Клинико-генетические факторы, влияющие на состояние костной ткани у детей с различными ревматическими заболеваниями

Костик, Михаил Михайлович

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-генетические факторы, влияющие на состояние костной ткани у детей с различными ревматическими заболеваниями

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Костик, Михаил Михайлович Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-генетические факторы, влияющие на состояние костной ткани у детей с различными ревматическими заболеваниями

На правах рукописи

КОСТИК МИХАИЛ МИХАЙЛОВИЧ

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

14.00.09-педиатрия 03.00.15 -генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ и в кардиоревматологическом отделении Санкт-Петербургского городского учреждения здравоохранения «Детская городская больница №2 Святой Марии Магдалины».

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук

Воронцов Игорь Михайлович Ларионова Валентина Ильинична

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук

Юрьев Владимир Владимирович Иващенко Татьяна Эдуардовна

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Защита состоится «10» мая 2005 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.087.03 ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, ауд. № 3).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16

Автореферат разослан « » апреля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Чухловина М.Л.

Актуальность проблемы. Патологические изменения, происходящие в костной ткани, становятся сферой повышенного интереса со стороны врачей различных специальностей. Это связано с тем, что во всем мире происходит постоянное увеличение числа больных, страдающих остеопорозом (ОП). Темпы распространения данного вида патологии в различных возрастных группах пациентов с разнообразными нозологиями позволяют говорить о надвигающейся эпидемии ОП. По данным ВОЗ по значимости проблемы (диагностика, лечение, профилактика, заболеваемость, летальность, влияние на качество жизни) ОП занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний, уступая болезням сердечно-сосудистой системы, онкологическим заболеваниям, сахарному диабету (Насонова В.А., 2000; Рожинская Л.Я., 2000; Беневоленская Л.И., 2003). За последние несколько лет распространенность заболеваний опорно-двигательного аппарата в детском возрасте в РФ выросла в 1,5 раза. Остеопенический синдром (ОПС) в педиатрии имеет важное значение, так как патологические изменения, затрагивающие активно развивающуюся костную ткань приводят к куда более значимым последствиям, нежели патологические изменения, развивающиеся в костной ткани взрослого человека, имеющего сформированную костную систему. Но самые «разрушительные» изменения происходят в случае реализации факторов риска ОП у взрослого пациента, имеющего персистирующий ОПС с детского возраста (Воронцов И.М., 1999; Soyka et al., 2000; Щеплягина Л.А., 2003; Campos L.M. et al., 2003).

Остеопенический синдром является неотъемлемым компонентом течения большинства ревматических заболеваний и имеет не только важное диагностическое, но и прогностическое значение, так как нередко определяет течение и исход заболевания, риск возможной инвалидизации, что в конечном плане влияет на качество жизни ребенка. (Cassidy J.T., 1997; Лыскина Г.А., 1997). Механизмы развития ОПС носят многообразный характер, так, например, известно, что степень дефицита костной массы при воспалительных ревматических заболеваниях, напрямую коррелирует с активностью патологического процесса, его длительностью. Доказано наличие прямого и опосредованного влияния провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1,3,6,11, факторы некроза опухоли - a, (J, трансформирующий фактор роста -а) на метаболические процессы в костной ткани в виде активации остеобластической резорбции и остеокластического остеолизиса, угнетения процессов остеосинтеза (нарушения синтеза белков костной ткани, нарушение построения минерального матрикса кости), отрицательного влияния на кинетику кальция в организме. Остеопенический синдром также может быть связан с характером проводимой терапии (использование стероидных препаратов, как самостоятельно, так и в комбинации с базисными средствами), что суммирует степень неблагоприятного воздействия на метаболизм костной ткани (Cassidy J.T. et al., 2001; Masi L. et al., 2002). Остеопения играет особую роль в патогенезе таких состояний и синдромов, представленных достаточно

широко в детской ревматологии, как нагрузочная артропатия (артралгия-артрит на фоне дисплазии соединительной ткани или болезнь Брюэра), остеопатии, остеохондродисплазии, ювенильный остеоартрит, при которых ОПС является неотъемлемым компонентом течения заболевания, своеобразным «фоновым» фактором. В этой группе заболеваний ОПС уже присутствует в дебюте заболевания, а нередко, и предшествует ему.

Изучение остеопенического синдрома среди больных с различной патологией показало его различную степень распространенности и выраженности, даже среди относительно гомогенных групп больных, что связано, вероятнее всего, с наследственно обусловленными факторами, определяющими характер метаболизма костной ткани в нормальных или патологических ситуациях (Dohy Y. et al., 1998; Chlebna-Sokol D. et al., 2000; Gustavsson A. et al., 2000; McGuigan F.E. et al., 2002; Nakamura O. et al., 2002; Щеплягина Л.А., 2003; Campos L.M. et al., 2003).

Цель исследования. Провести комплексное исследование состояния костной ткани у детей с различными ревматическими заболеваниями (разные нозологические формы хронического артрита) и оценить возможность использования полученных данных для совершенствования способов клинико-лабораторной и инструментальной диагностики состояний костной ткани и патогенетической терапии. Задачи исследования.

1.Изучить степень выраженности и распространенности остеопенического синдрома у детей с различными вариантами хронического артрита.

2.Изучить изменения биохимических показателей, отражающих метаболизм костной ткани у детей с различными вариантами хронического артрита. 3.Оценить влияние полиморфных маркеров генов, определяющих метаболизм костной ткани на развитие остеопенического синдрома у детей.

4.Изучить влияние конституциональных факторов (пол, наличие дисплазии соединительной ткани, показателей физического развития) и влияния противоревматической терапии (применение глюкокортикостероидов) на риск реализации остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами.

5.На основе комплексной оценки клинических, биохимических, молекулярно -генетических и данных инструментального обследования определить критерии для выделения групп риска по возникновению остеопенического синдрома у детей, страдающих хроническим артритом.

Научная новизна исследования заключается в том, что впервые проведена комплексная оценка остеопенического синдрома у детей с различными нозологическими вариантами артрита, имеющего хроническое течение. Проведено клиническое, биохимическое, молекулярно-генетическое, инструментальное исследование, позволяющее количественно оценить частоту встречаемости остеопенического синдрома и степень его выраженности, выявить молекулярно-генетические факторы, влияющие на метаболизм костной

ткани, оценить степень развития остеопенического синдрома в зависимости от длительности заболевания, возраста дебюта и характера проводимой терапии.

Проведенное исследование позволяет дифференцировать различные метаболические типы остеопенического синдрома, что дает предпосылки к рациональной фармакотерапии данного состояния.

Выделены группы риска по развитию остеопенического синдрома среди больных с хроническим течением артрита. Показана высокая диагностическая ценность метода остеоденситометрии в детской ревматологической практике. Практическая значимость работы. Результаты исследования расширяют рамки современных представлений о патогенезе остеопенического синдрома у детей с различными нозологическими вариантами артрита, имеющего хроническое течение, и создают основу для внедрения в практику новых лабораторных и инструментальных методов исследования, способствующих дальнейшему совершенствованию методов диагностики, оценки степени тяжести, прогноза и эффективности терапии.

Основные результаты диссертации используются в работе кардиоревматологического отделения СПб ГУЗ «Детская больница №2 Святой Марии Магдалины», педиатрического отделения №3 Клинической больницы СПбГПМА.

Отдельные положения диссертации использованы при написании учебно-методических пособий, включены в лекции и практические занятия для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации и последипломной подготовки врачей Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор лично участвовал в составлении плана, программы и задач исследования, сборе и обработке медицинской информации, математико-статистической обработке и анализе полученных результатов, выполнении части лабораторных исследований. Все дети основной группы и группы сравнения осмотрены лично автором. Разработана компьютерная база данных, включающая 90 показателей Положения, выносимые на защиту:

1. Остеопенический синдром является неотъемлемым компонентом течения большинства ревматических заболеваний. Применение методов остеоденситометрии позволяет проводить точную раннюю количественную оценку состояния минеральной плотности костной ткани.

2. Биохимические маркеры костного метаболизма: остеокальцин и поперечные коллагеновые соединения являются высокочувствительными маркерами диагностики остеопенического синдрома.

3. Полиморфные варианты гена рецептора витамина D и гена остеокальцина, ассоциированные с изменениями показателей минеральной плотности костной ткани, могут служить маркерами генетической предрасположенности к развитию остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами.

4. Предложены клинические, биохимические и молекулярно-генетические факторы в качестве критериев, на основании которых представляется возможным выделять группы риска по реализации остеопенического синдрома среди детей с хроническими артритами с целью профилактики, ранней диагностики и адекватной последующей контролируемой терапии.

Апробация и внедрение результатов. По проблемам диссертации опубликовано 16 печатных работ (9 тезисов, 5 статей и 2 главы в учебно-методических пособиях), из них 1 в зарубежных изданиях.

Основные положения диссертации доложены на Конференции, посвященной 10-летию ФПК и ПП СПбГПМА (Санкт-Петербург, 2003 г.), IX Конгрессе педиатров России (Москва, 2004 г.), Европейском конгрессе по генетике человека (Германия, Мюнхен, 2004 г., постерный доклад), Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической педиатрии и детской хирургии», посвященной 175 - летию Детской городской больницы № 2 Святой Марии Магдалины (Санкт-Петербург, 2004 г.), X Конгрессе педиатров России (Москва, 2005 г.), на котором доклад по теме диссертации «Клинико-генетические факторы, влияющие на состояние костной ткани у детей с хроническими артритами» занял I место в конкурсе молодых ученых.

Материалы диссертации доложены на заседаниях общества кардиоревматологов г. Санкт-Петербурга (24.03.2004 г.), общества медицинских генетиков г. Санкт-Петербурга (24.06.2004 г.).

Материалы диссертации использованы при написании учебно-методических пособий, а также в учебном процессе со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами и слушателями факультета повышения квалификации и последипломной подготовки врачей Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 1 диаграмму. Структура диссертации представлена введением, обзором литературы, клинической характеристикой больных и описанием методов исследования, собственными данными и их обсуждением, выводами и практическими рекомендациями. Список литературы содержит 226 источников, в том числе 67 отечественных и 159 иностранных.

Контингент больных и методы исследования. В исследование было включено 70 детей с различными вариантами артрита, имеющего хроническое течение (длительность артрита более 6 месяцев), проходивших стационарное лечение в кардиоревматологическом отделении ДГБ № 2 Святой Марии Магдалины в 2003 - 2004 гг. Клинико-лабораторная характеристика нозологических форм осуществлялась согласно критериям International Task Force for Classification Criteria (1995). Возраст дегей составил от 1,5 до 18 лет (средний возраст 11,56 ± 4,17 года), из них 51 девочка (72,9%) и 19 мальчиков (27,1%). Дети в возрасте до 3 лет составили 4,3%, от 3 до 7 лет - 10,0 %, от 7 до

11 лет - 21,4 %, дети старше 11 лет составили 64,3 %, таким образом, группа подростков оказалась в данном исследовании самой представительной Продолжительность заболевания составила от 6 до 180 месяцев. 18 больных (25,7 %) получали гормонально-цитостатическую терапию (преднизолон в средней стартовой дозе 1 мг/кг, длительность курса не менее 6 месяцев). Признаки дисплазии соединительной ткани (ДСТ) выявлены у 56 больных (80%).

Методы исследования. Всем больным проводилось комплексное обследование во время госпитализации, включающее в себя изучение анамнеза и особенностей клинического течения основного заболевания, проведение антропометрии с расчетом индекса массы тела для каждого пациента. Стандартная лабораторно-инструментальная диагностика включала в себя клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические методы исследования (протеинограмма, определение С - реактивного белка, сиаловых кислот, уровней общего и ионизированного кальция, фосфора, активности общей щелочной фосфатазы), иммунологическое исследование (активность системы комплемента, определение циркулирующих иммунных комплексов, наличие ревматоидного фактора в реакции Ваалера - Розе и при помощи латекс - теста, определялась концентрация иммунноглобулинов А, М, G). Стандартная инструментальная диагностика включала в себя рентгенографию периферических суставов и позвоночника. Количественная оценка остеопенического синдрома определялась при помощи двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника L1-L4 (денситометр ^к^ю, ЦМСЧ № 122) с расчетом Z-критерия, по которому оценивалась степень остеопенического синдрома: норма: Zscoгe < -1.0 SD остеопения: - 2,5 SD < Zscoгe > - 1,0 SD остеопороз: Z > - 2,5 SD Генетические исследования: определение полиморфных маркеров (Ара1, TagI, Взш1 - полиморфизмы) гена рецептора витамина D (УБК) и гена остеокальцина (ШпМЫ -полиморфизм) методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом проводились в лаборатории молекулярной диагностики с расширенной группой молекулярной кардиологии СПбГПМА (научный руководитель - к.м.н. Ларионова В.И., сотрудники - к.б.н. Глазков П.Б., н.с. Пахомова М.А., н.с. Богданова М.А., н.с. Баранов Д.Н.). Аллели изученных генов рецептора витамина D и остеокальцина, в зависимости от наличия или отсутствия сайта рестрикции обозначаются a, ^ Ь, ^ и А, Т, В, Н, соответственно.

Определение маркеров костного метаболизма (остеокальцин, продукты деградации коллагена I типа - коллагеновые поперечные соединения - (3 -CгossLaps, паратгормон) осуществлялось при помощи

иммунноэлектрохемилюминисцентного способа в иммунологической

лаборатории Городского диагностического центра для взрослых №1 (зав. лаб. М.М. Мнускина).

Математические методы исследования. Статистические исследования выполнены при помощи пакета программ для персонального компьютера Microsoft Excel и пакета статистических программ SPSS 11.5. Использовались методы описательной статистики, критерий Стьюдента, критерий Фишера, критерий, коэффициент корреляции Пирсона, множественная линейная регрессия и биноминальная логистическая регрессия.

Результаты работы. По данным исследования ОПС выявлен у 39 детей (55.7%), из них тяжелый ОП (Zscore > -2.5) у 10 детей (25.6% от числа с ОП). У мальчиков частота встречаемости ОПС оказалась выше (68.4%), чем у девочек (51.0%). Тяжелый ОП диагностирован у 6 мальчиков (46.2%) и 4 девочек (15,4%). Частота распространенности остеопенического синдрома в разных возрастных группах представлена в диаграмме 1.

Диаграмма 1

Частота распространенности остеопенического синдрома в зависимости от

возраста.

Частота ОП %

1-3 г. 4-7 п 8-11 л. 12-15 л >15 л возраст

Частота встречаемости ОПС среди различных нозологических форм артрита неравномерна. Среди всех подтипов ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) ОПС отмечен в 68,2% случаев, среди больных с олигоартикулярным вариантом в 71,4% случаев, среди больных полиартикулярным вариантом -55,5% случаев, среди больных системным вариантом ОПС диагностирован у 83,3% детей. Среди больных ювенильным хроническим артритом (ЮХА) ОПС встречался у 30,0% детей, среди больных ювенильной спондилоартропатией (ЮСА) у 57,9%, среди больных ювенильным остеоартритом (ЮОА) ОПС выявлен у 52,6% детей. Данные представлены в диаграмме 2.

Диаграмма 2

Частота встречаемости остеопенического синдрома среди детей с различными вариантами артрита.

100

ЮРА ОА ПА СВ ЮХА ЮСА ЮОА

Сокращения- ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит, ОА - олигоартикулярный вариант ЮРА, ПА - полиартикуаярный вариант ЮРА, СВ - системный вариант ЮРА, ЮХА -ювенильный хронический артрит, ЮСА - ювенильная спондилоартропатия, ЮОА -ювенильный остеоартрит

Максимальная частота встречаемости ОПС среди больных ЮРА объясняется высокой степенью воспалительной активности, длительностью течения заболевания и характером проводимой терапии (преимущественно гормонально-цитостатические методы лечения). Относительно высокая частота встречаемости остеопении среди больных ЮСА и ЮОА объясняется преобладанием подростков в этих группах, среди которых частота остеопении достаточно высока в общей популяции. Среди больных ЮОА часто выявляется дисплазия соединительной ткани (ДСТ), ассоциированная с ОПС. По нашим данным среди пациентов с ДСТ ОПС встречается в 62,5% (р=0,02) случаев, в сравнении с детьми без явных признаков ДСТ. Наряду с этим, среди пациентов с ОПС больные с ДСТ составляют 89,7% (р=0,02), в сравнении с детьми, имеющими нормальные показатели МПКТ, что свидетельствует об общности ДСТ и ОПС. Изучение распространенности ОПС показало его крайнюю неоднородность среди наших пациентов, так, например, у ряда пациентов с достаточно легкими вариантами артрита, лечившихся только НПВС, хондропротекторами выявлялся ОПС высокой степени выраженности. В противоположность этому у части пациентов с тяжелыми вариантами течения ЮРА, длительным стажем болезни, гормонально-цитостатической терапией мы не видели существенных отклонений показателей МПКТ от нормы, что свидетельствует о возможном влиянии генетических факторов на состояние костного метаболизма в норме и при патологии. Генетические полиморфные

маркеры, их частота встречаемости в основной группе и группе сравнения представлены в таблице 1.

Таблица 1

Частота встречаемости Ара1, TagI, Взш1 - генотипов гена рецептора

витамина D, ШниИ1 - генотипов гена остеокальцина у детей с хроническими артритами с наличием или отсутствием остеопении.

Генотипы Дети с ОПС (п = 39) Дети без ОПС (п = 31) Р

АА (Ара1 полиморфизм гена Аа рецептора витамина Э) аа (* АА уб. Аа+аа) 1 (2,6%) 24 (61,5%) 14(35,9%) 8 (25,8 %) 15(48,4%) 8 (25,8 %) 0,01 * 0,004

ТТ {TagI полиморфизм гена 14 рецептора витамина И (** П уэ. ТЧ+ТТ) 19(48,7%) 20(51,3%) 0 (0,0 %) 10(32,3%) 17(54,8%) 4(12,9%) 0,04 **0,02

ВВ (Ввт1 полиморфизм гена ВЬ рецептора витамина О) ЬЬ 0(0,0%) 24 (61,5%) 15(38,5%) 2 (6,5%) 15(48,4%) 14(45,1 %) 0,19

НН (НШШ полиморфизм НЬ гена остеокальцина) ЬЬ 5 (12,8 %) 12(30,8%) 22 (56,4 %) 1 (3,2 %) 10(32,3%) 20 (64,5 %) 0,35

При исследовании антропометрических показателей в основной группе и группе сравнения получены следующие данные. Так у детей основной группы отмечены достоверно более низкие показатели роста (р=0,026), массы тела (р=0,0007), индекса массы тела (р=0,004), площади поверхности тела (р=0,003), т.о. остеопенический синдром у наших пациентов ассоциирован с более низкими антропометрическими показателями. Сходные изменения получены при исследовании тех же антропометрических показателей у мальчиков и девочек основной группы и группы сравнения. В нашем исследовании следует отметить, что мальчики основной группы и группы сравнения имели соответственно более низкие показатели физического развития, чем девочки, что полностью коррелирует с большей частотой распространенности остеопенического синдрома и степенью его выраженности. Таким образом, показатель минеральной плотности костной ткани можно рассматривать как показатель развития ребенка для оценки степени биологической зрелости, наряду с ростом, массой тела, костным возрастом, уровнем полового развития. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Антропометрические показатели у детей с хроническими артритами с наличием или отсутствием остеопении.

При изучении метаболических показателей выявлено, что у детей основной группы достоверно более высокие уровни (р—0,05 для обоих показателей) остеокальцина (маркер остеосинтеза) и поперечных коллагеновых соединений -Р - CгossLaps (маркер резорбции костной ткани), что отражает биологическую синхронность и предопределенность двух взаимно противоположных процессов, лежащих в основе роста и развития костной ткани. Наличие высокого уровня маркера костной резорбции при остеопении может быть объяснено тем обстоятельством, что остеопения всегда сопровождается лизисом костной ткани. В то время как механизм гиперостеокальцинемии менее понятен. Возможно - это компенсаторная реакция организма направленная на устранение дефицита костной массы и может иметь релятивный характер в связи с ускоренными темпами остеолиза, что также отражает синхронность синтеза и резорбции костной ткани. Интересно, что в нашем исследовании все дети с остеопенией имели достаточно высокую метаболическую активность (повышены маркеры синтеза и резорбции), что значимо отличает ювенильный остеопенический синдром от остеопении взрослых, для которых высокая метаболическая активность при остеопорозе менее характерна. Причины этого, вероятно, кроются в возрастных особенностях физиологии костной ткани. В детском возрасте скорость обмена настолько высока, что, например, ребенок к 5 годам успевает четыре раза полностью обновить минеральный компонент костной ткани, что происходит благодаря одновременно текущим процессам роста и перемоделирования костной ткани. Сходные биохимические изменения отмечены при сравнении мальчиков и девочек основной группы и группы сравнения, причем в группе мальчиков различия более существенны. Также у мальчиков с остеопенией отмечается достоверно более высокий уровень щелочной фосфатазы (маркер остеосинтеза).

При сопоставлении мальчиков и девочек из группы сравнения (с нормальной минеральной плотностью костной ткани) обращает на себя внимание достоверно более высокие уровни остеокальцина, поперечных коллагеновых соединений и активности общей щелочной фосфатазы в группе мальчиков, что может быть объяснено, тем, что мальчики в нашем

исследовании имеют более низкие показатели, как физического развития, так и минеральной плотности костной ткани. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Биохимические показатели костного метаболизма у детей с хроническими артритами с наличием или отсутствием остеопении.

Показатель Дети с ОПС (п = 39) Дети без ОПС (п = 31) Р

Остеокальцин, нг/мл 114,5±56,0 90,5±46,3 0,05

Р - СгоззЬарз, нг/мл 1,24±0,48 1,04±0,37 0,05

ПТГ, пкмоль/л 2,32±1,36 2,05±0,8 0,3

Са общий, ммоль/л 2,4±0,11 2,43±0,14 0,46

Са2 +, ммоль/л 1,0±0,11 0,98±0,11 0,65

Р неорг. ммоль/л 1,58±0,23 1,58±0,21 0,91

Общая ЩФ, Ед/л 347,0±113,8 316,6±118,9 0,28

При проведении корреляционного анализа при помощи коэффициента корреляции Пирсона (данные представлены в таблице 4) выявлена высокая прямая корреляция показателей минеральной плотности костной ткани с возрастом, весом, ростом, индексом массы тела, площадью поверхности тела и обратная низкая корреляция с уровнем остеокальцина. Выявлена средняя прямая корреляция между активностью общей щелочной фосфатазы и уровнями неорганического фосфора, остеокальцина и коллагеновых поперечных соединений. Выявлена высокая прямая корреляция между уровнями остеокальцина и коллагеновых поперечных соединений. Отмечено, что уровень паратгормона (ПТГ) имеет среднюю прямую корреляцию только с антропометрическими показателями (вес, рост, площадь поверхности тела), возрастом, но не с показателями МПКТ, маркерами синтеза и резорбции. Это можно объяснить тем фактом, что эффект ПТГ на костную ткань определяется не только его уровнем, но и характером секреции (импульсная секреция активирует остеобласты и приводит к накоплению МПКТ, а постоянно -высокая секреция активирует остеокласты с развитием остеолиза и остеопении). Ни в одной из групп не было отмечено значимых изменений уровней кальция, также практически отсутствует какая-либо корреляция уровней общего и ионизированного кальция с каким-либо другим показателем, что объясняется тем, что реализуются все возможные компенсаторные механизмы, направленные на поддержания этого показателя в физиологических интервалах. В нашем исследовании не встретились больные с первичным гиперпаратиреозом, тубулопатиями, ХПН для которых более характерны изменения кальций-фосфорного гомеостаза. В связи с этим уровень общего и ионизированного кальция в последнее время теряет свою диагностическую привлекательность для диагностики ОПС у детей и уточнения характера

метаболических процессов в костной ткани. В свою очередь, определение активности щелочной фосфатазы не потеряло своей актуальности, но, учитывая сложность в измерении костного изофермента, можно использовать уровень общей щелочной фосфатазы, особенно для оценки динамики этого показателя.

Таблица 4

Корреляции между показателями МПКТ, антропометрическими показателями и биохимическими маркерами костного метаболизма у детей с хроническими артритами.

Показатель МПКТ ОЩФ Остеокальцин (3 - СговзЬарз ПТГ

Возраст 0,837** -0,137 -0,116 -0,037 0,324**

Вес 0,901** -0,159 -0,137 -0,107 0,237*

Рост 0,835** -0,063 0,004 0,052 0,345**

ИМТ 0,626** -0,167 -0,177 -0,195 0,112

Б тела 0,899** -0,111 -0,067 -0,025 0,287*

Са общий 0,009 -0,158 0,042 -0,013 -0,169

Са++ -0,089 -0,055 -0,065 0,035 -0,077

Р неорг. -0,157 0,367* 0,245* 0,236* -0,009

Общая ЩФ -0,174 1,0 0,47** 0,437** -0,159

МПКТ 1,0 -0,174 -0,247* -0,182 0,156

Остеокальцин -0,247* 0,47** 1,0 0,833** 0,047

(3 - Сгс^ЬарБ -0,182 0,437** 0,833** 1,0 0,084

Паратгормон 0,156 -0,159 0,047 0,084 1,0

Уровень достоверности: * р<0,05 **р<0,01

Влияние независимых факторов (предикторов) на показатели минеральной плотности костной ткани и реализацию остеопенического синдрома оценивалось при помощи множественной линейной регрессии и биноминальной логистической регрессии. Учитывая малое количество детей, носителей редких аллелей в гомозиготном состоянии, введены следующие обозначения: генотипы Н+ (НН и Ш), А+ (АА и Аа), Т+ (ТТ), В+ (ВВ и ЬЬ), A-(аа). Данные представлены в нижеследующих таблицах. Достоверно на изменение показателей минеральной плотности костной ткани оказывают влияние такие факторы, как пол, наличие дисплазии соединительной ткани, применение глюкокортикостероидов, А+ и В+ полиморфные генотипы гена рецептора витамина D. Независимые предикторы минеральной плотности костной ткани представлены в таблице 5 (доля вариабельности, R2 = 0,355). Среди факторов, достоверно повышающих относительный риск реализации остеопенического синдрома у наших пациентов, следует выделить мужской

пол, наличие дисплазии соединительной ткани, применение глюкокортикостероидов, наличие В+ аллеля полиморфного маркера гена рецептора витамина D. Данные представлены в таблице 6. Учитывая высокую верхнюю границу доверительного интервала для ряда молекулярно-генетических маркеров (при р>0,05), представляется возможным считать их роль клинически значимой (наличие Т+ аллеля полиморфного маркера гена рецептора витамина D).

Таблица 5

Влияние независимых факторов (пол, наличие ДСТ, применение ГКС, генотипа) на показатели минеральной плотности костной ткани (г/см2).

Независимые факторы Оценка Стандартная t - критерий Р

параметра (Р) ошибка Стьюдента

Пол (м=0, д=1) 0,175 0,052 3,336 0,001

Наличие ДСТ -0,13 0,055 -2,375 0,021

Использование ГКС -0,232 0,053 -4,338 0,00005

Наличие Н+ генотипа -0,013 0,043 -0,31 0,758

Наличие А+ генотипа 0,132 0,057 2,304 0,025

Наличие Т+ генотипа -0,052 0,068 -0,757 0,452

Наличие В+ генотипа -0,154 0,059 -2,599 0,012

Таблица 6

Влияние независимых факторов на реализацию остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами.

Независимые факторы Р Относительный риск 95% доверительный интервал для относительного риска

Мужской пол 0,031 5,104 1,158-22,489

Наличие ДСТ 0,01 9,186 1,715-49,218

Использование ГКС 0,008 9,324 1,796-48,405

Наличие Н+ генотипа 0,636 1,32 0,419-4,154

Наличие А- генотипа 0,501 1,719 0,355-8,317

Наличие Т+ генотипа 0,11 7,88 0,627-99,193

Наличие В+ генотипа 0,039 12,133 1,13- 130,302

Среди показателей, по ] остеопенического синдрома,

которым можно судить о риске реализации , используя свои собственные данные и данные

литературы, мы можем предложить следующие клинические и лабораторные критерии, которые представлены в таблице 7. Применение этих критериев позволит формировать группы риска по прогнозированию реализации остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами на ранних стадиях болезни, не дожидаясь развития тяжелой остеопении. Принадлежность к такой группе риска позволит проводить не только раннюю адекватную терапию, но и расширяет наши профилактические возможности в данной сфере.

Таблица 7

Факторы риска реализации остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами.

Клинические 1. Наследственность, отягощенная по остеопорозу 2. Низкие показатели физического развития относительно возраста (масса тела, рост, индекс массы тела) 3. Мужской пол 4. Наличие признаков дисплазии соединительной ткани 5. Применение глюкокортикостероидов 6. Наличие сопутствующей патологии, влияющей на метаболизм костной ткани

Лабораторные 7. Высокая параклиническая активность (увеличение СОЭ, СРБ, сиаловых кислот) 8. Повышенный уровень остеокальцина 9. Повышенный уровень поперечных коллагеновых соединений 10. Повышенная активность общей щелочной фосфатазы

Молекулярно-генетические 11. Наличие В аллеля Bsm I полиморфного варианта гена VDR 12. Наличие Т аллеля Tag I полиморфного варианта гена VDR 13. Наличие а аллеля Ара I полиморфного варианта гена VDR

ВЫВОДЫ

1. Применение методов остеоденситометрии позволяет проводить точную раннюю количественную оценку состояния минеральной плотности костной ткани у детей с хроническими артритами, поскольку остеопенический синдром является неотъемлемым компонентом течения большинства ревматических заболеваний.

2. Анализ изменения уровня остеокальцина (маркер остеосинтеза) и поперечных коллагеновых соединений (маркер костной резорбции) и

активности общей щелочной фосфатазы являются диагностически значимыми биохимическими тестами в диагностике остеопенического синдрома.

3. Носительство а, Т, В аллелей полиморфных вариантов (Ара1, TagI, Вят1 -полиморфизмы, соответственно) гена рецептора витамина D (УБК) увеличивают относительный риск реализации остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами.

4. Такие факторы как пол, дисплазия соединительной ткани и физическое развитие, а также применение противоревматической терапии (применение глюкокортикоидов) влияют на риск реализации остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами.

5. На основе анализа клинических, биохимических и молекулярно-генетических показателей разработаны критерии формирования группы риска по реализации остеопенического синдрома среди детей с хроническими артритами с целью профилактики, ранней диагностики и адекватной последующей контролируемой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показанием к проведению денситометрического исследования в детской ревматологии служат выявленные клинические и лабораторные факторы риска: наследственность, отягощенная по остеопорозу, низкие показатели физического развития относительно возраста (масса тела, рост, индекс массы тела), мужской пол, наличие признаков дисплазии соединительной ткани, высокая параклиническая активность, применение глюкокортикостероидов и наличие сопутствующей патологии, влияющий на метаболизм костной ткани.

2. Для оценки характера изменений в костной ткани представляется необходимым более широкое использование современных биохимических маркеров костного метаболизма (остеокальцин, поперечные коллагеновые соединения), что позволяет оптимизировать фармакотерапевтические подходы к лечению остеопенического синдрома.

3. Использование молекулярно-генетических маркеров позволяет выявлять группы риска по реализации остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами при отсутствии дефицита костной массы, т.е. в дебюте заболевания.

4. Всем детям, страдающим ревматическими заболеваниями с поражением опорно-двигателыюго аппарата независимо от наличия остеопенического синдрома, стадии болезни и степени воспалительной активности необходимо оптимизировать характер питания и режим физических нагрузок. Представляется необходимым ввести в план терапии таких больных обязательное назначение витаминно-минеральных комплексов с остеотрофическим эффектом, содержащих необходимое количество элементарного кальция и витамина D. При наличии остеопенического синдрома показано проведение денситометрического исследования в динамике, как правило, ежегодно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Костик М.М. Остеопенические состояния в клинике ревматических заболеваний./Слизовский Н.В., Ларионова В.И., Костик М.М., Масалова В.В., Мазовка Т.Л.//Новые методы диагностики, лечения, профилактики, реабилитации и медико-организационные проблемы педиатрии. 20-летию факультета последипломного образования. СПбГПМА,-2003г,- с.357-358.

2. Костик М.М. Симптоматика и диагностика остеопенического синдрома в детском и юношеском возрасте./Слизовский Н.В., Масалова В.В., Костик М.М.// Раздел в учебном пособии Слизовский Н.В., Масалова В.В. Методика обследования детей с патологией опорно-двигательного аппарата и основные клинические симптомы поражения суставов. Под редакцией здн РФ профессора И.М. Воронцова, ГПМА СПб., 2003 г., 30 с.

3. Костик М.М. Клиническая гетерогенность ювенильных хронических артритов./Воронцов И.М., Слизовский Н.В., Масалова В.В., Зинченко М.А., Костик М.М.// Вопросы современной педиатрии.-2004.-Т.З.-приложение 1.-С.97

4. Костик М.М. Системные иммунновоспалительные поражения соединительной ткани: агрессивность течения - жесткость леченияУВоронцов И.М., Слизовский Н.В., Масалова В.В., Дубко М.Ф., Костик М.М., Зинченко М.А.//Вопросы современной педиатрии.-2004.-Т.З.-приложение 1.-С.97

5. Костик М.М. Остеопенический синдром в детской ревматологии./Костик М.М., И.М.Воронцов, В.И.Ларионова, Н.В.Слизовский, В. В. Масалова.// Вопросы современной педиатрии.-2004.-Т.З.-приложение 1.-С.217

6. Костик М.М. Ювенильные остеоартритыУСлизовский Н.В., Масалова В.В., Зинченко М.А., Костик М.М.//Раздел в учебно-методическом пособии: Слизовский Н.В., Масалова В.В., Зинченко М.А. Артриты у детей. Под редакцией здн РФ профессора И.М. Воронцова, СПб., 2004г., 67 с.

7. Kostik М.М. Vitamin D receptor gene polymorphism and bone mineral density in children with juvenile chronic arthritis in St.Petersburg./Kostik M.M., Pachomova M.A., Glazkov P.B., Vorontsov I.M., Larionova V.I.//European Journal of Human Genetics. Volume 12 - Supplement l-June2004, p.292.

8. Костик М.М. Современные подходы к диагностике остеопенического синдромаУВоронцов И.М., Костик М.М., Ларионова В.И., Слизовский Н.В., Масалова В. В.//Актуальные вопросы клинической педиатрии и детской хирургии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 175 - летию Детской городской больницы № 2 Святой Марии Магдалины, Санкт-Петербург.-2004.-С.68-73.

9. Костик М.М. Ювенильные артриты (Характеристика основных групп ювенильного артрита и их лечение)./Воронцов И.М., Слизовский Н.В., Масалова В.В., Костик М.М., Зинченко М.А., Авакян А.А.//Актуальные вопросы клинической педиатрии и детской хирургии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 175 - летию Детской городской больницы № 2 Святой Марии Магдалины, Санкт-Петербург.-2004.-С.74-82.

10. Костик М.М. Ювенильные остеоартриты./ Воронцов И.М., Слизовский Н.В., Масалова В.В., Костик М.М.//Актуальные вопросы клинической педиатрии и детской хирургии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 175 - летию Детской городской больницы № 2 Святой Марии Магдалины, Санкт-Петербург.-2004.-С.83-87.

11. Костик М.М. Роль генетического полиморфизма рецепторов витамина D в формировании остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами./ Костик М.М., Пахомова М.А., Баранов Д.Н., Масалова В.В., Слизовский Н.В., Воронцов И.М., Ларионова В.И.//Актуальные вопросы клинической педиатрии и детской хирургии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 175 - летию Детской городской больницы № 2 Святой Марии Магдалины, Санкт-Петербург.-2004.-С.92-95.

12. Костик М.М. Роль генетического полиморфизма глутатион S-трансферазы Ml в патогенезе ювенильных воспалительных артропатий./Костик М.М., Пахомова М.А., Масалова В.В., Слизовский Н.В., Воронцов И.М., Ларионова В.И.//Актуальные вопросы клинической педиатрии и детской хирургии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 175 -летию Детской городской больницы № 2 Святой Марии Магдалины, Санкт-Петерб>рг.-2004.-С.96-97.

13. Костик М.М. Диагностика остеопенического синдрома у детей с ювенильным хроническим артритомЖостик М.М., Масалова В.В., Слизовский Н.В., Ларионова В.И., Воронцов И.М.//Вопросы современной педиатрии.-2005.-Т.4.-приложение 1 .-С.254

14. Костик М.М. Влияние полиморфизма гена рецептора витамина D на минеральную плотность костной ткани у больных с ювенильным хроническим артритом ./Костик М.М., Глазков П.Б., Пахомова М.А., Баранов Д.Н., Масалова

B.В., Слизовский Н.В., Воронцов И.М., Ларионова В.И./ЛЗопросы современной педиатрии.-2005.-Т.4.-приложение 1 .-С.255

15. Костик М.М. Влияние полиморфизма гена остеокальцина на минеральную плотность костной ткани у больных с ювенильным хроническим артритом./ Костик М.М., Глазков П.Б., Масалова В.В., Слизовский Н.В., Воронцов И.М., Ларионова В.И.//Вопросы современной педиатрии.-2005.-Т.4.-приложение 1.-

C.255

16. Костик М.М. Роль генетического полиморфизма глутатион S-трансферазы Ml (GSTM1) в патогенезе хронических артропатий детского возраста./Костик М.М., Глазков П.Б., Пахомова М.А., Масалова В.В., Слизовский Н.В., Воронцов И.М., Ларионова В.И.//Вопросы современной педиатрии.-2005.-Т.4.-приложение 1 .-С.256

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 01.04.2005. Ф-т 60x84 Бумага офсетная. Гарнитура Таймс. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. № 22.

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2 Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА.

2 2 ДПР 2005-

7 :

/ 1362

Оглавление диссертации Костик, Михаил Михайлович :: 2005 :: Санкт-Петербург

Список используемых сокращений

Введение

Глава I: Обзор литературы

1.1. Анатомия и физиология костной ткани.

1.2. Терминология патологических состояний костной ткани

1.3. Классификация ювенильных остеопений.

1.4. Методы диагностики остеопенического синдрома.

1.5. Лечение и профилактика остеопенического синдрома.

1.6. Остеопенический синдром в детской ревматологии.

1.7. Роль генетических факторов в патогенезе остеопенического синдрома

Глава II: Общая характеристика собственного материала и использованных методов исследования

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Общие методы исследования

2.3. Специальные методы исследования.

2.3.1. Инструментальные методы исследования.

2.3.2. Лабораторные методы исследования

Глава Ш: Результаты исследования.

3.1. Общая характеристика остеопенического синдрома.

3.2. Генетические маркеры и остеопенический синдром.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Костик, Михаил Михайлович, автореферат

Актуальность темы. Патологические изменения, происходящие в костной ткани, становятся сферой повышенного интереса со стороны врачей различных специальностей. Это связано с тем, что во всем мире происходит постоянное увеличение числа больных, страдающих остеопорозом. Темпы распространения данного вида патологии в различных возрастных группах пациентов с разнообразными нозологиями позволяет говорить о надвигающейся эпидемии остеопороза. По данным ВОЗ по значимости проблемы (диагностика, лечение, профилактика, заболеваемость, летальность, влияние на качество жизни) остеопороз занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний после болезней сердечнососудистой системы, онкологических заболеваний, сахарного диабета [4,5,47,54,55,60,84,161]. В настоящее время появились значимые предпосылки к изучению остеопенического синдрома при различных видах патологии, что связано с появлением новых методов точной оценки состояния костной ткани (различные методы остеоденситометрии, радиоизотопные исследования, костная биопсия с гистоморфометрией), появлением новых данных о физиологии костной ткани (биохимические, иммунологические, генетические, гормональные маркеры), появление новых препаратов, направленных на устранение метаболических изменений в костной ткани [119,136,161]. Используя полученные знания, можно проводить раннюю диагностику остеопенического синдрома в группах риска, контролируемое лечение, прогнозирование течения остеопороза и риска развития таких жизнеугрожающих осложнений, как переломы шейки бедра, тел позвонков, проводить целенаправленную профилактику.

Остеопенический синдром в педиатрии имеет крайне важное значение, так как патологические изменения, затрагивающие активно развивающуюся костную ткань приводят к куда более значимым последствиям, нежели патологические изменения, развивающиеся в костной ткани взрослого человека, имеющего сформированную костную систему [26,28,30,35,38,39,60,70,86,91,92,104,111,

128,135,148,149,153,215]. Но самые разрушительные» изменения происходят в случае реализации факторов риска остеопороза у взрослого пациента, имеющего персистирующий остеопенический синдром с детского возраста [111,113].

Для детской ревматологии реализация остеопенического синдрома имеет важное значение, не только исходя из позиций осложнений течения самого заболевания и проводимой гормонально-цитостатической терапии [12,13,14,15,17,18,32,33,34,88,156], но и может являться самостоятельным заболеванием, например, идиопатический ювенильный остеопороз [19,30,38,39,92,128,135,148,215,219], а также патогенетическим фактором, определяющим течение некоторых ревматических заболеваний, например, Брюэровской артропатии, остеоартритов, остеопатий [56,57]. Также остеопенический синдром может служить неблагоприятным фоном для течения разнообразных ревматических заболеваний, что непременно будет отражаться на качестве жизни этих больных [56,57].

Особенности развития и функционирования костной ткани в детском возрасте, особенности развития детского организма определяют особенности реализации остеопенического синдрома v детей и взрослых [31,35,40,62,65,70,141,196,199,210]. В настоящее время является неоспоримым тот факт, что не оптимально проведенный детский период жизни человека служит основой для развития и реализации различных заболеваний во взрослой жизни. Это утверждение является справедливым и по отношению к остеопеническому синдрому взрослых [113,196].

Цель исследования.

Провести комплексное исследование состояния костной ткани у детей с различными ревматическими заболеваниями (разные нозологические формы хронического артрита) и оценить возможность использования полученных данных для совершенствования способов клинико-лабораторной и инструментальной диагностики состояний костной ткани и патогенетической терапии.

Задачи исследования.

1 .Изучить степень выраженности и распространенности остеопенического синдрома у детей с различными вариантами хронического артрита. 2.Изучйть изменения биохимических показателей, отражающих метаболизм костной ткани у детей с различными вариантами хронического артрита. З.Оценить влияние полиморфных маркеров генов, определяющих мегаболизм костной ткани на развитие остеопенического синдрома у детей.

4.Изучить влияние конституциональных факторов (пол, наличие дисплазии соедини гель ной ткани, показателей физического развития) и влияния противоревматической терапии (применение глюкокортикостероидов) на риск реализации остеопенического синдрома у детей с хроническими артритами.

5.На основе комплексной Оценки клинических, биохимических, молекулярно — генетических и данных инструментального обследования определить критерии для выделения групп риска по возникновению остеопенического синдрома у детей, страдающих хроническим артритом.

Научная новизна исследования.

Впервые проведена комплексная оценка остеопенического синдрома у детей с различными нозологическими вариантами артрита, имеющего хроническое течение. Проведено клиническое, биохимическое, молекулярно-генетическое, инструментальное исследование, позволяющее количественно оценить частоту встречаемости остеопенического синдрома и степень его выраженности, выявить молекулярно-генстичеекие факторы, влияющие на мешболизм костной ткани, оценить Степень развития остеопенического синдрома в зависимости от длительности заболевания, возраста дебюта и характера проводимой терапии.

Проведенное исследование позволяет дифференцировать различные метаболические типы остеопенического синдрома, что даст предпосылки к рациональной фармакотерапии данного состояния. Выделены группы риска по развитию остеопенического синдрома среди больных с хроническим течением артрита. Показана высокая диагностическая ценность метода остеоденситометрш! в детской ревматологической практике.

Практическая значимость.

Результаты исследования расширяют рамки современных представлений о патогенезе остеопенического синдрома у детей с различными нозологическими вариантами артрита, имеющего хроническое течение, и создают основу для внедрения в практику новых лабораторных pi инструментальных методов исследования, способствующих дальнейшему совершенствованию методов диагностики, оценки степени тяжести, прогноза и эффективности терапии.

Апробация и внедрение результатов.

По проблемам диссертации опубликовано 16 печатных работ (9 тезисов и 5 статей, 2 главы в учебно-методических пособиях), из них 1 в зарубежном издании.

Основные положения диссертации доложены на Конференции, посвященной 10-летию ФПК и ГШ СПбГПМА (Санкт-Петербург, 2003 г.), IX Конгрессе педиатров России (Москва, 2004 г.), Европейском конгрессе по генетике человека (Германия, Мюнхен, 2004 г., иоетерный доклад), Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической педиачрии и детской хирургии», посвященной 175 - летию Детской городской больницы № 2 Святой Марии Магдалины (Санкт-Петербург, 25 октября 2004 г.), X Конфессе педиатров России (Москва, 2005 г.), на котором доклад по теме диссертации «Клинико-генетические факторы, влияющие на состояние костной ткани у детей с хроническими артритами» занял I место в конкурсе молодых ученых.

Материалы диссертации использованы при написании учебно-методических пособий, а также использованы в учебном процессе со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами и слушателями факультета повышения квалификации и последипломной подготовки врачей Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетические факторы, влияющие на состояние костной ткани у детей с различными ревматическими заболеваниями"

Глава Ш: РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 3.1. Общая характеристика остеопенического синдрома.

По данным исследования остеопенический синдром выявлен у 39 детей (55.7%), из них тяжелый остеопороз (Zscore > -2.5) у 10 детей (25.6% от числа с остеопорозом). У мальчиков частота встречаемости остеопороза оказалась выше (68.4%), чем у девочек (51.0%). Тяжелый остеопороз диагностирован у 6 мальчиков (46.2%), и 4 девочек (15,4%). Все дети были разделены на две группы в зависимости от наличия (SD> -1,0) или отсутствия (SD< -1,0) остеопенического синдрома, выявленного при помощи денситометрии LI — L4. Группа детей с остеопеническим синдромом в данном исследовании фигурирует в качестве основной группы, тогда как группа детей с нормальными показателями МПКТ представлена как группа сравнения. Распределение детей по возрасту и полу в основной группе и группе сравнения отражено в таблице № 7.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Костик, Михаил Михайлович

1. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Субхондральная кость при остеоартрозе: новые возможности терапии.//Русский медицинский журнал. 2004.- Том 12.-№ 20(220) - С. 1133-1137

2. Баранов А.А., Щеплягина Л.А., Баканов М.И. и др. Возрастные особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделирования у детей.//Российский педиатрический журнал. — 2002. № 3.- С. 7-10

3. Беневоленская Л.И. Общие принципы профилактики остеопороза и переломов.//Тезисы третьего Российского симпозиума по остеопорозу. СПб.: Бостон-спектр.-2000.-С.58-60

4. Беневоленская Л.И. Остеопороз. Проблема остеопороза в современной медицине.//Соп8Шит medicum. 2004. - Том 6.- № 2.- С. 96-99

5. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. М.: Бином, 2003. 524 с.

6. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: изучение роли некоторых генов в возникновении и развитии остеопороза.//Остеопороз и остеопатии. 1999.-№4.-С. 19-21

7. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: I. Исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания. (Обзор литературы) //Остеопороз и остеопатии.-1999.-№ 2.- С. 23-25

8. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: И.Изучение роли гена рецептора витамина D. (Обзор литературы) //Остеопороз и остеопатии. 1999.-№ 3.- С. 21-25

9. Бунчук Н.В., Герасимова Е.В., Губарь Е.Е. Регионарный мигрирующий остеопороз (клиническое наблюдение).// Русский медицинский журнал. 2000. -Том 8. № 13-14. - С. 756-758

10. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Алексанян Л.А. Миакалыдак в ревматологии.//

11. Русский медицинский журнал. 2003. — Том 11. - № 23. — С. 1327-1330

12. Вест С. Дж. Секреты ревматологии: пер. с англ. СПб.: Невский диалект, 1999г. 768 с.

13. Воронцов И.М., Летенкова Н.М., Слизовский Н.В., Масалова В.В. Артрит артриту рознь. Гетерогенность артритов у детей.//Мир медицины-1998г.- № 6 -С. 23-27

14. Голованова Н.Ю., Лыскина Г.А., Ильин А.Г. Стероидный остеопороз при диффузных болезнях соединительной ткани и системных васкулитах у детей.//Российский педиатрический журнал. -1998. №3. - С. 8-10

15. Голованова Н.Ю., Лыскина Г.А., Широва А.А. и др. Лечение и профилактика остеопороза у детей с диффузными заболеваниями соединительной ткани.//Международный журнал медицинской практики. 2000.-№11.-С. 56-57

16. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики.- СПб.-1999.-С.212

17. Детская артрология: Руководство для врачей. Под редакцией М.Я.Студеникина, А.А. Яковлевой. Л.: Медицина, 1981.- 432 с.

18. Детская ревматология. Руководство для врачей. Под редакцией А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. М.: Медицина, 2002. 336 с.

19. Жданова А.В. Идиопатический ювенильный остеопороз./Юртопедия, травматология и протезирование. —1988. № 11. — С. 50-52

20. Жуковский М.А., Бухмаи А.И., Левшииа Р.Б., О дифференциальной диагностике болезни Иценко-Кушинга и ювенильном остеопорозе у детей.//Педиатрия. -1989. №3. - С. 91-92

21. Забелина В.Д. Кальций и его дефицит насколько важно это для здоровья человека?//СогшНит medicum. 2003. - Том 3.- № 7. с. 74-77

22. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение, диспансеризация). СПб.: Невский диалект 2000. - 271 с.

23. Камилова А.Т., Абдужарова З.М. Критерии диагностики метаболических остеопатии при тяжелых формах энзимопатий тонкой кишки у детей.//Вопросы современной педиатрии 2004.- том 3.- приложение 1.- С. 180

24. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.В., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.1996.- С.416.

25. Конюхова М.Б., Карманов М.Е., Юрасова Ю.Б. Денситометрия в диагностике и лечении больных с эндокринологической патологией//Вопросы современной педиатрии 2004.- том 3.- приложение 1. С. 213

26. Коровина Н.А., Творогова Т.М., Гаврюшова Л.П., Захарова И.Н., Тупикина Н.В. Остеопороз у детей. Учебное пособие.//Издание кафедры педиатрии Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ. Москва.-2002.- с. 20

27. Котова С.М., Горделадзе А.С., Карлова Н.А. и др. Морфофункциональные особенности двенадцатиперстной кишки при остеопеническом синдроме у детей и подростков.//Терапевтический архив. 1999. - Т. 71. - №2.- С. 40-43

28. Котова С.М., Жорина О.М., Максимцева И.М. и др. Патогенетические особенности остеопенического синдрома у детей и подростков./М^иа vitae. —1997.-№4.-С. 29-30

29. Кривошапкина Д.М., Ханды М.В., Шабалов Н.П., Скородок Ю.Л. Особенности метаболизма кальция у детей г. Якутска с малой ортопедической патологией.//Вопросы современной педиатрии 2004.- том 3.- приложение 1. -С. 224

30. Крысь-Пугач А.П., Кинчая-Полишук Т.А Остеопенический синдром и остеопороз у детей и подростков./Юртопедия, травматология и протезирование. 2000. - № 2. - С.35-38.

31. Кузнецова Г.В., Круглова И.В., Щеплягина Л.А., Чумакова О.В. Минеральная плотность костной ткани детей в зависимости от уровня физического развития.//Вопросы современной педиатрии 2004.- том 3.-приложение 1. С. 229

32. Кузьмина Н.Н., Воронцов И.М., Никишина И.П., Салугина С.О. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов.//Научно-практическая ревматология. Педиатрическая ревматология. -2001.-№1.- С. 58-61

33. Кузьмина Н.Н., Никишина И.П., Салугина С.О. Современная стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов.//Русский медицинский журнал. 2003. Том 11. - № 7. - С. 419-423

34. Логинов Е.Ю., Фоломеева О.М., Насонова В.А. Ювенильный артрит в практике терапевта — ревматолога.// Consilium medicum. 2003. -Том 5. - № 2. -С. 97-100

35. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. СПб.: Фолиант-1999.-928 с.

36. Мазуров В.И., Зоткин Е.Г. Актуальные вопросы диагностики и лечения остеопороза. СПб.: СПбМАПО. 1998.- С.95.

37. Марченкова Л.Л. Остеопороз: достижения и перспективы (материалы Всемирного конгресса по остеопорозу, 15-18 июня 2000 г., г. Чикаго, США).//Остеопороз и остеопатии. 2000. -№ 3. С. 31-34

38. Меркулов В.Н., Родионова С.С., Жигачева А.В. Ювенильный остеопороз как возможная причина компрессионных переломов тел позвонков у детей.// Лечащий врач. 2000. - № 10.- С.2-5

39. Меркулов В.Н., Родионова С.С., Ильина В.К., Жигачева А.В., Лалкина С.В. Повреждения грудного и поясничного отделов позвоночника на фоне ювенильного остеопороза.//Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова.- 2002.- № 1.- С. 21-24

40. Моисеева Т.Ю., Щеплягина Л.А., Круглова И.В., Арсеньева Е.Н., Банина Т.В. Минерализация костной ткани мальчиков-подростков.//Вопросы современной педиатрии 2004.- том 3,- приложение 1. С. 291

41. Наследственная патология человека. Под редакцией Ю.Е.Вельтшцева, Н.П.Бочкова. Т. 1,2.- М.- Медицина. - 1992

42. Насонов Е.Л. Роль кальция, витамина D и тиазидных диуретиков в профилактике и лечении остеопороза.//Русский Медицинский Журнал. 1997.-№5.- С.978-982

43. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли -а в ревматологии: 2003 г.//Русский медицинский журнал. 2003. — Том 11. № 7. — С. 390-394

44. Насонов Е.Л. Остеопороз и остеоартроз: взаимоисключающие или взаимодополняющие болезни?//Согш1шт medicum. 2000. № 6. - С. 248

45. Насонов Е.Л. Проблемы остеопороза у мужчин.// Русский медицинский журнал. 2003. Том 11. - № 23. - С. 1308-1311

46. Насонов ЕЛ. Фактор некроза опухоли а - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита.// Русский медицинский журнал. -2000г.- № 17 - С.718-722

47. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям (The Bone and Joint Decade 2000-2010).// Русский медицинский журнал. 2000. - Том 8. - № 9. - С.369-371.

48. Павлова В.Н. и др. Хрящ. М.: Медицина. 1988.- 320 с.

49. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. СПб.: Сотис, 1997.- 719 с.

50. Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А., Видманова Е.Э. Кальций-Дз при остеопорозе и остеonei гаи у больных ювенильным ревматоидным артритом.// Издание СамГУ, Самара, Россия.

51. Ревелл П.А. Патология костной ткани: пер. с англ.- М.: Медицина. 1993.386 с.

52. Ревматические болезни. Под редакцией В.А. Насоновой, Н.В.Бунчука. -М.: Медицина. 1997.-520 с.

53. Рожинская Л.Я. Роль кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза. // Русский медицинский журнал. 2003. Том 11. - № 5. — С. 290293

54. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. М.: Издатель Мокеев. 2000. -196 с.

55. Сандип К., Лоуренс Р.Б., Джозеф М. Ш. Клинический спектр остеопороза. Спб.: БИНОМ. 2000 г.

56. Слизовский Н.В., Осипова Е.В., Масалова В.В., Зинченко М.А. Артриты у детей.// Учебно-методическое пособие. Под редакцией И.М. Воронцова. СПб.: Издательство ГПМА. - 2000. - 67 с.

57. Струков В.И., Долгушкин Г.В., Астафьева А.Н. Развитие остеопороза у детей с гломерулонефритом в условиях современного лечения.//Педиатрия. -1998.-№5.-С. 69-71

58. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Остеопороз: современные подходы в профилактике остеопороза и переломов.// Русский медицинский журнал. 2003. -Том 11. -№ 7. С. 398-401

59. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. Пер. с нем. М.: Медицина. 1995. - 304 с.

60. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В. Возрастные особенности минерализации костной ткани у детей.//Российский педиатрический журнал. — 2002.- №6.- С.37-39

61. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Кальций и кость: профилактика и коррекция нарушений минерализации костной TKarai.//Consilium medicum. Приложение «Педиатрия». 2003. - № 1. - С. 29-32

62. Щеплягина Л.А., Марченко Т.К., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В., Арсеньева Е.Н. Профилактика остеопении у детей дошкольного возраста.//Вопросы современной педиатрии 2004,- том 3.- приложение 1. С. 474

63. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Цаболова ПК., Круглова И.В. Костная минеральная плотность у девочек — подростков.//Вопросы современной педиатрии 2004.- том 3.- приложение 1. С. 475

64. Щеплягина Л.А., Марченкова О.Н., Арсеньева Е.Н., Моисеева Т.Ю., Банина Т.В. Показатели остеокальцина в сыворотке крови у здоровых детей раннего и дошкольного возраста.//Вопросы современной педиатрии 2004.- том 3.-приложение 1. С. 475

65. Щеплягина Л.А., Марченкова О.Н., Арсеньева Е.Н., Моисеева Т.Ю. Показатели паратиреоидного гормона в сыворотке крови у здоровых детей раннего и дошкольного возраста.//Вопросы современной педиатрии 2004.- том 3.- приложение 1. С. 476

66. Adorini L. Immunomodulatory effects of vitamin D receptor ligands in autoimmune diseases. Int. Immunopharmacol 2002. Jun; Vol. 2 (7), p.l017-28.

67. Ali N, Siktberg L. Osteoporosis prevention in female adolescents: calcium intake and exercise participation. Pediatr Nurs. 2001 Mar-Apr; Vol. 27(2), pp.132,135-9.

68. Aerssens J, Dequeker J, Peeters J, Breemans S, Broos P, Boonen S. Polymorphisms of the VDR, ER and COLIA1 genes and osteoporotic hip fracture in elderly postmenopausal women. Osteoporos Int. 2000; Vol.l 1(7), p.583-91.

69. Allgrove J. Use of bisphosphonates in children and adolescents. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002; Vol. 15, Supp. 13, p.921-8.

70. Amin S; LaValley MP; Simms RW; Felson DT. The role of vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analytic approach. Arthritis Rheum. -1999, Aug. Vol. 42(8), p. 1740-51.

71. Arnold A, Shattuck TM, Mallya SM, Krebs LJ, Costa J, Gallagher J, Wild Y, Saucier K. Molecular pathogenesis of primary hyperparathyroidism. J. Bone Miner. Res. 2002, Nov. 17, Suppl. 2, p. 30-6.

72. Ates NA, Tursen U, Tamer L, Kanik A, Derici E, Ercan B, Atik U. Glutathione S-transferase polymorphisms in patients with drug eruption. Arch. Dermatol. Res. 2004 Mar; Vol.295 (10), p. 429-33.

73. Backstrom MC, Mahonen A, Ala-Houhala M, Sievanen H, Maenpaa P, Koivisto AM, Olkku A, Maki R, Maid M. Genetic determinants of bone mineral content in premature infants. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed.2001 Nov; Vol. 85(3), p. 214-6.

74. Bell NH, Morrison NA, Nguyen TV, Eisman J, Hollis BW. Apal polymorphisms of the vitamin D receptor predict bone density of the lumbar spine and not racial difference in bone density in young men. J Lab Clin Med. 2001 Feb; Vol. 137 (2), p. 133-40.

75. Bischoff-Ferrari HA, Borchers M, Gudat F, Durmuller U, Stahelin HB, Dick W. Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age. J. Bone Miner. Res. 2004 Feb; Vol. 19(2), p. 265-9.

76. Bolzner С, Muller A, Braunig E, Hein G. Collagen breakdown in ankylosing spondylitis-relationship to disease related parameters. Z. Rheumatol. 2003 Oct; Vol. 62 (5), p. 459-67.

77. Brown JP, Josse RG.2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002 Nov 12; Vol. 167 (10) Suppl., p.1-34.

78. Calcium Requirements of Infants Children, and Adolescents. Committee on Nutrition 1998-1999. Pediatrics, Vol.104, N 5, Nov. 1999, p. 1152-7.

79. Campos LM, Liphaus BL, Silva CA, Pereira RM. Osteoporosis in childhood and adolescence. J. Pediatr (Rio J). 2003 Nov-Dec; Vol. 79 (6), p. 481-8.

80. Cantorna M.T., Hayes C.E., DeLuca H.F. 1,25-Dihydroxycholecalciferol Inhibits the Progression of Arthritis in Murine Models of Human Arthritis 1, 2. The Journal of Nutrition 1998, January, No. 1, Vol. 128 p. 68-72.

81. Cassidy J.T., Hillman L.S. Abnormalities in Sceletal Grouth in Children with Juvenile Rheumatoid Arthritis. Rheumatic Diseas Clinics of North America. Pediatric Rheumatology aug.1997, Vol 23 №3 p. 499-522.

82. Cesur Y, Caksen H, Gundem A, Kirimi E, Odabas D. Comparison of low and high dose of vitamin D treatment in nutritional vitamin D deficiency rickets. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2003, Oct-Nov; Vol. 16 (8), p. 1105-9.

83. Chlebna-Sokol D, Jakubowska E, Sikora A. Clinical observation of osteoporosis in adolescents. Przegl Lek. 2000; Vol. 57 (2), p. 83-6.

84. Chlebna-Sokol D, Loba-Jakubowska E, Sikora A. Clinical evaluation of patients with idiopathic juvenile osteoporosis. J. Pediatr. Orthop. В 2001, Jul. Vol. 10 (3), p. 259-63.

85. Cromer B.A. Bone mineral density in adolescent and young adult women on injectable or oral contraception. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2003, Oct; Vol. 15 (5), p.353-7.

86. Cusack S, Cashman KD. Impact of genetic variation on metabolic response of bone to diet. ProcNutr Soc. 2003, Nov; Vol. 62 (4), p. 901-12.

87. Deng HW, Shen -H, Xu FH, Deng HY, Conway T, Zhang HT, Recker RR. Tests of linkage and/or association of genes for vitamin D receptor, osteocalcin, and parathyroid hormone with bone mineral density. J.Bone.Miner.Res.2002, Apr; Vol. 17(4),p.678-86.

88. Diagnosis of osteoporosis in men, premenopausal women, and children. The Writing Group for the ISCD Position Development Conference. Clin Densitom. 2004, Spring; Vol. 7(1), p. 17-26.

89. Donohue MM, Demay MB. Rickets in VDR null mice is secondary to decreased apoptosis of hypertrophic chondrocytes. Endocrinology, 2002, Sep; Vol. 143 (9), p. 3691-4.

90. Dusso AS, Thadhani R, Slatopolsky E. Vitamin D receptor and analogs. Semin. Nephrol. 2004, Jan; Vol. 24 (1), p. 10-6.

91. Fraisse F. The syndrome of anorexia, amenorrhea and osteoporosis in the female adolescent athlete Arch. Pediatr. 2003, May; Vol. 10 Suppl 1, p.209s-210s.

92. Gafiii RI, Baron J. Overdiagnosis of osteoporosis in children due to misinterpretation of dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA). J. Pediatr. 2004, Feb; Vol. 144 (2), p. 253-7.

93. Gennari L, Becherini L, Falchetti A, Masi L, Massart F, Brandi ML. Genetics of osteoporosis: role of steroid hormone receptor gene polymorphisms. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2002, May; Vol. 81 (1), p. 1-24.

94. Gilliland FD, Li YF, Saxon A, Diaz-Sanchez D. Effect of glutathione-S-transferase Ml and PI genotypes on xenobiotic enhancement of allergic responses: randomised, placebo-controlled crossover study. Lancet. 2004, Jan 10; Vol. 363 (9403), p. 119-25.

95. Gonzalez EA, Disthabanchong S, Kowalewski R, Martin KJ Mechanisms of the regulation of EGF receptor gene expression by calcitriol and parathyroid hormone in UMR 106-01 cells. Kidney Int. 2002, May; Vol. 61 (5), p. 1627-34.

96. Gordon CM, Nelson LM. Amenorrhea and bone health in adolescents and young women. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2003, Oct. Vol. 15 (5), p. 377-84.

97. Gortz B, Fassbender WJ. Genetics of osteoporosis. Orthopade. 2001, Jul; Vol. 30 (7), p. 412-7.

98. Goulding A, Rockell JE, Black RE, Grant AM, Jones IE, Williams SM. Children who avoid drinking cow's milk are at increased risk for prepubertal bone fractures. J. Am. Diet. Assoc. 2004, Feb; Vol. 104 (2), p. 250-3.

99. Habdous M, Siest G, Herbeth B, Vincent-Viry M, Visvikis S. Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies. Ann. Biol .Clin. (Paris). 2004, Jan-Feb. Vol. 62 (1), p. 1524.

100. Harsper s Biochemistry.// Appleton & Lange, Stamford, Connecticut- 2000, p.

101. Hosoi T. Osteoporosis in the genome era. Nippon. Rinsho. 2002, Jan; Vol. 60 (l),p. 161-7.

102. Huang QR, Zhang ZL, Qin YJ, He JW, Lu JH, Zhou Q, Hu YQ, Li M, Liu YJ. Association of Ара I polymorphism of vitamin D receptor gene with bone mass in men. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2003 Jun; Vol. 25 (3), p. 254-7.

103. Jackman-LA; Millane-SS; Martin-BR; Wood-OB; McCabe-GP; Peacock-M; Weaver-CM Calcium retention in relation to calcium intake and postmenarcheal age in adolescent females. Am-J-CIin-Nutr. 1997, Aug; Vol. 66(2), p. 327-333.

104. Jones G., Strugnell S. A., DeLuca. H. F. Current Understanding of the Molecular Actions of Vitamin D. Physiological reviews., 1998, October, Vol. 78 No.4 p.l 193-1231

105. Jurada S, Marc J, Prezelj J, Kocijancic A, Komel R. Codon 325 sequence polymorphism of the estrogen receptor alpha gene and bone mineral density in postmenopausal women. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2001, Jul; Vol. 78 (1), p. 15-20.

106. Kahraman H, Duman BS, Alagol F, Tanakol R, Yilmazer S. Lack of association between vitamin D receptor gene polymorphism (BsmI) and osteomalacia. J. Bone Miner. Metab. 2004; 22(1), p. 39-43.

107. Katsumata K, Nishizawa K, Unno A, Fujita Y, Tokita A. Association of gene polymorphisms and bone density in Japanese girls. J. Bone Miner. Metab. 2002; 20(3),p. 164-9.

108. Kauffinan R.P., Overton Т.Н., Shiflett M, Jennings J.C. Osteoporosis in children and adolescent girls: case report of idiopathic juvenile osteoporosis and review of the literature. ObstetGynecol. Surv. 2001, Aug; Vol. 56 (8), p. 492-504.

109. Kavak US, Yuce A, Kocak N, Demir H, Saltik IN, Gurakan F, Ozen H. Bone mineral density in children with untreated and treated celiac disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003, Oct; Vol. 37 (4), p. 434-6.

110. Kawaguchi Y, Kanamori M, Ishihara H, Ohmori 1С, Matsui H, Kimura T. The association of lumbar disc disease with vitamin-d receptor gene polymorphism. J Bone Joint Surg. Am 2002, Nov; Vol. 84-A (11), p. 2022-8.

111. Kelly's Textbook of RHEUMATOLOGY.// 6th Ed., 2001 W. B. Saunders Company.

112. Kim JG, Kwon JH, Kim SH, Choi YM, Moon SY, Lee JY. Association between vitamin D receptor gene haplotypes and bone mass in postmenopausal Korean women. Am .J. Obstet. Gynecol. 2003, Nov; 189 (5), p. 1234-40.

113. Krassas GE. Idiopathic juvenile osteoporosis. AnnNY Acad. Sci., 2000; Vol. 900, p. 409-12

114. Kullenberg R. Reference database for dual X-ray and laser Calscan bone densitometer. J. Clin .Densitom. 2003, Winter; Vol. 6 (4), p. 367-72.

115. Lau EM, Young RP, Lam V, Li M, Woo J. Estrogen receptor gene polymorphism and bone mineral density in postmenopausal Chinese women. Bone. 2001, Jul; Vol. 29 (1), p. 96-8.

116. Laurie J., Moyer-Mileur. Range of Motion Exercises Increase Bone Mass in Healthy Preterm Infants. Pediatrics. 2000, Vol.106, p. 1088-1092.

117. Leger J, Tourrel C, Ruiz JC, Czernichow P, Garabedian M. Vitamin D receptor genotype and bone mineral density in Caucasian children with congenital hypothyroidism. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000, Jun; Vol. 13 (6), p. 599-603.

118. Lenchik L. Sartoris D.J. Orthopedic Aspects of Metadolic Bone Disease. Orthopedic Clinics ofNorth America. 1998, Vol. 29 Num. 1 Jan., p.103-134.

119. Lisker R, Lopez MA, Jasqui S, Ponce De Leon Rosales S, Coirea-Rotter R, Sanchez S, Mutchinick OM. Association of vitamin D receptor polymorphisms with osteoporosis in mexican postmenopausal women. Hum. Biol. 2003, Jun; Vol. 75 (3), p. 399-403.

120. Liu ZH, Cheng ZH, Gong RJ, Liu H, Liu D, Li LS. Sex differences in estrogen receptor gene polymorphism and its association with lupus nephritis in Chinese. Nephron.2002, Feb; Vol. 90 (2), p. 174-80.

121. Long JR, Zhang YY, Liu PY, Liu YJ, Shen H, Dvornyk V, Zhao U, Deng HW. Association of estrogen receptor alpha and vitamin D receptor gene polymorphismswith bone mineral density in Chinese males. Calcif. Tissue Int. 2004, Mar; Vol. 74 (3), p. 270-6.

122. Lorenc R.S. Idiopathic juvenile osteoporosis. Calcif. Tissue Int. 2002, May; Vol. 70 (5), p. 395-7.

123. Lorenc RS, Olszaniecka M. Osteoporosis in children. Przegl. Lek. 2000, Vol. 57 (2), p. 127-30.

124. Lorentzon M, Lorentzon R, Lerner UH, Nordstrom P. Calcium sensing receptor gene polymorphism, circulating calcium concentrations and bone mineral density in healthy adolescent girls. Eur. J. Endocrinol. 2001, Mar; Vol. 144 (3), p. 257-61.

125. Lorentzon M, Lorentzon R, Nordstrom P. Vitamin D receptor gene polymorphism is related to bone density, circulating osteocalcin, and parathyroid hormone in healthy adolescent girls. J. Bone Miner. Metab. 2001, Vol. 19(5), p.302-7.

126. Lu HJ, Li HL, Hao P, Li JM, Zhou LF. Association of the vitamin D receptor gene start codon polymorphism with vitamin D deficiency rickets. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2003, Jul; Vol. 41 (7), p. 493-6.

127. Mallet E. Osteoporosis in adolescents. Arch. Pediatr. 2003, May; Vol. 10, Suppl. 1, p. 204-205.

128. Martin K, Radlmayr M, Borchers R, Heinzlmann M, Folwaczny C. Candidate genes colocalized to linkage regions in inflammatory bowel disease. Digestion, 2002; Vol. 66 (2), p. 121-6.

129. Matkovic, V., Ilich, J.Z., Andon, M.B., Hsieh, L.C., Tzagournis, M.A., Lagger B.J., Goel P.K. Urinary calcium, sodium, and bone mass in young females. Am. J. Clin. Nutr. 1995, Vol. 62, p. 417-425.

130. Matsushita H, Kurabayashi T, Tomita M, Tanaka K. Effects of vitamin D and estrogen receptor gene polymorphisms on the changes in lumbar bone mineral density with multiple pregnancies in Japanese women. Hum. Reprod. 2004, Jan; Vol. 19(1), p. 59-64.

131. McGuigan FE, Murray L, Gallagher A, Davey-Smith G, Neville CE, Van't Hof R, Boreham C, Ralston SH. Genetic and environmental determinants of peak bone mass in young men and women. J. Bone Miner. Res. 2002, Jul; Vol. 17 (7), p. 1273-9.

132. Munger RG; Cerhan JR; Chiu ВС: Prospective study of dietary protein intake and risk of hip fracture in postmenopausal women: Am. J. Clin. Nutr., 1999, Vol. 69 (1), p. 147-52.

133. Murtaugh MA, Ma KN, Sweeney C, Caan BJ, Slattery ML. Meat consumption patterns and preparation, genetic variants of metabolic enzymes, and their association with rectal cancer in men and women. J. Nutr. 2004, Apr; Vol.134 (4), p. 776-84.

134. Nakamura O, Ishii T, Ando Y, Amagai H, Oto M, Imafiiji T, Tokuyama K. Potential role of vitamin D receptor gene polymorphism in determining bonephenotype in young male athletes. J. Appl. Physiol. 2002, Dec. Vol. 93 (6), p. 19731979.

135. Noponen-HietalaN, Kyllonen E, Mannikko M, Ilkko E, Karppinen J, Ott J, Ala-Kokko L. Sequence variations in the collagen DC and XI genes are associated with degenerative lumbar spinal stenosis. Ann. Rheum. Dis. 2003, Dec. Vol. 62 (12), p. 1208-14.

136. Norman AW, Okamura WH, Bishop JE, Henry HL.Update on biological actions of 1 -alpha,25(OH)(2)-vitamin D(3) (rapid effects) and 24R,25(OH)(2)-vitamin D(3). Mol. Cell. Endocrinol. 2002, Nov. 29; Vol. 197 (1-2), p. 1-13.

137. Noippa H. Cytogenetic biomarkers and genetic polymorphisms. Toxicol Lett. 2004, Apr. 1, Vol. 149(1-3), p. 309-34.

138. O'Brien КО, Nathanson MS, Mancini J, Witter FR. Calcium absorption is significantly higher in adolescents during pregnancy than in the early postpartum period. Am. J. Clin. Nutr. 2003, Dec; Vol. 78 (6), p. 1188-93.

139. Ohtera К, Ishii S, Matsuyama T. Influence of the vitamin D receptor alleles on human osteoblast-like cells. J. Bone Joint Surg. Br. 2001, Jan; Vol. 83 (1), p. 134-8.

140. Omasu F, Kitagawa J, Koyama 1С, Asakawa K, Yokouchi J, Ando D, Nakahara Y. The Influence of VDR Genotype and Exercise on Ultrasound Parameters in Young Adult Japanese Women. J. Physiol. Anthropol. Appl. Human Sci. 2004, Mar; Vol. 23 (2), p. 49-55.

141. Oskfs Pediatrics. Principles and Practice. 1999 Lippincott Williams & Wilkins.

142. Peleg S, Posner GH. Vitamin D analogs as modulators of vitamin D receptor action. Curr .Top. Med. Chem. 2003; Vol. 3 (14), p.1555-72.

143. Perren SM, Perren T, Schneider E. Are the terms "biology" and "osteosynthesis" contradictory? Ther .Umsch. 2003, Dec. Vol. 60 (12), p. 713-21.

144. Physiology.//J.Bullok et al. 1995 Williams & Wilkins.

145. Pinter B, Kocijancic A, Marc J, Andolsek-Jeras L, Prezelj J. Vitamin D receptor gene polymorphism and bone metabolism during low-dose oral contraceptive use in young women. Contraception. 2003, Jan; Vol. 67 (1), p. 33-7.

146. Recomendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. American college of rheumatology task force on osteoporosis guidelines. Arthritis and Rheumatism. 1996, Nov. Vol. 39, N11, p.1791-801.

147. Roth SM, Zmuda JM, Cauley JA, Shea PR, Ferrell RE. Vitamin D receptor genotype is associated with fat-free mass and sarcopenia in elderly men. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2004, Jan. Vol. 59 (1), p. 10-5.

148. Schilling F. Osteoporosis of ankylosing spondylitis in relation to type of disease course. Z. Rheumatol. 2003, Oct. Vol. 62 (5), p. 492-5.

149. Schneider J, Bernges U, Philipp M, Woitowitz HJ. GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphism and lung cancer risk in relation to tobacco smoking. Cancer Lett. 2004, May 10; Vol. 208 (1), p. 65-74.

150. Seoane S, Alonso M, Segura C, Perez-Fernandez R. Localization of a negative vitamin D response sequence in the human growth hormone gene. Biochem. Biophys. Re. Commun. 2002, Mar 22; Vol. 292 (1), p. 250-5.

151. Serafinowicz E, Wasikowa R, Iwanicka Z, Jedizejuk D. Bone metabolism in adolescent girls with short course of anorexia nervosa. Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii Wielrn Rozw. 2003, Vol. 9 (2), p. 67-71.

152. Shaw NJ, Boivin CM, Crabtree NJ. Intravenous pamidronate in juvenile osteoporosis. Arch. Dis. Child. 2000, Aug. Vol. 83 (2), p. 143-5.

153. Sheehan D, Bennett T, Cashman K. The genetics of osteoporosis: vitamin D receptor gene polymorphisms and circulating osteocalcin in healthy Irish adults. J. Med. Sci. 2001, Jan-Mar; Vol. 170 (1), p. 54-7.

154. Shoemaker L.R. Expanding role of bisphosphonate therapy in children. J. Pediatr. 1999, Vol. 134, p. 264-7.

155. Silverman SL, Azria M The analgesic role of calcitonin following osteoporotic fracture. Osteoporos Int. 2002, Nov. Vol. 13 (11), p. 858-67.

156. Sorensen M, Autrup H, Tjonneland A, Overvad K, Raaschou-Nielsen O. Glutathione S-transferase T1 null-genotype is associated with an increased risk of lung cancer. Int. J. Cancer. 2004, Jun 10; Vol. 110 (2), p. 219-24.

157. Soyka L. A., Fairfield W.P., Klibanski A. Hormonal Determinants and Disorders of Peak Bone Mass in Children. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000, Nov. Vol. 85 N11, p.3951-64.

158. Spector TD, MacGregor AJ. Risk factors for osteoarthritis: genetics. Osteoarthritis Cartilage. 2004, N12, Suppl. A, p. 39-44.

159. Stavrou I, Zois C, Ioannidis JP, Tsatsoulis A. Association of polymorphisms of the oestrogen receptor alpha gene with the age of menarche. Hum. Reprod. 2002, Apr. Vol. 17(4), p. 1101-5.

160. Sutton JF, Stacey M, Kearns WG, Rieg TS, Young NS, Liu JM. Increased risk for aplastic anemia and myelodysplastic syndrome in individuals lacking glutathione S-transferase genes. Pediatr. Blood Cancer. 2004, Feb. Vol. 42 (2), p. 122-6.

161. Swann SL, Bergh J, Farach-Carson MC, Ocasio CA, Koh JT. Structure-based design of selective agonists for a rickets-associated mutant of the vitamin d receptor. J. Am Chem. Soc. 2002, Nov. 20, Vol.124 (46), p. 13795-805.

162. Tamer L, Ercan B, Camsari A, Yildirim H, Cicek D, Sucu N, Ates NA, Atik U. Glutathione S-transferase gene polymorphism as a susceptibility factor in smoking-related coronary artery disease. Basic Res Cardiol. 2004, May. Vol. 99 (3), p. 223-9.

163. Taylor G., Stein С. M., Osteoarthritis. Conn's Current Therapy 2002, 54th ed., 2002 W. B. Saunders Company p. 1006-1009.

164. Thakkinstian A, D'Este C, Eisman J, Nguyen T, Attia J. Meta-analysis of molecular association studies: vitamin D receptor gene polymorphisms and BMD as a case study. J. Bone Miner. Res. 2004, Mar. Vol. 19 (3), p. 419-28.

165. Tokita A, Hisada K, Nishizawa K. Bone disease with vitamin D receptor abnormality. Nippon Rinsho. 2002, Feb. Vol. 60 (2), p. 385-90.

166. Uaratanawong S, Deesomchoke U, Lertmaharit S, Uaratanawong S. Bone mineral density in premenopausal women with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 2003, Nov. Vol. 30 (11), p. 2365-8.

167. Uitterlinden AG, Fang Y, Bergink AP, van Meurs JB, van Leeuwen HP, Pols HA. The role of vitamin D receptor gene polymorphisms in bone biology. Mol Cell Endocrinol. 2002, Nov. 29, Vol. 197 (1-2), p. 15-21.

168. Valimaki W, Alfthan H, Lehmuskallio E, Loyttyniemi E, Sahi T, Stenman UH, Suominen H, Valimaki MJ. Vitamin D status as a determinant of peak bone mass in young Finnish men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, Jan. Vol. 89 (1), p. 76-80.

169. Van der Hel OL, Peeters PH, Hein DW, Doll MA, Grobbee DE, Ocke M, de Mesquita HB. GSTM1 null genotype, red meat consumption and breast cancer risk (The Netherlands). Cancer Causes Control. 2004, Apr., Vol. 15 (3), p. 295-303.

170. Van Pottelbergh I, Goemaere S, De Bacquer D, De Paepe A, Kaufman M. Vitamin D receptor gene allelic variants, bone density, and bone turnover in community-dwelling men. Bone. 2002, Nov., Vol. 31 (5), p. 631-7.

171. Van Staa TP, Laan RF, Barton IP, Cohen S, Reid DM, Cooper C. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum. 2003, Nov. Vol. 48 (11), p. 3224-9.

172. Vidal C, Grima C, Brincat M, Megally N, Xuereb-Anastasi A. Associations of polymorphisms in the vitamin D receptor gene (BsmI and Fokl) with bone mineraldensity in postmenopausal women in Malta. Osteoporosis Int. 2003, Nov. Vol. 14 (11), p. 923-8.

173. Villaverde V, De Inocencio J, Merino R, Garcia-Consuegra J. Difficulty walking. A presentation of idiopathic juvenile osteoporosis. J. Rheumatol. 1998, Jan. Vol.25 (1), p. 173-6.

174. Weaver, C.M. & Plawecki, K.L. Dietary calcium: adequacy of a vegetarian diet, Am. J. Clin. Nutr., 1994,Vol. 59, p. 1238-1241S.

175. Wood, R. J., Fleet, J. C. The Genetics of Osteoporosis: Vitamin D Receptor Polymorphisms. Annu. Rev. Nutr. 1998. Vol. 18, p. 233-258.

176. Wright NM. Just taller or more bone? The impact of growth hormone on osteogenesis imperfecta and idiopathic juvenile osteoporosis. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000, Sep. Vol. 13, Suppl. 2, p. 999-1002.

177. Wu-Wong JR, Tian J, Goltzman D. Vitamin D analogs as therapeutic agents: a clinical study update. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004, Mar. Vol. 5 (3), p. 320-6.

178. Yamada S, Shimizu M, Yamamoto K. Structure-function relationships of vitamin D including ligand recognition by the vitamin D receptor. Med. Res. Rev. 2003, Jan. Vol. 23 (1), p. 89-115.

179. Zanello LP, Norman AW. Rapid modulation of osteoblast ion channel responses by 1- alpha, 25 (OH)2 vitamin D3 requires the presence of a functional vitamin D nuclear receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, Feb 10, Vol. 101 (6), p. 1589-94.

180. Zhou Y, Ye RQ, Cai DH, Zhang ELEffect of estrogen and progesterone on the expression of 1, 25-dihydroxyvitamin D receptors mRNA in the liver of ovariectomized rats. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002, Vol. 22 (6), p. 521-3.

181. Zofkova I I, Zajickova K, Hill M. Serum parathyroid hormone levels are associated with Fokl polymorphism of the vitamin D receptor gene in untreated postmenopausal women. Eur. J. Intern. Med. 2003, Jul. Vol. 14 (4), p. 232-236.

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-генетические факторы, влияющие на состояние костной ткани у детей с различными ревматическими заболеваниями

Оглавление диссертации Костик, Михаил Михайлович :: 2005 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Костик, Михаил Михайлович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Костик, Михаил Михайлович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций