

121. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol Rev. - 2000 - V. 52 - P. 11-34.

122. Knox J.R., Lockett M.F. Similarity between a substance produced by the heart in vitro and the 18-monoacetyl derivative of D-aldosterone // J. Endocrinol. - 1969- V.43 - P . 315-316.

123. Kofford M.W., Schwartz L.B., Schechter N.M. et al.. Cleavage of type I procollagen by human mast cell chymase initiates collagen fibril formation and generates a unique carboxyl-terminal propeptide // J. Biol. Chem. — 1997 -V. 2 7 2 - P . 7127-7131.

124. Komiya I., YamadaТ., Takara M. et al.. Lysl73Arg and -344T/C variants of GYP11B2 in Japanese patients with low-renin hypertension // Hypertens ion-2000-V. 35 - P . 699-703.

125. Krege J.H., Kim H.S., Moyer J.S. et al.. Angiotensin-converting enzyme gene mutations, blood pressure, and cardio-vascular homeostasis // Hypertension-1997-V.29-P. 150-157.

126. Kunnas T.A., Ilveskoski E., Niskakangas T. etal.. Association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with risk of coronary artery disease and myocardial infarction, in middle-aged men // J. Mol. Med; 2002 - V. 80 -P . 605-609.

127. Kupari M, Koskinen P, Virolainen J: Gorrelates of left ventricular mass in a population sample aged 36 to 37 years// Circulation- 1994- V. 8 9 - P 1041-1050;

128. Kupari M., Hautanen A., Lankinen L. etal.. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass, and function// Circulation- 1998 -V. 97 - P . 569-575.

129. Lajemi M., Gautier S., Poirier O. et al.JEndothelin Gene Variants and Aortic and Cardiac Structure in Never-Treated Hypertensives // Am. J. Hypertens.-2001-V. 14-P.755-760

130. Lee W.H., Hwang Т.Н. et al.. Genetic factors associated with endothelial dysfunction affect the early onset of coronary artery disease in Korean males // Vascular Medicine - 2001 - V 6 - P. 103-108

131. Lefer D.J., Ma X.-L., Lefer A.M. Meth. Findings // Exp. Clin. Pharmacol. - 1993-V. 15-P. 617-622.

132. Lehmann D.J., Cortina-Borja M., Wardenl D.R. et al.. Large meta-analysis establishes the ACE insertion-deletion polymorphism as a marker of Alzheimer's Disease // Am. J. Epidemiol. - 2005 - V. 162 - P. 305-317.

133. Malik F.S., Lavie C.J., Mehra M.R. et al.. Renin-angiotensin system: genes to bedside // Am. Heart. J. - 1997 - V 134 - P. 514-527.

134. Mallamaci F., Zuccala A., Zoccali C. et al.. The deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme is associated with nephroangiosclerosis // American Journal of Hypertension - 2000 - V. 13 - P.433-437

135. Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W. et al.. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene //JBiolChem.-1993-V.268-P.17478-17488.

136. Matsumoto Т., Wada A., Tsutamoto T. et al.. Chymase inhibition prevents cardiac fibrosis and improves diastolic dysfunction in the progression of heart failure // Circulation - 2003 - V. 107 - P. 2555-2558.

137. Mattei M.G., Hubert C , Alhenc-Gelas F. Angiotensin converting enzyme gene is on chromosome 17 // Cytogenet. Cell. Genet. — 1989 -V. 51 —P. 1041.

138. McMurray J., Ray S., Abdullah I. et al. Plasma endothelin in chronic heart failure // Circulation - 1992 - V. 85 - P. 1374-1379.

139. McNamara D. M., Tarn W., Sabolinski M. L. et al.. Aldosterone synthase promoter polymorphism predicts outcome in african americans with heart failure. Results from the A-HeFT trial // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006 - V. 48 - P . 1277-1282

140. McNamara D.M., Holubkov R. Postava L. et al.. Effect of the Asp298 variant of endothelial nitric oxide synthase on survival for patients with congestive heart failure // Circulation - 2003 - V. 107 - P.1598-1602.

141. Mentlein R. Roos T. Proteases involved in the metabolism of angiotensin II, bradykinin, calcitonin gene-related peptide CGRP and neuropeptide Y by vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis - 2000 - V 152 - P. 271-285

142. Miller J.A., Thai K.5 Scholey J.W. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predicts response to lasartan and angiotensin II // Kidney Int. -1999-V.56-P. 2173-2180.

143. Mitchel G.F. Pfeffer M.A. The role of geometry in left ventricular remodeling after myocardial infarction // Cardiol. Rev. - 1995 - V 3, №2 - P. 71-78

144. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al.. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension -1998-V 3 2 - P . 3-8.

145. Miyata S, Minobe W.A., Bristow M.R/ et al. Myosin heavy chain isoform expression in the failing and non-failing human heart // Circ. Res. - 2000 -V. 8 6 - P 386-390.

146. Miyauchi T, Yorikane R, Sakai S. et al.. Contribution of endogenous endo- thelin-1 to the progression of cardiopulmonary alterations in rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension // Cir. Research - 1993 — V. 73 - P. 887-897.

147. Monge J.C. Neurohormonal markers of clinical outcome incardiovascular disease: Is endothelin the best one? // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998 — 32(suppl 2) - S36-S42

148. Murphy T.J., Alexander R.W., Griendling K.K. et al.. Isolation of cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin II receptor // Nature - 1991 - V. 351-P. 233-236.

149. Nagase S., Suzuki H., Wang Y. et al. Association of ecNOS gene polymorphisms with.end stage renal diseases // Molecular and Cellular Biochemistry - 2003 - V. 244 - P 113-118.

150. Nakahara K., Matsushita S., Matsuoka H. et al.. Insertion/Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene affects heart weight // Circulation - 2000 - V 101 - P . 148-151.

151. Nakauchi Y., Suehiro Т., Yamamoto M. et al. Significance of angiotensin I- converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms as risk for coronary heart disease // Atherosclerosis - 1996 - V. 125 - P. 161-169.

152. Nakayama N., Yasue H., Yoshimura M. et al.. T786-C mutation in the 5'- flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation - 1999 - V. 99 - P. 2864-2870.

153. Nambi P., Clozel M., Feuerstein G. Endothelin and Heart Failure // Heart Failure Reviews - 2001 -V 6 - P 335-340

154. Narain Y., Yip A., Murphy T. The ACE gene and Alzheimer's disease susceptibility // Journal of Medical Genetics - 2000 - V 37 - P 695-697.

155. Neubauer S, Horn M, Naumann A et al. Myocardial phosphocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy // Circulation- 1997-V 9 6 - P . 2190-2196.

156. Nickening G., Laufs U., Schnabel P. et al.. Down-regulation of aortic and cardiac ATI receptor gene expression in transgenic (mRen-2)27 rats // Br. J. Pharmacol. - 1997 - V. 121 - P. 134-140.

157. Nicod J., Bruhin D., Auer L. et al.. A biallelic gene polymorphism of CYP11B2 predicts increased aldosterone to renin ratio in selected hypertensive patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003 - V. 88 - P 2495-2500,

158. Ohmichi N., Iwai N., Uchida Y. Relationship between the response to the angiotensin converting enzyme inhibitor imidapril and the angiotensin converting genotype // Am. J. Hypertens. - 1997 - V 10 - P. 951-955.

159. Omland Т., Lie R., Aarsland T. et al.. Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction // Circulation- 1994-V 8 9 - P . 1573-1579

160. Ortlepp J. R. Hanrath P. Mevissen V. et al. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan // European Journal of Pharmacology - 2002 - V. 445 - P. 151- 152

161. Ortlepp J.3 Janssens U, Bleckmann F. et al.. A chymase gene variant is associated with atherosclerosis in venous coronary artery bypass grafts // Coram Artery Dis. - 2001 - V. 12 - P. 493-497

162. Osterop A.P.R.M., Kofflard M.J.M., Sandkuijl L.A. et al.. ATI receptor А/С 1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // Hypertension - 1998 — V. 32 — P. 825-830.

163. Ott J. The Analysis of human genetic linkage // Baltimor. Johns Hopkins Press-1991-P. 223

164. Paillard F., Chansel D., Brand E. et al.. Genotype-phenotype relationships for the renin-angiotensin-aldosterone system in a normal population // Hypertension - 1999 - V. 34 - P. 423-429.

165. Palmieri E. A., Biondi В., Fazio S. Aldosterone receptor blockade in the management of heart failure // Heart Failure - 2002 - V. 7 - P. 205-219.

166. Patel S., Steeds R., Channer K. et al.. Analysis of promoter region polymorphism in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) as a risk factor for myocardial infarction // Am. J. Hypertens. - 2000 - V. 13 - P. 134-139

167. Paulus W.J., Vantrimpont P. J., Shah A.M. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic distensibility in humans. Assessment by bicoronary sodium nitroprusside infusion // Circulation - 1994 - V 89 - P 2070-2078.

168. Pepper C.B., Shah A.M. Nitric oxide: from laboratory to bedside // Spectrum Int. - 1996 - V.6, №2 - P. 20-23.

169. Perticone F., Ceravolo R., Cosco С et al.. Deletion Polymorphism of An- giotensin-Converting Enzyme Gene and Left Ventricular Hypertrophy in Southern Italian Patients // Journal of the American College of Cardiology — 1997 - V 29, № 2 - P. 365-369.

170. Pfeffer M. A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction experimental observations and clinical implications // Circulation - 1990 - V 8 1 - P . 1161-1172

171. Pfeufer A, Osterziel K-J., Urata H., et al.. Angiotensin-converting enzyme and heart chymase gene polymorphisms in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. of Cardiol.- 1996-V. 7 8 - P . 362-364.

172. Pfeufer A., Busjahn A., Vergopoulos A. et al.. Chymase gene locus is not associated with myocardial infarction and is not linked to heart size or blood pressure // Am. J. of Cardiol. - 1998 -V. 82 - P . 979-981.

173. Pfohl M., Koch M., Prescod S. et al.. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction. An апт giographically controlled study // European Heart Journal - 1999 - V. 20 — P. 1318-1325

174. Pieske B, Beyermann B, Breu V. et al.. Functional effects of endothelin and regulation of endothelin responses in isolated nonfailing myocardium // Circulation - 1999 - V 99 - P. 1802-1809.

176. Pool P.E., Spann J.F., Buccino R.A. et al.. Myocardial high energy phosphate stores in cardiac hypertrophy and heart failure // Circ. Res. - 1967 — V. 2 1 - P . 365-373.

177. Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.W. et al.. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Lancet - 1993 - V 342(8879) - P 1073-1075 (abstract).

178. Redmond E.M., Cahill P. A., Hodges R. et al.. Regulation of endothelin receptors by nitric oxide in cultured rat vascular smooth muscle cells // J. Cell. Physiol. - 1996 - V 166 - P 469-479.

179. Rees D.D., Palmer R.M.J., Moncada S. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989-V 8 6 - P . 3375-3378.

180. Reich D.E., Lander E.S. On the allelic spectrum of human disease // Trends Genet. - 2001 - V 17, № 9 - P. 502-510.

181. Rice G.I., Foy C.A., Grant P.J. Angiotensin converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms and risk of ischaemic heart disease // Cardiovasc. Res. - 1999 - V 41 - P. 746-753.

182. Rigat В., Hubert C , Corvol P., Soubreir F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (depeptidyl-carboxypeptidase 1) //Nucl Acids. Res. - 1992 - V 20 -P. 1433.

183. Rish N., Zhang H. Extreme discordant sib pairs for mapping quantitative trait loci in humans. // Science. - 1995 - V 268 - P 1584-1589.

184. Rothermund L., Paul M. Hypertension and the rennin-angiotensin system - evidence from genetic and transgenic studies // Basic Res. Cardiol. - 1998 -V. 9 3 - P . 1-6.

185. Rychlik, W. Optimization of the annealing temperature for DNA amplification in vitro // Nucleic Acids Research. - 1990 - V. 18, № 21 - P. 6409-6412.

186. Saarinen J., Kalkkinen N., Welgus H.G. et al.. Activation of human interstitial procollagenase through direct cleavage of the Leu83-Thr84 bond by mast cell chymase // J. Biol. Chem. - 1994-V 269, № 27 - P. 18134-14140.

187. Sabbah H.N. Apoptotic cell death in heart failure // Cardiovasc. Res. - 2000 - V 4 5 - P . 704-712.

188. Sakai S., Miyauchi Т., Kobayashi M. et al.. Inhibition of myocardial endo- thelin pathway improves long-term survival in heart failure // Nature - 1996 -V. 3 8 4 - P . 353-355.

189. Sanderson J.E., Yu СМ., Young R.P. et al.. Influence of gene polymorphisms of the renin-angiotensin system on clinical outcome in heart failure among the Chinese // Am. Heart Journal - 1999 - V 137(4 Pt 1) - P. 653-657.

190. Schlesselman, J. Case-control studies. Design, conduct, analysis // Oxford: Oxford Univ. Press - 1982 - P.350

191. Schmidt S., Van Hooft I.M.S., Grobbee D.E. et al.. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure: Dutch Hypertension and Offspring Study. //J. hypertens. 1993; 11: 345-348.

192. Schunkert H., Hengstenberg Ch., Holmer S. R. et al.. Lack of association between a polymorphism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure // Circulation - 1999 - V. 99 - P. 2255-2260.

193. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R. et al.. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med. - 1994 - V 330 - P. 1634-1638.

194. Schuta A.F.C., Bleuminka G.S., Strickera B.H.Ch. et al.. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of heart failure in hypertensive subjects // European Heart Journal - 2004 - V 25 - P. 2143-2148

195. Schwinger R.H.G., Munch G, Bolck В et al.. Reduced Ca2+-sensitivity of SERCA 2a in failing human myocardium due to reduced serinel6 phos-pholamban phosphorylation // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1999 - V. 31 - P 479-491.

196. Serrano N.C., Casas J.P., Diaz L.A. et al.. Endothelial NO Synthase Genotype and Risk of Preeclampsia. A Multicenter Case-Control Study // Hypertension - 2004 - V. 44 - P. 702-707

197. Sharif I., Kane K.A., Wainwright C.L. Endothelin and ischaemic arrhyth- mias-antiarrhythmic or arrhythmogenic? // Cardiovasc. Res. - 1998 - V.39, № 3 - P . 625-632

198. Shimasaki Y, Yasue H, Yoshimura M et al.. Association between the Glu298Asp mutation of the nitric oxide synthase gene and myocardial infarction in the Japanese // Circulation - 1996 — V. 94 (suppl I) -1-596. (abstract)

199. Siani A., Russo P., Cappuccio F. P. et al.. Combination of renin-angiotensin system polymorphisms is associated with altered renal sodium handling and hypertension // Hypertension - 2004 - V. 43 - P. 598-602.

200. Silvestre J.S., Robert V., Heymes C. et al.. Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation // J. Biol. Chem. - 1998 - V. 273 - P. 4883-4891.

201. Sneddon J.M., Vane J.R. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988 - V. 85 - P. 2800-2804.

202. Stella P., Bigatti G., Tizzoni L. et al.. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) polymorphism and left ventricular mass in human essential hypertension // J. Am.Coll. Cardiol. - 2004 - V. 43 - P. 65-70

203. Sutton M. St. J., Lee D., Rouleau J. L. et. al.. Left ventricular remodeling and ventricular arrhythmias after myocardial infarction // Circulation — 2003 -V. 107-P. 2577-2582.

204. Suzuki M., Ohte N., Wang Z. et al.. Altered inotropic response of ET-1 in cardiomyocytes from rats with isoproterenol - induced cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. - 1998 - V 39, № 3 - P. 589-599

205. Szokodi I., Horkay F., Merkely В et al.. Intrapericardial infusion of endo- thelin- 1 induces ventricular arrhythmias in dog // Cardiovasc. Res. - 1998 — V 38, № 2 - P . 356-364

206. Takai E., Akita H., Kanazawa K. et al.. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and left ventricular volume in patients with dilated cardiomyopathy // Heart - 2002 - V. 88 - P. 649-650

207. Takai S., Shiota N., Jin D., Miyazaki M. Functional role of chymase in angiotensin II formation in human vascular tissue // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998 - V. 32, №5 - P. 826 -833

208. Takami S., Imai Y , Katsuya T. et al.. Gene polymorphism of rennin- angiotensin system associates with risk for lacunar infarctions: the Ohasama Study//Am.J.Hypertens.-2000-V. 1 3 - P . 121-127.

209. Takami S., Katsuya Т., Rakugi H. et al.. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension // Am. J. Hypertens. - 1998 - V. 11 - P. 316-321.

210. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T et al.. Regulation of aldosterone synthase • in human vascular endothelial cells by angiotensin II and adrenocorticotropin // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996 - V. 81 - P.2797-2800.

211. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T. et al.. Production of aldosterone in isolated rat blood vessels // Hypertension - 1995 - V. 25 - P. 170-173.

212. Takeda Y, Yoneda T, Demura M. et al.. Sodium-induced cardiac aldosterone synthesis causes cardiac hypertrophy // Endocrinology - 2000 - V. 141, № 5 - P . 1901-1904.

213. Tamaki Sh., Iwai N., Tsujita Y. et al.. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese // Hypertension - 1999 - V. 33 part II. -P. 266-270.

214. Tanaka M , Ito H., Adachi S. et. al.. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultures neonatal rat cardiomyocytes // Circ. Res. - 1994 - V 75 - P 426-433.

215. Testa M., Yeh M., Lee P. et al.. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failure due to coronary artery disease or hypertension // J.Am.Coll.Cardiol. - 1996 - V. 28 - P . 964-971.

216. Thomas W.G. Regulation of angiotensin II type 1 (ATI) receptor function // Regul. Peptides - 1999 - V. 79 - P. 9-23.

217. Tiago A.D, Badenhorst D., Skudicky D. et al.. An aldosterone synthase gene variant is associated with improvement in left ventricular ejection fraction in dilated cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. - 2002 - V. 54, № 3 - P. 584-589. (abstract)

218. Tiret L, Rigat B, Visvikis S. et al.. Evidence from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels // Am. J. Hum. Genet. - 1992 - V 51 — P. 197-205.

219. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O. et al.. Synergistic effects of angio- tensin-converting enzyme and angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction // Lancet - 1994 - V. 344 (8927) — P. 910-913.

220. Tiret L., Mallet Ch., Poirier O. et al.. for the cardigene group. Lack of association between polymorphisms of eight candidate genes and idiopathic dilated cardiomyopathy. The CARDIGENE Study // J. Am. Coll. Cardiol. -2000-V. 3 5 - P . 29-35.

221. Tiret L., Poirier O., Hallet V. et al.. The Lysl98Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people // Hypertension- 1999-V.33-P. 1169-1174

222. Tsukada Т., Yokoyama K., Arai T. et al.. Evidence of association of the ec- NOS gene polymorphism with plasma NO metabolite level in humans // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 1998 -V. 245 - P . 190-193.

223. Tuinenburg A.E., Vanveldhusen D.J., Boomsma F. et al. Comparison of plasma neurohormones in congestive heart failure patients with atrial fibrillation versus patients with sinus rhythm // Am. J. Cardiol. - 1998 - V. 81, № 10-P. 1207-1212

224. Ullian M.E., Hutchison F.N., Hazen-Martin D.J. et al.. Angiotensin II- aldosterone interaction on protein synthesis in vascular smooth muscle cells //Am. J. Physiol.- 1993 -V. 2 6 4 - P . C1525-C1531.

225. Umans J.G., Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure // Arm. Rev. Physiol. - 1995 - V. 57 - P. 771-790.

226. Voetsch В., Loscalzo J., Genetic determinants of arterial thrombosis // Arte- rioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004 - V. 24 - P 216-229

227. Wang Ji-Guang, Staessen J.A. Genetic polymorphisms in the renin- angiotensin system: relevance for susceptibility to cardiovascular disease // European Journal of Pharmacology - 2000 - V. 410 - P. 289-302

228. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S et al.. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997 - V. 17 - P. 3147-3153.'

229. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al.. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene // Nat. Med. - 1996 - V. 2 - P. 41-^5.

230. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease // Mol. Gen. Metab. - 2000 - V. 70 -P. 241-251.

231. Wang Y., Kikuchi Sh., Suzuki H. et al.. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects the progression of renal failure in non-diabetic renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999 - V 14 - P. 2898-2902

232. Wang Y., Marsden P.A. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 1995 - V. 4 - P. 12-22.

233. Weber K.T. (Ed). The heart's extracellular matrix. // Cardiovasc. Res. - 2000 - V 4 6 - P . 211-355.

234. Weber K.T., Janicki J.S., Pick R. et al.. Myocardial fibrosis and pathologic hypertrophy in the rat with renovascular hypertension // Am. J. Cardiol. — 1990 - V. 65-1G-7G.

235. Weber K.T., Purdy R.E., Drayer J.I.M. Interactions between aldosterone and pressor agents in vascular smooth muscle // Hypertension - 1983 - (2 Pt 2) -P. 141-146.

236. Weber KT. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen, network // J. Am. Coll. Cardiol. - 1989 - V. 13 - P. 1637-1652.

237. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs?//Nat. Genet. - 2000 - V. 26, № 2 - P. 151-157.

238. Wright A.F., Hastie N.D. Complex genetic diseases: controversy over the Croesus code // Genome Biol. 2001. 8(2) P. COMMENT 2007 (http://genomebiology.eom/2001/2/8/comment/2007)

239. Yasue H, Yoshimura M, Sugiyama S et al. Association of a point mutation of the endothelial cell nitric oxide synthase gene with coronary spasm // Circulation - 1995 - V. 92(suppl I) - P. 1-363. (abstract)

240. Ylitalo A., Airaksinen J., Hautanen A. et al.. Baroreflex Sensitivity and Variants of the Renin Angiotensin System Genes // J.Am. Coll. Cardiol. — 2000-V. 3 5 - P . 194-200

241. Yoon Y, Song J, Hong S.H. et al.. Plasma nitric oxide concentrations and nitric oxide synthase gene polymorphisms in coronary artery disease // Clin. Chem.-2000-V. 4 6 - P . 1626-1630.

242. Yorikane R., Sakai S., Miyauchi T. et al.. Increased production of endothelin-1 in the hypertrophied rat heart due to pressure overload // FEBS Lett. - 1993-V. 332-P. 31-34.

243. Yousef Z. R., Redwood S.5 R., Marber M. S. Postinfarction left ventricular remodelling: where are the theories and trials leading us? // Heart - 2000 -V. 8 3 - P . 76-80

244. Zee R.Y.L., Rao V.S., Paster R.Z. et al.. Three candidate genes and angiotensin converting enzyme inhibitor-related cough // Hypertension - 1998 - V 3 1 - P . 925-928.

245. Zhang X., Erdman J., Regitz-Zagrosek V. et al.. Evaluation of three polymorphisms in the promotor region of the region of the angiotensin II type 1 receptor gene // J. Hypertens. - V. 18. - 267-272.

246. Zimmerman M., Seifert V. Endothelin and subarachnoid hemorrhage: An overview // Neurosurgery - 1998 - V. 43, № 4- P. 863-875

247. Zolk O., Quattek J., Sitzler G. et al.. Expression of endothelin-1, endothelin- converting enzyme, and endothelin receptors in chronic heart failure // Circu lation - 1999 - V. 99 - P. 2118-2123 г