Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-генетический полиморфизм синдрома удлиненного интервала QT у детей и дифференцированная тактика их лечения

□ азот 1682

На правах рукописи

Чупрова Светлана Николаевна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА ОТ У ДЕТЕЙ И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТАКТИКА ИХ ЛЕЧЕНИЯ

14 00 09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 МАЙ 2007

Москва - 2007 год

003071682

Работа выполнена в ФГУ Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Школьникова Мария Александровна

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Козлова Светлана Ивановна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Леонтьева Ирина Викторовна доктор медицинских наук, профессор Щербакова Марина Юрьевна

Ведущая организация ГУ Научный центр здоровья детей Российской АМН

Защита состоится « _2007 г в 13 часов на

заседании диссертационного совета Д-208 043 01 в ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава

Автореферат разослан « >сга>»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук 3 К Землянская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Внезапная сердечная смерть лиц молодого возраста до настоящего времени остается одной из наиболее значимых нерешенных проблем кардиологии Одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, связанных с высоким риском внезапной сердечной смерти, является синдром удлиненного интервала QT Так, по данным Vincent G M (2002), в Соединенных штатах Америки данный синдром, вероятно, является причиной внезапной смерти 2000-3000 детей и подростков в год

Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание, характеризующееся удлинением интервала QT на ЭКГ - покоя и приступами потери сознания вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии, чаще типа «torsade de pointes» В настоящее время разчи-чают семейные варианты синдрома удлиненного интервала QT, к которым относится синдром Ро-мано - Уорда (аутосомно-доминантнын тип наследования) и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (аутосомно-рецессивпый тип наследования), а также спорадические случаи Синдром Романо -Уорда в европейской и американской популяциях встречается с частотой 1 5000-1 7000 Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена является редкой патологией и составляет менее 1% от всех диагностированных случаев наследственного синдрома удлиненного интервала QT (Vincent G M , 2002) В России данные по частоте данного синдрома отсутствуют

Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание клинически и генетически гетерогенное Выделяют четыре различных клинических варианта течения данного синдрома (MA Шкочьникова, 1993) синкопе с удлинением интервала QT (38,2%), изолированное удлинение интервала QT (40,2%), синкопе в отсутствие удлинения интервала QT (10,8%) и скрытая форма (10,8%), при которой заболевание может быть диагностировано только при проведении мо-лекулярно-генетического обследования В настоящее время считается, что за развитие типичных клинических проявлений синдрома удлиненного интервала QT ответственны не менее 8 различных генов (Moss A J et al, 2005, Antzelevitch С et al, 2006) Генетическая гетерогенность данного синдрома в настоящее время может только отчасти объяснить многообразие клинических проявлений, особенно в случаях его внутрисемейного полиморфизма К генетическим факторам можно отнести локализацию мутаций в различных доменах белка, кодируемого одним из генов, ответственных за развитие синдрома удлиненного интерваза QT, разный механизм действия мутации, наличие мутации в другом гене, ответственном за развитие данного синдрома, наличие определенного полиморфизма, взаимодействие с определенными генами - модификаторами Не достаточно исследована связь между нарушением симпатической иннервацией сердца и изменением функции сердечных ионных каналов Несмотря на положительное значение бета - блокаторов, их терапев-

тический эффект имеет существенные ограничения у 20-25% больных на фоне их приема приступы потери сознания сохраняются

Таким образом, учитывая количество генов, отвечающих за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ, представляются актуальными изучение корреляций между различными мутациями генов, клиникой и прогнозом данного заболевания, а также разработка кли-нико-этектрокардиографических критериев, на основании которых можно было бы с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант данного синдрома Высокий риск внезапной сердечной смерти у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала <ЗТ (в том числе и при латентном течении) диктует необходимость дальнейшего изучения маркеров риска развития жизнеугрожающих аритмий, критериев прогнозирования течения заболевания с учетом генетического варианта данного синдрома Актуальными остаются разработка более эффективных методов лечения больных с различными клинико-генетическими вариантами синдрома и поиск клинико - электрокардиографических маркеров, позволяющих предположить эффективность бета - блокаторов в профилактике у них внезапной сердечной смерти, совершенствование показаний к хирургическому лечению

Все выше изложенное позволяет считать данную проблему актуальной и сформулировать цель настоящего исследования Цель исследования

На основе анализа клинико-генетического полиморфизма синдрома удлиненного интервала ОТ разработать дифференцированную тактику лечения и предупреждения внезапной сердечной смерти у детей с различными клинико-генетическими вариантами синдрома Задачи исследования

1 Установить фенотипические проявления наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ в зависимости от спектра идентифицированных мутаций в генах, ответственных за его развитие

2 Разработать клинико-электрокардиографические критерии диагностики различных вариантов наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ у детей

3 Исследовать состояние нейровегетативной регуляции сердечного ритма у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ как возможного маркера риска развития у них жизнеугрожающих аритмий

4 Установить факторы и маркеры риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ

5 Обосновать дифференцированную тактику лечения детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ

Научная новизна

Впервые в семьях с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ показано, что выраженность фенотипических проявлений и прогноз заболевания зависят от характера и количества мутаций

Установтено, что наиболее значимыми клинико-электрокардиографическими характеристиками, позволяющими с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного шгтервала ОТ и оптимизировать стратегию ДНК-диагностики, являются структура провоцирующих синкопе факторов, морфология зубца Т на ЭКГ-покоя, значения показателей вариабельности сердечного ритма, впервые определены их чувствительность и специфичность

Впервые определены факторы и маркеры риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ в зависимости от моле-кулярно-генетического варианта данного синдрома

Предложено разделение выявленных факторов и маркеров на немодифицируемые и модифицируемые К немодифицируемым факторам и маркерам риска синкопе и внезапной сердечной смерти относятся генетические, конституциональные, а также возраст манифестации клинических проявлений заболевания, к модифицируемым - признаки электрической нестабильности миокарда и маркеры регуляции сердечного ритма

Предложен новый, независимый от варианта наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ, критерий стратификации риска внезапной сердечной смерти - снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов

Впервые научно обоснована дифференцированная тактика лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ в зависимости от молекулярно-генетического варианта синдрома, наличия и выраженности факторов риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций Практическая значимость

Предложены маркеры риска развития жизнеугрожающих аритмий, позволяющие определять тактику ведения и прогноз забочевания у бочьных с различными клннико-генетическичи вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ

Разработаны показания к назначению антиаритмической терапии у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ с учетом немодифицируемых и модифицируемых факторов и маркеров риска синкопе и внезапной сердечной смерти Наличие аритмогенных приступов потери сознания, продолжительность корригированного интервала ОТ на ЭКГ-покоя более 500 мс, наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением синдрома, снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной для данного возраста ЧСС или брадикардии,

мужской пол у больных с первым молекулярно-генетическич вариантом синдрома при наличии у родственников установленных случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет, женский пол при втором варианте синдрома и третий молекулярно-генетический вариант заболевания служат показаниями к назначению антиаритмических препаратов

Опредетены критерии оценки эффективности лечения бета - блокаторами у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С?Т отсутствие рецидивов приступов потери сознания, положительная динамика индивидуальных модифицируемых маркеров риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти (признаков электрической нестабильности миокарда и показателей вариабельности сердечного ритма)

Разработаны показания к хирургическому лечению детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ Показаниями к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у детей с наследственным синдромом удчиненного интервала ОТ являются клиническая смерть в анамнезе в результате возникшей фибрилляции желудочков и/или остановки сердца, рецидивы синкопе на фоне адекватной антиаритмической терапии, идентификация мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания, третий молекулярно-генетический вариант синдрома при наличии в семье случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет Детям, имеющим повторные приступы потери сознания и снижение вариабельности сердечного ритма, сохраняющееся на фоне адекватной терапии бета-блокаторами, показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о проведении левосторонней симпатэкто-мии и имплантации кардиовертера - дефибриллятора Положения, выносимые на защиту

1 Выраженность фенотипических проявлений и прогноз наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ зависят от характера и количества идентифицированных мутаций

2 Наиболее значимыми клинико-электрокардиографическими характеристиками, позволяющими с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ и оптимизировать стратегию ДНК-диагностики, являются структура провоцирующих синкопе факторов, морфология зубца Т на ЭКГ-покоя, значения показателей вариабельности сердечного ритма

3 Оценка наличия и выраженности модифицируемых и немодифицируемых факторов риска развития жизнеугрожающих аритмий у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами настедственного синдрома удлиненного интервала ОТ необходима для определения риска развития синкопе, внезапной сердечной счерти, а также выбора тактики лечения детей с данной патологией Анализ динамики модифицируемых факторов риска позволяет осуществлять контроль эффективности терапии и профилактику внезапной сердечной смерти

4 Снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета -блокаторов является новым критерием стратификации риска внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT

5 Тактика лечения детей с синдромом удлиненного интервала QT (назначение и выбор антиаритмического препарата, хирургическое лечение) должна быть дифференцированной в зависимости от варианта синдрома, наличия факторов риска синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций

Внедрение в практику

Полученные в ходе исследования результаты внедрены в практику

- Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма, отделения наследственной патологии сердечно-сосудистой системы ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава,

- ГУЗ «Областная детская клиническая больница имени П Г Выжлевцова Департамента здравоохранения Администрации Архангельской области»,

- лечебных учреждений Ленинского муниципального района Московской области

Материалы диссертации используются в учебном процессе и включены в Унифицированную программу (раздел "Клиническая генетика") на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО Российской медицинской академии поспедипломного образования Росздрава Публикации

Результаты диссертационного исследования опубликованы в 50 печатных работах Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих научных конференциях и конгрессах VIII съезде педиатров России «Современные проблемы педиатрии» (Москва, 1998 г), I Всероссийской конференции «Организация лечебно-профилактическои помощи детям с нарушениями сердечного ритма» (Москва, 1998 г), Международном симпозиуме «Компьютерная электрография на рубеже столетий» (Москва, 1999 г), Конгрессах «Детская кардиология 2000, 2002, 2004» (Москва), Всероссийском симпозиуме «Синдром удлиненного интервала QT» (Москва, 2001 г), 2 съезде медицинских генетиков (Курск, 2000 г), конференциях «Современные возможности холтеровского мониторирования» (Москва, 2001 г, Санкт-Петербург, 2004г), II Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003 г), XII Российском национальном конгрессе «Четовек и лекарство» (Москва, 2005 г), Первом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005 г), VIII Конгрессе Российского Общества холтеровского мониторирования и нсинвазнвной э шкгрофишолопш (РОХМИНЭ) Всероссийского Конгресса «Ненн-вазивная эпектрокардиология в клинической медицине» (Москва 2007 г), 10 и 11 Международных конгрессах Европейского общества генетики человека (Вена, 2001 г, Брисбен, 2002 г), Конгрессе Европейского общества кардиологов (Мюнхен, Германия, 2004 г), 11-м Конгрессе Между-

народного общества Холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (Гданьск, 2005), 33-м Конгрессе Международного электрокардиологического общества (Кельн, 2006 г), Всемирном конгрессе кардиологов 2006 (Барселона, 2006 г)

Клинические исследования осуществлялись в Детском научно-практическом центре нарушений сердечного ритма (руководитель - доктор медицинских наук, профессор М А Школьнико-ва) на базе ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава (директор - доктор медицинских наук, профессор А Д Царегородцев, главный врач - доктор медицинских наук Г Г Осокина) Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 293 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных исследований, замночения, выводов, практических рекомендаций Работа иллюстрирована 44 таблицами, 53 рисунками и 2-мя приложениями Список литературы включает 212 источников (6 отечественных и 206 зарубежных авторов)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика больных н методы исследования

Для решения поставленных задач с июня 1998 по июнь 2004 года в Детском научно - практическом Центре нарушений сердечного ритма на базе ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава было обследовано 112 детей (65 мальчиков, 47 девочек) из 90 неродственных семей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT Постановка диагноза осуществлялась на основании общепринятых диагностических критериев (Schwartz Р J , 1993) Возраст детей на момент первого обследования составлял от 0 (с 1 дня рождения) до 18 лет, длитечьность катамнести-ческого наблюдения - от 1 года до 15 лет (в среднем 5,6±3,6 лет) Синкопальная форма наследственного синдрома удлиненного интервала QT диагностирована у 54 детей (48,2%), бессинкопаль-ная - 58 детей (51,8%) За время наблюдения у одного ребенка отмечался переход бессинкопаль-ной формы заболевания в синкоиальную Всем детям проведено обследование, включающее общеклинические анализы мочи и крови, биохимический анализ крови с определением электролитов, клинико - анамнестический и генеалогический методы, ЭКГ в 12 стандартных отведениях, 24-х часовое Холтеровское ЭКГ мониторирование, допплер-эхокардиографию, тредмил - тест, электроэнцефалографию, ЭКГ высокого разрешения, молекулярно-генетическое исследование (60 неродственных семей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT)

При сборе анамнеза заболевания оценивались наличие или отсутствие у больного приступов потери сознания, приступов сердцебиений, характеристика провоцирующих синкопе (сердцебиений) факторов Клиническая характеристика приступа потери сознания вкиоч&ла продолжительность, глубину (наличие судорог и непроизвочьного мочеиспускания) Уточнялись возраст первого синкопе, их частота, наличие рецидивов синкопе на фоне лечения, выход из приступа

(самостоятельный, с помощью реанимационных мероприятий) Оценивалось самочувствие ребенка после приступа потери сознания наличие периодов слабости, сна (поверхностного или глубокого), их продолжительность Проводилась дифференциальная диагностика между аритмогенны-ми и неаритмогенными приступами потери сознания

Для каждой из обследованных семей составлялась родословная Особое внимание уделялось наличию у родственников случаев удлинения интервала QT, внезапной смерти, смерти от утопления, приступов потери сознания, приступов сердцебиения

ЭКГ регистрировалась в 12 стандартных отведениях, со скоростью записи 50 мм/сек на аппарате «FUKUDA DENSHI ГСР-4101» (Япония) до- и после назначения антиаритмической терапии Особое внимание уделялось выявлению брадикардии (ЧСС на ЭКГ покоя ниже 5 процен-тиля по данным Rijnbeek Р R et al, 2001), определению продолжительности интервала QT, амплитуде и морфологии зубца Т Учитывая изменчивость продолжительности интервала QT в зависимости от ЧСС, рассчитывался корригированный интервал QT (QTc) по формуле Базетта QTc=QT(mc)/VRR(c) Продолжительность интервала QT считалась увеличенной при QTc более 440 мс QTc>500 мс расценивался как показатель высокого риска развития синкопе Оценивались также и другие признаки электрической нестабильности миокарда, такие как альтернация зубца Т, желудочковые аритмии С целью уточнения характера наследования во всех семьях доступным родственникам проведена регистрация ЭКГ ЭКГ высокого разрешения (ЭКГ BP) выполнялась 42 детям с установленными молекулярно-генетическими вариантами синдрома на компьютерном комплексе «KARD», Россия (Зеленоград) с целью выявления поздних потенциалов желудочков Наличие поздних потенциалов желудочков констатировалось, если 2 или более параметров превышали верхние значения нормативных показателей (Капущак О В , 2000) Хочтеровское ЭКГ мониторирошше (ХМ) проводилось на аппарате «OXFORD MEDILOG OPTIMA» (Великобритания) и включало оценку средних (суточной, дневной, ночной), минимальных и максимальных значений ЧСС, продолжительности интервала QT на минимальной и максимальной ЧСС, продолжительности пауз ритма, нарушений сердечного ритма и проводимости (экстрасистолия, атрио-вентрикулярные блокады) Также оценивалась морфология зубца Т и сегмент ST Проведен также временной (Time Domain) анализ показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) с оценкой Mean (мс), SDNN (мс), SDNNi (мс), SDANNi (мс), RMSSD (мс), PNN50 (мс) Рассчитывался циркадный индекс (ЦИ) как отношение средней ЧСС бодрствования к средней ЧСС ночного сна Сравнительный анализ показателей Холтеровского мониторирования до лечения и на фоне терапии бета-блокаторами был проведен у 34 детей с установленными молекулярно-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала QT Группа контроля была представлена 34 здоровыми детьми аналогичного возраста и пола

Проба с дозированной физической нагрузкой (тред »ил-тест) проводилась 33 детям с установленными молекулярно-генетическими вариантами синдрома на стресс-тест системе «FORMULA» (Италия) по протоколу Bruce, модифицированному для детского возраста (непрерывно возрастающая ступенчатая нагрузка с продолжительностью ступени 2 минуты), для определения динамики показателен ЭКГ, в том числе интервала QT, на физической нагрузке и в период восстановления у детей с бессинкопальной формой синдрома удлиненного интервала QT и синкопальной формой только при отсутствии рецидивов синкопальных состояний на фоне постоянного приема бета-блокаторов (ББ) Оценивалась также морфология зубца Т, наличие ичи отсутствие периодов альтернации зубца Т, возникновение нарушений сердечного ритма и проводимости

Эхокардиография с доплеровским исследованием выполнялась на ультразвуковом сканере фирмы «TOSHIBA SSH 140А» (Япония) для исключения органической патологии сердца у всех детей У 2 детей (2,9%) выявлен врожденный порок сердца незначительный клапанный стеноз легочной артерии

Электроэнцефалография проводилась на аппарате «Neurotravel» (Италия) Запись ЭЭГ осуществлялась в фоновом режиме, при гипервентиляции в течение 3 минут, световой и звуковой стимуляции Стимуляцию проводили в биполярных отведениях Запись оценивалась невропатологом с учетом амплитуды основных ритмов, их распределения, наличия асимметрии, заостренности ритмики, пиков и острых волн, атипичных комплексов "острая - медленная волна", билатеральных стволовых знаков

Молекулярно - генетический анализ проведен в госпитале Lariboisiere, INS ER M (г Париж, Франция, Pascale Guicheney) и лаборатории ДНК-диагностики ГУ Медико-генетический научный центр РАМН (Заклязьминской Е В ) к 60 неродственных российских семьях с клинически установленным диагнозом наследственного синдрома удчиненного интервала QT Поиск мутаций осуществлялся в генах KCNQ1 (экзоны 2 -7, 14), KCNH2 (экзоны 2, 6, 7, 10), SCN5A (экзоны 17 2, 26, 28 1, 28 3 ), KCNE1, KCNE2 и проводился у пробанда с установленным диагнозом и членов семьи

Анализ клинико-генетического полиморфизма синдрома проведен в 46 неродственных семьях (159 больных, из них 70 детей) с известными мочекулярно-генетическими вариантами заболевания В 27 семьях (58,7%) был диагностирован первый (LQT1), в 14 (30,4%) - второй (LQT2), в 3 (6,5%) - третий (LQT3) и в 1 (2,2%) - пятый (LQT5) молекулярно-генетические варианты данного синдрома В 1 семье (2,2%) были идентифицированы мутации (2) в генах KCNH2 и KCNE1 Математическая обработка данных проводилась с помощью программы STATISTICA для Windows 6 0

Результаты и обсуждение

1 Анализ клшшческого полиморфизма наследственного синдрома удлиненного интервала QT и частота внезапной сердечной смерти в семьях с данным синдромом

Из 90 неродственных семей пробандов с наследственным синдромом удлиненного интервала QT были обследованы 440 человек из 4-х поколений (214 лиц мужского пола, 226 - женского), из них у 257 диагностирован данный синдром (58,4%), что совпадает с данными Hashiba К (197В), согласно которым процент пораженных членов неродственных семей составляет 63,6%

Изолированное удлинение интервала QT в отсутствие синкопальных состояний встретилось у 39,3% больных из 257 пораженных в обследованных семьях Сочетание удлинения интервала QT с аритчогенными приступами потери сознания было выявлено в 33,1%, а приступы потери сознания в отсутствие удлинения интервала QT наблюдались в 11,7% случаев Анализ родословных выявил, что 15,9 % родственников по пораженной линии внезапно умерли в возрасте до 40 лет

Сочетание удлинения интервала QT с нарушением слуха имело место у 3-х пробандов из 90 неродственных семей с синдромом удлиненного интервала QT, выявлена двухсторонняя нейро-сенсорная глухота и диагностирован синдром Джервелла - Ланге - Нильсена У одного пробанда с синдромом удлиненного интервала QT были выявлены лицевые аномалии (асимметрия лица, ги-пертелоризм глаз, низкорасположенные диспластичные уши), брахидактилия кистей и стоп, что позволило заподозрить у нее синдром Андерсена (LQT7) Синкопальную форму заболевания имели 54 из 112 больных детей из обследованных сечей (48,2%) Средний возраст первого синкопе составил 5,9 ±3,3 года и варьировал от 0,6 до 13 лет При анализе структуры провог/ирующих синкопе факторов бы то установлено, что наиболее часто (в 52% случаев) потеря сознания возникла на физической нагрузке, у 41% детей один и более приступов потери сознания регистрировались на фоне сильного психоэмоционального возбуждения (гнев, страх) В 52% случаев синкопе провоцировались физической нагрузкой (исключая плавание) С погружением в воду (вхождение в воду, плавание) эпизоды потери сознания были связаны у 20% детей, а с резким звуковым раздражителем - у 9% Во сие приступы потери сознания возникали у 7% детей Судороги и непроизвольное мочеиспускание во время приступа потери сознания регистрировались у 23,2% детей с синдромом удлиненного интервала QT

Анапа ЭКГ не выяви! достоверных различий в продолжительности интервала QT и QTc в зависимости от пола, что сопоставимо с результатами исследования Zareba W , Moss AJ (2001) В тоже время, дети с синкопальной формой заболевания имели достоверно большую продолжительность интервала QT и QTc, чем дети с бессинкопальной формой того же возраста (табл 1 )

Таблица I. Значения ЧСС и продолжительность интервала ОТ у детей с сип ко дальне и и бессин копал ьиой

Параметры ЭКГ Спнкопальная форма синдрома (п=54) Еессинкошшьная форма синдрома (п=58) Достоверность различий

Средний возраст, годы 9.5±3.3 10,9±4,2 нд

ЧСС, уд/мин. 70,0±1К,5 77,9 ±20,0 нд

ОТ, мс 476.2±59,9 431,8±S4J Д (р-О.ОООЗ)

QTc, мс S0(vi±4l,2 481,9=33,6 Д{р=0.0(0)

Альтернация зубца Т на ЭКГ-покоя была зарегистрирована у 6 детей (5,4%), из них 2 больных с синдромом Джервелла - Ланге - Нильсена имели наиболее тяжелое тги^чип чабот^няния (частые рецидивы синкопе несмотря на повышение суточной дозы бета-блокаторов). Атриовентрикупяр-ныё блокады не выявлены ни у Одного ребенка с наследственным синдромом удлиненного интервала QT. желудочковые эксп:расистолы - у 2-х (1,8%) детей с синкопальной формой синдрома удлиненного интервала QT,

2, ФеноТИпичсскис проявления наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ в зависимости от спектра идентифицированных мутаций в генах, ответственных за его развитие.

Мутаций в гене K.CNQ1 идентифицированы в 45% семьях, что сопоставимо с данными Krahn A.D. (2004), Wehrens X. К. et al. (2002), Langen 1. et al. (2003), согласно которым данный ген ответственен за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала QT в 42% случаев. Это позволяет подтвердить, что в экзонах 2, 3, 4, 5, 6. 7. 14 гена KCNOI действительно концентрируется значительное количество мутаций В гене KCNII2 мутации были обнаружены в небольшом количестве семей, что значительно меньше данных тех же исследований, согласно которым ген KCN112 определяет развитие наследственного синдрома удлиненного интервала QT в 45% случаев. 11аибольшее количество мутаций в гене KCNI12 в нашей выборке больных, как и в объединенной европейской и американской выборке, было обнаружено в 7 :жзопе (71,4% и 45,8%, соответственно). В 6 экзоне было идентифицировано больше мутаций, чем ожидалось (28,6% и 6.8% соответственно). Во 2 и 10 экзонах, в которых сосредоточено около 23% мутаций в европейской и американской выборке больных, в кашей выборке не было идентифицировано ни одной мутации. Проведено сравнение спектра мутаций в исследуемых экзонах гена K.CNQ1 и KCNH2 в обследуемой выборке больных с данными, полученными при обследовании объединенной европейской и американской выборки (Spiawski I. et al.. 2000) (рис. I.).

Рисунок 1, Частота мутаций, выявленных в генах KCNQ] и KCNH2 у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала QT в обследуемой выборке в сравнении сданными объединенной европейской и американской выборок

з а

Е 5

I S 1 J 6 "Ълпт.: I -: KCjSQU

□ ГО[|_ ili^»ч ныборкд ■EnpnuciiCKAM.II |*П$|ГКЛ1|ЭДа M.liki|]k-J

о

I s

1 Jii«.

I4,J%

Я'%

H

I 6 7 10

Эккны (ген КГ>Н2;

О PftCCn Некая

Европейская к в.чс])нкят|ская вы&оркя

Среди мутаций и генах KCNQ1 и KCNI I2 наибольшее количество представляли миссеис-мутаций, что согласуется с литературными данными (Splawsk: I. Stal., 2000). Из 33 идентифицированных мутйций 15 (45,4%) были обнаружены впервые; IVSlaDS+!G/A; IVSlaAS-5T/A, G252D, 260-IT>G, L239P, G269R, L282R, А344А, G34KD, Q357H (K.CNQI): D501Y, 1VS7DS-2A>G, L586M (KCNH2); Q1033R (SCN5A); I821-' (KCNEi). j]ри анализе пенетрантности в семьях с синдромом удлиненного интервала QT низкая ленетрантнОеть заболевания (20%) была выявлена только в одной семье с мутацией Q1033R, идентифицированной и ген® SCN5A. Тяжелое течение синдрома удлиненного интервала QT у пробанда ti его двоюродной сестры в семье с низкой пе-нетрантиостыо заболевания позволяет предположить наличие второй пендептифнцированион, в данном м о леку ляр но-re 11 етнчесжом исследовании, мутации в одном из генов, ответственных за развитие данного синдрома. В этом случае появление второй мутации и может определять выраженность клиничсскоН картины н тяжесть заболевания. В остальных семьях пенетрантность составляла от 67 до 100%. В нашем исследовании 3 пробанда (5% от общей выборки больных, которым проводился молекулярно-генетический анализ) имели но 2 мутации в генах, ответственных за развитие данного синдрома ! 1аличие второй мутации приводило к утяжелению заболевания, но ни один из mix больных не имел нарушение слуха, В одной семье (1,7%) про б аил имел сочетание удлинения интервала QT с двухсторонней врожденной глухотой, причем один мутантный аллель в гене K.CNQ1 (477t1Q>A) он унаследовал от матери, имеющей синдром Романо - Уорда, а в другом аллеле этого же гена произошла мутация "'de novo" (Т587М). Ирп анализе клиппко - электр о-кардаографичей45Й; проявлений заболевать у больных с синдромом удлиненного интервала ОТ ь зависимости от области нарушения первичной структуры белка, кодируемого геном KCNQI или KCNH2 (табл.2.) было установлено^ что мутации » гене KCNQ1, приводящие к изменениям первичной последовательно ста белка в С - термЩальной области, ассоциируются с легким течением заболевания (бессинкопальная форма синдрома, QTc менее 500мс, отсутствие показании к им-

плантации кардиовсртера - дефибриллятора), вероятно, за счет того, ч то наибольшее количество мутаций в этой области белка реализуется но типу "потери функции", а ис доминант - негативного эффекта. Однако сделать вывод о более тяжелом течении заболевания у больных с мутациями в обоих генах, приводящих к изменениям первичной последовательности белка к прообразующей области, чем у больных с изменениями первичной последовательности белка в доменах Ï2-S3 не представляется возможным, Это может быть связано как с малочисленностью групп, так и с тем, что тяжесть заболевания не всегда может быть обусловлена локализацией мутации, а зависит от того, какой эффект мутация оказывает на функцию мутантного белка

Таблица 2. Клинико-электро кардиографическая характеристика больных с мутациями к генах KCNQI и K.CNH2 и зависим ости от области нарушения первичной структуры бедка.

К.лини ко-электрок* рдио графические характеристики Области белка (ген KCNQ1) Области белка (ген KCNH2)

S2-S3 S5-S6 С-термич. S2-S3 SS-pore

Общее количество больных 5 31 6 ~ 11 1

Количество больных с синкопе (%) 3 (60%) 22(71%) 0 5 (45%) 4 (57%)

Количество больных, имеющих возраст 1-го скнкопе<6 лет (%) 2 (40%) 15 (48%) 0 0 0

ОТс, мс 517,64 66,0 489,0*41,2 4#1,3±45,0 480,0=41,4 48з,8±41,7

Количество больных с ОТс<440 мс {%) 1(20%) 1(3%) 2(33%) 1(9%) 1(14%)

Количество больных с ОТс>500 мс (%) 4(80%) 7(23%) 0 3(21%) 1(14%)

Количество больных с рецидивами синкопе на бета-блок аторах (%) 0 8(26%) 0 1(9%) 2(29%) ;

Количество больных с ЭКС, ИКД, левосторонней спмпатэк-томией(%) 0 3(10%) 0 1(9%) 0

С наиболее тяжелым течением заболевания ассоциированы мутации G306R (пора) и А341 V(,S6) - ген KCNQ1 и T474I {S2-S3}. D50IY (S3)- ген KCNH2. Мутация IVSIaDS+IG/A (ген KCNQ1), ранее не описанная и обнаруженная В грех неродственных семьях в нашей выборке, а также мутация 182F (ген K.CNHI) выявлены в семьях с легким течением заболевания. Связь мутаций в гене KCNEI с легким течением заболевания согласуется с данными Priori S. (2002). Вероятно, это обусловлено чем. что белки, образующие [i - субьедкницы калиевых каналов, оказывают только модулирующее влияние на функцию этих канатов

Таким образом, фенотипйческие проявления наследственного синдрома удлиненного интервала QT зависят от характера и количества мутаций. Изучение фенотипических проявлений мутаций у больных с синдромом удлиненного интервала QT позволяет выявить мугащш, ассоциированные с тяжелым или легким клиническим течением данного заболевания и. следовательно, проводить обоснованную профилактику внезапной сердечной смерти у этик вольных, включая

назначение антиарнтмичеекой терапии бессимптомным больным, расширение показаний к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у больных с прогностически более неблагоприятными мутациями В семьях с низкой пенетрантностыо синдрома и тяжелым течением заболевания у одного или более членов семьи целесообразно проводить поиск второй мутации в генах, ответственных за развитие данного заболевания

3 Клнннко - электрокардиографические характеристики и показатели нсйровегетатнвной регуляции ритма сердца у детей с различными клннико-генетнческимн вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала QT, маркеры риска развития арнтмогенных приступов потерн сознания и внезапной сердечной смерти

Из 46 семей с установленным молекулярно-генетическим вариантом синдрома удлиненного интервала QT семейный вариант заболевания наблюдался в 38 семьях (82,6%) Из 38 семей с семейным вариантом передача заболевания от матери наблюдалась в 28 семьях (73,7%), от отца - в 9 семьях (23,7%), от отца и от матери — 1 семье (2,6%) Значительное преобладание наследования по материнской линии, возможно, объясняется тем, что 59% семей с установленным вариантом наследственного синдрома удлиненного интервала QT - это семьи с LQT1, а риск возникновения внезапной сердечной смерти в возрасте до 15 лет включительно среди больных с LQT1 значительно выше у мальчиков, чем у девочек Благоприятное течение заболевания ("скрытая форма" или удлинение интервала QT без приступов потери сознания в анамнезе) у отцов (в 77,8% случаев, все эти больные имели первый вариант синдрома) в семьях, где синдром удлиненного интервала QT был унаследован пробандами от отцов, подтверждает данное предположение Спорадические случаи синдрома (выявлены мутации "de novo" у пробандов) регистрировались в 3 семьях из 46 (6,5%), в 5 семьях (10,9%) наследование не установлено (отсутствие образца ДНК одного из родителей)

Из 46 неродственных семей были обследованы 221 человек из 3-х поколений (105 лиц мужского пола, 116 - женского) Из них пораженных (включая случаи внезапной сердечной смерти) оказалось 159 человек (71,9%), что несколько выше, чем, по данным Hashiba К (1978), согласно которому процент пораженных членов неродственных семей (на основании проведения только клинико - электрокардиографического обследования) составляет 63,6% Из 121 пораженного члена семьи (исключая ВСС) на момент первого обследования (до назначения антиаритмической терапии) детей в возрасте от 1 до 15 лет было 70 человек (средний возраст 9,9±3,7 лет) Из них мальчиков 43 (61,4%), девочек 27 (38,6%) Синкопальную форму заболевания имели 36 детей (51,4%), бессинкопальную - 34 (48,6%) Среди пораженных членов семей в возрасте 16-40 лет наблюдалось другое соотношение (до назначения антиаритмической терапии) из 27 больных 22 -женского пола (81,5%) и только 5 - мужского (18,5%) Синкопальную форму заболевания имели 37% больных, причем все больные были женского пола Среди детей с синкопальной формой заболевания значи-

тельно чаще встречались мальчики, чем девочки (63,9% и 36,1% соответственно) Такое преимущество можно объяснить тем, что среди детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ в возрасте до 15 лет бопьший риск развития сердечных событий (включая аритмогенные синкопе, ВСС, остановку сердца) имеют мальчики, чем девочки Синкопальная форма синдрома имела место у 65% детей с Ь0Т1 против 36% у детей с Ь<ЗТ2, что может быть объяснена более поздней манифестацией заболевания у больных с ЬС>Т2 (средний возраст на момент первого обследования в данных группах детей достоверно не различался и составлял 9,97±3,8 и 9,56±3,9 лет)

Возраст первого приступа потери сознания (до назначения ББ) у 46 больных с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ (в возрасте до 40 лет) колебался от 0,6 до 27 лет (средний возраст 7,0 ±4,9 лет), у детей - от 0,6 до 12 лет (средний возраст 6,1±3,0 лет) Более ранняя клиническая манифестация заболевания наблюдалась у бочьных с 1Х?Т1, в сравнении с ЬС>Т2 (6,3±4,7 и 9,6±5,4 лет, соответственно, р<0,05)

Рисунок 2 Распредечение больных с ЬС>Т1 и ЬС)Т2 в зависимости от возраста возникновения 1-го приступа потери сознания

18 20 22 24

Возрастные периоды годы Возрастные периоды годы

Наиболее часто первый синкопальный эпизод у больных с 1Х2Т1 возникал в возрасте от 0 до 5 лет (53,1%), а у больных с ЬОТ2 синдрома в возрасте с 4 до 6 лет (38,5%) Возраст 1-го синкопе не зависел от пола у детей с ИЗТ1, а среди больных с Ь<ЗТ2 данный показатель был достоверно выше у девочек, чем у мальчиков (10,5±2,1 и 6,2±1,4 лет, соответственно, р=0,01)

При анализе взаимосвязи возраста 1-го синкопе с тяжестью заболевания у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ получена сильная корреляционная связь возраста 1-го синкопе со значениями ОТс на минимальной и максимальной ЧСС ЭКГ-покоя (г=-0,80 и г=-0,81, соответственно, р<0,05), а также с максимальным количеством синкопе в год до терапии бе-та-блокаторами (г=0,92, р<0,05) В семьях с установленными случаями внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет, пробанды имели более раннее начало синкопе, чем в семьях с ее отсутствием (4,4±1,8 и 6,5±3,0, соответственно, р<0,05) Возраст первого синкопе в общей группе детей не был связан с возникновением рецидивов синкопальных состояний на фбне терапии бета-

блокаторами Однако, среди детей с сохраняющимися на фоне лечения приступами потери сознания, дети с LQT1 имели наиболее ранний возраст первого синкопе, чем дети с LQT2 (4,1 ±1,5 и 6,8±1,5 лет, соответственно, р=0,009) Для общей группы детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT прогностическую значимость имел возраст первого синкопе < 6 лет Чувствительность и специфичность данного признака у детей в плане прогнозирования тяжелого течения заболевания составили 61% и 87,5%, соответственно

Анализ провоцирующих синкопе факторов в зависимости от варианта заболевания показал, что у больных с LQT1 наиболее часто приступы потери сознания провоцировались физической нагрузкой (83,3%), эмоциями (50%), купанием в водоеме (46,7%) У больных с LQT2 более часто приступы потери сознания были связаны со звуковым раздражителем (81,2%), эмоциями (54,5%) или возникали в покое без видимой причины (54,5%) У всех больных с LQT3 приступы потери сознания возникали во сне Сочетание 2-х и более провоцирующих синкопе факторов встречалось у 32 больных с синдромом удлиненного интервала QT (72,7% случаев), из них 21 -имел первый (65,6%), 9-второй (28,1%) и 2 - третий (6,3%) варианты заболевания Вхождение в воду, плавание, было характерно для первого молекулярно - генетического варианта синдрома По данным, Schwartz Р J (2000) связь синкопе с погружением в воду у больных с синдромом удлиненного интервала QT в 99% случаев означает, что это больные с LQT1 Вода являлась провоцирующим синкопе фактором у больных с мутациями G535A, Т752С, R243C, Т845С, A341V, А344А, G314S Схожие мутации были идентифицированы Choi G et al (2006) у больных с LQT1, для которых вода являлась триггером (R243C, A344V, G314D, R539W) Для пациентов с LQT2 характерным триггерным фактором для развития синкопе являлся резкий звуковой раздражитель (телефонный звонок, звонок в дверь, звонок будильника) Однако, Wei J с соавторами в 2000 году идентифицировали мутацию в гене KCNQ1 - 504delG у пробанда, имеющего приступы потери сознания, связанные со звуковым раздражителем (телефонный звонок) По данным Schwartz Р J et al (2001) звуковой раздражитель может являться провоцирующим синкопе фактором у 2% больных с LQT1

Анализ электрокардиогралш показал, что брадикардия на ЭКГ-покоя до начала лечения бета - бчокаторами (ББ) была характерна для детей, имеющих синкоиальную форму синдрома Брадикардия была зарегистрирована у 17 из 36 синкопальных и 8 из 34 бессинкопальных больных, что составило 47,2 и 23,5%, соответственно Наиболее часто брадикардия регистрировалась у детей с LQT3 (42,9%) У детей с LQT1 и LQT2 брадикардия регистрировалась в 35% и 32% случаев, соответственно Корреляционный анализ выявил достоверную прямую связь брадикардии с наличием внезапной сердечной смерти в семье, рецидивами синкопе на фоне адекватной терапией бе-та-блокаторами, синкопалыюй формой заболевания, что позволяет рассматривать брадикардшо (до лечения бета-блокаторами) как неблагоприятный прогностический фактор Синусовая тахи-

кардия (ЧСС на ЭКГ-покоя выше 95 процентиля) была выявлена у одного ребенка (1,4%) - девочки с ЬОТ5

Средние значения ЧСС, продолжительности интервала ОТ, ОТс по данным ЭКГ не различались в зависимости от молекулярно-генетического варианта синдрома При анализе продолжительности интервала ОТ на максимальной ЧСС (ЭКГ-покоя) отмечалось значительное (в 2,7 раза) уменьшение кочичества детей, имеющих нормальные значения ОТс (ОТс< 440 мс), в основном, за счет больных с первым вариантом синдрома Это может быть связано с нарушением работы калиевого канала 1кз при данном варианте синдрома, которая регулируется норадреналином и является ключевым фактором в контроле продолжительности потенциала действия в условиях повышенной симпатической регуляции (Сперелакис Н , 1988) Возникает нарушение адаптации интервала ОТ при повышении ЧСС Выявлена обратная достоверная сильная корреляционная связь продолжительности ОТс как на минимальной, так и максимальной ЧСС на ЭКГ-покоя с возрастом 1-го синкопе (г=-0,80 и г=-0,81), частотой синкопе в год (г=-0,73 и г=-0,74), что свидетельствует об ассоциации продолжительности интервала ОТ с тяжестью заболевания Значения ОТс>500 мс на ЭКГ-покоя были зарегистрированы у 17 из 36 синкопальных (47,2%) и 8 из 34 бессинкопальных детей с установленными молекулярно-генетическими вариантами синдрома (23,5%) Чувствительность и специфичность данного электрокардиографического показателя для прогнозирования синкопе составили 68% и 58%, соответственно Выявлена прямая достоверная связь ОТс>500 мс с наличием синкопе, брадикардией, наличием случае внезапной сердечной смерти в семье, рецидивами синкопе на фоне адекватной терапии ББ У всех 25 больных с ЬОТ2 регистрировался характерный двугорбый/двухфазный ачи зазубренный зубец Т в левых прекордиалъных отведениях (рис ЗБ ) Чувствительность и специфичность данного ЭКГ-паттерна для диагностики ЬОТ2 составили соответственно 96% и 100% Учитывая высокую специфичность для ЬОТ2 звукового раздражителя, как провоцирующего синкопе фактора, сочетание его с типичной для данного варианта морфологией зубца Т позволяет практически в 100% случаев диагностировать данный вариант синдрома У больных с Ь0Т1 наиболее часто (у 17 из 37 детей, что составило 45,9 %) отмечалось уширение основания зубца Т, наличие "наплывающего" зубца Т (рис ЗА) Чувствительность и специфичность данного ЭКГ - паттерна для диагностики первого варианта синдрома составили 94% и 62%, соответственно При сочетании типичного для ЬОТ1 ЭКГ- паттерна с провоцированием синкопе физической нагрузкой или погружением в воду специфичность данного электрокардиографического признака повышалась до 100% У больных с ЬОТЗ типичной морфологией зубца Т предположительно являлось удлинение интервала ОТошсЬ определяемого от начала зубца 0 до начала зубца Т (рис 3 В), зарегистрированное у 2 из 7 детей

Нарушения процесса реполяризации на ЭКГ-покоя (исключая двугорбый, двухфазный Т в левых прекордиальных отведениях) отмечались у 11 из 70 детей (15,7%) с синдромом удлиненно-

го интервала QT. V 8 из них (72,7%) данные нарушения исчезли на фоне терапии бета-блокаторамн. Альтернация зубца Т па ЭКГ-покоя была выявлена у 2 из 70 детей (8,6%) с наследственным синдромом удлинённого интервала QT. Из них си н ко пальну to форму имели 5 больных, бессинкопальнуга -1. Получена положительная достоверная корреляция этого признака с QTc>500 мс (г=0,31)и рецидивами синкопе на фоне терапии бета-блокатерами (г=0,27), что позволяет рассматривать альтернацию зубца Т как признак выраженной электрической нестабильности миокарда и независимый предиктор синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследствен11ьш синдромом удлиненного интервала QT, что согласуется с данными Takagi М. el а]. (2003), Grabowski М. et а|. (2004), Goldman DS el al. (2000). Желудочковая эКШрасистолия на ЭКГ - покоя была зарегистрирована у 2-х де тей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT (2,9%) - это были больные с LQT2 lia ЭКГ ни у одного ребенка не удалось зарегистрировать "torsade de poinles". У одного из них (больной с LQT3) во время очередного, шестого, приступа потери сознания на ЭКГ была зарегистрирована полиморфная желудочковая тахикардия с ЧСС п залпе 110-170 уд/мин Атриовентрикулярныс блокады на ЭКГ не были зарегистрированы ни у одного ребенка, у одного больного с LQT3 была выявлена атриовентрикулярная диссоциация. Рисунок 3. ЭКГ- паттерны у аетейс LQT1, LQT2 t< LQT3.

I-,', - '..-■;'—J-'1- j'.--:''.---^-;"'*—*'*' '" 1---- " л—— ■■рЙН^'——

—-4—4-......—4 - 4---.-j i , . , «я ^ tM : ■■■

И" ■ ____** _ ___^ ___ k__ * i4 ^ if Ji.__

K- ,(,„ t ... .... . a .. -)__________...„Л___________.-i

iX--jr~-1 —a 4 . J-S -.¡tr-Sie- JL■' ■

fe 4:1,.....¿J ■'; $ Щ Щ

t f 1 . 1 ■ г г . . ' r- | . f I Щ

v — J^UJI, ....', ' v-du—_________ —4—-Д--------

л-a____E B

А, ЭКГ Кирилла Т.. 2 лет с LQTI I v vгэдня A34 i V;. СнЕ{усояая брздикардкя с ЧСС 96-104 п мин (ЧОС<2 прочем. 1-ля) QT-380 мс, QTc--4i 1-500 мс \ Еацлывающнй" '~;С11 Т указав г [релкой

К :жг Константина П„ II лет с LQT2 (мутация A614V). Синусовый ри™ с ЧСС 75-84 я мин, QT=44iM30 мс, • )'.•: 94 ■ Vмс. Двугорбый зубец Т я левых прекорднальных отведениях указан отре.ткой.

П. ЭКГ (Сергея е.. [2 лет с LQT3. Синусовая брбщикардня с ЧСС 52-73 и мин. (ЧСС < 2 процентная). QT=500-450 мс.

мс. Удлинение интервала определяемого от шчала зубца Q до начала зубца Т указано стрелкой.

Анализ йиншики интервала QT при проверенны трепал - тестя выявил укорочение интервала QT при всех Вариантах синдрома, более выраженной у детей с LQT3 Достоверные различия но вариантам синдрома отмечались в динамике корригированного интервала QT, У детей с LQT1 на высоте нагрузки увеличивался QTc в сравнении с исходом (509,6±53.4 и 545,2±46,1, р=0,0007) в результате неадекватной адаптации интервала QT ири повышении ЧСС, а у дегей с

LQT2 значения QTc в исходе и на высоте нагрузки достоверно не различались (516,0±60,8 и 508,1±35,3, р=0,07) У детей с LQT3 на высоте нагрузки отмечалось достоверное уменьшение QTc, однако, для окончательного вывода необходимо большее количество наблюдений Альтернация зубца Т регистрировалась в исходе у двух детей с LQT1 (6%) 1 с синкопальной и 1 с бессинко-пальной формами синдрома На максимальной нагрузке отмечалось появление альтернации Т еще у двух детей с первым вариантом синдрома, имеющих в анамнезе приступы потери сознания Желудочковые тахиаритчии, включая экстрасистолию, на протяжении всей пробы ни у одного из обследованных детей выявлены не были Особенности морфологии зубца Т на нагрузке были отмечены у детей с LQT2 Двугорбый зубец Т регистрировался у 8 из 9 детей с этим вариантом синдрома, как в исходе, так и на максимальной нагрузке У одного ребенка (девочка 9 лет с LQT2) в исходе отмечались выраженные нарушения процесса реполяризации (отрицательный зубец Т в отведениях 1, II, III, AVF, V1-V6) с положительной динамикой на нагрузке У двух из 20 больных с LQT1 (10%) на высоте нагрузки изменилась морфология зубца Т появился даугорбый зубец Т Таким образом, у детей с LQT2 характерный для данного варианта ЭКГ- паттерн является стойким, сохраняющимся на физической нагрузке

Признаки наличия поздних потенциалов желудочков при проведении электрокардиографии высокого разрешения были выявлены у 8 (19%) детей с установленными молекулярио-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала QT из них 7 из 26 (26,9%) имели первый вариант синдрома, 1 из 11 (9,1%) - второй До настоящего времени значение поздних потенциалов желудочков у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала QT остается неясным Преимущественная регистрация признаков поздних потенциалов желудочков у детей с LQT1, вероятно, может объясняться тем, что механизм re-entry развития "torsade de pointes" (Roden DM et al, 1996, El-Sherif N et al, 1999 Nöda T et al, 2004) наиболее характернее для больных с данным вариантом синдрома

Анализ нейровегетативной регуляции сердечного ритма показал, что до назначения бета-блокаторов (ББ) у детей с синкопальной и бессинкопальной формами синдрома удлиненного интервала QT значения средней дневной и средней ночной ЧСС по данным Холтеровского монито-рирования (ХМ) достоверно не отличались Отсутствие достоверных различий по возрасту и полу в данных двух подгруппах детей, позволили проводить сравнительный анализ показателей ХМ между двумя этими подгруппами больных В сравнении с группой контроля, средняя дневная и средняя ночная ЧСС была достоверно ниже у детей с приступами потери сознания в анамнезе (82,9±11,1 и 89,9±8,0 уд/мин , 64,5±10,1 и 70,2±7,3 уд/мин) Значения максимальной и минимальной ЧСС, продолжительности интервала QT на данных ЧСС у детей с синкопе и без синкопе достоверно между собой не различались Анализ динамики ЧСС и продочжительности интервала QT на фоне терапии ББ не выявил достоверных изменений

Средние значения ЦИ в подгруппах больных с синкопе и без синкопе не раз тачались У детей с синкопальной формой синдрома значения ЦИ <1,24 встречались достоверно чаще, чем у детей с бессинкопальной формой (40,9% и 16,7%, р<0,05) Ригидный циркадный профиль (ЦИ<1,2) быт выявлен у 5 детей с наследственным синдромом удлиненного интервалаQT (14,7%) Из них у двоих отмечалось тяжелое течение заболевания, у одного - неблагоприятный семейный анамнез (ВСС в молодом возрасте в семье и неблагоприятное течение заболевания у ближайших родственников) Чувствительность и специфичность ЦИ<1,2 для прогнозирования развития синкопе составили 81% и 43% Усиленный циркадный профиль (ЦИ>1,47), отражающий усиление чувствительности ритма сердца к симпатическим влияниям был выявлен только у 2 -х из 34 детей (5,9%) 1 с синкопальной и 1 с бессинкопальной формами синдрома На фоне терапии ББ у детей с бессинкопальной формой синдрома наблюдалось достоверное увеличение числа больных с ЦИ<1,24 (с16,7% до 41,7%) и уменьшение числа больных с ЦИ>1,44 (с 16,7% до 0)

Из характерных ЭКГ-маркеров вариантов синдрома удлиненного интервала QT при проведении ХМ достоверно могла быть определена морфология зубца Г, характерная для LQT2 Двугорбый (двухфазный) Т регистрировался с одинаковой частотой до лечения и на фоне приема бе-та-блокаторов у 11 из 34 детей с LQT2 Атриовентрикучярная бюкада I степени была зарегистрирована у 1 ребенка (2,9%) с синдромом удлиненного интервала QT и сохранялась на фоне приема ББ Желудочковая экстрасистолия (от 1 экстрасистолы до 148 экстрасистол за 24 часа) была выявлена до терапии ББ у 3 из 34 детей (8,8%), на фоне лечения - у 4 детей (11,8%) У одной больной (2,9%) на фоне лечения во время рецидива синкопе была зарегистрирована полиморфная желудочковая тахикардия "torsade de pointes" (рис 4)

Рисунок 4 Фрагмент Холтеровского мониторирования (отведение V4) ЭКГ Ирины Г , 18 лет с LQT1 (мутации IVSlaDS+lG/A и IVSlaAS-5T/A) Полиморфная желудочковая тахикардия "torsade de pointes" зарегистрированная во время рецидива синкопе на фоне постоянного приема бета - блокаторов (атенолола)

Выраженные изменения морфологии зубца Т в соседних кардиоциклах до терапии ББ была обнаружена у 11 из 34 детей (32,3%) с синдромом удлиненного интервала QT у 7 из 22 детей (31,8%) с синкопальной формой синдрома и 4 из 12 детей (33,3%), не имеющих в анамнезе приступы потери сознания (из них 3 ребенка имели мутации, ассоциированные с тяжелым течением заболевания) На фоне лечения количество детей с данными изменениями морфологии Т уменьшилось до 6 детей (17,6%) Из этих 6 детей у 5 регистрировались повторные синкопе на фоне те-

рапии ББ (2 детей, имеющих по 2 мутации в гене KCNQ1, внезапно умерли) и только 1 больной имел бессинкопальную форму заболевания

Показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) у детей с синкопалыюй формой синдрома удлиненного интервала QT достоверно не отличались от аналогичных показателей у детей с бес-синкопальной формой данного заболевания В сравнении с группой контроля дети с синкопе имели более высокие значения Mean (809,6±104,6 и 740,6±63,5 мс, р=0,01) и снижение SDNN (153,2±41,8 и 177,1±34,6 мс, р=0,04) Снижение ВРС было выявлено у 9 из 22 (40,9%) детей с синдромом удлиненного интервала QT, имеющих в анамнезе синкопе и только у 3 (25%) из 12 детей с бессинкопальной формой заболевания (р<0,05) Из 9 детей с синкопальной формой синдрома у 4-х (44,4%) снижение вариабельности сердечного ритма сочеталось с нормальными (для данного возраста и пола) среднесуточными значениями ЧСС, у 5-и (55,6%) - с синусовой брадикардией, что служит признаком формирования вегетативной денервации сердечного ритма у больных с более тяжелым течением заболевания (Макаров Л М , 2000) Снижение ВРС было более характерно для детей с LQT1 (11 случаев, что составило 50% от общего числа (22) детей с этим вариантом), чем с LQT2 (1 случай, что составило 9% от общего числа (11) детей с этим вариантом) Повышение ВРС (всего зарегистрировано 7 случаев) наиболее часто регистрировалось у детей с LQT2 (5 случаев, 45,4% от общего числа детей с данным вариантом), чем с LQT1 (2 случая, 9,1% от общего числа детей с данным вариантом синдрома) Таким образом, снижение вариабельности сердечного ритма у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT ассоциируется с тяжестью заболевания Чувствительность и специфичность данного признака для прогнозирования синкопе составили 75% и 40%, соответственно Чувствительность и специфичность снижения ВРС в плане прогнозирования LQT1 составили 91% и 50%, а повышения ВРС в плане прогнозирования LQT2 -71% и 40%, соответственно Анализ вариабельности сердечного ритма на фоне терапии ББ показал снижение ВРС у 11 из 22 (50%) детей с синдромом удлиненного интервала QT, имеющих в анамнезе синкопе, и у 5 (41,7%) из 12 детей с бессинкопальной формой заболевания Таким образом, на фоне приема ББ отмечалось незначительное увеличение числа детей со сниженной вариабельностью сердечного ритма (с 9 до 11 в группе синкопальных и с 3 до 4-х в группе бессинкопальных больных) Из 9 этих синкопальных детей со сниженной ВРС при назначении ББ у 4-х сохранялось снижение ВРС, и рецидивировали синкопе, у 5 произошла нормализация ВРС на фоне лечения и синкопе не регистрировались У 7 детей, имеющих ранее нормальную ВРС, произошло снижение ВРС, из них у 6 это совпало с рецидивами синкопе Из 4-х бессинкопальных детей со сниженной ВРС на фоне ББ только у одного снижение вариабельности регистрировалось до лечения, у 3 появилось снижение ВРС (у одного ребенка это совпало с появлением аритмогенных синкопальных состояний, двое других больных имели мутации, ассоциированные с тяжелым течением заболевания) Катамнестическое наблюдение показало, что снижение показателей ВРС на фоне постоянной

терапии бета-блокаторачи являлось показателем либо недостаточной суточной дозы ББ, либо совпадало с прогрессированиеч заболевания Нормализация показателей ВРС на фоне повышения суточной дозы ББ является хорошим прогностическим признаком и может служить дополнительным критерием эффективности лечения В доступной литературе не встретилось данных относительно эффекта бета - блокаторов на ВРС у больных с насзедственным синдромом удлиненного интервала ОТ Однако, Айатзоп РВ е1 а1 в эксперименте было показано, что бета-блокаторы увеличивали ВРС точько у животных из группы низкого риска в отношении смерти от летальных аритмий в постинфарктном периоде Число детей с повышенной ВРС уменьшилось с 7 до 2 Из 7 больных с повышенной до лечения ВРС у 6 отмечалась ее нормализация и 1 больного (с Ь(}Т2) показатели ВРС практически не изменились У одного ребенка с ЬС?Т1 и ранее нормальной ВРС на фоне ББ произошло ее повышение

Учитывая, что одним из основных клинических проявлений синдрома удлиненного Интервала ОТ были приступы потери сознания, а, также принимая во внимание установленную рочь центральной нервной системы в патогенезе жизнеугрожаюших аритмий (Школышкова М А, 1993), детям было проведено нейрофизиологическое обследование (электроэнцефалография) Характерный ЭЭГ-паттерн в виде выраженной дизритчии, наличия острых волны при дезорганизации альфа-ритма, высокоамплитудных генерализованных коротких разрядов медленных волн тета - дельта-диапазона при гипервентиляции до назначения антиаритмической терапии был выявлен у 65% синкопальпых и 15% бессинкопальных детей с синдромом удлиненного интервала ОТ Отмечена достоверная положительная корреляция данного паттерна с судорогами и непроизвольным мочеиспусканием (г=0,37, р<0,05), а также сохранением синкопе на фоне приема бета - блокаторов (г=0,38, р<0,05) Таким образом, учитывая высокую сопряженность ЭЭГ-паттерна, отражающего биоэлектрическую нестабильность головного мозга, с тяжестью заболевания, вероятно, можно считать ЭЭГ- паттерн независимым предиктором аритмогенных синкопальпых состояний у больных с синдромом удлиненного интервала ОТ

Анализ случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) в семьях показал, что в 28,9% внезапная сердечная смерть наступила во время первого в жизни синкопального эпизода в 21% случаев от всех пораженных в семьях с ЬОТЗ, 6,8% в семьях с ЬОТ1, 2,1% в семьях с Ь0Т2 Внезапная сердечная смерть наиболее часто регистрировалась у лиц мужского пола с ЬОТ1 в возрасте 0-15 лет (15,4%) и у больных женского пола с 1Х5Т2 в возрасте 16-40 лет (29,6%) Снижение риска развития ВСС с возрастом у лиц мужского пола с 1Х}Т1 до настоящего времени не нашло объяснения Предпотагают, что это может быть связано со снижением уровня андрогенов после пубертата, учитывая, что данные гормоны модулируют функцию калиевых каналов, поврежденных при данном варианте синдрома (Bldoggla Н е1 а1, 2000) Концентрация случаев ВСС (в возрасте до 40 лет) в семьях с варьировала от 0 до 66,7% и не коррелировала с наличием аритмогенных приступов по-

тери сознания у пробандов Достоверно чаще ВСС отмечалась у больных с LQT2 и LQT3 (р<0,001), чем у больных с LQT1 В 66% случаев от всех ВСС был установлен провоцирующий фактор Внезапная сердечная смерть наступила на фоне физической и психоэмоциональной нагрузок в 2 случаях (8%), в воде в 3 случаях (12%), после резкого звукового сигнала (дверной и телефонный звонок) в 3 случаях (12%), в спокойном состоянии (без видимой причины) в 9 случаях (36 %), во время сна в 8 случаях (32%) В 3-х случаях из 38 (7,9%) ВСС смерть наступила в течение первых трех месяцев после родов Все 3 больные имели второй молекулярно - генетический вариант заболевания и не принимали бета - блокаторы По данным Rashba Е J с соавторами (1998), у 10% больных с наследственным синдромом удлиненного интервала QT первый приступ потери сознания и/или ВСС возникали в послеродовой период

4. Дифференцированная тактика лечения и критерии оценки эффективности антипритмиче-ской терапии у детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала QT

Бета - блокаторы получал 51 ребенок из 70 детей с известным молекулярно - генетическим вариантом синдрома удлиненного интервала QT (72,9%) 36 (70,6%) детей имели в анамнезе приступы потери сознания, у остальных больных показаниями к назначению ББ явились QTc>500 мс на ЭКГ - покоя или сочетание удлинения интервала QT с другими признаками электрической нестабильности миокарда альтернацией зубца Т и/или желудочковой экстрасистолией, неблагоприятным семейным анамнезом (случаи ВСС в семье в молодом возрасте, тяжелое течение заболевания у ближайших родственников) На момент обследования 17 детей (33,3%) принимали обзидан, 33 ребенка (64,7%) - атенолол и 1 (2%) - коргард Суточная доза ББ колебалась от 0,3 до 1,5 мг/кг Рецидивы синкопе (включая ВСС) в течение всего времени катачнестического наблюдения, который составил от 1 года до 15 лет (5,6±3,6 лет) отмечались у 19 (52,8%) из 36 синкопальных детей с синдромом удлиненного интервала QT Повторные приступы потери сознания на фоне постоянного приема ББ возникали только у 13 из 36 синкопальных детей (36,1%), что сопоставимо с данными Moss Л J et al (2000), согласно которому вероятность рецидива синкопе, ВСС у больных с синдромом удлиненного интервала QT достигает 32% Число рецидивов синкопе на ББ колебалось от 1 до 5 (в среднем 2±1,2) Из 13 детей с сохраняющимися на фоне постоянного приема ББ приступами потери сознания 6 получали только атенолол, 1 - обзидан и 6 -обзидан со сменой на атенолол В последних 6 наблюдениях приступы возникали как на фоне приема обзидана, так и на фоне приема атенолола Однако на обзидане частота приступов была выше, чем на атенололе, что связано с пропуском приема препарата, который назначался 4 раза в сутки В доступной литературе не встретилось анализа эффективности медикаментозной терапии у больных с синдромом удлиненного интервала QT в зависимости от вида ББ Выбор ББ пролонгированного действия, к которым относится атенолол, обусловлен меньшей (2 раза в сутки) кратностью назначения по срав-

нению с обзиданоч (3-4 раза в сутки) и, соответственно, меньшим риском пропуска его приема Максимальная суточная доза ББ, на которой были зарегистрированы повторные приступы потери сознания, колебалась от 0,4 до 1,2 мг/кг

За период наблюдения внезапно умерли 5 из 112 детей (4,5%) с синдромом удлиненного интервала QT у двоих из них были идентифицированы по 2 мутации в гене KCNQ1 (ВСС наступила в возрасте 10 и 18 лет, соответственно, на фоне постоянного приема ББ) Один больной имел мутацию в гене KCNQ1 (A341V), ассоциированную с тяжелым лечением заболевания, внезапно умер в возрасте 8 лет на фоне физической нагрузки и нерегулярного приема бета - блокаторов У девочки 12 лет с LQT2 ВСС наступила на фоне нерегулярного приема бета-блокаторов, провоцирующим фактором явился резкий звуковой сигнал Один больной с LQT3 (мутация Q1033R) внезапно умер фоне приема бета - блокаторов, ВСС наступила в покое

Процент детей с рецидивами синкопе на фоне постоянного приема ББ достоверно не различался среди больных с тремя вариантами синдрома и составлял 37,5%, 33,3% и 33,3% соответственно (табл 3)

Таблица 3 Анализ эффективности бета-блокаторов в суточной дозе 0,4-1,2 мг/кг/сутки у детей с

синкопальной формой наследственного синдрома удлиненного интервала QT

Вариант Отсутствие Синкопе на ББ в дозе 0,4-1,2 Синкопе Дополнитель-

синдрома рецидивов мг/кг/сут на ББ ный положи-

синкопе на Всего Нерегу- Постоян- в дозе тельный эф-

ББ лярный ный 1,5-2 фект ББ при

в дозе 0,4-1,2 прием ББ прием ББ мг/кг/сут повышении дозы до 1,5-2

мг/кг/сут. мг/кг/сут.

LQT1 10 14 5 9 3 6

(п=24) (41,7%) (58,3%) (20,8%) (37,5%) (12,5%) (25%)

LQT2 5 4 1 3 2 1

(п=9) (55,6%) (44,4%) (11,1%) (33,3%) (22,2%) (11,1%)

LQT3 (п=3) 2 (66,7%) 1 (33,3%) 0 1 (33,3%) 1 (33,3%) 0

Всего 17 19 6 13 6 7

(п=36) (47,2%) (52,8%) (16,7%) (36,1%) (16,7%) (19,4%)

При повышении суточной дозы бета - бпокаторов до 1,5-2 мг/кг рецидивы синкопе (табл 3 ) сохранялись у 6 детей (16,7%) Наименее часто рецидивы синкопе на фоне постоянного приема бета-блокаторов имели место у детей с LQT1 (в 12,5 % случаев) У детей с LQT2 синкопе и ВСС регистрировались в 22,2% случаев, с LQT3 - в 33,3% Полученные нами результаты согласуются с данными других исследований (Moss A et а!, 2000, Shimizu W et al, 2000, Vincent M et al, 2002) Наибольшая эффективность бета-блокаторов (табл 3 ) в плане предупреждения повторных синко-пальных состояний подтверждена у больных с LQT1 (дополнительный положительный эффект ББ

при повышении суточной дозы до 2 мг/кг был достигнут у 25% детей с данным молекулярно-генетическим вариантом синдрома)

Анализ динамики ЧСС, продолжительности интервала QT на ЭКГ-покоя на фоне ББ выявил, что у детей с синкопальной формой синдрома отмечалось достоверное уменьшение QTc на минимальной и максимальной ЧСС (с 489,7±48,7 до 462,2±37 мс и с 512,9±52,5 до 484,2±40,0 мс, соответственно), а также снижение минимальной и максимальной ЧСС на ЭКГ-покоя Последнее может быть связано как с влиянием ББ, так и с возрастными изменениями (средний возраст детей на лечении достоверно увеличился с 9,5 ±3,2 до 13,2 ±3,1 лет) Среди детей с синкопальной формой синдрома была проанализирована динамика ЧСС, QT в зависимости от наличия или отсутствия у них (на лечении ББ) рецидивов приступов потери сознания До назначения ББ достоверных различий ЧСС, продолжительности интервала QT в этих двух подгруппах не выявпялось Суточные дозы ББ также достоверно не различались и составляли 0,7±0,3 и 0,6±0,2 мг/кг В отличии от больных с положительным эффектом на ББ у детей с сохраняющимися на лечении приступами потери сознания не происходило достоверного уменьшения QTc При повышении суточной дозы ББ из 6 больных, имеющих ранее рецидивы синкопе, только у одного больного отмечалось уменьшение ЧСС и продолжительности интервала QT с сохранением стойкого положительного эффекта в течение длительного (5 лет) периода наблюдения и прекратились приступы потери сознания Один больной с рецидивами синкопе умер внезапно на фоне лечения (девочка с двумя идентифицированными мутациями в гене KCNQ1), а у 4-х других продолжали рецидивировать приступы потери сознания Из этих 5 детей у двоих диагностирован LQT1 (выявлены мутации, ассоциированные с тяжелым клиническим течением заболевания), а у трех других - LQT2 Двум детям имплантирован кардиовертер - дефибриллятор, одному - электрокардиостимулятор и проведена левосторонняя симпатэктомия Несмотря на ожидаемое достоверное уменьшение ЧСС, QTc на фоне лечения ББ у детей с бессинкопальной формой синдрома удлиненного интервала QT динамика данных ЭКГ- показателей отсутствовала Средняя суточная доза бета - блокаторов у бессинкопальных и синкопальных детей не отличалась и составила соответственно 0,55±0,18 и 0,65±0,29 мг/кг Можно предположить, что отсутствие эффекта ББ на показатели ЭКГ связано с тем, что из 15 бессинкопальных детей 6 имеют неблагоприятный семейный анамнез (случаи ВСС в молодом возрасте у ближайших родственников с клинической манифестацией заболевания у них в более позднем возрасте, чем возраст детей на момент обследования) Различный эффект ББ на ЭКГ-показатели у детей в зависимости от наличия синкопальных состояний может быть обусловлен также тем, что среди детей с синкопальной формой синдрома большинство (70,6%) больных имеют LQT1, а среди бессинкопальных детей практически одинаковое количество больных с LQT1 и LQT2 (46,7 и 53,3%, соответственно) У детей с LPT1 достоверное уменьшение QTc на ББ было выявлено только у больных с синкопачьной формой синдрома В отсутствие в анамнезе

приступов потери сознания значения QTc на ББ достоверно не изменились У детей с LPT2 и син-копальной формой синдрома на ББ достоверно уменьшилась только ЧСС (возможно, за счет различий в возрасте), а значения QTc достоверно не изменялись как у детей с синкопе, так и у детей с бессинкопальной формой LQT2 Можно предположить, что у синкопальных детей с LQT1 уменьшение QTc на ЭКГ - покоя является положительным эффектом бета - блокаторов Отсутствие динамики ЭКГ - показателей может быть связано у этих больных с недостаточной суточной дозой ББ или с тяжестью заболевания На фоне лечения бета - блокаторами отмечалось достоверное уменьшение процента больных с ачътернацией зубца Т с 8,6% до 2%, эпизодов атриовентри-куляриых блокад на ЭКГ у детей с синдромом удлиненного интервала QT зарегистрировано не было Желудочковые нарушения сердечного ритма также не были выявлены У одного больного была выявлена отрицательная динамика ЭКГ - признаков (появление альтернации Т, нарушений процесса реполяризации, увеличение абсолютных значений QT на ЭКГ - покоя с 500 до 590 мс, QTc с 534 до 552 мс) посте назначения атенолола в суточной дозе 0,3 мг/кг (в течение 12 месяцев) Это был мальчик 12 лет с LQT3 Учитывая отрицательную динамику ЭКГ, атенолол был отменен и назначен мексилетин в суточной дозе 10 мг/кг, являющийся препаратом выбора у больных с LQT3 На фоне приема мексилетина на 2-е сутки отмечалось значительное уменьшение интервала QT с 500 мс дл 390 мс и QTc с 538 до 443 мс За период наблюдения данного больного в течение 2-х лет синкопе не рецидивировали Опыт применения мексилетина у больных с LQT3 немного-чисзенен Согласно исследованиям Shimhzul W et al (2005) ББ не предохраняют от развития аритмогенных синкопе и ВСС больных с LQT3 и мексилетин (препарат класса IB), как блокатор натриевых каналов, является первым препаратом выбора у этих больных Однако, по мнению автора, учитывая немногочисленный клинический опыт применения мексилетина у бозьных с LQT3, данный антиаритмический препарат должен назначаться совместно с ВЬ или после имплантации кардиовертера - дефибрипятора Учитывая отсутствие в России мексилетина, двум детям, с предположительно третьим молекулярно-генетическим вариантом заболевания, был назначен аллапи-нин в суточной дозе 1 мг/кг Из них, один получал аллапинин совместно с атенололом, другой -на фоне имплантированного электрокардиостимулятора (ЭКС) ЭКС был имплантирован, учитывая третий вариант синдрома и в связи с высокой концентрацией ВСС среди ближайших родственников (из 6 пораженных 4 умерли внезапно в молодом возрасте) Выбор аллапинина у детей с LQT3 обусловлен его угнетающим влиянием на быстрый входящий натриевый ток, и тем, что при LQT3 мутации в гене SCN5A приводят к нарушению инактивации натриевых каналов (Baiser J R , 1999, Wang D W et al, 1993) На фоне приема аллапинина y детей с предположительным третьим вариантом синдрома удлиненного интервала QT была отмечена положительная динамика в виде уменьшения максимальной продолжительности интервала QT (по данным Холтеровского монито-рирования) с 656 до 479 мс и с 586 до 461 мс Основываясь на опыте применения данного препа-

рата у больных с желудочковыми нарушениями сердечного ритма, его доступности и патогенетической обоснованности, больным с ЬОТЗ оправдано назначение аллапинина в сочетании с бета -блокаторачи или после имплантации кардиовертера - дефибриллятора (ИКД)

Проведена оценка эффективности препарата магния (магнерота) у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ При оценке эффективности магнерота у детей в зависимости от молекулярно-генетического варианта (10 детей с ЬОТ1 и 4 с ЬОТ2) достоверных различий в ЧСС, показателях продолжительности интервала ОТ до лечения и после курса лечения данным препаратом выявлено не было При анализе показателя дельта ОТс было выявлено его достоверное уменьшение на фоне лечения (80,0±29,9 мс и 53,4±39,0 мс соответственно, р<0,001) только у детей с ЬОТ1 Достоверное уменьшение дельты ОТс, вероятно, может быть связано с тем, что магний, влияя на активность мембранной АТФазы, улучшает транспорт калия через клеточные мембраны Очень медленно активирующийся калиевый ток (нарушенный при 1Х>Т1), определяющий задержанное выпрямление, важен для поддержания адекватной продолжительности потенциала действия по отношению к частоте сердечных сокращений Полученные результаты позволяют рекомендовать использовать препараты магния, положительно влияющие на адаптацию интервала ОТ при физической нагрузке, в комплексной терапии детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ

4-м больным (5,7%) с синкопальнои формой синдрома в связи с сохраняющимися рецидивами синкопе был имплантирован кардиовертер - дефибриллятор Трое этих больных имели ЬОТ2, один - И2Т1 У одного ребенка с ЬОТ2 в гене КСМН2 была идентифицирована мутация, ассоциированная с тяжелым течением заболевания (Т4741), у одного с ЬОТ1 было найдено 2 мутации в гене КСЫ01 (М159 и Т587М) Согласно нашим данным, наличие у больных 2-х мутаций в одном или нескольких генах, ответственных за развитие ЬОТБ, также приводит к тяжелому течению заболевания У одной девочки с ЬОТ2 (мутация Т4741) после имплантации кардиовертера -дефибриллятора с базовой частотой 50 уд/мин неоднократно (более 3-х в сутки) отмечались срабатывания ИКД (была зарегистрирована пароксизмальная желудочковая тахикардия - фибрилляция желудочков), что не позволило исключить у данной больной наличие электрического шторма и потребовало дополнительного назначения кордарона в суточной дозе 7 мг/кг, базовая частота стимуляции была увеличена до 70 уд/мин После коррекции терапии в течение всего периода наблюдения (18 месяцев) срабатываний ИКД зарегистрировано не было, самочувствие больной не страдает Двум детям с ЬОТЗ и отсутствием синкопе в анамнезе был имплантирован электрокардиостимулятор Двум больным в связи с сохраняющимися синкопе была проведена операция левосторонней симпатэктомии и имплантирован одному из них электрокардиостичулятор (девочка с ЬОТ1 - мутация ОЗОбЯ), другому - кардиовертер - дефибриллятор (мальчик с клинико - электрокардиографически ЬОТ2)

Выводы

1 Выраженность и тяжесть клинических проявлений наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ зависят от характера и количества мутаций в гене Выявлены мутации, ассоциированных с наиболее тяжелым течением заболевания у больных с первым и вторым молеку-лярно-генетическичи вариантами синдрома Наличие второй мутации в одном из генов, ответственных за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ, приводит к утяжелению клинического течения заболевания Мутации в гене КСКСН, приводящие к изменениям первичной последовательности белка в С - терминальной области, ассоциируются с легким течением заболевания

2 Клинико - электрокардиографическими критериями первого молекулярно- генетического варианта синдрома удлиненного интервала ОТ являются связь синкопе с физической нагрузкой и/или с погружением в воду (плавание, вхождение в воду), типичная морфология зубца Т на ЭКГ-покоя (уширение его основания и наличие "наплывающего" зубца Т), снижение вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной или низкой для данного возраста ЧСС по данным Холтеровского мониторирования

3 Клинико - электрокардиографическими критериями второго молекулярно - генетического варианта синдрома удлиненного интервала ОТ являются связь синкопе со звуковым раздражителем, типичная морфология зубца Т на ЭКГ-покоя (двугорбый, двухфазный Т)

4 Немодифицируемыми факторами и маркерами риска синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала ОТ являются мужской пол (для детей с первым вариантом), женский пол (для детей со вторым вариантом), третий молекулярно-генетический вариант заболевания, наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания, более одной мутации в одном или нескольких генах, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала ОТ, возраст первого син-копе<6 лет Модифицируемыми факторами риска являются брадикардия и продолжительность корригированного интервала ОТ более 500 мс на ЭКГ-покоя, альтернация зубца Т, снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета - блокаторов

5 Снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета -блокаторов у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ является новым дополнительным критерием стратификации риска внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ

6 Научно обоснована необходимость дифференцированного лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ в зависимости от варианта синдрома, наличия факторов риска синкопе и внезапной сердечной счерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций

Практические рекомендации

1 Определение прогноза и оптимизация терапии у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ зависят от молекулярно-генетического варианта заболевания, диагностика которого должна быть основана на предложенных клинико-электрокардиографических критериях, ДНК-диагностике

2 Профилактика синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ проводится с учетом специфики провоцирующих синкопе факторов и включает ограничение физических нагрузок и плавания при первом молекулярно-генетическом варианте синдрома, ограничение контактов с резким звуковым раздражителем при втором Детям с первым молекулярно-генетическим вариантом синдрома удлиненного интервала ОТ показано назначение препаратов магния с целью улучшения адаптации интервала ОТ к повышению ЧСС

3 Абсолютными показаниями к назначению антиаритмической терапии у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ являются наличие аритмогенных приступов потери сознания, продолжительность корригированного интервала ОТ на ЭКГ-покоя более 500 мс, наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания или более одной мутации в одном или нескольких генах, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала ОТ (включая синдром Джервелла - Ланге - Нильсена), снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной для данного возраста ЧСС или брадикардии, мужской пол (при первом молекулярно-генетическом варианте синдрома) в сочетании с наличием у родственников случаев ВСС в возрасте до 40 лет, женский пол (ври втором варианте синдрома), третий молекулярно-генетический вариант заболевания

4 Выбор антиаритмического препарата и его дозы должны зависеть от типа пораженного сердечного ионного канала У детей с первым вариантом синдрома бета-блокаторы пролонгированного действия в суточной дозе 1,5-2 мг/кг У детей с третьим вариантом синдрома повышение эффективности достигается совместным назначением бета - блокатора и блокатора натриевых каналов мексилетина (1В) или аллапинина

5 Критериями оценки эффективности терапии являются отсутствие рецидивов приступов потери сознания, уменьшение выраженности электрической нестабильности миокарда (уменьшение ОТс, исчезновение альтернации зубца Т, желудочковых нарушения сердечного ритма) и повышение показателей вариабельности сердечного ритма

6 Показаниями к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ являются клиническая смерть в анамнезе в результате возникшей фибрилляции желудочков и/или остановки сердца, рецидивы синкопе на фоне адек-

ватной (1,5-2 мг/кг) терапии бета - блокаторами, идентификация мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания (включая синдром Джервелла- Ланге - Нильсена), третий мо-лекулярно-генетический вариант синдрома при наличии в семье случаев ВСС в возрасте до 40 лет

7 Детям с рецидивами синкопе, снижением вариабельности сердечного ритма, несмотря на повышение суточной дозы бета - блокаторов, показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о проведении левосторонней симпатэктомин и имплантации кардиовертера - дефибриллятора

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Причины синкопальных состояний у детей и подростков (обзор литературы) // Глава в книге «Проблемы нейрореабилитации» Сборник научных трудов кафедры неврологии и нейрохирургии ИГМА под ред чл-корр РАМН, проф ЕМ Бурцева, Иваново - 1996 - С 130-147 (в соавт с Зубовым Л А , Черкашиной Н Н , Завариной ДБ)

2 Нейрогенные механизмы жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти у детей // Материалы VIII съезда педиатров России «Современные проблемы педиатрии», Москва, 24-26 февраля 1998 г - С 287 -288 - №662 (в соавт с Школышковой М А , Макаровым Л М , Клюш-ник Т П , Сус Н А )

3 Дисперсия интервала QT у детей с идиопатическим синдромом удлинённого интервала QT // Тезисы международного симпозиума «Компьютерная электрография на рубеже столетий» Ро-сия, Москва 27-30 апреля 1999 г - С 196-197 (в соавт с Макаровым ЛМ, Школьниковой М А)

4 Молекулярно-генетические аспекты синдрома удлинённого интервала QT // Тезисы докладов, часть первая Второй (четвертый) российский съезд медицинских генетиков Курск, 17-19 мая 2000 г - С 105-106 (в соавт с Заклязьминской Е В , Поляковым А В , Школьниковой М А , Козловой С И , Евграфовым О В )

5 Оценка циркадной структуры ритма сердца у детей с жизнеугрожающими тахиарнтмиями // Кошресс «Детская кардиология 2000», Вестник аритмологии - 2000 №18 - С 31 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А , Березницкой В В , Курылевой Т А )

6 Клинико-электрокардиографическая характеристика пациентов с синдромом удлинённого интервала QT с генотипом KVLQT1 // Тезисы Конгресс «Детская кардиология 2000» Вестник аритмологии - 2000 - №18 - С 129-130 (в соавт с Школьниковой М А , Заклязьминской Е В , Козловой С И , Поляковым А В , Евграфовым О В)

7 Суточная структура ритма сердца при тахиаритмиях // Терапевтический архив - 2000 - Том 72 - №9 - С 41-44 (в соавт с Школьниковой М А , Макаровым Л М , Березницкой В В , Курылевой ТА)

8 Показания к проведению холтеровского мониторирования у детей // Педиатрия - 2001 - №2 -С 74-77 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А , Кравцовой Л А , Комолятовой В Н )

9 Современные представления о молекулярно-генетических вариантах синдрома удлиненного интервала QT // Педиатрия - 2001 - №5 - С 84-86 (в соавт с Заклязьминской ЕВ)

10 Дисперсия интервала QT Современные представления о молекулярно-генетических вариантах синдромом удлиненного интервала QT // Главы в книге «Синдром удлиненного интервала QT», под ред проф МА Школьниковой, МЕДПРАКТИКА Москва - 2001 - Глава С 68-72, Глава С 80-89 (в соавт с Заклязьминской ЕВ)

11 Клинический и генетический полиморфизм врожденного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти // Практикующий врач Издательский дом «Артип» - №20 (2, 2001) - С 19-25 (в соавт с Школьниковой М А , Березницкой В В , Макаровым Л М, Заклязьминской ЕВ)

12 Диагностические возможности тестов с физической нагрузкой при синдроме удлиненного интервата QT // Тезисы V Всероссийского симпозиума «Диагностика и лечение нарушений ритма

сердца у детей» (октябрь 2001 года, Москва) Вестник аритмологии - 2002 - №25 - приложение А - С 101 - №378 (в соавт с Калининым Jl А , Макаровым Jl М , Лаан МИ)

13 Идентификация мутаций в гене HERG, ответственном за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала QT // Тезисы V Всероссийского симпозиума «Диагностика и лечение нарушений ритма сердца у детей» (октябрь 2001 года, Москва) Вестник аритмологии - 2002 -, №25 - приложение А - С 103 - №386 (в соавт с Школьниковой М А , Заклязьминской ЕВ)

14 Клинический и генетический полиморфизм наследственного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти // Материалы второй конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования» (октябрь 2001 года, Москва) Вариабельность сердечного ритма Механизмы электрической стимуляции сердца» Вестник аритмо-тогии - 2002 - №26 - С 35-42 (в соавт с Школьниковой М А )

15 Идентификация мутаций в гене HERG, ответственном за развитие наследственного синдрома удлинённого интервала QT // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2002» Министерство здравоохранения России, Комитет здравоохранения Москвы - 2002, ИД МЕД-ПРАКТИКА-М - 2002 - С 54 - 55 - №45 (в соавт с Школьниковой М А , Заклязьминской Е В , Поляковым А В )

16 Оценка диагностических возможностей тестов с физической нагрузкой у больных с желудочковыми тахиаритмиями // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2002» Министерство здравоохранения России, Комитет здравоохранения Москвы - 2002, ИД МЕД-ПРАКТИКА-М - 2002 - С 65 - 67 - №53 (в соавт с Калининым Л А , Макаровым Л М , Куры-левой ТА)

17 Удлинение интервала QT на фоне приёма изониазида // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2002» Министерство здравоохранения России, Комитет здравоохранения Москвы 2002, ИД МЕДПРАКТИКА-М - 2002 - С 116-117 - №97 (в соавт с Макаровым Л М , Гариповым Р Ш , Сорокиной Е В , Поляковой Е Б , Калининым Л А )

18 Новая мутация в гене HERG, приводящая к развитию синдрома удлиненного интервала Q-T // Медицинская гегетика Изд «Лнтера-2000», Москва Том 1 - 2002 - №1 - С 34-37 (в соавт с Заклязьминской Е В , Ковалевской Т С , Козловой С И , Школьниковой М А , Поляковым АВ)

19 Клинико-электрокарднографическая характеристика семьи с новой мутацией в гене HERG, приводящей к развитию синдрома удлиненного интервала Q-T // Российский вестник перина-тологии и педиатрии Изд Медиа Сфера Москва Том 48 - 2003 - №1 - С 32-37 (в соавт с Школьниковой М А , Березницкой В В , Заклязьминской Е В , Козловой С И , Поляковым АВ)

20 Удлинение интервала Q-T на фоне приема изониазида (описание случая и обзор литературы) // Терапевтический архив - 2003 - Том 75 - №12 - С 54-58 (в соавт с Макаровым Л М , Гариповым Р Ш , Сорокиной Е В , Поляковой Е Б , Каминным С А)

21 Молекулярно-генетический анализ синдрома удлиненного интервала QT в выборке российских семей // Медицинская генетика - 2003 - Том 2 - №1 - С 25-31 (в соавт с Заклязьминской Е В , Ковалевской Т С , Козловой С И , Школьниковои М А , Поляковым А В )

22 Дифференцированная тактика лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2004» Министерство

здравоохранения и социального развития Российской Федерации - 2004, ИД МЕДПРАКТИКА-М -2004 - С 179 - 181 - №148 (в соавт с Школышковой М А , Березницкой В В )

23 Особенности электрического поля сердца у детей с CYHQT по данным поверхностного ЭКГ картирования // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2004» Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации - 2004, ИД МЕДПРАКТИКА-М - 2004 - С 331 - 332 - №>275 (в соавт с Поляковой И П , Калининым Л А , Школьниковой М А)

24 Влияние бета-блокаторов на показатели вариабельности и циркадность сердечного ритма у детей с наследственным синдромом удлинённого интервала QT // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2004» Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации - 2004, ИД МЕДПРАКТИКА-М - 2004 С 342 - 344 - №284 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А )

25 Неотложные состояния у детей с нарушениями ритма сердца // Глава в монографии «Неотложная кардиология» под ред проф А Л Сыркина Медицинское информационное агентство, Москва -2004 - С 195- 224 (в соавт с Школьниковой М А , Миклашевич И М, Березницкой В В)

26 Роль холтеровского мониторирования в оценке эффективности терапии у больных с синдромом удлиненного интервала QT // Тезисы Пятой Всероссийской конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования» - Санкт-Петербург, 28-29 мая 2004 г Вестник аритмолопш - 2004 - №35 - приложение С - С 76-77 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А )

27 Влияние бета-блокаторов на показатели сердечного ритма у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT // Вестник аритмологии - 2005 - №39 - приложение А - С 146147 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А )

28 Дифференцированная тактика лечения больных с наследственным синдромом удлиненного интервала QT // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 18-22 апреля 2005 - С 285 (в соавт с Школьниковой М А)

29 Синдром удлиненного интервала QT // «Аритмии у детей Атлас электрокардиограмм» под ред проф Школышковой М А ИД МЕДПРАКТИКА-М - 2006 - Часть VI - С 131-135

30 Синдром удлиненного интервала QT, вызванный нарушениями калиевого тока Iks//Медицинская генетика - 2006 - №5 - С 20-24 (в соавт с Заклязьминской Е В , Ревишвили А Ш , Про-ничевой И В , Пантелеевой Е А , Козловой С И , Школьниковой М А , Поляковым А В )

31 Molecular Investigation Lqt-syndromes in Russian Families // European Journal of Human Genetics 10™ International Congress of human genetics May 15-19,2001 - Vienna, Austria Programme and Abstracts - P1614 - P 418 (E Zaklyazminskaya, T Kovalevskaya, S Chuprova, A Polyakov, О Ev-grafov)

32 Molecular genetic analisis of long QT syndrome in 67 Russian Families 10™ International Congress of human genetics 30 August - 3 September 2003 - Vienna, Austria Programme and Abstracts, P371,(E Zaklyazminskaya, S Chuprova, T Kovalevskaya, A Polyakov)

33 The use phenotypic characteristics in mutation analysis of families with long QT syndrome // Abstracts The 11th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology The 32nd Congress of the Internationa! Society of Electrocardiology 2-4 06 2005 - Gdansk, Poland

Folia Cardiológica 2005, torn 12, supl C, strony 1-120 - 049 - P 33 (S Chuprova, M Shkolmkova, E Zaklyazminskaya, A Polyakov)

34 Influence of p-blockers on cardiac rhythm in children with long QT syndrome // Abstracts The 11th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology The 32nd Congress of the International Society of Electrocardiology 2-4 06 2005 - Gdansk, Poland Folia Cardiológica 2005, torn 12, supl C, strony 1-120 - P162 - P 62 (S Chuprova, L Makarov, M Shkolmkova)

35 Clinical polymorphism of the long QT syndrome m Russian families // Abstracts The 11th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology The 32nd Congress of the International Society of Electrocardiology 2-4 06 2005 - Gdansk, Poland Folia Cardiológica 2005, torn 12, supl C, strony 1-120 - P164 - P 62 (M Shkolmkova, S Chuprova)

36 Prevention of sudden cardiac death in children and adolescents from the estimation of population risk factors to the monitoring of individual risk // Abstracts The 1 llh Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology The 321"1 Congress of the International Society of Electrocardiology 2-4 06 2005 - Gdansk, Poland Folia Cardiológica 2005, torn 12, supl C, strony 1-120-0350-P 109 (M Shkolmkova, S Chuprova, G Osokina, V Berezmtskaya)

37 The use of phenotype characteristics in mutation analysis of families with long QT syndrome // Journal of Nuclear Cardiology Volume 12, Number 2, Abstracts Tuesday, May 10, 2005 - P S51 - 7 44 (S Chuprova, M Shkolmkova, E Zaklyazminskaya and A Poliakov)

38 Features of the heart electric field in children with long QT syndrome //Ninth international workshop on cardiac arrhythmias, Europace Supplements, Volume 7, October 2005 - P S50 - P 3 20 (I P Polyakkova, L A Kalinin, S N Chuprova, M A Shkolmkova)

39 Correlation Of Abnormalities Of Vegetative Regulation Of Heart Rhythm With Level Of Autoantibodies To Nerve Growth Factor In Children With Long Qt Syndrome // 33rd International Congress on Electrocardiology (47th International Symposium Vectrocardiography) June 28 - July 1, 2006 -Koemmesse, Congress-Centrum Nord Colone, Germany, Abstractband - PS87 - P 35 (A Abaku-mov, S Chuprova, T Klushnik, G Galkin)

40 The Orcadian Index as new simple method for assessment of the circadian heat rate // 33rd International Congress on Electrocardiology (47th International Symposium Vectrocardiography) June 28 -July 1, 2006 - Koemmesse, Congress-Centrum Nord Colone, Germany, Abstractband - PS89 - P 3536 (L Makarov, S Chuprova, V Komoliatova, E Petukhova)

41 The Analysis Of Sudden Cardiac Death In Families With Different Molecular-Genetic Variants Of Inherited Long Qt Syndrome // 33rd International Congress on Electrocardiology (47lh International Symposium Vectrocardiography) June 28 - July 1 - 2006 Koemmesse, Congress-Centrum Nord Colone, Germany, Abstractband - PS 108 - P 41 (S Chuprova, E Zaklyazminskaya, M Shkolmkova)

42 Dinamics Of Heat Rate Variability On A Background Of Beta-Blockers Therapy - New Factor Of Predictor Of Syncope Recurrence And Stratification Of Risk Of Sudden Cardiac Death With Long Qt Syndrome9 // 33rd International Congress on Electrocardiology (47,h International Symposium Vectrocardiography) June 28 - July 1 - 2006 Koemmesse, Congress-Centrum Nord Colone, Germany, Abstractband-PS 112- P 42-43 (S Chuprova)

43 The particulanes of clinical features in families with different genetics variants of long QT syndrome // Word Congress of Cardiology 2006 2-6 September, Barcelona, Spam, European Heart Journal, Volume 27 Abstract Supplement September 2006 - P4417 - P 724 (S Chuprova, E Zaklyazmin-skaya, M Shkolnikova)

44 The analysis of structure of sudden cardiac in families with various molecular-genetic variants of inherited long QT syndrome // Word Congress of Cardiology 2006 2-6 September, Barcelona, Spam, European Heart Journal, Volume 27 Abstract Supplement September 2006 - P4420 - P 725 (S Chuprova, E Zaklyazmmskaya, M Shkolnikova)

Методические пособия

1 Холтеровское ЭКГ мониторирование у детей методика проведения, критерии оценки, нормативные половозрастные показатели // I Всероссийская конференция «Организация лечебно-профилактической помощи детям с нарушениями сердечного ритма» Методическое пособие Материалы конференции Москва, 29 июня - 01 июля 1998 г - С 71-94 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А , В В Березницкой, Кравцовой Л А , Капущак О В , Шейнштейн Е Я , Курылевой ТА)

2 Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов // Пособие для врачей ИД МЕДПРАКТИКА-М - 2002 - С 1-28 (в соавт с Школьниковой М А , Калининым Л А , Березницкой В В , Абдулатиповой ИВ)

Методические рекомендации

1 Применение функциональных скринирующих проб для выявления риска нарушения сердечной деятельности и реализации кардиальных механизмов внезапной смерти у детей первого года жизни // Методические рекомендации (№7) Комитета здравоохранения Правительства Москвы, НПЦ ЭМП - 1998 - С 1-17 (в соавт с Школьниковой М А, Макаровым Л М , Кравцовой Л А , Березницкой В В , Капущак О В , проф Ивановым Г Г, Осокиной Г Г , Шейнштейн Е Я , Мастерковой Т Т , Курылевой Т А , Верченко Е Г )

2 Дифференциальная диагностика синкопальных состояний в детском возрасте // Методические рекомендации (№9) Комитета здравоохранения Правительства Москвы, НПЦ ЭМП - 2002 -С 1-22 (в соавт с Школьниковой М А, Макаровым Л М , Школенко Т М )

3 Критерии диагностики и дифференциальной диагностики наследственного синдрома удлиненного интервала С^Т, варианты клинико-генетического полиморфизма // Методические рекомендации (№6) Департамента здравоохранения Правительства Москвы, НПЦ ЭМП - 2003 - С 1-29 (в соавт с Школьниковой М А , Макаровым Л М , Лаан М И , Поляковой Е Б )

4 Лечение детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С?Т, профилактика внезапной сердечной смерти // Методические рекомендации (№20) Департамента здравоохранения Правительства Москвы, НПЦ ЭМП - 2004 - С 1-20 (в соавт с Школьниковой М А , Макаровым Л М , Березницкой В В )

35 Премии

Вторая премия на Конгрессе «Детская кардиология 2000» (Москва, 2000)

Список принятых в тексте сокращений

ЬС)Т1 - первый мопекулярно - генетический вариант синдрома удлиненного интервала ОТ

ЬС>Т2 - второй молекулярно - генетический вариант синдрома удлиненного интервала ОТ

ЬСЗТЗ- третий молекулярно - генетический вариант синдрома удлиненного интервала ОТ

ЬОТ5 - пятый молекулярно - генетический вариант синдрома удлиненного интервала ОТ

ЬОТ7 - седьмой молекулярно-генетический вариант синдрома удлиненного интервала ОТ

ЭКГ - электрокардиограмма

ЧСС - частота сердечных сокращений

ОТс — корригированный интервал ОТ

ХМ - Холтеровское мониторирование

ВРС - вариабельность ритма сердца

ЦИ - циркадный индекс

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

ВСС - внезапная сердечная смерть

ЭКС - электрокардиостимулятор

ИКД - имплантируемый кардиовертер - дефибриллятор ББ - бета-блокаторы

Формат 60x90 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Гарнитура Times New Roman Уел изд л 2 25 Тираж 100 экз Заказ № 23/03 07 Отпечатано в типографии ООО «ИПК Отис-Медиа» г Москва, 2007 г

Актуальность темы

Внезапная сердечная смерть лиц молодого возраста до настоящего времени остается одной из наиболее значимых нерешенных проблем кардиологии. Одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, связанных с высоким риском внезапной сердечной смерти, является синдром удлиненного интервала QT (Meyer J.S. et al., 2003). Так, по данным Vincent G.M. (2002), в Соединенных штатах Америки данный синдром, вероятно, является причиной внезапной смерти 2000-3000 детей и подростков в год.

Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание, характеризующееся удлинением интервала QT на ЭКГ - покоя и приступами потери сознания вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии, чаще типа "torsade de pointes".

В настоящее время различают семейные варианты синдрома удлиненного интервала QT, к которым относится синдром Романо - Уорда (аутосом-но-доминантный тип наследования) и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (аутосомно-рецессивный тип наследования), а также спорадические случаи. Синдром Романо - Уорда в европейской и американской популяциях встречается с частотой 1:5000-1:7000. Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена является редкой патологией и составляет менее 1% от всех диагностированных случаев наследственного синдрома удлиненного интервала QT (Vincent G.M., 2002). В России данные по частоте данного синдрома отсутствуют.

Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание клинически и генетически гетерогенное (Dean JC. et al., 1993). Выделяют четыре различных клинических варианта течения данного синдрома (М.А. Школьникова, 1993): синкопе с удлинением интервала QT (38,2%); изолированное удлинение интервала QT (40,2%); синкопе в отсутствие удлинения интервала QT (10,8%) и скрытая форма (10,8%), при которой заболевание может быть диагностировано только при проведении молекулярногенетического обследования. В настоящее время считается, что за развитие типичных клинических проявлений синдрома удлиненного интервала QT ответственны не менее 8 различных генов (Moss A.J. et al., 2005; Antzelevitch С. et al., 2006). Генетическая гетерогенность данного синдрома может только отчасти объяснить многообразие клинических проявлений, особенно в случаях его внутрисемейного полиморфизма. К генетическим факторам можно отнести локализацию мутаций в различных доменах белка, кодируемого одним из генов, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала QT, разный механизм действия мутации, наличие мутации в другом гене, ответственном за развитие данного синдрома, наличие определенного полиморфизма, взаимодействие с определенными генами - модификаторами. Не достаточно исследована связь между нарушением симпатической иннервацией сердца и изменением функции сердечных ионных каналов. Несмотря на положительное значение бета-блокаторов, их терапевтический эффект имеет существенные ограничения: у 20-25% больных на фоне их приема приступы потери сознания сохраняются.

Таким образом, учитывая количество генов, отвечающих за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала QT, представляются актуальными изучение корреляций между различными мутациями генов, клиникой и прогнозом данного заболевания, а также разработка клинико-электрокардиографических критериев, на основании которых можно было бы с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант данного синдрома. Высокий риск внезапной сердечной смерти у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала QT (в том числе и при латентном течении) диктует необходимость дальнейшего изучения маркеров риска развития жизнеугрожающих аритмий, критериев прогнозирования течения заболевания с учетом генетического варианта данного синдрома. Актуальными остаются: разработка более эффективных методов лечения больных с различными клинико-генетическими вариантами синдрома и поиск клинико - электрокардиографических маркеров, позволяющих предположить эффективность бета-блокаторов в профилактике у них внезапной сердечной смерти; совершенствование показаний к хирургическому лечению.

Все выше изложенное позволяет считать данную проблему актуальной и сформулировать цель настоящего исследования.

Цель исследования

На основе анализа клинико-генетического полиморфизма синдрома удлиненного интервала С)Т разработать дифференцированную тактику лечения и предупреждения внезапной сердечной смерти у детей с различными клини-ко-генетическими вариантами синдрома.

Задачи исследования:

1. Установить фенотипические проявления наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т в зависимости от спектра идентифицированных мутаций в генах, ответственных за его развитие.

2. Разработать клинико-электрокардиографические критерии диагностики различных вариантов наследственного синдрома удлиненного интервала С>Т у детей.

3. Исследовать состояние нейровегетативной регуляции сердечного ритма у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала как возможного маркера риска развития у них жизнеугрожающих аритмий.

4. Установить факторы и маркеры риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т.

5. Обосновать дифференцированную тактику лечения детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала С>Т.

Научная новизна

Впервые в семьях с наследственным синдромом удлиненного интервала <ЗТ показано, что выраженность фенотипических проявлений и прогноз заболевания зависят от характера и количества мутаций.

Установлено, что наиболее значимыми клинико-электрокардио-графическими характеристиками, позволяющими с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т и оптимизировать стратегию ДНК-диагностики, являются: структура провоцирующих синкопе факторов; морфология зубца Т на ЭКГ-покоя; значения показателей вариабельности сердечного ритма; впервые определены их чувствительность и специфичность.

Впервые определены факторы и маркеры риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала <ЗТ в зависимости от молекулярно-генетического варианта данного синдрома.

Предложено разделение выявленных факторов и маркеров на немоди-фицируемые и модифицируемые. К немодифицируемым факторам и маркерам риска синкопе и внезапной сердечной смерти относятся: генетические; конституциональные, а также возраст манифестации клинических проявлений заболевания, к модифицируемым - признаки электрической нестабильности миокарда и маркеры регуляции сердечного ритма.

Предложен новый, независимый от варианта наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т, критерий стратификации риска внезапной сердечной смерти - снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов.

Впервые научно обоснована дифференцированная тактика лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала (^Т в зависимости от молекулярно-генетического варианта синдрома, наличия и выраженности факторов риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций.

Практическая значимость

Предложены маркеры риска развития жизнеугрожающих аритмий, позволяющие определять тактику ведения и прогноз заболевания у больных с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала С)Т.

Разработаны показания к назначению антиаритмической терапии у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т с учетом немо-дифицируемых и модифицируемых факторов и маркеров риска синкопе и внезапной сердечной смерти. Наличие аритмогенных приступов потери сознания; продолжительность корригированного интервала (¡)Т на ЭКГ-покоя более 500 мс; наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением синдрома; снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной для данного возраста ЧСС или брадикардии; мужской пол у больных с первым молекулярно-генетическим вариантом синдрома при наличии у родственников установленных случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет, женский пел при втором варианте синдрома и третий молекулярно-генетический вариант заболевания служат показаниями к назначению антиаритмических препаратов.

Определены критерии оценки эффективности лечения бета-блокаторами у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С>Т: отсутствие рецидивов приступов потери сознания; положительная динамика индивидуальных модифицируемых маркеров риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти (признаков электрической нестабильности миокарда и показателей вариабельности сердечного ритма).

Разработаны показания к хирургическому лечению детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ. Показаниями к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т являются: клиническая смерть в анамнезе в результате возникшей фибрилляции желудочков и/или остановки сердца; рецидивы синкопе на фоне адекватной ани тиаритмической терапии; идентификация мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания; третий молекулярно-генетический вариант синдрома при наличии в семье случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет. Детям, имеющим повторные приступы потери сознания и снижение вариабельности сердечного ритма, сохраняющееся на фоне адекватной терапии бета-блокаторами, показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о проведении левосторонней симпатэктомии и имплантации кардиовертера - дефибриллятора.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выраженность фенотипических проявлений и прогноз наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т зависят от характера и количества идентифицированных мутаций.

2. Наиболее значимыми клинико-электрокардиографическими характеристиками, позволяющими с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т и оптимизировать стратегию ДНК-диагностики, являются: структура провоцирующих синкопе факторов; морфология зубца Т на ЭКГ-покоя, значения показателей вариабельности сердечного ритма.

3. Оценка наличия и выраженности модифицируемых и немодифицируемых факторов риска развития жизнеугрожающих аритмий у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала (^Т необходима для определения риска развития синкопе, внезапной сердечной смерти, а также выбора тактики лечения детей с данной патологией. Анализ динамики модифицируемых факторов риска позволяет осуществлять контроль эффективности терапии и профилактику внезапной сердечной смерти.

4. Снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов является новым критерием стратификации риска внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ. 5. Тактика лечения детей с синдромом удлиненного интервала ОТ (назначение и выбор антиаритмического препарата, хирургическое лечение) должна быть дифференцированной в зависимости от варианта синдрома, наличия факторов риска синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций.

222 Выводы

1. Выраженность и тяжесть клинических проявлений наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ зависят от характера и количества мутаций в гене. Выявлены мутации, ассоциированных с наиболее тяжелым течением заболевания у больных с первым и вторым молекулярно-генетическими вариантами синдрома. Наличие второй мутации в одном из генов, ответственных за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ, приводит к утяжелению клинического течения заболевания. Мутации в гене КСЫ01, приводящие к изменениям первичной последовательности белка в С - терминальной области, ассоциируются с легким течением заболевания.

2. Клинико- электрокардиографическими критериями первого молекулярно-генетического варианта синдрома удлиненного интервала ОТ являются: связь синкопе с физической нагрузкой и/или с погружением в воду (плавание, вхождение в воду); типичная морфология зубца Т на ЭКГ-покоя (уширение его основания и наличие "наплывающего" зубца Т); снижение вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной или низкой для данного возраста ЧСС по данным Холтеровского мониторирования.

3. Клинико - электрокардиографическими критериями второго молекулярно - генетического варианта синдрома удлиненного интервала ОТ являются: связь синкопе со звуковым раздражителем; типичная морфология зубца Т на ЭКГ-покоя (двугорбый, двухфазный Т).

4. Немодифицируемыми факторами и маркерами риска синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала ОТ являются: мужской пол (для детей с первым вариантом); женский пол (для детей со вторым вариантом); третий молекулярно-генетический вариант заболевания; наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания; более одной мутации в одном или нескольких генах, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала С>Т; возраст первого синкопе<6 лет. Модифицируемыми факторами риска являются: брадикардия и продолжительность корригированного интервала С)Т более 500 мс на ЭКГ-покоя; альтернация зубца Т; снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов.

5. Снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета-блокаторов у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т является новым дополнительным критерием стратификации риска внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т.

6. Научно обоснована необходимость дифференцированного лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С>Т в зависимости от варианта синдрома, наличия факторов риска синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций.

Практические рекомендации

1. Определение прогноза и оптимизация терапии у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т зависят от молекулярно-генетического варианта заболевания, диагностика которого должна быть основана на предложенных клинико-электрокардиографических критериях, ДНК-диагностике.

2. Профилактика синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т проводится с учетом специфики провоцирующих синкопе факторов и включает ограничение физических нагрузок и плавания при первом молекулярно-генетическом варианте синдрома, ограничение контактов с резким звуковым раздражителем при втором. Детям с первым молекулярно-генетическим вариантом синдрома удлиненного интервала С)Т показано назначение препаратов магния с целью улучшения адаптации интервала С)Т к повышению ЧСС.

3. Абсолютными показаниями к назначению антиаритмической терапии у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала С)Т являются: наличие аритмогенных приступов потери сознания; продолжительность корригированного интервала С)Т на ЭКГ-покоя более 500 мс; наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания или более одной мутации в одном или нескольких генах, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала С)Т (включая синдром Джервелла -Ланге - Нильсена); снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной для данного возраста ЧСС или брадикардии; мужской пол (при первом молекулярно-генетическом варианте синдрома) в сочетании с наличием у родственников случаев ВСС в возрасте до 40 лет, женский пол (ври втором варианте синдрома); третий молекулярно-генетический вариант заболевания.

4. Выбор антиаритмического препарата и его дозы должны зависеть от типа пораженного сердечного ионного канала. У детей с первым вариантом синдрома бета-блокаторы пролонгированного действия в суточной дозе 1,5-2 мг/кг. У детей с третьим вариантом синдрома повышение эффективности достигается совместным назначением бета-блокатора и блокатора натриевых каналов мексилетина (1В) или аллапинина.

5. Критериями оценки эффективности терапии являются: отсутствие рецидивов приступов потери сознания; уменьшение выраженности электрической нестабильности миокарда (уменьшение <ЗТс, исчезновение альтернации зубца Т, желудочковых нарушения сердечного ритма) и повышение показателей вариабельности сердечного ритма.

6. Показаниями к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала (^Т являются: клиническая смерть в анамнезе в результате возникшей фибрилляции желудочков и/или остановки сердца; рецидивы синкопе на фоне адекватной (1,5-2 мг/кг) терапии бета-блокаторами; идентификация мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания (включая синдром Джервелла - Ланге - Нильсена); третий молекулярно-генетический вариант синдрома при наличии в семье случаев ВСС в возрасте до 40 лет.

7. Детям с рецидивами синкопе, снижением вариабельности сердечного ритма, несмотря на повышение суточной дозы бета-блокаторов, показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о проведении левосторонней симпатэктомии и имплантации кардиовертера дефибриллятора.