Оглавление диссертации Проничева, Ирина Владимировна :: 2006 :: Москва
Список условных сокращений.
Введение.
Глава I. Основные сведения и современные представления о диагностических алгоритмах, этиологии, электрофизиологических механизмах и выборе методов лечения при генетически детерминированных желудочковых нарушениях ритма сердца (обзор литературы).
1.1. Принципы классификации желудочковых аритмий.
1.2. Современные представления об этиологии и распространенности синдрома удлиненного интервала QT.
1.3. Молекулярно-генетические основы электрофизиологических механизмов полиморфной желудочковой тахикардии и методы ее изучения.
1.4. Врожденный синдром удлиненного интервала QT: клинико-диагностические критерии и маркеры внезапной сердечной смерти.
1.5. Патогенетические механизмы приобретенного синдрома удлиненного интервала QT.
1.6. Аллельные серии синдрома удлиненного интервала QT - синдром Бругада. Диагностика и особенности клинической картины.
1.7. Обзор современных методов лечения синдрома удлиненного интервала QT и его аллельных модификаций.
Глава II. Материал и методы исследования
11.1. Общая клиническая характеристика пациентов.
11.2. Методы исследования
11.2.1. Методы неивазивного клинического исследования.
11.2.2. Методы ивазивного клинического исследования.
11.3. Материал и методы молекулярно-генетического исследования
II.3.1. Материал молекулярно-генетического исследования.
II.3.2. Методы молекулярно-генетического исследования.
II.4. Статистическая обработка полученных данных.
Глава III. Результаты хирургического и интервенционного лечения больных с синдромом удлиненного интервала QT.
III. 1. Отдаленные результаты хирургического лечения в условиях искусственного кровообращения у больных с синдромом удлиненного интервала QT.
111.2. Отдаленные результаты использования имплантируемых устройств у больных с синдромом удлиненного интервала QT.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Проничева, Ирина Владимировна, автореферат
Одна из важнейших проблем кардиологии - предупреждение внезапной остановки сердца и своевременное лечение больных с высоким риском развития этого грозного явления - до настоящего времени остается одной из весьма актуальных. Известно, что значительное место в структуре внезапной сердечной смерти (ВСС) занимают нарушения ритма сердца, среди которых до 90% составляют желудочковые аритмии (ЖА) и фибрилляция желудочков (ФЖ) [1].
Наиболее высоким риском развития ВСС отличается врожденный синдром удлиненного интервала QT (LQTS, согласно абрревиатуре, принятой в международной научной литературе), типичными электрокардиографическими проявлениями которого считают удлинение интервала QT, что и легло в основу названия, и особую форму жизнеугрожающей желудочковой тахикардии (ЖТ), характеризующейся двунаправленным веретенообразным полиморфизмом типа «пируэт» [94].
Удлинение интервала QT может носить также временный характер, возможный вследствие воздействия экзогенных и эндогенных факторов, например приема лекарственных препаратов или электролитного дисбаланса, и рассматривается как приобретенная форма LOTS [51,58].
Опасность пароксизма ЖТ заключается в высоком риске трансформации в ФЖ и остановку сердца. Риск развития ВСС наиболее высок у лиц молодого возраста, особенно у детей, в момент дебюта аритмии [38]. По данным мировой литературы летальность в случае естественного течения заболевания составляет около 20% в первый год после первого приступа потери сознания и достигает величины более 50% к концу пятого года [92].
Среди терапевтических методов лечения LOTS общепринятой является длительная, нередко пожизненная антиаритмическая терапия (ААТ), препаратами выбора которой являются бета-блокаторы. Однако, ААТ не может радикально помочь этим больным, тем более доказано, что более 20% больных резистентны к терапии максимально допустимыми дозами бетаблокаторов, их применение может быть ограничено системными побочными и проаритмогенными эффектами [54,72]. Все вышесказанное стимулировало поиск других эффективных методов лечения, в том числе и хирургических.
В ходе эволюции проблемы на протяжении последних 20 лет, хирурги использовали разные методы, включая удаление левого симпатического ганглия для коррекции асимметричной симпатической иннервации сердца [81], резекцию синусно-предсердного узла (СПУ) [11], имплантацию электрокардиостимулятора (ЭКС) [48,63]. Последним, в настоящее время, принципиальным достижением хирургических методов лечения LOTS является применение имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД), предупреждающих ВСС [7,31,104]. В то же время, на сегодняшний день, работы по вопросам эффективности и отдаленных результатов различных методов хирургического лечения LOTS, малочисленны и носят частный характер.
В институте сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (в дальнейшем НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева) накоплен самый большой в России опыт диагностики, хирургического и интервенционного лечения LOTS. Бурное развитие интервенционной аритмологии, продолжающееся в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, в первое десятилетие настоящего века было ознаменовано активным внедрением молекулярно-генетических методов исследования в клиническую практику. Новейшие достижения ДНК-диагностики открывают новые возможности в понимании молекулярно-генетических аспектов патогенеза аритмий и их лечении. В настоящее время выделено 8 различных генов, мутации в которых ответственны за развитие типичных клинических проявлений LOTS и его аллельных модификаций [20,47,52,87].
Однако, многие вопросы организации и тактики лечения LOTS, обусловленного различными генетическими дефектами, остаются сложными и требуют дальнейшего разрешения. Многообразие существующих генетически детерминированных клинических форм синдрома затрудняет принятие решения о том, каким должен быть подход к лечению в каждой конкретной клинической ситуации и какому из методов лечения отдать предпочтение. Безусловно, применение наиболее адекватного подхода позволит наилучшим образом защитить больных от ВСС.
На данном этапе развития интервенционных методов лечения стоит вопрос о степени необходимости, сроках и выборе имплантируемого устройства, способного защитить больного от развития ВСС. Для реализации адекватного и своевременного предупредительного хирургического лечения необходимо исключительно точное представление о степени риска развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС, обусловленных генетическими мутациями и их функциональными и электрофизиологическими особенностями.
Резюмируя вышесказанное, заключаем, что дальнейшее изучение вопросов, затрагивающих разработку оптимальных диагностических и лечебно-профилактических мероприятий генетически детерминированных жизнеугрожающих ЖА, сохраняет высокую актуальность, что послужило основанием для планирования и выполнения данного исследования.
Данная тема является фрагментом комплексной темы: «Хиругическое' лечение тахиаритмий», разрабатываемой в НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН.
Цель исследования: определить наиболее эффективные подходы к лечению различных молекулярно-генетических вариантов синдрома удлиненного интервала QT на основании изучения его клинико-генетического полиморфизма и анализе результатов различных методов хирургического лечения.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ различных фенотипических проявлений заболевания и сопоставить полученные данные с результатами ДНК-диагностики для выявления взаимосвязи клинического полиморфизма и генетической гетерогенности LQTS.
2. Определить мутации, фенотипически характеризующиеся относительно благоприятным течением и ассоциированных с низким риском развития ВСС.
3. Определить мутации, фенотипически характеризующиеся относительно неблагоприятным течением и ассоциированных со средним риском развития ВСС.
4. Определить мутации, фенотипически характеризующиеся злокачественным течением и ассоциированных с высоким риском ВСС.
5. Оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты хирургического лечения в условиях искусственного кровообращения.
6. Оценить непосредственную эффективность, ближайшие и отдаленные результаты интервенционного лечения с использованием имплантируемых устройств.
Научная новизна исследования:
Работа является первым обобщающим исследованием, направленным на оценку степени риска развития ВСС в зависимости от различий в генетических мутациях, детерминирующих LQTS и его аллельных серий и на разработку наиболее оптимальных методов предупреждения ВСС.
Впервые изучены фенотипические особенности отдельных генетических мутаций и определена степень риска развития ВСС, ассоциированного с верифицированными мутациями. Установлено, что тяжесть клинических проявлений и риск развития ВСС различаются в зависимости от мутаций и их функциональных эффектов, детерминирующих заболевание.
Впервые проанализированы отдаленные результаты и эффективность различных хирургических методов лечения и установлены наиболее эффективные и безопасные из них.
Разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм ведения и лечения пациента с учетом его индивидуальных генетических особенностей.
Практическая ценность работы:
Работа оценивает возможности клинико-инструментальной диагностики и определяет в ней роль генетического скрининга, что позволит оптимизировать лечебно-профилактические мероприятия.
Выявление взаимосвязи между определенными генетическими мутациями и злокачественным течением жизнеугрожающих аритмий позволит прогнозировать риск развития ВСС в каждой конкретной клинической ситуации и осуществить выбор наиболее адекватного метода лечения.
Разработка показаний к проведению интервенционных методов лечения с внедрением имплантируемых устройств позволит увеличить количество успешных операций и повысит их эффективность.
Выявление генетических мутаций, ассоциированных с высоким риском развития ВСС, позволит детализировать показания к имплантации ИКД, что будет способствовать лучшей защите носителей вышеуказанных мутаций от ВСС.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Патогенетической основой фенотипической вариабельности LQTS является гетерогенная генетическая этиология. Количество фенотипических маркеров, указывающих на степень риска развития ВСС, варьирует в зависимости от верифицированной мутации. Риск ВСС, определяемый с помощью фенотипических маркеров, может не совпадать с прогностической значимостью генетического маркера.
2. В качестве первых оперативных подходов открытые операции методом резекции СПУ являлись оправданными и правомочными, имеющими свой эффект при правильно выбранных показаниях и адекватном выполнении в отдаленные сроки до 10-15 лет. Ранняя летальность обусловлена исходной тяжестью состояния пациента и обширным оперативным вмешательством, отдаленная летальность связана, в первую очередь, с сопутствующей патологией со стороны сердечнососудистой системы и других органов и систем.
3. Имплантируемые устройства являются относительно безопасной и эффективной методикой по предупреждению пароксизмов аритмии и развитию ВСС, позволяют значительно расширить возможности применения ААТ, не ограничиваясь опасностями развития брадиаритмий и хронотропной недостаточности, тем самым получив возможность влиять на количество пароксизмов ЖТ.
4. Использование методики физиологической стимуляции с частотой, превышающей собственную, позволяет подавлять асистолический компонент SLS-последовательности, запускающей фатальную аритмию, повышает гомогенность проводимости и реполяризации.
5. Электрокардиографические характеристики, показатели вариабельности сердечного ритма различных мутаций имеют статистически значимые различия, позволившие сформулировать клинико-диагностические критерии, на основании которых разработан алгоритм ведения и лечения пациентов с учетом индивидуальных генетических особенностей.
Реализация результатов работы:
Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику и нашли применение в отделе хирургического лечения нарушений ритма сердца НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН и Медико-генетического научного центра РАМН.
Результаты, полученные при выполнении диссертационного исследования, могут быть рекомендованы в практику лечебно-диагностической работы кардиохирургических и кардиологических центров, занимающихся лечением больных с нарушениями ритма сердца.
Материалы работы изложены на:
- Одиннадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2005 г.);
- Восьмой, Девятой ежегодных сессиях НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева с Всероссийскими конференциями молодых ученых (Москва, 2004, 2005 гг.);
- Первом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005 г.);
- VII международном славянском конгрессе «Кардиостим» (СПб, 2006 г.)
Публикации по теме исследования:
Материалы и выводы работы представлены в 13 публикациях в изданиях центральной и зарубежной печати (4 статьи, 9 тезисов).
Материалы диссертации изложены на 152 страницах машинописного текста, состоят из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 110 источников: на русском языке - 17, на иностранных языках - 93. Работа иллюстрирована 40 рисунками и 21 таблицей.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетические маркеры и особенности хирургического и интервенционного лечения синдрома удлиненного интервала QT"
Выводы
I. Клинические проявления синдрома удлиненного интервала QT, детерминированного мутациями в четырех верифицированных генах: KCNOl, KCNE1, KCNE2 и SCN5A, характеризуются высокой межтиповой и внутритиповой фенотипической вариабельностью. Изменения в одном затронутом гене не сопровождаются идентичными клиническими проявлениями. Количество прогностически неблагоприятных фенотипических маркеров варьирует в зависимости от различных мутаций, таким образом, наблюдается взаимосвязь генетической гетерогености и клинического полиморфизма синдрома удлиненного интервала QT.
II. Мутации G314S в гене KCNQ1 и A572D в гене SCN5A фенотипически характеризуются относительно благоприятным течением: бессинкопальной формой заболевания в сочетании с увеличением корригированного интервала QT до 440 мс и дисперсии интервала QT в среднем 95±18, и ассоциированы с низким риском ВСС.
III. Мутации D85N в гене KCNE1 и Т8А в гене KCNE2 фенотипически характеризуются относительно неблагоприятными течением, обусловливая лекарственно-индуцированную манифестацию заболевания и ассоциированы со средним риском развития ВСС.
IV. Мутация A341V в гене KCNQ1 фенотипически характеризуется злокачественным течением: клинической смертью в анамнезе (60%), увеличением корригированного интервала QT более 500 мс (80%), дисперсией интервала QT в среднем 120±38,9 мс (100%), снижением параметров временного анализа вариабельности ритма сердца (60%), что в совокупности ассоциировано с высоким риском развития ВСС.
V. Операции методом резекции синусно-предсердного узла и десимпатизации в условиях искусственного кровообращения с последующей имплантацией электрокардиостимулятора имеют положительные клинические результаты в 39% случаев в сроки наблюдения до 5 лет, рецидив аритмии в сроки наблюдения до 10 лет отмечен в 83% случаев.
VI. Высокую эффективность, результативность и относительную безопасность показало применение имплантируемых устройств в режиме физиологической стимуляции с частотой, превышающей собственную, которое имеет положительные клинические результаты в сроки наблюдения до 5 лет у 44% больных при нулевой летальности за счет повышения гомогенности реполяризации и подавления асистолического компонента SLS-последовательности.
Практические рекомендации
1. Больные с генетически детерминированными жизнеугрожающими ЖА (каналопатиями) составляют группу высокого риска развития ВСС и нуждаются в специализированных методах диагностики для определения степени риска ВСС в каждом конкретном случае и особой кардиологической настороженности для своевременного выявления данной группы больных.
2. Для выбора наиболее адекватных хирургических и терапевтических методов лечения больных с LOTS рекомендовано использование разработанного алгоритма по обследованию и тактике лечения с учетом индивидуальных фенотипических и генетических особенностей пациента.
3. Выявление у больного мутаций, ассоциированных с относительно благоприятным течением заболевания, требует активного наблюдения на фоне ААТ в отсутствии хирургических методов лечения.
4. Выявление у больного известных мутаций в генах KCNE1 и KCNE2, характеризующихся как относительно неблагоприятные, в сочетании с брадикардией, затрудняющей прием ААТ, а также в случае сохранения прежнего количества фенотипических маркеров на фоне ААТ, рекомендовано оценить возможности и перспективы имплантации ЭКС в режиме физиологической стимуляции.
5. У больных с инкурабельными жизнеугрожающими ЖА, детерминированными мутацией A341V в гене KCN01, рекомендовано использование ИКД в режиме физиологической стимуляции с последующим назначением адекватной ААТ, в качестве безальтернативного средства лечения и профилактики ВСС, не зависимо от количества имеющихся прогностически неблагоприятных фенотипических маркеров к моменту предполагаемой операции, принимая во внимание возможность клинического полиморфизма.
6. В группах больных с синдромом Бругада мутации выявляются с разной частотой, что обусловлено как генетической гетерогенностью, так и наличием фенокопий. Одновременное наличие двух мутаций в гене SCN5A детерминирует высокий риск ВСС и может рассматриваться как основание для имплантации ИКД.
7. Медико-генетическое консультирование является важным аспектом медицинской помощи больным с генетически детерминированными аритмиями. В случае выявления у пробанда мутации, известной своим злокачественным течением, рекомендовано проведение ДНК-диагностики у всех кровных родственников пробанда для подтверждения или исключения заболевания. В случае злокачественного течения заболевания и верификации мутации, ассоциированной с благоприятным течением, рекомендовано продолжение молекулярно-генетического скрининга в других генах, ответственных за LQTS, для выявления или исключения дополнительных мутаций, что позволит лучше понять молекулярную природу заболевания и уточнить прогноз.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Проничева, Ирина Владимировна
1. Бокерия JI.A. Тахиаритмии: диагностика и хирургическое лечение. — М.: Медицина, 1989.
2. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Полякова И.П. Электрофизиологическая негомогенность миокарда у больных с желудочковыми аритмиями различного генеза // Кардиология. 1997. - Т. 2. - С. 22 — 26.
3. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Полякова И.П., Павлович Е.Р. О клинико-морфо-функциональных особенностях и механизмах аритмогенезе при синдроме удлиненного интервала QT // Вестник АМН РФ. 1996. — Т. 5. -С. 3-9.
4. Бокерия Л А. Минимально инвазивная хирургия сердца /В кн.: Минимально инвазивная хирургия сердца. М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1998. - С.3-22.
5. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Иваницкий А.В. Функциональная диагностика в кардиологии. В 2-х томах. М.: Изд-во НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН, 2002.
6. Бокерия Л.А., Голухова Е.З. Лекции по кардиологии. В 3-х томах. М.: Изд-во НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН, 2001.
7. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Неминущий Н.М. Имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы. М.: Изд-во НЦССХ им.А.Н.Бакулева, 2005.
8. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Ардашев А.В., Кочович Д.З. Желудочковые аритмии. М.: Медпрактика, 2002.
9. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно сосудистая хирургия. М.: Медицина, 1996.
10. Голухова Е.З. Желудочковые аритмии, современные аспекты диагностики и лечения. М.: Изд-во НЦССХ им.А.Н.Бакулева, 1996.11 .Голухова Е.З. Хирургическое лечение желудочковых аритмий. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 1995.
11. УХ.Заклязъминская Е. В., Чупрова С. II, Школъникова М. А. и соавт. Молекулярно-генетические исследования синдрома удлиненного интервала QT в России. М.: Сборник тезисов форума «Кардиология 2002», 2002.
12. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. 2-е издание. СПб:"Фолиант", 1998.
13. А.Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. М.: Медпрактика, 2003.
14. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. СПб: Невский Диалект, 2002.
15. Хб.Носкова М.В. Этиология, топическая диагностика и результаты радиочастотной аблации некоронарогенных желудочковых аритмий. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 2004.
16. Школъникова М.А. Синдром удлиненного интервала QT. М.: Медпрактика, 2001.
17. Ackerman M.J., Khositseth A., Tester D.J., HejlikJ.B., Shen W.K., Porter C.B. Epinephrine-induced QT interval prolongation: a gene-specific paradoxical response in congenital long QT syndrome // Mayo Clin Proc. 2002. - Vol. 77.-P. 413-21
18. Ackerman M.J., Siu B.L., Stumer W.O., Tester D.J., Valdivia C.R., Makielski J.C., Towbin J.A. Postmortem molecular analysis of SCN5A defects in sudden infant death syndrome // JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 2264-9.
19. Barhanin J., Priori S.G., Hauer R.W. et al. Genetic and molecular basic of cardiac arrhythmias. Impact on clinical management // Eur. Heart J. 1999. -Vol.20. -P.174-195.
20. Berthet M., Denjoy I., Donjer C. et al. C-terminal HERG mutations: the role of hypokaliemia and a KCNQ1-associated mutation in cardiac event occurent // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1464-1470.
21. Bezzina C.R., Van Der Lip K., Manners M. et al. Polymorphism in the SCN5A gene associated with a shorter QT-interval // Eur. Heart J 2001. -Vol. 22.-P. 30-35
22. Bigger J., Reijfel J., Livelli F. et all. Sensitivity, specifity, and reproducibility of programmed ventricular stimulation. Circulation. 1986. Vol.73. P. 11-73.
23. Brugada P., Brugada J. Right bundle branch block, present ST segment elevation and sudden cardiac deth: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome // J Am Coll Cardiol. 1992. - Vol. 20. - P. 1391-1396.
24. ЪЪ.Brugada R., Brugada J., Antzelevitch C. et al. Sodium channel blockers identify risk for sudden death in patients with ST-segment elevation and right bundle branch block but structurally normal hearts. Circulation. 2000;101:510-515.
25. Chevalier P., Rodriguez C., Bontemps L. et al. Non-ivasive testing of acquired long QT syndrome: Evidence for multiple arrhythmogenic substrates // Cardiovasc Res.-2001.-Vol. 50(2)-P. 386-398.
26. Chouabe C., Neyroud N., Richard P., et al. Novel mutations in KvLQTl that affect Iks activation through interactions with Isk // Cardiovasc Res. 2000. -Vol. 45.-P. 971-980.
27. Corrado D, Basso C, Thiene G. Sudden cardiac death in young people with apparently normal heart. Cardiovasc res 2001;50:399-408.
28. Di Diego J. M., Cordeiro J. M., Antzelevitch C. et al. Ionic and cellular basis for the predominance of the Brugada syndrome phenotype in males. Circulation. 2002;106:2004-2011.
29. Khan I.A. Long QT syndrom: diagnosis and management // Am Heat J. -2002.-Vol. 143 (l).-P. 7-14.
30. Locati E. Torsades de pointes. Clinical aspects of Holter monitoring // Noninvasive Electrocardiology // University Press, Cambridge,UK. 1997 -P. 59-73.
31. Moss A.J., Schwartz P.J., Crampton R.S., Locati E., Carleen E. The long QT syndrome: a prospective international study // Circulation. 1985. - Vol. 71(1).-P. 17-21.
32. Moss A.J., Zareba W., Schwartz P.J., Crampton R.S., Vincent G.M., Locati E.H., Priori S.G., Napolitano C., Zhang L. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome // Circulation. 2000. -Vol. 15;101(6). -P. 616-623.
33. Moss A. J., Zareba W., Benhorin J., Locati E.H., Schwartz P. J., Vincent G.M., Timothy K.W. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 29292934.
34. Mitsutake A., Takeshita A., Kuroiva A. Long QT syndrom. Circul. 1981. -Vol. 63.-P. 1029-1035.51 .Nademanee K., Veerakul G., Nimmannit S. et al. Arrhythmogenic marker for the sudden unexplained death syndrome in Thai men. Circulation. 1997;96:2595-2600
35. T3 forms of congenital long QT syndrome // Eur. Heart J. 2002. - Vol. 23 (Issue 12)61 .Olson Т., Michels V., Ballew J. et al.: Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation. //JAMA, Jan 26 V. 293, 2005 447-455
36. Poliakov, E. Zaklyazminskaya, T. Kovalevskaya, S. Tverskaya, S. Kozlova. The molecular genetic investigation of congenital long QT syndrome. HUGO 2002, Shanghai, China, April 2002. Programme and Abstract book, p. 198
37. Priori G., McKenna J., Pedersen K., Schwartz J. et al. Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. -2001.-Vol. 22-P. 15
38. Priory S., Napolitano C. LQT3 and Brugada syndrome. Are they similar or the same? First International Symposium on Long QT Syndrome, www.lqts-symposium.org
39. Priori S. G., Napolitano C, Brown AM, et al. The loss of function induced by HERG and KVLQT1 mutations does not correlate with the clinical severity of the long QT syndrome // Circulation. 1998. - Vol. 98(Suppl. 1):I - P. 457.
40. Priori S.G., Napolitano C., Diehl L. et al. Dispersion of the QT interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome // Circulation. -1994. Vol.89.- P.1681-1689
41. Priori S.G., Napolitano C., Gasparini M. et al. Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: a prospective evaluation of 52 families. Circulation. 2000; 102: 2509-2515
42. Priori S.G., Napolitano C., Giordano U. et al. Brugada syndrome and sudden cardiac death in children. Lancet. 2000;355:808-809
43. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J. Low penetrance in the long QT syndrome. Clinical impact// Circulation. 1999. Vol. 99. -P.529-533.
44. Priory S. G., Napolitano C., Schwartz P. J. et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among the patients treated with p-blockers // JAMA.- 2004. — Vol. 292 (15),№ 11. — P.1341-1344.
45. Priori S.G., Napolitano C., Schwartz P.J. et al. The elusive link between LQT3 and Brugada syndrome: the role of flecainide challenge. Circulation. 2000;102:945-947
46. A.Priori S. G., Schwartz P. J., Napolitano C. et al. How really rare are rare diseases? The intriguing case of independent compound mutations in the long QT syndrome. J. Cardiovasc. Electrophysiol. Vol. 14 pp. 1120-1121 October 2003
47. Sanguinetti M.C., Compton S.J., Lux R.L. et al. Genetically defined therapy of inherited long QT syndrome. Correction of abnormal repolarization by potassium//Circulation.- 1996. Vol. 1, 94 (5).-P. 1018-1022
48. Schott J.J., Charpentier F., Peltier S., Foley P., Bachner L., Moisan J.P. et al. Mapping of a gene for long QT syndrome to chromosome 4q25-27 // Am J Hum Genet. 1995. - Vol. 57. - P.l 114-22.
49. Schwartz P.J., Moss A.J., Priori S.G. et al. Gene-specific influence on the triggers for cardiac arrest in the long QT syndrome // Circulation.-1997.-Vol.96.-P.212.
50. S4.Shimizu W. The long QT syndrome: Therapeutic implication of a genetic diagnosis.//Cardiovascular Research 67 (2005), p.347-356
51. Shimizu W. Antzelevitch C. Cellular basis for long QT, transmural dispersion of repolarization and torsade de pointes in the long QT syndrome// J. Electrocardiol.- 1999. Vol. 32. - P. 177-184.
52. Splawski I., Shen J., Timothy K.W., Vincent G.M., Lehmann M.H., Keating M.T. Genomic structure of three long QT syndrome genes: KVLQT1, HERG, and KCNE1 //Genomics 1998 - Vol.51 -P.86-97.
53. Vincent G.M. Long QT syndrome // Cardiol Clin. 2000 - Vol.18 - P.309-25.
54. Vincent G.M. Role of DNA testing for diagnosis, management, and genetic screening in long QT syndrome, hypertrophic cardiomyopathy, and Marfan syndrome. Editorial // HEART 2002 - Vol.86 - P. 12-4.
55. Vincent G.M., Timothy K.W., Leppert M., Keating M. The spectrum of symptoms and QT intervals in carriers of the gene for the long-QT syndrome // N Engl J Med 1992 - Vol.327 - P.846-52.
56. Viskin S. Cardiac pacing in the long QT syndrome: review of available data and practical recommendations // J Cardiovasc Electrophysiol. 2000 -Vol.11 -P.593-600.
57. Viskin S. Post-tachycardia QT prolongation: maladjustment of the QT interval to the normal heart rate // PACE. 2003. -Vol. 26. - P.659-802.
58. Wang iQ., Chen Q., Towbin J. A. Genetics, molecular mechanismes and management of long QT syndrom // Ann. Med. 1998. - Vol. 30:1. - P.58-65
59. Wang O., Shen J., Splawski I. et al. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome // Cell. 1995. - Vol. 80. -P.805-811.
60. Ward О. V. A new familial cardiac syndrome in children. J. Irish. Med. Ass. -1964.-Vol. 47.-N2- P. 102- 104.
61. Westenskow P., Splawski I., Timothy K.W. et al. Compound mutations a common case of severe long QT syndrome // Circulation. - 2004. - Vol. 109. -P. 1834-1841.
62. Wilde A., Antzelevitch C., Borggrefe M. Proposed diagnostic criteria for the Brugada Syndrome. Circulation. 2002;106:2514-2519.
63. Wilde A. M., Priori S. G. Brugada syndrome and sudden death // Eur. Heart J.-2001. Vol. 21.-P.l
64. Wilde A.M., JongbloedR. J.E., Doevendas P.A. Auditory stimuly as a trigger for arrhythmic events differentiate herg-related (LQTS2) patients from KVLQT1-related patients (LQTS1) // J Amer Coll Cardil. 1999. - Vol.33(2) -P.327-332.
65. Wilde A.A. Is there a role for implantable cardioverter defibrillators in long QT syndrome? // J Cardiovasc Electrophysiol. 2002 - Vol.13 - P.S110-13
66. Windle J.R., Moss A.J., Zareba W. et al. Normalization of ventricular repolarization with flekainid in long QT syndrome patients with SCN5A // Ann Non Electrocardiol. 2001. - Vol. - 6 (2). - P. 153-8.
67. Wlodarska E.K., Копка M., KepskiR. et al. Familial form of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy.// Kardiol Pol. 2004 Jan; 60(1): 1-14