Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-генетические детерминанты хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

ГАНДАЛОЕВА Марифа Ахметовна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 003463Б24

2009

003463624

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент Дорофеева Наталья Петровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Бойцов Сергей Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Эльгаров Анатолий Адальбиевич

Ведущая организация: Российский государственный медицинский

университет

Защита состоится марта 2009 г. в -Стасов на заседании диссертационного совета Д 208.082.03 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан февраля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Хаишева Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Пятнадцать лет прошло с тех пор, как L.Bonneaux с соавт. (1994) обосновали концепцию надвигающейся эпидемии ХСН. К сожалению, подтвердился их самый пессимистичный прогноз. Около 22 млн. человек во всем мире страдает ХСН (Heart Disease and Stroke Statistics, 2006; Thom T. et al., 2006). В странах Европы проживает 6,5 млн. пациентов, имеющих сердечную недостаточность, ежегодная заболеваемость составляет 580 тыс. случаев и ежегодная смертность 300 тыс. случаев (Heart Rhythm Society, 2006).

По данным исследования ЭПОХА-ХСН распространенность в популяции Европейской части России ХСН III—IV функциональных классов составляет 2,3%, а число лиц с ХСН I—II ФК достигает 9,4%, что значительно превышает аналогичные зарубежные показатели. В целом по стране общее число больных, имеющих дисфункцию левого желудочка, приближается к 12% (Беленков Ю.Н., 2004; Мареев В.Ю. с соавт., 2004; Фомин И.В. с соавт., 2006).

Этиология ХСН существенно изменилась. По сводным данным многоцентровых рандомизированных исследований, ИБС является основной причиной декомпенсации у 68% больных (Бойцов С.А., 2007; Green С.Р. et al., 2006). Улучшение отдаленных результатов медикаментозного и хирургического лечения ИБС способствует увеличению доли пациентов с симптомами сердечной недостаточности.

В последнее десятилетие в кардиологии отчетливо обозначилось новое направление, основанное на оценке вклада генетических факторов в развитие недостаточности кровообращения, позволяющее оценивать генетический риск и прогнозировать осложнения до появления клинических симптомов заболевания (Моисеев B.C., 2000; Терещенко С.Н., 2002; Menges T. et al., 2001).

Ключевая роль в развитии ХСН принадлежит ренин-ангиотензиновой системе. Анализ литературы показывает, что количество исследований, посвященных роли полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента, ан-гиотензиногена и рецепторов 1 типа ангиотензина II в формировании ХСН, достаточно велико, но их противоречивые данные не позволяют сделать окончательный вывод об ассоциации с сердечной недостаточностью (Беркович O.A., 2002; Козулин В.Ю., 2004; Tiret L. et al., 2000).

Нарушения обмена липидов относятся к общеизвестным факторам риска атеросклероза и его клинических проявлений. Структурные изменения генов аполипопротеина CHI и аполипопротеина Е имеют тесную связь с метаболизмом липидов (Газизова Р.Г., 2007; Chhabra S. et al., 2002; Bhavani et al., 2005). Однако, вопрос о связях полиморфизмов генов аполипопротеинов CHI и Е с нарушениями липидного обмена и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, остается дискуссионным.

Несмотря на очевидность патогенетической роли молекулярно-генетических механизмов в формировании и прогрессировании ХСН, существует явный дефицит и противоречивость информации, что требует проведения

новых проспективных исследований.

Целью настоящего исследования является определение структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена в качестве генетических детерминант развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, а также на основании ретроспективного и проспективного наблюдения оценка дифференцированной терапии заболевания.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить распределение генотипов и аллелей генов ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов 1 типа ангиотензина И) у пациентов ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

2. Проанализировать частоту встречаемости генотипов и аллелей генов липидного обмена (аполипопротеина Е и аполипопротеина CHI) у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

3. Определить характер изменений липидного спектра крови у пациентов хронической сердечной недостаточностью различной степени тяжести.

4. Уточнить роль структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена в ранней диагностике и прогнозировании течения хронической сердечной недостаточности.

5. Оценить медикаментозную терапию хронической сердечной недостаточности в реальной клинической практике стационарного и амбулаторного этапа наблюдения.

Научная новизна исследования

Впервые в выборке жителей г.Ростова-на-Дону определен структурный полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена.

Уточнены данные о характере распределения генотипов и аллелей генов ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов 1 типа ангиотензина II у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

Выделены структурные полиморфизмы генов аполипопротеина Е и аполипопротеина CIII у пациентов хронической сердечной недостаточностью различной степени тяжести.

Определена последовательность изменений липидного спектра крови в процессе развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

На основании ретроспективного и проспективного наблюдения получены реальные данные по лечению хронической сердечной недостаточности в г.Ростове-на-Дону на стационарном и амбулаторном этапах.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Структурные полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы не являются значимыми в развитии и прогрессировании хронической сердечной

недостаточности у больных ИБС.

2. Распределение генотипов и аллелей генов аполипопротеина Е и аполипопро-теина CIII не могут рассматриваться в качестве генетических маркеров тяжести течения хронической сердечной недостаточности.

3. Характер изменений липидного спектра зависит от исходной выраженности клинических симптомов декомпенсации.

4. Ретроспективный и проспективный анализ дифференцированной терапии сердечной недостаточности в г.Ростове-на-Дону позволил обратить внимание на недостаточный объем лечебных мероприятий у больных с декомпенсацией на стационарном и амбулаторном этапах.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 60-й и 61-й итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2006, 2007); II и III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007, 2008); III Всероссийской научно-практической конференции «Практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007); III Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008), заседаниях областного общества терапевтов (2006, 2007, 2008).

Внедрение результатов работы. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рецензируемых ВАК. Результаты работы внедрены в кардиологических отделениях клиники Ростовского государственного медицинского университета, Дорожной клинической больницы СКЖД, включены в материалы лекций и практических занятий кафедры внутренних болезней №2 Ростовского государственного медицинского университета.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы с результатами собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 28 таблицами. Библиография включает 246 литературных источников, из которых 91 отечественных и 155 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Клиническая характеристика больных. В соответствии с целью и задачами настоящей работы в исследование включено 100 человек в возрасте от 4078 лет (средний возраст 58,5±2,19 лет). Все пациенты мужчины, находившиеся на стационарном лечении в кардиологических отделениях клиники Ростовского государственного медицинского университета и Дорожной клинической больницы СКЖД.

Все больные ИБС были сопоставимы по возрасту, полу, величине ФК стенокардии и ХСН. Средняя продолжительность ИБС составила 4,2±3,8 лет, ХСН - 1,7±1,9 лет. Количество принимаемого в сутки нитроглицерина в среднем составило 5,1±1,3 таблеток. Функциональный класс ХСН оценивали по классификации общества специалистов по сердечной недостаточности (2007).

Клинический диагноз ИБС и ХСН был установлен на основании общепринятых критериев и подтвержден при комплексном обследовании, включающем велоэргометрию, холтер ЭКГ, тест шестиминутной ходьбы, ЭхоКГ в условиях специализированного стационара.

Критериями исключения больных из исследования являлись: инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев от начала исследования; уровень систолического АД 140 мм.рт.ст. и выше и/или диастолического 90 мм.рт.ст. и выше (кроме группы сравнения с ГБ); мерцательная аритмия; сахарный диабет; инсульт любой этиологии менее чем за 6 месяцев от начала исследования.

Генотипирование выполнено у 100 человек однократно при госпитализации в стационар в контрольной группе здоровых лиц (10 человек), двух группах сравнения: ГБ (10 обследованных) и ИБС без клинических проявлений ХСН (20 обследованных) и трех основных группах ИБС, осложненной ХСН II-IV ФК (60 обследованных).

Ретроспективно методом сплошной выборки проанализировано 1034 истории болезней пациентов, госпитализированных в кардиологические отделения клиники Ростовского государственного медицинского университета и Дорожной клинической больницы СКЖД в 2005 году с диагнозом хроническая сердечная недостаточность I-III стадии. Критерием исключения являлась экст-ракардиальная этиология ХСН (хроническое легочное сердце, анемия, тиреотоксикоз). В связи с тем, что функциональный класс ХСН был вынесен в окончательный диагноз только в 620 историях болезни (60%), клинико-статистическая обработка материала проводилась по стадиям заболевания.

1034 больным, включенным в ретроспективный анализ архивного материала, через 1 год после выписки из стационара по почте была отправлена специально разработанная анкета, содержащая вопросы о динамике состояния и характере проводимой терапии в течение последнего года. Ответы прислали 248 человек (24%).

Исследование выполнено в соответствии с требованиями GCP и его проведение одобрено локальным независимым этическим комитетом при Ростов-

б

ском государственном медицинском университете. Всеми пациентами подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Методы исследования

Генотипирование

Венозная кровь для генетического анализа забиралась в пластиковые пробирки, содержащие 0,2 мл раствора ЭДТА в центрифугировалась при частоте 3000 об/мин для получения периферических лейкоцитов. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови при помощи метода изоамилфенолхлоро-формной экстракции.

Идентификацию ID полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), после чего полученные фрагменты подвергались электрофоретическому разделению в по-лиакриламидном геле.

Определение МТ полиморфизма гена ангиотензиногена и АС полиморфизма гена рецепторов 1 типа ангиотензина II осуществляли путем ПЦР с последующей рестрикцией амплифицированного участка ДНК эндонуклеазой и электрофорезом в полиакриламидном геле.

Генотипирование структурного полиморфизма аро Е проводили при помощи ПЦР с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Полученный продукт инкубировали и разделяли при помощи электрофореза в 12% полиакриламидном геле.

Идентификацию аллелей аро СШ проводили аналогично. Данный полиморфизм был амплифицирован при помощи стандартной процедуры ПЦР. Генотипы идентифицировали по характерному набору рестрикционных фрагментов в 4 % агарозном геле.

Анализ липидного спектра крови

Кровь собирали в центрифужную пробирку, смоченную гепарином, центрифугировали 20 минут при 3000 об\мин. Надосадочную жидкость (плазму крови) сливали и использовали для дальнейшего анализа.

Содержание общего холестерина и холестериновых фракций определяли с использованием тест-наборов фирмы «Olvex Diagnosticum» (Россия, Санкт-Петербург). Содержание ХС-ЛПНП вычислялось по формуле Фридвальда: ХС-ЛПНП = ОХ - (ХС-ЛПВП + ТГ/2,2).

Обработка фактического материала

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с использованием программ «Microsoft Excel 7.0» и «Statistica for Windows 6.0».

Для непрерывных переменных достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, если признак характеризовал частоту явления, использовали критерий х2. Для оценки взаимосвязи между показателями вычисляли парные коэффициенты корреляции Пирсона. Статистические данные представлены в виде М±т. Достоверным считали уровень значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Последнее десятилетие XX века стало временем бурного внедрения мо-лекулярно-генетических методов исследования в кардиологию. Идентифицирован полиморфизм десятков генов, претендующих на роль генетических маркеров ХСН, и, в первую очередь, основных компонентов РАС: гена ангиотензин-превращающего фермента, гена ангиотензиногена и гена рецепторов 1 типа ан-гиотензина II (Моисеев B.C., 2000; Шляхто Е.В., 2002; Hamon M. et al., 2003).

В настоящей работе распределение генотипов различных генов РАС во всех обследованных группах соответствовало равновесию Харди-Вайнберга, а частота встречаемости аллелей была аналогичной популяциям западноевропейских стран (Cambien P. et al., 1992; Tiret L. et al., 1993).

Сравнительный анализ распределения частот встречаемости генотипов и аллелей гена АПФ показал, что достоверных различий между всеми группами наблюдения получено не было (таблица 1). Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии зависимости между степенью тяжести ХСН и ID полиморфизмом гена АПФ у больных ИБС.

При анализе частоты встречаемости генотипов в каждой из групп наблюдения, выявлено преобладание ID генотипа гена АПФ как в контроле, так и в двух группах сравнения с ГБ и ИБС без ХСН и основных группах ИБС, осложненной ХСН II-III ФК. Полученные результаты также можно расценить как отсутствие ассоциации ID полиморфизма гена АПФ с риском развития ХСН у больных ИБС.

У всех пациентов с ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе обращает внимание значительное (в 5 раз) преобладание гомозигот по D аллелю среди пациентов с III ФК ХСН по сравнению с II ФК. В связи с чем, различия в частоте встречаемости I и D аллелей в подгруппе с III ФК ХСН стали статистически значимыми и их соотношение составило 0,25/0,75. С определенной степенью осторожности можно предположить, что DD генотип и D аллель гена АПФ оказывает влияние на степень тяжести ХСН у больных ИБС без ИМ в анамнезе. Однако, наличие только одного пациента с DD генотипом во II ФК ХСН не позволяет сделать окончательного заключения.

У больных ИБС, перенесших ИМ, отсутствовали достоверные различия частот генотипов и аллелей как с контролем, так и между подгруппами наблюдения. Необходимо отметить, что у пациентов с 0, II и III ФК ХСН на фоне ПИКС частота гомозигот по D аллелю была достоверно ниже, чем гетерозигот, что противоречит мнению ряда авторов о связи DD генотипа с тяжестью декомпенсации в группах постинфарктных больных (Джиани Н.А., 2001; Кириченко П.Ю., 2001; Candy G.P., 1999).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об отсутствии ассоциации ID полиморфизма гена АПФ с риском развития и прогрессирования сердечной недостаточности у пациентов с ИБС. Наличие в анамнезе инфаркта миокарда не оказывает достоверного влияния на характер распределения генотипов и частоту аллелей гена АПФ.

Таблица 1

Распределение частот генотипов и аллелей гена АПФ у больных ИБС

Группы Генотип Аллель

II ГО DD I D

N п частота п частота п частота частота частота

Контроль 10 3 0,30 7 0,70* 0 0,00 0,65 0,35

ГБ+ХСН0 10 2 0,20 7 0,70 * 1 0,10° 0,55 0,45

ИБС+ХСН 0 20 4 0,20 13 0,65 * 3 0,15° 0,53 0,47

ИБС+ХСНII 25 7 0,28 14 0,56* 4 0,16° 0,56 0,44

ИБС+ХСН III 25 4 0,16 14 0,56* 7 0,28° 0,44 0,56

ИБС+ХСН IV 10 3 0,30 5 0,50 2 0,20 0,55 0,45

ИБС без ПИКС+ХСН 0 10 1 0,10 7 0,70* 2 0,20° 0,45 0,55

ИБС без ПИКС+ХСН II 10 3 0,30 6 0,60 1 0,10° 0,60 0,40

ИБС без ПИКС+ХСН III 10 0 0,00 5 0,50 5 0,50 # 0,25 0,75 *

ИБС+ПИКС+ХСН0 10 3 0,30 6 0,60 1 0,10° 0,60 0,40

ИБС+ПИКС+ХСНII 15 4 0,27 8 0,53 3 0,20° 0,54 0,46

ИБС+ПИКС+ХСН III 15 4 0,27 9 0,60 2 0,13° 0,57 0,43

ИБС+ПИКС+ХСН IV 10 3 0,30 5 0,50 2 0,20 0,55 0,45

Примечание:

N - количество обследованных; п - число обследованных с данным генотипом;

* - р<0,05 с II генотипом; ° - р<0,05 с ГО генотипом; ♦ - р<0,05 с I аллелем;

# - р<0,05 с ИБС без ПИКС+ХСНII.

Таблица 2

Распределение частот генотипов и аллелей гена АТГ у больных ИБС

Группы Генотип Аллель

ММ МТ ТТ М Т

N п частота п частота п частота частота частота

Контроль 10 5 0,50 4 0,40 1 0,10* 0,70 0,30 4

ГБ+ХСН 0 10 4 0,40 3 0,30 3 0,30 0,55 0,45

ИБС+ХСН 0 20 5 0,25 8 0,40 7 0,35 0,45 0,55

ИБС+ХСН II 25 6 0,24 16 0,64* 3 0,12° 0,56 0,44

ИБС+ХСН III 25 10 0,40 12 0,48 3 0,12*° 0,64 0,36

ИБС+ХСН IV 10 2 0,20 5 0,50 3 0,30 0,45 0,55

ИБС без ПИКС+ХСН 0 10 3 0,30 4 0,40 3 0,30 0,50 0,50

ИБС без ПИКС+ХСН II 10 2 0,20 7 0,70* 1 0,10° 0,55 0,45

ИБС без ПИКС+ХСН III 10 5 0,50 4 0,40 1 0,10* , 0,70 0,30 •

ИБС+ПИКС+ХСН 0 10 2 0,20 4 0,40 4 0,40 0,40 0,60

ИБС+ПИКС+ХСН II 15 4 0,27 9 0,60 2 0,13° 0,57 0,43

ИБС+ПИКС+ХСН III 15 5 0,33 8 0,53 2 0,13° 0,60 0,40

ИБС+ПИКС+ХСН IV 10 2 0,20 5 0,50 3 0,30 0,45 0,55

Примечание:

* - р<0,05 с ММ генотипом; ° - р<0,05 с МТ генотипом; ♦ - р<0,05 с М аллелем.

В доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют сведения об ассоциации М235Т полиморфизма гена АТГ с ХСН. В таблице 2 представлена частота генотипов и аллелей гена АТГ в группах наблюдения. Частота ММ, МТ и ТТ генотипов статистически значимо не отличалась между контролем, двумя группами сравнения и основными группами обследованных.

При раздельном анализе каждой из включенных в исследование групп, необходимо отметить пятикратное снижение гомозигот по Т аллелю среди здоровых лиц по сравнению с М гомозиготами, сопровождающееся достоверным изменением соотношения М и Т аллелей. Можно только предположить, что М аллель гена АТГ оказывает защитную роль в развитии ИБС.

Таким образом, представленные результаты не позволяют считать структурный полиморфизм гена АТГ значимым в развитии ХСН у больных ИБС.

При рассмотрении полиморфизма гена АТГ у больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе отмечено, что статистически значимых различий в распределении генотипов и частот аллелей с контролем и между основными подгруппами наблюдения не выявлено.

Достоверное преобладание М аллеля на Т в подгруппе ИБС без ПИКС+ХСН III нельзя рассматривать в качестве генетического маркера тяжести декомпенсации в связи с выявленным одним пациентом, имеющим ТТ генотип.

Наличие в анамнезе ИМ также не привело к появлению статистически значимых различий между обследованными с II-IV ФК ХСН и контрольной группой по ММ, МТ и ТТ генотипам, М и Т аллелям.

Проведенный анализ показал, что у больных ИБС, несмотря на наличие или отсутствие ПИКС, не выявлено ассоциации М235Т полиморфизма гена АТГ с риском развития и тяжестью течения ХСН.

Лица без заболеваний сердечно-сосудистой системы и пациенты с ИБС были протипированы на полиморфный маркер А1166С гена АТР1 (таблица 3). Как видно из полученных данных, по частоте встречаемости АА, АС и СС генотипов, А и С аллелей все основные группы больных ИБС, осложненной ХСН, достоверно не отличались от контроля и двух групп сравнения. Кроме того, не выявлено статистически значимых различий между пациентами с II-IV ФК ХСН на фоне ИБС.

Необходимо отметить, что СС генотип в обследованных группах или отсутствовал (в группе ГБ+ХСН 0), или встречался только у одного пациента (в группе контроля, ИБС+ХСН 0, ИБС+ХСН II, ИБС+ХСН IV). В связи с чем, полученные достоверные различия частот встречаемости АС и СС генотипов, а также А и С аллелей гена АТР1 в каждой из указанных групп наблюдения нельзя считать убедительными.

Таким образом, в результате проведенного исследования не выявлено связи между полиморфизмом гена АТР1 и риском возникновения и прогресси-рования ХСН у больных ИБС.

Для оценки возможного вклада All66С генетического полиморфизма в тяжесть течения ХСН при развитии ИМ проанализированы 2 подгруппы ИБС -с наличием и отсутствием ИМ. Полученные результаты также нельзя считать

статистически значимыми из-за единичных наблюдений или отсутствия больных в обсуждаемых подгруппах.

Таким образом, приведенные данные не позволяют рассматривать АА, АС и СС генотипы, А и С аллели гена АТР1 в качестве маркеров повышенного риска возникновения и тяжести течения ХСН, развившейся на фоне ИБС.

В целом, проведенный анализ структурного полиморфизма генов РАС, не подтвердил участия ГО полиморфизма гена АПФ, М235Т полиморфизма гена АТГ и А1166С полиморфизма гена АТР1 в развитии и прогрессировании ХСН у больных ИБС. Осложненное ИМ течение заболевания, не оказывает влияния на характер распределения генотипов и частоту встречаемости аллелей. Вероятно, полученные данные связаны с небольшим количеством наблюдений в обсуждаемых группах.

Таблица 3

Распределение частот генотипов и аллелей гена АТР1 у больных ИБС

Группы Генотип Аллель

АА АС СС А С

N п частота п частота п частота частота частота

Контроль 10 4 0,40 5 0,50 1 0,10° 0,65 0,35

ГБ+ХСН 0 10 4 0,40 6 0,60 0 0,00 0,70 0,30 '

ИБС+ХСН 0 20 12 0,60 7 0,35 1- 0,05 *° 0,78 0,22 4

ИБС+ХСНII 25 8 0,32 16 0,64* 1 0,04 *° 0,64 0,36

ИБС+ХСН III 25 9 0,36 14 0,56 2 0,08 *° 0,64 0,36

ИБС+ХСНIV 10 6 0,60 3 0,30 1 0,10* 0,75 0,25 '

ИБС без ПИКС+ХСН 0 10 5 0,50 5 0,50 0 0,00 0,75 0,25 *

ИБС без ПИКС+ХСН II 10 2 0,20 7 0,70 * 1 0,10° 0,55 0,45

ИБС без ПИКС+ХСН III 10 5 0,50 5 0,50 0 0,00 0,75 0,25 *

ИБС+ПИКС+ХСН 0 10 7 0,70 2 0,20* 1 0,10* 0,80 0,20 *

ИБС+ПИКС+ХСН II 15 6 0,40 9 0,60* 0 0,00 0,70 0,30 '

ИБС+ПИКС+ХСН III 15 4 0,27* 9 0,60 * 2 0,13° 0,57 0,43

ИБС+ПИКС+ХСН IV 10 6 0,60 3 0,30 1 0,10* 0,75 0,25 *

Примечание:

* - р<0,05 с АА генотипом; ° - р<0,05 с АС генотипом; ♦ - р<0,05 с А аллелем;

* - р<0,05 с ИБС+ПИКС+ХСН 0.

Не вызывает сомнения, что аполипопротеины плазмы могут быть полезны в качестве индикаторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС и ХСН (Порощай E.H., 2007). Выработка многих факторов системы обмена липидов находятся под генетическим контролем (Беркович O.A., 2002; Lambert J-C. et al., 2000; Ghaffar A. et al., 2004). Однако, имеется явный дефицит и противоречивость информации о связях структурных полиморфизмов генов аполипопротеина CIII и аполипопротеина Е с нарушениями липидного обмена. Сравнительный анализ показал, что достоверных различий в частоте

встречаемости генотипов и аллелей гена аро CIII между всеми группами наблюдения получено не было (таблица 4). Кроме того, не выявлено статистически значимых различий между пациентами с II-IV ФК ХСН на фоне ИБС.

При анализе частоты встречаемости генотипов в каждой из групп наблюдения, выявлено преобладание CG генотипа гена аро CIII как в контроле, так и в двух группах сравнения и основных группах обследованных. Отсутствие гомозигот по G аллелю среди здоровых лиц сопровождается достоверными изменениями соотношений С и G аллелей (0,70/0,30, р<0,05).

Максимальные значения частоты гетерозигот зарегистрированы у обследованных с ИБС без ХСН (0,70), минимальные - у больных ГБ и у лиц с IV ФК ХСН (0,50, р>0,05).

Частота встречаемости СС генотипа колебалась от 0,16 у пациентов ИБС, осложненной II ФК ХСН до 0,40 группе контроля. Обращает внимание, что в основных группах ИБС, осложненной ХСН, частота СС генотипа повышалась параллельно нарастанию тяжести декомпенсации от 0,16 у обследованных с II ФК ХСН до 0,30 у больных с IV ФК ХСН. Обсуждаемые различия не являлись статистически значимыми.

У всех пациентов с ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе при сравнении частот генотипов и аллелей с контрольной группой достоверных различий не выявлено.

Результаты анализа по CG генотипу показали идентичное его распределение среди здоровых лиц и в обсуждаемых подгруппах.

У пациентов ИБС без ИМ в анамнезе GG генотип выявлен у двух человек без ХСН и у трех с II ФК ХСН, частота его составила 0,20 и 0,30 соответственно. В подгруппе больных с III ФК ХСН и в контроле данный генотип не наблюдался, что привело к достоверными изменениям соотношений С и G аллелей (0,70/0,30, р<0,05).

У пациентов ИБС, перенесших ИМ, также отсутствовали достоверные различия частот встречаемости генотипов и аллелей с контролем и между подгруппами наблюдения.

Таким образом, сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей SstI полиморфизма гена аро CIII у больных ИБС свидетельствует об отсутствии зависимости степени тяжести ХСН и данным полиморфизмом. Наличие в анамнезе инфаркта миокарда не оказывает достоверного влияния на характер распределения генотипов и частоту аллелей гена аро С III.

При рассмотрении полиморфизма е2/еЗ/е4 гена аро Е у здоровых лиц и пациентов с ИБС отмечено, что полученные недостоверные результаты не позволяют считать данный полиморфизм значимым в распределении частот генотипов и аллелей (таблица 5.1, таблица 5.2).

Анализ полученных данных показал, что во всех группах обследованных мужчин чаще наблюдался генотип еЗе4, только в группе сравнения с ГБ имела место тенденция к преобладанию генотипа еЗеЗ, что противоречит данным отечественной и зарубежной литературы (Климов А.Н., Никульчева Н.Г.,1999; Humphries S. Е., et al., 2001). Однако, статистически незначимые различия не позволяют сформулировать окончательное заключение.

Таблица 4

Распределение частот генотипов и аллелей гена аро CIII у больных ИБС

Группы Генотип Аллель

CG СС GG С G

N п частота п частота п частота частота частота

Контроль 10 6 0,60 4 0,40 0 0,00 0,70 0,30*

ГБ +ХСН 0 10 5 0,50 3 0,30 2 0,20 0,55 0,45

ИБС+ХСН0 20 14 0,70 3 0,15* 3 0,15* 0,50 0,50

ИБС+ХСН II 25 16 0,64 4 0,16* 5 0,20* 0,48 0,52

ИБС+ХСН III 25 16 0,64 6 0,24 3 0,12* 0,56 0,44

ИБС+ХСН IV 10 5 0,50 3 0,30 2 0,20 0,55 0,45

ИБС без ПИКС+ХСН 0 10 6 0,60 2 0,20 2 0,20 0,50 0,50

ИБС без ПИКС+ХСН II 10 6 0,60 1 0,10* 3 0,30 0,40 0,60

ИБС без ПИСК+ХСН III 10 6 0,60 4 0,40 0 0,00 0,70 0.30*

ИБС+ПИКС+ХСН 0 10 8 0,80 1 0,10* 1 0,10* 0,50 0,50

ИБС+ПИКС+ХСН II 15 10 0,67 3 0,20* 2 0,13* 0,53 0,47

ИБС+ПИКС+ХСН III 15 10 0,67 2 0,13* 3 0,20* 0,46 0,54

ИБС+ПИКС+ХСН IV 10 5 0,50 3 0,30 2 0,20 0,55 0,45

Примечание:

* - р<0,05 с CG генотипом; ° - р<0,05 с СС генотипом;

* - р<0,05 с С аллелем.

Необходимо отметить, что в группе здоровых мужчин и в основных группах наблюдения не определялся генотип е2е2. Только у одного больного в группе ИБС без клинических проявлений ХСН был обнаружен генотип s4e4. Полученные данные противоречит мнению ряда авторов о связи генотипа е4е4 с риском ИБС (Tired L. et al., 1994).

С целью поиска возможных генетических ассоциаций между тяжестью декомпенсации и наличием ИМ далее проведен детальный анализ 2 подгрупп ИБС: пациентов, перенесших ИМ и без ИМ.

При рассмотрении структурного полиморфизма е2/еЗ/е4 гена аро Е у больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе отмечено, что достоверных различий в распределении генотипов с контролем и между подгруппами наблюдения не выявлено.

Таблица 5.1

Распределение частот генотипов гена аро Е у больных ИБС

Группы Генотип

е2еЗ е2е4 еЗеЗ еЗе4 е4е4

N п частота п частота п частота п частота п частота

Контроль 10 1 0,10 0 0,00 3 0,30 6 0,60*° 0 0,00

ГБ +ХСН0 10 0 0,00 1 0,10 5 0,50* 4 0,40* 0 0,00

ИБС+ХСН0 20 1 0,05 1 0,05 8 0,40*° 9 0,45*° 1 0,05'*

ИБС+ХСН II 25 0 0,00 7 0,28*# 8 0,32* 10 0,40* 0 0,00

ИБС+ХСН III 25 1 0,04 1 0,04* 10 0,40*° 13 0,52*° 0 0,00

ИБС+ХСН IV 10 0 0,00 1 0,10 3 0,30 б 0,60*° 0 0,00

ИБС без ПИКС+ХСН 0 10 0 0,00 1 0,10 4 0,40* 5 0,50* 0 0,00

ИБС без ПИКС+ХСН II 10 0 0,00 3 0,30 3 0,30 4 0,40* 0 0,00

ИБС без ПИСК+ХСНIII 10 0 0,00 0 0,00 5 0,50*° 5 0,50*° 0 0,00

ИБС+ПИКС+ХСН 0 10 1 0,10 0 0,00 4 0,40° 4 0,40° 1 0,10

ИБС+ПИКС+ХСН II 15 0 0,00 4 0,27* 5 0,33* 6 0,40* 0 0,00

ИБС+ПИКС+ХСН III 15 1 0,07 1 0,07 5 0,33 8 0,53*° 0 0,00

ИБС+ПИКС+ХСН IV 10 0 0,00 1 0,10 3 0,30 6 0,60*° 0 0,00

Примечание:

* - р<0,05 с е2еЗ генотипом; ° - р<0,05 с е2е4 генотипом; * - р<0,05 с еЗеЗ генотипом;

* - р<0,05 с еЗе4 генотипом; * - р<0,05 с ИБС +ХСН 0; * - р<0,05 с ИБС +ХСН И;

Наличие постинфарктного кардиосклероза также не привело к появлению статистически значимых различий между обследованными лицами с 0-IV ФК ХСН и контрольной группой по генотипам и аллелям е2, еЗ, е4 гена аро Е. Тенденция к преобладанию генотипа бЗе4 сохранялась. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии ассоциации полиморфизма е2/еЗ/е4 гена аро Е с риском развития и прогрессирования ХСН у пациентов ИБС.

Таким образом, проведенный анализ не позволяет оценить роль полиморфизмов генов аро Е и аро CHI, в качестве генетических маркеров ХСН в связи с небольшим количеством наблюдений в группах сравнения. Необходимо проведение дальнейших популяционных исследований на выборках не менее 300 человек.

Таблица 5.2

Распределение частот аллелей гена аро Е у больных ИБС

Группы Аллель

еЗ е4 е2

частота частота частота

Контроль 0,65 0,30 0,05"

ГБ+ХСН 0 0,70 0,25" 0,05"

ИБС + ХСН 0 0,65 0,30 0,05"

ИБС + ХСН II 0,52 0,34 0,14

ИБС + ХСН III 0,68 0,28 0,04"

ИБС+ХСНIV 0,60 0,35 0,05"

ИБС без ПИКС + ХСН 0 0,65 0,30 0,05"

ИБС без ПИКС+ ХСН II 0,50 0,35 0,15

ИБС без ПИКС + ХСН III 0,75 0,25" 0,00

ИБС+ПИКС+ ХСН 0 0,65 0,30 0,05"

ИБС+ПИКС+ ХСН II 0,53 0,34 0,13

ИБС+ПИКС+ ХСН III 0,63 0,30 0,07"

ИБС+ПИКС+ ХСН IV 0,60 0,35 0,05"

Примечание:

" - р<0,05 с еЗ аллелем; а- р<0,05 с е4 аллелем.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования, проведенные в течение последних 50 лет, не оставляют сомнений по поводу влияния нарушений липидного обмена крови на развитие атеросклероза, заболеваемость и смертность от ИБС (Кау1ага<1ге О.В. е1 а1., 2006).

В доступной литературе встречаются противоречивые данные о характере нарушений липидного обмена при различных функциональных классах ХСН. Учитывая неуклонный рост числа пациентов с сердечной недостаточностью и отсутствие единства взгляда на изменения липидного спектра крови при данной патологии, представляется целесообразным уточнить их роль в развитии и про-грессировании ХСН.

Как видно из таблицы 6, в группе больных с IV ФК ХСН достоверно снизились уровни ОХС до 4,7±0,2 ммоль/л, ХС ЛПНП до 3,4±0,2 ммоль/л по отношению к контролю, группе сравнения и пациентам с 0-Ш ФК ХСН (р<0,05). Полученные данные, вероятно, связаны со смещением динамического равновесия между процессами липолиза и липосинтеза в сторону преобладания липо-лиза, что играет важную роль в прогрессировании декомпенсации.

Структурные полиморфизмы генов аполипопротеинов Е и С III ассоциируются с нарушениями липидного обмена у больных ИБС, осложненной ХСН различной степени тяжести.

Таблица 6

Основные показатели липидного обмена в группах наблюдения

Группы N охс ХС ЛПВП ХС лпнп ТГ

Контроль 12 5,4±0,2 0,9±0,1 4,б±0,2 1,3±0,1

ГБ+ХСН 0 32 5,5±0,2 1,1±0,1 4,5±0,2 1,7±0,2

ИБС+ХСН 0 59 5,3±0,2 1,з±0,Г 4,0±0,2* 1,8±0,Г

ИБС+ХСН II 67 5,5±0,1 1,1±0,1 4,5±0,2 1,6±0,Г

ИБС+ХСН III 65 5,2±0,1 1,0±0,04° 4,3±0,2 1,9±0,Г*

ИБС+ХСН IV 25 4,7±0,2,Vo#0 1,1±0,1 3,4±0,2*Vo#0 1,8±0,Г

ИБС без ПИКС+ХСН 0 38 5,3±0,2 1,4±0,2" 4,2±0,2 1,8±0,2*

ИБС без ПИКС+ХСН II 32 5,1±0,2 1,0±0,1 4,1 ±0,2 1,4±0,1

ИБС без ПИКС+ХСН III 32 5,1±0,2 1,1±0,1 3,8±0,2* 1,7±0,2

ИБС+ПИКС +ХСН 0 21 5,2±0,2 1,0±0,1 4,0±0,2* 1,7±0,1

ИБС+ПИКС +ХСНII 35 5,8±0,2* 1,2±0,1 4,7±0,2* 1,7±0,1*

ИБС+ПИКС +ХСН III 33 5,4±0,2 1,0±0,1 4,8±0,2* 1,8±0,1*

ИБС+ПИКС +ХСНIV 35 4,7±0,2* 1,1±0,1 3,4±0,2** 1,8±0,1*

Примечание:

N - количество человек в группе; * - р<0,05 с контролем7 - р<0,05 с ГБ+ХСН 0; ° - р<0,05 с ИБС+ХСН 0; * - р<0,05 с ИБС+ХСНII;0 - р<0,05 с ИБС+ХСН III. ; * - р<0,05 с ИБС+ПИКС +ХСН 0;* - р<0,05 с ИБС+ПИКС +ХСН II; • - р<0,05 с ИБС+ПИКС +ХСН III;

Многоцентровые отечественные эпидемиологические исследования обозначили масштабы проблемы позднего выявления и неэффективного лечения ХСН (Беленков Ю.Н. с соавт., 2003; Мареев В.Ю. с соавт., 2003; Агеев Ф.Т. со-авт., 2004). Перед организаторами здравоохранения стоит сложная задача повсеместного внедрения Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН (2007) в реальную практическую жизнь.

В рамках настоящей работы у 1034 пациентов ХСН ретроспективно проанализирована терапия, проводимая во время госпитализации и рекомендованная при выписке для амбулаторного приема. В проспективный анализ включено 248 человек, приславших по почте через 1 год ответы на вопросы по используемым лекарственным препаратам (таблица 7).

Несомненными лидерами в лечении ХСН на всех этапах являлись иАПФ. Их получали 82% больных во время госпитализации и 53% продолжали принимать в течение года. При рассмотрении структуры иАПФ отмечено, что большинство из них были представлены генериками. Современные эффективные пролонгированные препараты назначались крайне редко. Отсутствие у 18% пациентов в схеме госпитальной терапии иАПФ можно было бы объяснить приемом АРА, но, к сожалению, частота их назначения не превысила 1%, а через 1 год составила только 0,5%.

Второе место занимали БАБ (85% рекомендовано при выписке для постоянного приема и 42% случаев выполнения назначений). Однако, метопролол использовался короткого действия, атенолол вообще не доказал своей эффективности при ХСН, а пропранолол применялся в совершенно неадекватных дозах. Препараты с доказанной эффективностью, такие как бисопролол, карведи-лол и метопролол замедленного высвобождения, в реальной клинической практике получали крайне ограниченное количество пациентов.

Таблица 7

Терапия больных ХСН 1-Ш стадий на стационарном и амбулаторном этапах

Стационар Выписка 1 год

% ср доза (мг) % ср доза (мг) %

иАПФ 82 75 53

Эналаприл 69 12,9 71 14,3 31

Каптоприл 21 53,5 10 62,2 2

Периндоприл 7 3,3 6 3,1 1

Фозиноприл 5 13,2 3 15,2 0,6

Лизиноприл 5 17,3 4 17,3 2

Квинаприл 5 15,6 5 16,0 1

БАБ 66 85 42

Метопролол 59 42,5 56 47,2 16

Атенолол 35 47,6 28 48,3 5

Пропранолол 7 32,5 1 28,0 0,3

Бисопролол 6 4,7 9 4,7 2

Карведилол 3 13,3 4 14,5 0,6

Диуретики 51 44 32

Гипотиазид 65 26,8 33 22,0 5

Индапамид 57 2,4 85 2,3 12

Фуросемид 50 33,1 27 34,9 4

Дигоксиц 22 0,2 15 0,2 12

Альдактон 19 52,2 13 32,7 5

АРА 1 0,5 0,4

Нитраты 50 36 25

Антагонисты С а 39 29 24

А/тромбоцитарные 79 66 38

Статины 21 27 11

В 2005 году половина больных, госпитализированных в стационар, ежедневно получали диуретики, что соответствует международным рекомендациям по лечению ХСН. 57% из них составлял индапамид, относящийся к группе гипотензивных препаратов. Обнаруженные несоответствия с стандартами лечения сохранялись через год наблюдения. Нарушение диуретической терапии способствует быстрой декомпенсации у большинства пациентов с ХСН и остается одной из главных нерешенных проблем амбулаторного этапа.

В последние годы сердечные гликозиды стали назначаться значительно реже, что объяснимо более широким использованием БАБ. В настоящем иссле-

довании больные получали из сердечных гликозидов только дигоксин и 12% выполняли рекомендации лечащего врача по его приему на протяжении 1 года.

Частота назначения альдактона была неоправданно низкой (19% в стационаре и 5% амбулаторно).

К сожалению, 18% пациентов с ХСН в стационаре и 47% в течение года после выписки вообще не получали лекарственных препаратов, рекомендованных в стандартах к обязательному использованию.

Парадоксальной выглядит ситуация с нитратами и антагонистами кальция, которые не относятся к основным препаратам для лечения ХСН. Частота их приема была сопоставима с диуретиками и превышала сердечные гликозиды и альдактон. Вместе с тем, их использование оправдано лишь при стенокардии или недостаточном контроле АД. Большинству больных назначалась группа пролонгированного нифедипина.

Основным показанием к назначению антитромбоцитарных препаратов было наличие перенесенного инфаркта миокарда. Обращает внимание, что в амбулаторных условиях частота приема аспирина была на втором месте после иАПФ (38% и 53% соответственно).

В стационаре удалось достигнуть высокого процента приема статинов (21%). Приверженность на амбулаторном этапе к лечению была в два раза ниже (11%). Для сравнения, в европейском исследовании CHARM данный показатель составил 42% (McMurray J.J. et al., 2003).

Таким образом, в реальной клинической практике представления врачей об основных принципах дифференцированного лечения ХСН не всегда соответствуют национальным рекомендациям. Вероятно, существенные изменения в терапии, произошедшие за последнее десятилетие, затрудняли выбор лекарственных препаратов.

Выполненное ретроспективное и проспективное исследование позволило установить истинную медико-социальную значимость ХСН и оценить характер проводимой терапии в реальной клинической практике лечебных учреждений г.Ростова-на-Дону. Очевидно, только регулярное обучение врачей, пациентов с ХСН и их родственников, должный амбулаторный мониторинг за течением заболевания позволит привести терапию в соответствие с международными и российскими стандартами.

выводы

1. ID полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента, М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена и AI 166С полиморфизм гена рецепторов 1 типа ангиотензина II не являются значимыми в развитии и прогрес-сировании хронической сердечной недостаточности у больных ИБС. Наличие в анамнезе инфаркта миокарда не оказывает влияния на характер распределения генотипов и частоту встречаемости аллелей.

2. Sstl полиморфизма гена аполипопротеина CIII и е2/еЗ/е4 полиморфизма гена аполипопротеина Е не являются генетическими детерминантами тяжести течения сердечной недостаточности у пациентов ИБС.

3. У больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса, наблюдается снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП, что указывает на преобладание процессов липолиза над липосинтезом и играет важную роль в прогрессирова-нии декомпенсации.

4. Структурные полиморфизмы генов, оперирующих в метаболизме липи-дов (аполипопротеинов Е и С III) ассоциируются с имениями липидного спектра крови у пациентов ИБС, осложненной ХСН.

5. Частота фармакотерапии хронической сердечной недостаточности основными группами препаратов на стационарном этапе составляет 82%, в течение последующего года снижается до 53%. Основой врачебных назначений являются иАПФ и бета-адреноблокаторы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Пациентам ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью различных функциональных классов, рекомендуется проводить исследование структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена для определения групп высокого риска прогрес-сирования сердечной недостаточности.

Проведение в каждом регионе систематического мониторйнга за эпидемиологической ситуацией по сердечно-сосудистым заболеваниям позволит значительно усовершенствовать медицинскую помощь больным на стационарном и амбулаторном этапах.

1.

2.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гандалоева М.А. Роль полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2006. - С.13-15.

2. Гандалоева М.А. Влияние полиморфизма генов ангиотензиногена и рецепторов I типа ангиотензина II на развитие хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Кубанский научный медицинский вестник. - 2007. - №1-2. - С. 39-41. ^

3. Гандалоева М.А., Кастанаян A.A., Мурзабекова М.А. и др. Генетические детерминанты хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией // Тезисы II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2007. - С.48.

4. Дорофеева Н.П., Гандалоева М.А. Роль генов ренин-альдостероновой системы в формировании хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией // Тезисы III всероссийской научно-практической конференции «Практические аспекты артериальной гипертонии». - Казань, 2007. - С.4.

5. Гандалоева М.А., Дорофеева Н.П., Кастанаян A.A. и др. Исследование C3238G полиморфизма гена аполипопротеина CIII у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью // Тезисы III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». -М., 2008.-С.47.

6. Гандалоева М.А., Дорофеева Н.П., Зубкова A.A. и др. Исследование е2/еЗ/е4 полиморфизма гена аполипопротеина Е у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью // Тезисы III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2008. - С.48.

7. Гандалоева М.А., Дорофеева Н.П., Зубкова A.A. и др. Исследование Sstl полиморфизма аполипопротеина CIII у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью // Тезисы III конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность '2008» - М., 2008. -С.19. ^

8. Гандалоева М.А., Дорофеева Н.П., Зубкова A.A. и др. Исследование е2/еЗ/е4 полиморфизма гена аполипопротеина Е при хронической сердечной недостаточности // Тезисы III конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность '2008» - М., 2008. - С.19-20.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АН - ангиотензин II

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину II

Аро В - аполипопротеин В

Аро Е - аполипопротеин Е

Аро CHI - аполипопротеин CIII

АТГ - ангиотензиноген

АТР1 - рецепторы 1 типа ангиотензина II

АТФ - аденозинтрифосфат

БАБ - бета-адреноблокаторы

ГБ - гипертоническая болезнь

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ОХС- общий холестерин

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РАС - ренин-ангиотензиновая система

СН - сердечная недостаточность

ТГ - триглицериды

ФК - функциональный класс

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность Эхо-КГ - эхокардиография ЭКГ - электрокардиограмма

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.

Заказ № 1144. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - клинический синдром, который приводит к высокой смертности среди кардиологических больных. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечнососудистых заболеваний, число больных с ХСН неуклонно возрастает (Преображенский Д.В. с соавт., 2004; Беленков Ю.Н. с соавт., 2006; Breithardt G., 2002; Cleland J.G. et al., 2003). Пятнадцать лет прошло с тех пор, как L. Bonneaux и соавт. (1994) обосновали концепцию надвигающейся эпидемии ХСН. К сожалению, подтвердился их самый пессимистичный прогноз. Улучшение отдаленных результатов медикаментозного и хирургического лечения сердечно-сосудистых заболеваний способствует увеличению доли пациентов с симптомами сердечной недостаточности (Перепеч Н.Б., 2001; Green С.Р. et al., 2000).

Около 22 млн человек во всем мире страдает ХСН. В странах Европы проживает 6,5 млн пациентов, имеющих сердечную недостаточность, ежегодная заболеваемость составляет 580 тыс случаев и ежегодная смертность - 300 тыс случаев (Heart Rhythm Society., 2006). В США общее число больных ХСН - 5 млн (2,3% населения старше 20 лет) при ежегодном появлении 550 тыс новых случаев заболевания, ежегодной смертности более 57 тыс человек (Heart Disease and Stroke Statistics - 2006 Update., 2006; Thom T. et al., 2006). В России в 2002 году было зарегистрировано 8,1 млн больных с ХСН, из которых 3,4 млн имели клинически манифестированное заболевание (Агеев Ф.Т. и соавт., 2004).

По данным исследования ЭПОХА-ХСН распространенность в популяции Европейской части России ХСН III—IV функциональных классов (ФК) составляет 2,3%, а число лиц с ХСН I—II ФК достигает 9,4%, что значительно превышает аналогичные зарубежные показатели (Беленков Ю.Н., 2004; Фомин И.В. с соавт., 2006). В целом по стране общее число больных, имеющих дисфункцию левого желудочка, приближается к 12% (16 млн человек). •

Частота ХСН коррелирует с распространенностью сердечнососудистых заболеваний. Только за период 2000-2004 гг; выявление сердечной недостаточности при первичном обращении увеличилось на 25,3% (Общая заболеваемость взрослого населения (18 лет и старше) по классам болезней за 2000-2004 гг. Официальный сайт Министерства здравоохранения и социального развития РФ., Беленков Ю.Н., 2004).

Распространенность ХСН не только не снижается, но неуклонно возрастает. Отчасти это связано с увеличением продолжительности жизни населения развитых стран мира. По самым* пессимистичным прогнозам в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН повыситься на 40-60% (Преображенский Д.В. с соавт., 2004). Сердечная недостаточность в развитых странах ассоциируется с тяжелым прогнозом: риск смерти в течение года колеблется от 5-10% при I-II ФК до 30-40% при тяжелом течении (Massie В.М., Shah N.B., 1997; Lonn E., McKelvie R., 2000). Анализ ряда исследований показывает, что частота внезапной смерти при клинически манифестированной ХСН достигает 50% (Buxton А.Е. et al., 2000; Dargie H. et al., 2001). По данным разных авторов, ежегодная смертность больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ. колеблется от 1,3 до 17,5% (Преображенский Д.В. с соавт., 2001).

Ремоделирование сердечно-сосудистой системы, и в частности патологическое ремоделирование миокарда, лежит в основе эволюции сердечной недостаточности, а его 'значимость составляет предмет исследований по проблеме хронической сердечной недостаточности (Осипова O.A. с соавт., 2004)

Этиология ХСН существенно изменилась за последние десятилетия. По сводным данным многоцентровых рандомизированных исследований, ИБС является основной причиной ХСН у 68% больных (Симбирцев A.C., 2002). Частота развития в западно-европейской популяции ХСН на фоне ИБС - 39% у мужчин и 59% у женщин. В Российской федерации анализ этиологических причин развития ХСН выявил отличительную особенность. Ведущим фактором является артериальная гипертензия (Богданова М.С., Макарова Н.Г., 2008). По результатам эпидемиологических и когортных исследований последних лет, повышенное АД ассоциируется с ХСН более чем в 80% (Беленков Ю.Н. с соавт., 2003; Агеев Ф.Т. с соавт., 2004). Другими важными предвестниками сердечной недостаточности являются кардиомиопатии и клапанные пороки.

Ремоделирование миокарда обусловлено механическими, нейрогуморальными, генетическими факторами и рассматривается как следствие инфаркта миокарда, кардиомиопатий, артериальной гипертензии и пороков сердца (Мареев B.IO. с соавт., 2007; Sutton M.G.S.J., Sharpe N., 2000) Современная нейрогуморальная модель доказала, что развитие ХСН • происходит по единым патофизиологическим законам в независимости от этиологии повреждения (Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН., 2007).

Наиболее приемлемой в объяснении патогенеза ХСН и, соответственно, выборе эффективной тактики лечения представляется миокардиальная теория, центральное место в которой занимает дисфункция кардиомиоцитов, происходящая под воздействием локальных (тканевых) нейрогормональных систем. Начиная с этапа снижения насосной функции ЛЖ, «власть переходит в руки» циркулирующих нейрогормонов, причем, чем выше их уровень, тем выше риск летального исхода (Беленков Ю.Н., 2003; Мареев В.Ю., 2003). В дополнение к нейрогуморальной концепции в настоящее время получила распространение теория цитокиновой активации, согласно которой системное воспаление является важным патогенетическим фактором, участвующим в развитии и прогрессировании ХСН (Арутюнов Г.П. с соавт., 2002). Повышение локального синтеза гормонов приводит к активации провоспалительных цитокинов и протоонкогенов главными кандидатами на роль которых считаются ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 (Васюк Ю.А. с соавт., 2006; Francis G.S., 2001).

Для понимания механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности научные исследования последних лет сосредотачиваются на оценке вклада генетических факторов в развитие недостаточности кровообращения. Это является перспективным подходом в связи с тем, что выявляется генетический риск и происходит прогнозирование осложнений заболевания до появления их клинических проявлений (Bristow M.R., 1998; Hamon M., et al., 2003). Комбинация результатов генетического тестирования с традиционными факторами риска позволяет значительно повысить прогностическую значимость оценки коронарного риска (Назаренко Г.И. с соавт., 2008).

Накоплены данные, касающиеся изучения полиморфных локусов кандидатных генов. Идентифицирован полиморфизм десятков генов претендующих на роль генетических маркеров заболевания (Моисеев B.C., 2000; Беркович O.A., 2002; Козулин ' В.Ю., 2004). Структурные полиморфизмы генов, оперирующие в метаболизме липидов, системе РААС. К настоящему времени описаны их связи с риском развития ИБС, ИМ, АГ и ХСН.

Ключевая роль в развитии ХСН у больных АГ и ИБС принадлежит РАС, что объясняет интерес к изучению генетических детерминант ее дисфункции. Анализ литературы показывает, что количество исследований, посвященных роли полиморфизма генов АПФ, АТГ и АТР1 в развитии ХСН, достаточно велико, но их противоречивые данные не позволяют на сегодняшний день сделать окончательныйвы'вод об ассоциации с CH.

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что метаболические изменения имеют наследственную природу и они являются чаще следствием мутации генов, кодирующих ключевые ферменты.

В то время когда гемодинамические параметры сердечной недостаточности изучены достаточно подробно, метаболические изменения, которые неизменно сопровождают ХСН практически, не исследовались. Встречаются лишь единичные работы, освещающие изменения липидного спектра крови при прогрессировании ХСН (Штонда М.В., Пристром М.С., 2004). И полученные скудные данные носят противоречивый характер, что требует проведение новых проспективных исследований.

Нарушения обмена липидов относятся к общеизвестным факторам риска атеросклероза и его клинических проявлений (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Беленков Ю.Н., 2004). В последние годы большое внимание уделяется структурным изменениям аполипопротеинов Е и CIII (аро Е и аро CHI) в формировании атерогенной направленности показателей липидного спектра. Многие авторы пришли к выводу, что структурные полиморфизмы генов аполипопротеинов CHI и Е имеют тесную связь с нарушения метаболизма липидов (Газизова Р.Г., 2007; Chhabra S. et al., 2002; Bhavani et al., 2005).

Исходя из приведенных выше фактов, целью настоящего исследования является определение структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена в качестве генетических детерминант развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, а также на основании ретроспективного и проспективного наблюдения оценка дифференцированной терапии заболевания.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить распределение генотипов и аллелей генов ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов 1 типа ангиотензина II) у пациентов ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

2. Проанализировать частоту встречаемости генотипов и аллелей генов липидного обмена (аполипопротеина Е и аполипопротеина CHI) у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

3. Определить характер изменений липидного спектра крови у пациентов хронической сердечной недостаточностью различной степени тяжести.

4. Уточнить роль структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена в ранней диагностике и прогнозировании течения хронической сердечной недостаточности.

5. Оценить медикаментозную терапию хронической сердечной недостаточности в реальной клинической практике стационарного и амбулаторного этапа наблюдения.

Научная новизна и практическая ценность исследования. Впервые в выборке жителей г.Ростова-на-Дону определен структурный полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена.

Уточнены данные о характере распределения генотипов и аллелей генов ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов 1 типа ангиотензина II у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

Выделены структурные полиморфизмы генов аполипопротеина Е и аполипопротеина CHI у пациентов хронической сердечной недостаточностью различной степени тяжести.

Определена последовательность изменений липидного спектра крови в процессе развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

На основании ретроспективного и проспективного наблюдения получены реальные данные по лечению хронической сердечной недостаточности в г.Ростове-на-Дону на стационарном и амбулаторном этапах.

Практическое значение данной работы заключается в разработке и внедрении в практику новых высокоинформативных методов ранней диагностики и прогнозирования характера течения ХСН у больных ИБС, что позволит

• выявить генетические детерминанты при ХСН у больных ИБС,

• проводить адекватную терапию на стадии потенциально обратимых патологических изменений,

• оценить роль генетических маркеров в качестве критериев тяжести течения ХСН.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Структурные полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы не являются значимыми в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.

2. Распределение генотипов и аллелей генов аполипопротеина Е и аполипопротеина CIII не могут рассматриваться в качестве генетических маркеров тяжести течения хронической сердечной недостаточности.

3. Характер изменений липидного спектра зависит от исходной выраженности клинических симптомов декомпенсации.

4. Ретроспективный и проспективный анализ дифференцированной терапии сердечной недостаточности в г.Ростове-на-Дону позволил обратить внимание на недостаточный объем лечебных мероприятий у больных с декомпенсацией на стационарном и амбулаторном этапах.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на:

• 60-й итоговой научной конференции студентов. Молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета, Ростов-на-Дону, 2006;

• II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2007;

• III Всероссийской научно-практической конференции «Практические аспекты артериальной гипертонии», Казань, 2007;

• 61-й итоговой научной конференции студентов. Молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета, Ростов-на-Дону, 2007;

• III Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2008;

• III Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности. Москва, 2008.

Внедрение результатов работы. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рецензируемых ВАК. Результаты работы внедрены в кардиологических отделениях клиники Ростовского государственного медицинского университета, Дорожной клинической больницы СКЖД. Включены в материалы лекций и практических занятий кафедры внутренних болезней №2 Ростовского государственного медицинского университета.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц, иллюстрирована 22 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 52 название работ отечественных и 163 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. ID полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента, М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена и А1166С полиморфизм гена рецепторов 1 типа ангиотензина II не являются значимыми в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных ИБС. Наличие в анамнезе инфаркта миокарда не оказывает влияния на характер распределения генотипов и частоту встречаемости аллелей.

2. Sstl полиморфизма гена аполипопротеина CIII и е2/еЗ/е4 полиморфизма гена аполипопротеина Е не являются генетическими детерминантами тяжести течения сердечной недостаточности у пациентов ИБС.

3. У больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса, наблюдается снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП, что указывает на преобладание процессов липолиза над липосинтезом и играет важную роль в прогрессировании декомпенсации.

4. Структурные полиморфизмы генов, оперирующих в метаболизме липидов (аполипопротеинов Е и С III) ассоциируются с имениями липидного спектра крови у пациентов ИБС, осложненной ХСН.

5. Частота фармакотерапии хронической сердечной недостаточности основными группами препаратов на стационарном этапе составляет 82%, в течение последующего года снижается до 53%. Основой врачебных назначений являются иАПФ и бета-адреноблокаторы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью различных функциональных классов, рекомендуется проводить исследование структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена для определения групп высокого риска прогрессирования сердечной недостаточности.

2. Проведение в каждом регионе систематического мониторинга за эпидемиологической ситуацией по сердечно-сосудистым заболеваниям позволит значительно усовершенствовать медицинскую помощь больным на стационарном и амбулаторном этапах.