Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-генетические предикторы инсульта у больных с сердечно-сосудистой патологией

На правах рукописи

НИКУЛИН Дмитрий Александрович

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ С СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

5 Щ 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005571215

Красноярск-2015

005571215

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Шульман Владимир Абрамович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Прокопенко Семен Владимирович

Официальные оппоненты:

Репин Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, руководитель отделения реабилитации больных сердечно - сосудистыми заболеваниями.

Чумакова Галина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, Алтайский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной и поликлинической терапии с курсом эндокринологии.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации

Защита состоится «_8_»_октября_2015 г. в Ю00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 при Красноярском государственном медицинском университете имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте (http://www.krasgmu.ru') ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.037.01

доктор медицинских наук, доцент Штарик Светлана Юрьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Этиология и факторы риска развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) весьма разнообразны. Выделяют корригируемые и некорригируемые (наследственная отягощенность, пол, возраст) факторы риска развития инсультов [Визир А.Д. с соавт., 2002; Фаворова О. О. с соавт., 2007; Парфенов М. Г. с соавт., 2008; Ковалева Е. В. с соавт., 2013; Шульман В. А. с соавт., 2014; Morita H. et al.,1998.]. Корригируемые факторы риска ОНМК в последние десятилетия изучены довольно подробно. В то же время данные о генетических предикторах ОНМК немногочисленны и противоречивы [Тупицына Т. В. с соавт., 2012; Кольцова К. В., 2007; Кузнецова Т. Ю. с соавт., 2012; Alluri R. V. et al., 2005; Saidi S. et al., 2008].

В нашем исследовании изучены полиморфизмы генов rsl333049 (хромосома 9р21.3), ROSI (rs619203), АТР2В1 (rs2681472), MTHFR (rsl7367504) y больных с различными вариантами ОНМК (ишемический и геморрагический инсульты).

Rsl333049 расположен на хромосоме 9р21.3 в так называемой области ANRIL (область некодирующей РНК). Изучена связь полиморфизма rsl333049 с развитием ишемического инсульта в Европейской популяции [Heckman M. G. et al., 2013; Olsson S. et al. 2013; Koch W. et al.. 2011]. Доказана ассоциативная связь данного полиморфизма с развитием острого коронарного синдрома в популяциях Австралии [Arasaratnam D. et al., 2012], Японии [Hinohara K.et al., 2008], Кореи [Junyent M. et al., 2010], Испании [Zhang Q. et al.,2009], Индии [Bhanushali A. et al., 2013; Shanker J. et al., 2014], Норвегии [Jansen M. D. et al., 2014], в популяции Китая [Guo J. et al., 2013; Peng W. H. et al., 2009; Zeng Q. et al., 2013; Zhang Q.et al., 2009], Пакистана [Saleneen D. et al., 2010], Пуэрто-Рико [Junyent M. et al. 2010], Голландии [van Setten J. et al. 2013], России [Абросимов A. В. с соав., 2014; Куликов И. В. С соавт., 2013].

Однако роль полиморфизма rsl333049 в возникновении ишемического и геморрагического инсульта в Сибирской популяции не изучалась.

Ген ROSI (rs619203) кодирует интегральный мембранный белок I типа. Белок ROSI обладает каталитической активностью и является стимулятором репарации ткани. Он стимулирует пролиферацию фибробластов и гладкомышеч-ных клеток сосудистой стенки, а также синтез компонентов соединительной ткани - гликозаминогликанов и коллагена. Указанные процессы играют ключевую роль в патогенезе атеросклероза, а атеросклероз церебральных артерий вызывает ишемический инсульт, а в случае разрыва измененной стенки сосуда -геморрагический инсульт. Японскими авторами было установлено, что полиморфизм rs 619203(G—»C (Cys2229Ser) гена ROSI ассоциирован с тромбоэмбо-лическим инсультом [Yamada Y. et al., 2008].Также полиморфизм rs619203 гена ROSI изучен у больных с инфарктом миокарда [Anderson J. L. et al.. 2010: Koch W., 2011]. Однако в Российской популяции роль полиморфизмов гена ROSI в возникновении ишемического и геморрагического инсультов до настоящего времени не изучалась.

Ген АТР2В1 (rs2681472) расположен на 12 хромосоме и кодирует белок, представляющий собой транскрипционную АТФ-азу плазматической мембраны. Нарушение функции этого гена приводит к нарушению ионного кальциевого обмена, что в свою очередь дестабилизирует функцию мембраны гладкомы-шечных клеток сосудов, приводит к дистонии сосудов и развитию сосудистых катастроф. Выявлены ассрциации полиморфизма этого гена с развитием артериальной гипертонии в популяции жителей Китая [Xi В. et al., 2014], Японии [Tabara Y. et al., 2010]. В то же время роль рассматриваемого гена в развитии наиболее грозных осложнений артериальной гипертонии - ишемического и геморрагического инсультов, до настоящего времени не изучалась.

Ген MTHFR расположен на 1 хромосоме (1р36.3) и состоит из 11 экзонов. Ген MTHFR кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу, которая катализирует переход 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат. Эта реакция представляет собой многоступенчатый процесс, который преобразует аминокислоту гомоцистеин в метионин. Ассоциация полиморфизма гена MTHFR с нарушением мозгового кровообращения изучена в популяциях Син-

гапура [Мое К. T. et al., 2008], Польши [Goracy L. et al., 2009], Китая [Liu С. et al., 2011], Венгрии [Lopaciuk S. et al., 2001; Szolnoki Z. et al., 2006], Японии [Wu Y. et al., 2001], Индии [Alluri R. V. et al., 2005], Италии [Pezzini A. et al., 2002], Арагоны [Sanchez-Marin B. et al., 2006], Мексике [Isordia-Salas I. et al., 2010], России [Добрынина Л. A. et al., 2012], Киргизии [Кудайбергенова H. T. et al., 2012]. Однако в Сибирской популяции изучение ассоциации полиморфных ал-лельных вариантов этого гена с развитием ишемического и геморрагического инсультов не проводилось.

Цель исследования

Изучить клинические и генетические факторы риска развития инсульта у больных с сердечно-сосудистой патологией.

Задачи исследования

1. Изучить роль полиморфных аллельных вариантов rsl333049 (хромосома 9р 21.3) в развитии инсульта у больных с сердечно-сосудистой патологией;

2. Изучить роль полиморфных аллельных вариантов гена ROSI (rs619203) в развитии инсульта у больных с сердечно- сосудистой патологией;

3. Определить роль полиморфных аллельных вариантов гена АТР2В1 (rs2681412) в развитии инсульта у больных с сердечно-сосудистой патологией;

4. Изучить роль полиморфных аллельных вариантов гена MTHFR (rsl7367504) в развитии инсульта у больных с сердечно-сосудистой патологией.

Научная новизна результатов исследования

В настоящей работе впервые на обширном клинико-генетическом материале показана связь полиморфизмов rsl333049 хромосомы 9р21.3 и rs619203 гена ROSI с развитием ишемического инсульта. Не установлено ассоциативных связей между полиморфизмами rsl7367504 гена MTHFR и rs2681412 гена АТР2В1 и риском развития ишемического и геморрагического инсультов. Установлены генотипы риска, использование которых возможно в стратификации риска раз-

вития ишемического инсульта в Сибирской популяции. Установлена связь между повышенным ИМТ и гетерозиготным генотипом CG rs619203 гена ROSI у больных с ишемическим инсультом.

Практическая значимость работы

На основе создания генетического кластера острого нарушения мозгового

кровообращения, возможностей идентификации в нем главных генов и генов-модификаторов, анализа ассоциаций их полиморфизмов с риском заболевания, могут быть созданы предпосылки для разработки комплекса профилактических мероприятий для конкретного индивидуума, что составляет основу предсказательной медицины.

ОсНОВНЫб ItOJÏOOfCSHliHf 6ЫНОС!£.ЧЫ£ Нй ЗШЦНТНу!

1. Гомозиготный генотип СС и редкий аллель С rsl333049 хромосомы 9р21.3 являются предикторами развития ишемического инсульта.

2. Гомозиготный генотип GG и аллель G rs619203 гена ROSI определены как факторы риска развития ишемического инсульта.

3. Наличие повышенного ИМТ и гетерозиготного генотипа CG rs619203 гена ROSI являются факторами риска развития ишемического инсульта.

4. Не выявлено ассоциаций исследованных ОНП генов АТР2В1 и MTHFR с развитием ишемического и геморрагического инсультов.

Апробация основных положений работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на Российском Национальном конгрессе кардиологов, доклад «Клинико-генетические предикторы острого нарушения мозгового кровообращения» (Казань, 2014 г.), на Российских днях сердца, 2014 г., доклад «Изучение ассоциации однонуклео-тидных полиморфизмов rsl333049 локуса 9р21.3 с риском развития острого нарушения мозгового кровообращения», на заседании проблемной комиссии по терапии и кардиологии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации» 29 июня 2015г.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования апробированы и знедрены в лечебно-диагностическую практику специализированных неврологических отделений ФГБУЗ «Сибирский клинический центр Федерального медико-биологического агентства», г. Красноярск, первичного территориального сосудистого центра КГБУЗ КМКБ №20 им. И. С. Берзона г. Красноярска. Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертации, используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедрах нервных болезней и медицинской реабилитации с курсом ПО, внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы в центральной и местной печати, из них 3 - в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах, иллюстрирована рисунками и

таблицами. Она состоит из введения, глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 76 отечественных и 168 зарубежных источников.

Личный вклад автора

Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе кафедры внутренних болезней №1 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и лаборатории мо-лекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН. Автором осуществлялось обследование больных с ОНМК, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, проведение клинико-инструментальной и молекулярно-генетической диагностики. Автор самостоятельно проводил терапевтический осмотр, неврологический осмотр совместно с врачом неврологом, электрокар-

диографию, эхокардиографию, выделение ДНК. Автором проведен поиск и анализ литературы по теме диссертации, статистическая обработка результатов, анализ полученного материала, написание публикаций и диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика исследуемых групп. Проведено обследование 124 больных с ишемическим инсультом и 28 с геморрагическим (основная группа исследования). Больные находились на лечении в неврологическом центре Федерального государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Сибирский клинический центр Федерального медико-биологического агентства» г. Красноярска. Основным критерием включения в основную группу являлся подтвержденный диагноз ишемического или геморрагического инсульта.

Критерии отбора в основную группу:

1. Наличие подтверждённого диагноза ОНМК;

2. Место основного проживания-г. Красноярск;

3. Способность больного выполнять необходимые процедуры;

4. Подписание информированного согласия на исследование.

Критерии исключения:

1. Больные с неуточнённым диагнозом ОНМК;

2. Жители, проживающие вне г. Красноярска;

3. Пациенты, не способные выполнять необходимые процедуры;

4. Отказ от включения в исследование.

В соответствии с Хельсинской декларацией, для проведения исследования получено разрешение Локального Этического комитета при Красноярском государственном медицинском университете им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого, а также информированное согласие пациентов на проведение молекулярно-генетического исследования.

Согласно цели и задачам исследования больные с ОНМК были подразделены на 2 подгруппы: 1 подгруппа - больные с ишемическим

инсультом (124/152 - 81,58%); 2 подгруппа - больные с геморрагическим инсультом (28/152- 18,42%).

В качестве контрольной группы использовали популяционную выборку здоровых лиц, жителей Октябрьского района г. Новосибирска, п = 659, медиана возраста - 56,12 лет [50,51;63,39], обследованных в рамках международного проекта ВОЗ «MONICA» (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний). Основные скрининговые обследования по проекту MONICA проводили следующими методами выявления сердечнососудистых заболеваний и факторов риска: измерение артериального давления, антропометрия (рост, масса тела), социально-демографические характеристики, опрос о курении, потреблении алкоголя (частота и типичная доза), уровне физической активности, оценка липидного состава крови (ОХС, ТГ, ХС ЛВП), опрос для выявления стенокардии напряжения (по методике Rose), регистрация ЭКГ в 12 отведениях с оценкой по Миннесотскому коду. Данные генотипиро-вания предоставлены ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН (г. Новосибирск) и получены в рамках договора о сотрудничестве.

Группа сравнения - пациенты с гипертонической болезнью II-III стадии, проходившие лечение на базе второго кардиологического отделения КГБУЗ КМКБ №20 им. И. С. Берзона (г. Красноярск).

Распределение лиц основной группы (ишемический и геморрагический инсульт) по полу, их средний возраст и медиана возраста представлены в таблице 1. В первой подгруппе (больные с ишемическим инсультом) было 124 человека, медиана возраста - 60[51; 66,75] лет, из которых было 75 мужчин, медиана возраста - 57[50; 64,5] лет и 49 женщин, медиана возраста - 63[54; 70] лет.

Во второй подгруппе (пациенты с геморрагическим инсультом) было 28 больных, медиана возраста - 55[47,5; 62] лет, из которых было 17 мужчин, медиана возраста - 55[42; 61,5] лет и 11 женщин, медиана возраста - 55[49; 63] лет (табл. 1).

Таблица 1

Половозрастная характеристика больных с ишемическим _ и геморрагическим инсультом_

Подгруппы Пол ОНМК (п=152)

Количество, п Возраст М±ш Minmax [Me; Q25 -Q75]

Ишемический инсульт (п= 124) Мужчины 75 57±11,51 25-79 57 [50;64,5]

Женщины 49 60,46111,04 33-76 63 [54;70]

Суммарно 124 58,41±11,39 25-79 60 [51;66,751

Геморрагический инсульт (п=28) Мужчины 17 52,35±12,17 30-71 55[42;61,51

Женщины 11 58,09±11,36 43-80 55[49;63]

Суммарно 28 54,61111,98 30-80 55[47,5;62]

Таблица 2

Половозрастная характеристика пациентов контрольной группы

Группа Пол Контроль(п=659)

Количество, п Возраст М±ш Minmax [Me; Q25 - Q7J]

Контрольная группа (n=659) Мужчины 471 55,8217,19 41-69 55,2 [49,93;62,76j

Женщины 188 58,5217,42 38-69 61,2[51,9;64,651

Суммарно 659 56,5917,36 38-69 56,12[50,51;63,39]

В контрольной группе было 659 человек, . медиана возраста -56,12[50,51;63,39] лет, из которых было 471 мужчин, медиана возраста -55,2[49,93;62,76] лет и 188 женщин, медиана возраста -61,2[51,9;64,65] лет (табл. 2).

В таблице 3 представлена половозрастная характеристика группы сравнения.

Таблица 3

Половозрастная характеристика пациентов группы сравнения

Группа Пол Группа сравнения (п=249)

Количество, п Возраст М± m Minmax [Me; Q25 - Q75]

Больные с ГБ без инсульта (п=249) Мужчины 159 55,82+7,19 41-69 55,2 [49,93;62,76]

Женщины 90 58,5217,42 38-69 61,2[51,9;64,65]

Суммарно 249 56,5917,36 38-69 56,12[50,51;63,39]

У 124 больных с ишемическим инсультом выявлены следующие сердечно-сосудистые заболевания: у 116 (93,55%) выявлена гипертоническая болезнь III стадии, фибрилляция предсердий диагностирована у 8, что составило 6,45%, ЖС документирована у 20 больных (16,13%) с ишемическим инсультом, ХСН у 17 больных (13,71%). Сахарный диабет 2 типа также выявлен у 17 из 124 больных с ишемическим инсультом (13,71%).

Среди больных геморрагическим инсультом ГБ III стадии встречалась у всех 28 больных (100%). Фибрилляция предсердий, сахарный диабет 2 типа - у 2 пациентов из 28 (по 7,14%), ИБС. ПИКС, ХСН - по 5 человек (5/28) - по 17, 86%.

Методы исследования

Клиническое обследование включало оценку неврологических симптомов, исследование соматического статуса, контроль АД, запись ЭКГ, эхокар-диографию, рентгенографию органов грудной клетки, общий и биохимический анализы крови, УЗДС сонных артерий, КТ головного мозга. Анализировались продолжительность, тяжесть и последовательность развития сопутствующих соматических заболеваний и факторов риска. Изучался семейный анамнез, включавший оценку наличия нарушений мозгового кровообращения в анамнезе, наличие артериальной гнпертензии, заболеваний сердца (инфаркт миокарда, нарушения ритма, сердечной недостаточности), наличие факторов риска (курение, повышенный ИМТ, отягощенная наследственность, сахарный диабет у больного).

У всех обследуемых был проведен молекулярно-генетический анализ. Молекулярно-генетические исследования проведены на базе лаборатории мс-лекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск).

Выделение ДНК проводилось из лейкоцитов периферической крови по стандартной методике. Изучение полиморфных вариантов исследуемых генов проводили с помощью амплифихации соответствующих участков генома мето-

дом ПЦР, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в литературе [Воевода М.И. и соавт., 2002; Yudin N.S. et al., 1998; Warzocha К. et al., 1998].

При статистической обработке материала применяли стандартный алгоритм статистических процедур [Афифи А., Эйзен С., 1982; Поллард Д., 1982], при этом методы статистичесхой обработки использовались в зависимости от характера учетных признаков и числа групп сравнения. Для определения характера распределения количественных показателей применялся критерий Шапи-ро-Уилкса. При отсутствии нормального распределения описательная статистика представлялась в виде медианы и перцентилей. Для определения значимости различий при множественном сравнении использовали критерий Круска-ла-Уоллиса, для попарного сравнения - критерий Манна-Уитни. При нормальном распределении показателей описательная статистика представлена в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стьюдента (t-критерия).

Качественные критерии представлены в виде процентных долей со стандартной ошибкой доли. Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (%2). При частотах менее 5 использовали точный критерий Фишера. Сила связи между изученными признаками определялась при помощи критерия корреляции Пирсона и при непараметрическом распределении - Спирмена. В эхокардиографи-ческом исследовании использован метод главных компонент. Различия в распределении частот аллелей и генотипов изучаемых генов между группами оценивали посредством критерия -¡fi. Относительный риск (OR - odds ratio) заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов [Bland J.M., Altaian D.G., 2000]. Подсчитывали отношение шансов (ОШ - odd ratio) для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания по стандартной формуле ОШ = (a*d)/(b*c), где а - частота аллеля (генотипа) в выборке больных, b - частота аллеля (генотипа) в контроль-

ной группе, с - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке. ОШ указан с 95%-ным доверительным интервалом (Confidence interval CI) [Jla-кин Г.Ф., 1990; Флейс Дж., 1989]. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в данном исследовании был принят равным 0,05. Статистическая обработка материала проводена с использованием пакета прикладных программ «Excel 2010», «Statistica for Windows 7.0» и «SPSS 20».

Репрезентативность выборки: объем выборки определялся по стандартной формуле (Зайцев В.М., 2003):

t2 х рх а А2

р - величина показателя изучаемого признака;

q - (100-р);

t - доверительный коэффициент, показывающий какова вероятность того, что размеры показателя не будут выходить за границы предельной ошибки (обычно берется t = 2, что обеспечивает 95% вероятность безошибочного прогноза); А - предельная ошибка показателя.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Работа была проведена в рамках комплексной научной темы ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого: «Клинико-генетические аспекты мультифакториальных заболеваний», номер гос. регистрации - 01200906998.

Работа соответствует основным направлениям развития научных исследований РАМН на 2011-2015 гг. по комплексным проблемам медицины РФ, (утверждено Постановлением Президиума РАМН №330 от 22.12.2011 г., Протокол 16, п.2): «Решение задач идентификации генотипических и средовых факторов риска для широко распространенных заболеваний, оценка уровня генетического полиморфизма в общих группах населения РФ...», также «Разработка методологии оценки риска генетических нарушений в рамках Научного Совета по медицинской генетике (изучение молекулярной организации генома человека и его разнообразия по нормальным и патологическим генам, изучение

роли и механизма действия генетических факторов в этиологии и патогенезе наследственных и мультифакториальных заболеваний, разработка на этой основе эффективных методов диагностики, лечения и профилактики)».

Полиморфные аллельные варианты п1333049 хромосомы 9р21.3 у больных с острым нарушением мозгового кровообращения, лиц контрольной группы и

группы сравнения

С целью изучения роли полиморфного аллельного варианта ге 1333049 хромосомы 9р21.3 в развитии инсультов проведено молекулярно-генетическое тестирование 121 больного с ишемическим, 26 больных с геморрагическим инсультом и 497 человек из контрольной группы. Результаты анализа Сй полиморфизма среди больных ишемическим инсультом и в контрольной группе представлены в таблице 4.

Таблица 4

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гз1333049среди больных с ишемическим инсультом и лиц контрольной группы

Генотипы: Ишемический инсульт (п=121) Контроль(п=497) Р

п %±т п %±ш

во 28 23,1±3,8 131 26,4±2,0 0,542

се 57 47,1±4,5 273 54,9±2,2 0,148

СС 36 29,8±4,2 93 18,7±1,7 0,011

Аллели:

Аллель в 113 46,7±3,2 535 53,8±1,6 0,046

Аллель С 129 53,3±3,2 459 46,2±1,6 0,046

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,331;1,004-1,736

Генотип вв 28 23,1±3,8 131 26,4±2,0 0,542

Генотипы СОН-СС 93 76,9±3,8 366 73,6±2,0 0,542

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,841;0,527-1,342

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов

с показателями группы контроля. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2-

Как видно из представленной таблицы, частота гомозиготного генотипа вв по распространенному аллелю у больных с ишемическим инсультом составила 23,1%±3,8, гетерозиготного генотипа Св - 47,1%±4,5 и гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю -29,8%±4,2. В контрольной группе 26,4%±2,0 являлись носителями гомозиготного генотипа вО по распространенному аллелю, 54,9%±2,2 - носителями гетерозиготного генотипа Св и 18,7%±1,7 - носителями гомозиготного генотипа ССпо редкому аллелю.

Таким образом, установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю среди больных с ишемическим инсультом (29,8%±4,2) по сравнению с группой контроля (18,7%±1,7), р=0,011, а также аллеля С в группе больных (53,3%±3,2) в сравнении с контролем (46,2%±1,6), р=0,046 (табл. 4).

В таблице 5 представлены данные сравнения больных с ишемическим инсультом в количестве 121 пациент и больных с ГБ без инсульта (группа сравнения) в количестве 217 человек.

Таблица 5

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гб 1333049 среди больных с ишемическим инсультом и больных с ГБ без инсульта

Генотипы: Ишемический ин- Больные с ГБ без ин- Р

сульт (п=121) сульта (п=217)

п °/о±Ш п %±т

28 23,1±3,8 59 27,2±3,0 0,492

се 57 47,1±4,5 123 56,7±3,4 0,115

СС 36 29,8±4,2 35 16,1±2,5 0,005

Аллели:

Аллель в ИЗ 46,7±3,2 241 55,5±4,2 0,034

Аллель С 129 53,3±3,2 193 44,5±4,2 0,034

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,426; 1,040-1,955

Генотип вв 28 23,1±3,8 59 27,2±3,0 0,492

Генотипы 93 76,9±3,8 158 72,8±3,0 0,492

ССНСС

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,806; 0,480-1,353

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2-

Установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю в группе больных с ИИ в сравнении с больными с ГБ без инсульта (табл.5).

В таблице 6 представлены результаты сравнения генотипов больных с геморрагическим инсультом (26 пациентов) и группы контроля (497 человек).

Таблица 6

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гэ 133 3049 среди больных с геморрагическим инсультом и лиц контрольной группы

Генотипы: Геморрагический инсульт (п=26) Контроль(п=497) Р

п %±т п %±ш

вв 10 38,5±9,5 131 26,4±2,0 0,259

СО 11 42,3±8,1 273 54,9±2,2 0,290

СС 5 19,2±6,5 93 18,7±1,7 0,848*

Аллели:

Аллель й 31 59,6±6,8 535 53,8±1,6 0,500

Аллель С 21 40,4±6,8 459 | 4б,2±1,6 0,500

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,790;0,448-1,393

Генотип вв 10 38,5±9,5 131 26,4±2,0 0,175

Генотипы СОН-СС 16 61,5±9,5 366 73,6±2,0 0,175

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,573; 0,253-1,294

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с

показателями группы контроля. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2. Р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.

Частота гомозиготного генотипа СЮ по распространенном}' аллелю среди больных с геморрагическим инсультом составила 38,5±9,5, что статистически значимо не отличалось от частоты данного генотипа среди лиц контрольной группы - 26,4±2,0. Суммарное значение частот гетерозиготного генотипа СО и гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю (носители других генотипов) встречалось у больных с геморрагическим инсультом в 61,5%±9,5, в группе контроля-73,6%±2,0) (0111=0,573; 95% ДИ 0,253-1,294) (табл. 6). Таким образом, не выявлено статистически значимого преобладания каких- либо генотипов ге1333049

среди больных с геморрагическим инсультом в отличие от лиц контрольной группы.

Полиморфные аллельные варианты rs619203reHa ROSly больных с острым нарушением мозгового кровообращения, лиц контрольной группы

и группы сравнения.

С целью изучения роли полиморфного аллельного варианта rs619203 гена ROSI в развитии инсульта проведено молекулярно-генетическое исследование^ больных с ишемическими, 27 человек с геморрагическими инсультами и 475 человек из контрольной группы. Результаты анализа CG полиморфизма среди больных инсультом и в контрольной группе представлены в таблице 7.

Таблица 7

Распределение частот генотипов и аллелей rs619203 гена ROSI среди больных с

ишемическим инсультом и лиц контрольной группы

Генотипы: Ишемический инсульт (п=124) Контроль(п=475) Р

п %±ш п %±ш

GG 78 62,9±4,3 234 49,3±2,3 0,009

CG 37 29,8±4,1 203 43,7±2,3 0,012

СС 9 7,3±2,3 38 8,0±1,2 0,931

Аллели:

Аллель G 193 77,8±4,2 671 70,6±1,5 0,030

Аллель С 55 22,2±4,2 279 29,4±1,5 0,030

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,459; 1,048-2,031

Генотип GG 78 62,9±4,3 234 49,3±2,3 0,009

Генотипы CG+CC 46 37,3±4,3 241 50,7±2,3 0,009

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,746; 1,163-2,622

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов

с показателями группы контроля. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия %2.

Как видно из представленной таблицы, частота гомозиготного генотипа вО по распространенному аллелю у больных с ишемическим инсультом составила 62,9%±4,3, гетерозиготного генотипа СО - 29,8%±4,1 и гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю -7,3%±2,3. В контрольной группе 49,3%±2,3 яв-

лялись носителями гомозиготного генотипа вО по распространенному аллелю, 43,7%±2,3 - носителями гетерозиготного генотипа Св и 8,0%±1,2 - носителями гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю (табл.7).

Согласно результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа СО по распространенному аллелю среди больных с ишемическими инсультами (62,9%±4,3) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (49,3%±2,3, р=0,009). Таким образом, генотип вв является фактором риска развития ишемического инсульта, отношение шансов обнаружить носителя генотипа вв в группе с ишемическим инсультом составляет 1,459 по сравнению с носителями двух других генотипов. Частоты генотипов СС были статистически незначимо меньше у больных с ишемическим инсультом (7,3%±2,3), чем в группе контроля (8,0%±1,2, р=0,931) (табл.

7).

В таблице 8 представлен анализ больных с ишемическим инсультом (124 пациента) и больных с ГБ без инсульта (213 пациентов).

Таблица 8

Распределение частот генотипов и аллелей гз6192ОЗгенаД057 среди больных с ишемическим инсультом и больных с ГБ без инсульта

Генотипы: Ишемический ин- Больные с ГБ без ин- Р

сульт (п=124) сульта (п=213)

п %±ш п %±т

се 78 62,9±4,3 108 50,7±3,4 0,040

СО 37 29,8±4,1 92 43,2±3,4 0,021

СС 9 7,3±2,3 13 6,1±1,6 0,853

Аллели:

Аллель О 193 77,8±4,2 308 72.3±2,2 0,136

Аллель С 55 22,2±4,2 118 27,7±2,2 0,136

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,744;0,515-1,074

Генотип вО 78 62,9±4,3 108 50,7±3,4 0,040

Генотипы 46 37,3±4,3 105 49,3±3,4 0,040

СС+СС

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,649 ; 1,048-2,592

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов

с показателями группы контроля. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия у\

Установлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа GG по распространенному аллелю в группе больных с ишемическим инсультом по сравнению с больными с ГБ без инсульта (табл. 8).

Результаты анализа rs 619203 гена ROSI среди больных с геморрагическим инсультом (27 пациентов) и в контрольной группе (475 человек) представлены в таблице 9.

Таблица 9

Распределение частот генотипов и аллелей rs619203reHa ROSI среди больных с

геморрагическим инсультом и лиц контрольной группы

Генотипы: Геморрагический инсульт (п=27) Контроль(п=475) Р

ii ОЛХ«^ п O/.-L^-/ U-J-Ui

GG 17 63,0±9,3 234 49,3±2,3 0,235

CG 8 29,6±7,3 203 42,7±2,3 0,254

СС 2 7,4±4,2 38 8,0±1,2 0,799*

Аллели:

Аллель G 42 77,8±5,7 671 70,6±1,5 0,331

Аллель С 12 22,2±5,7 279 29,4±1,5 0,331

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,687;0,356-1,325

Генотип GG 17 63,0±9,3 234 49,3±2,3 0,235

Генотипы CG+CC 10 37,0±9,3 241 50,7±2,3 0,235

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,571;0,256-1,273

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия %2. р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.

Как видно из представленной таблицы, частота гомозиготного генотипа

Ов по распространенному аллелю у больных с геморрагическим инсультом составила 63,0%±9,3, гетерозиготного генотипа СО-29,6%±7,3 и гомозиготного генотипа СС по редком}' аллелю - 7,4%±4,2. В контрольной группе 49,3%±2,3 являлись носителями гомозиготного генотипа вв по распространенному аллелю, 42,7%±2,3 - носителями гетерозиготного генотипа Сй и 8,0%±1,2-носителями гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю (табл. 9). Суммарное значение частот гетерозиготного генотипа Св и гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю (носители других генотипов) встречалось у больных с геморраги-

ческим инсультом в 37,0%±9,3, в группе контроля - 50,7%±2,3, (ОШ=0,571; 95% ДИ 0,256-1,273). Таким образом, не установлено статистически значимого преобладания ни по одному из генотипов между больными с геморрагическим инсультом и лицами группы контроля (табл. 9).

Ассоциация полиморфных аллельных вариантов rs 619203 гена ROSly больных с острым нарушением мозгового кровообращения и вариантами

индекса массы тела.

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма rs619203reHa ROSI

среди больных с ишемическим инсультом на фоне нормального (33 пациента) и повышенного индекса массы тела - ИМТ (91 пациент) представлено в таблице 10.

Таблица 10

Распределение частот генотипов и аллелейгеб 19203гена ROSI среди больных с ишемическим инсультом на фоне нормального и повышенного ИМТ

Генотипы: Инсульт на фоне нормального индекса массы тела (п=33) Инсульт на фоне повышенного индекса массы тела (п=91) Р

п %±ш п | %±ш

GG 25 75,8±7,5 49 59,0±5,4 0,140

CG 5 15,2±5,2 38 36,1±5,3 0,046*

СС 3 9,1±4,1 4 4,8±2,4 0,660

Аллели:

Аллель G 55 83,3±4,6 128 77,1±3,3 0,384

Аллель С 11 16,7±4,6 38 22,9±3,3 0,384

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,674;0,321-1,414

Генотип GG 25 75,8±7,5 | 49 59,0±5,4 0,140

Генотипы CG+CC 8 24,2±7,5 42 41,0±5,4 0,140

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,461;0,186-1,144

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.

Как видно из представленной таблицы, частота гомозиготного генотипа

БО по распространенному аллелю у больных с повышенным ИМТ составила . 59,0%±5,4, гетерозиготного генотипа СО - 36,1%±5,3 и гомозиготного генотипа

СС по редкому аллелю- 4,8%±2,4%. В группе больных с нормальным ИМТ 75,8%±7,5 являлись носителями гомозиготного генотипа вв по распространенному аллелю, 15,2%±5,2-носителями гетерозиготного генотипа Св и 9,1%±4,1 - носителями гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю. Таким образом, установлено статистически значимое преобладание носителей гетерозиготного генотипа Св в группе больных с повышенным ИМТ(36,1%±5,3) в сравнении с больными с нормальным ИМТ (15,2%±5,2), р=0,046(табл. 10).

Полиморфные аллельные варианты Г52681412 генаАТР2В1у больных с острым нарушением мозгового кровообращения, лиц контрольной группы и

группы сравнения.

С целью изучения роли полиморфного аллельного варианта ге2681412 гена АТР2В1 в развитии инсультов проведено молекулярно-генетическое тестирование 123 больных с ишемическими, 26 с геморрагическими инсультами и 156 человек из контрольной группы.

Таблица 11

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма ^2681412 гена

АТР2В1 среди больных с ишемическим инсультом и __^_лиц контрольной группы_

Генотипы: Ишемический инсульт (п=123) Контроль(п=156) Р

п %±ш п %±т

ТТ 85 69,1±4,2 117 75,0±3,5 0,338

СТ 37 30,1±6,6 39 25,0±3,5 0,417

СС 1 0,8±1,3 0 0 0,905*

Аллели:

Аллель Т 207 84,1±2,3 273 87,5±1,9 0,312

Аллель С 39 15,9±2,3 39 | 12,5±1,9 0,312

ОШ; 95%ДИОШ 0,758;0,470-1,224

Генотип ТТ 85 69,1 ±4,2 117 75,0±3,5 0,338

Генотипы СТ+СС 38 30,9±4,2 39 I 25,0±3,5 0,338

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,746;0,440-1,263

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия >;2; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.

Результаты анализа ге2681412 гена АТР2В1 среди больных ишемическим инсультом и в контрольной группе представлены в таблице 11. Как видно из

представленной таблицы, частота гомозиготного генотипа ТТ по распространенному аллелю у больных с ишемическим инсультом составила 69,1%±4,2, гетерозиготного генотипа СТ - 30,1%±6,6 и гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю - 0,8%±1,3. В контрольной группе 75,0%±3,5 являлись носителями гомозиготного генотипа ТТ по распространенному аллелю, 25,0%±3,5 - носителями гетерозиготного генотипа СТ. Ни один человек не являлся носителем гомозиготного генотипа сс по редкому атлелю тша.АТР2В1 (табл. 11). По результатам исследования установлено некоторое преобладание носителей гетерозиготного генотипа СТ среди больных с ишемическим инсультом (30,1%±6,6) по сравнению с группой контроля (25,0%±3,5), но оно было статистически незначимо. Не установлено также статистической значимости по аллелям гена АТР2В1 (табл. 11).

Таблица 12

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гб2681412 гена

АТР2В1 среди больных с геморрагическим инсультом и __лиц контрольной группы__

Генотипы: Геморрагический инсульт (п=26) Контроль(п=156) Р

п %±т п %±т

ТТ 22 84,6±7,1 117 75,0±3,5 0,413

СТ 4 15,4±7,1 39 25,0±3,5 0,413*

СС 0 0 0 0 -

Аллели:

Аллель Т 48 1 92,3±3,0 273 87,5±1,9 0,446

Аллель С 4 7,7±3,0 39 12,5±1,9 0,446*

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,5 83 ;0,199-1,707

Генотип ТТ 22 84,6±7,1 117 75,0±3,5 0,413

Генотипы СТ+СС 4 15,1±7,1 39 25,0±3,5 0,413*

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,545;0,177-1,681

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия %2; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.

Результаты распределения частот генотипов и аллелей полиморфизма

гз2681412 гена АТР2В1 среди больных с геморрагическим инсультом и лиц контрольной группы представлены в таблице 12. Как видно из представленной таблицы, частота гомозиготного генотипа ТТ по распространенному аллелю у

больных с геморрагическим инсультом составила 84,6%±7,1, гетерозиготного генотипа СТ - 15,4%±7,1 и гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю гена АТР2В1 - ни у одного пациента. В контрольной группе 75,0%±3,5 являлись носителями гомозиготного генотипа ТТ по распространенному аллелю, 25,0%±3,5 - носителями гетерозиготного генотипа СТ и 0% - носителями гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю тенаАТР2В. (табл. 12). Не установлено статистического значимого преобладания какого - либо генотипа гена АТР2В среди пациентов с геморрагическим инсультом по сравнению с лицами контрольной группы.

Полиморфные аллельные варианты гз17367504 гена МТНРИ у больных с острым нарушением мозгового кровообращения, лиц контрольной группы н группы

сравнения»

С целью изучения роли полиморфного аллельного варианта гз17367504 гена МГНРК в развитии ишемических инсультов проведено молекулярно-генетическое исследование 124 больных с ишемическими инсультами, 27 с геморрагическими и 156 человек из контрольной группы.

Таблица 13

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гв17367504 гена А/ГЯРЙсреди больных с ишемическим инсультом и лиц контрольной группы

Генотипы: Ишемический инсульт (п=124) Контроль (п=156) Р

п %±т п N

АА 101 81,5±3,5 114 72,9±4,1 0,132

АС 20 16,1±3,3 40 26,3±4,1 0,075

во 3 2,4±1,4 2 0,8±0,8 0,795*

Аллели:

Аллель А 222 89,5±1,9 268 85,9±2,0 0,247

Аллель в 26 10,5±1,9 44 14,9±2,0 0,247

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,713;0,426-1,196

Генотип АА 101 81,5±3,5 114 73,1±3,6 0,099

Генотипы АСНСй 23 18,5±3,5 42 26,9±3,6 0,099

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,618:0,348-1,098

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.

Результаты анализа Ав полиморфизма гена МТНРЯ среди больных ише-мическим инсультом и в контрольной группе представлены в таблице 13.

Как видно в представленной таблице, частота гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю у больных с ишемическим инсультом составила 81,5%±3,5, гетерозиготного генотипа АО - 16,1%±3,3 и гомозиготного генотипа Ой по редкому аллелю -2,4%±1,4. В контрольной группе 72,9%±4,1 являлись носителями гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю, 26,3%±4,1 - носителями гетерозиготного генотипа АО и 0,8%±0,8 - носителями гомозиготного генотипа вО по редкому аллелю гена МТНР7? (табл.13).

Таким образом, по результатам исследования установлено некоторое преобладание носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю среди больных с ишемическим инсультом (81,5%±3,5) по сравнению с группой контроля (72,9%±4,1), но это различие было статистически не значимо. Также не установлено статистически значимых различий по аллелям гена АЯШ (табл. 13).

Таблица 14

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гэ17367504 гена МГНРИ среди больных с геморрагическим инсультом и лиц контрольной груп-

пы

Генотипы: Геморрагический инсульт (п=27) Контроль(п=156) р

п %±т п %±ш

АА 24 88,9±6,0 114 73,1±3,6 0,129

Ай 3 11,1±6,0 40 25,6±3,5 0,162*

вв 0 0 2 1,3±0,9 0,681*

Аллели:

Аллель А 51 94,4±2,6 268 | 85,9±2,0 0,130

Аллель О 3 5,6±2,6 44 14,1±2,0 0,130

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,358;0,107-1,198

Генотип АА 24 88,9±6,0 114 73,1±3,6 0,129

Генотипы АО-КЗО 3 11,4±6,0 42 26,9±3,6 0,129*

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,339;0,097-1,186

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.

Результаты анализа rsl7367504 гена MTHFR среди больных с геморрагическим инсультом и в контрольной группе представлены в таблице 14. Как видно из представленной таблицы, частота гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю у больных с геморрагическим инсультом составила 88,9%±6,0, гетерозиготного генотипа AG - 11,1%±6,0, гомозиготный генотип GG по редкому аллелю гена MTHFRHe выявлялся ни у одного из обследуемых. В контрольной группе 73,1%±3,6 являлись носителями гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю, 25,6%±3,5 - носителями гетерозиготного генотипа AG и 1,3%±0,9-носителями гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю гена MTHFR.

Суммарное значение частот гетерозиготного генотипа AG и гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю (носители других генотипов) встречалось у больных с геморрагическим инсультом в 11,4%±6,0, в группе контроля (26,9%±3,6) (0111=0,339; 95% ДИ 0,097-1,186). Таким образом, не установлено статистически значимого преобладания ни по одному из генотипов гена MTHFR между больными с геморрагическим инсультом и лицами группы контроля (табл. 21).

ВЫВОДЫ

1.Установлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю гена rs 1333049 хромосомы 9р21.3 (29,8±4,2) в группе больных с ишемпческим инсультом в сравнении с лицами контрольной группы (18,7±1,7) и аллеля С (53,3±3,2) в сравнении с группой контроля (46,2±1,6).

2.Выявлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю гена rs 1333049 хромосомы 9р21.3(29,8±4,2) у больных с ишемическим инсультом в сравнении с больными с ГБ без инсульта (16,1±2,5).

3.Установлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа GG по распространенному аллелю гена геб19203гена ROSI в группе больных с ишемическим инсультом (62,9±4,3) в сравнении с группой контроля (49,3±2,3).

4.Установлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа GG по распространенному аллелю гена rs 619203гена R0S1(62,9±4,3) у

больных с ишемнческим инсультом в сравнении с больными с ГБ без инсульта(50,7±3,4)

5.Установлено статистически значимое преобладание гетерозиготного генотипа CG rs 619203 гена ROSI у больных с ишемическим инсультом на фоне повышенного ИМТ (36,1±5,3) в сравнении с больными ишемическим инсультом на фоне нормального ИМТ (15,2±5,2).

Практические рекомендации В связи с выходом приказа Минздрава России от 01 апреля 2015 г. №36 АН «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения» пациентов с генетическими факторами риска ише-мического инсульта (гомозиготный генотип СС по редкому аллелю гена rs 1333049 хромосомы 9р21.3, гомозиготный генотип GG по распространенному аллелю гена rs619203 гена ROSI) необходимо включать в диспансерную группу 2 для диспансерного наблюдения и профилактики ишемического инсульта.

Эти данные могут использоваться в общетерапевтической практике центров здоровья, консультативных и профилактических кабинетах амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Ассоцнация полиморфизма RS699 гена ангиотензиногена (AGT) с геморрагическим и ишемическими инсультами/ Черкашина И.И., Платунова И.М., Никулина С.Ю., Воевода М.И., Орлов П.С., Максимов В.Н., Никулин Д.А., Прокопенко C.B.// Сибирское медицинское обозрение.- 2013.- №3.-С.26-30.

2.Изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов rsl333049 локуса 9р21.3 с риском развития острого нарушения мозгового кровообращения / Никулин Д.А., Никулина С.Ю., Чернова A.A., Пируева Т.А. // Российский кардиологический журнал. - 2015. - №4(120), приложение 1.- С.72.

3.Взаимосвязь полиморфного аллельного варианта rs619203 гена-рецептора тирозинкиназы (ROSI) с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с ишемическим инсультом. / Никулин Д.А., Шульман В.А., Никулина С.Ю., Чернова A.A. //Кардиосоматика.-2015.-№2.- С.б-9.

4.Новый генетический предиктор ишемического инсульта/ Никулин Д.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А., Чернова A.A., Третьякова С.С. // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4; URL: www.science-education.ru/127-20590

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезохсирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - Индекс массы тела

МГНРЯ - метилентетрагидрофолатредуктаза

МФЗ - мультифакториальное заболевание

ОИМ - острый инфаркт миокарда

онмк - острое нарушение мозгового кровообращения

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм

ош - отношение шансов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФП - фибрилляция предсердий

ФР - факторы риска

хм - холтеровское мониторирование

ЭхоКГ - эхокардиография

Подписано в печать 21.07.2015. Печать ризограф. Бумага офс. 80 гр/м2 Формат 84x10873., Усл. печ. л. 1,63. Тираж 100 экз. Заказ № 1427 Отпечатано в типографии ООО «Версона». 660079, г. Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел.: 235-05-89,235-04-89.