Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-генетические аспекты течения последующей беременности и родов после первого медицинского аборта

На правах рукописи

Михайлова Галина Николаевна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ ПОСЛЕДУЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ ПОСЛЕ ПЕРВОГО МЕДИЦИНСКОГО АБОРТА

14 00 01 - акушерство и гинекология 03 00 15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ1601Э7

УФА - 2007

003160197

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор

Глебова Надежда Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Викторова Татьяна Викторовна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Кулавский Василий Агеевич

доктор медицинских наук, Зинченко Рена Абульфазовна

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » Х/ _2007 г в «_» часов на заседании

диссертационного совета К 20$ 006 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « »_X_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, доцент Рахматуллина И Р

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Несмотря на некоторое снижение частоты случаев искусственного прерывания беременности, медицинский аборт в России продолжает оставаться ведущим средством планирования семьи Согласно данным ВОЗ в мире более 25% всех беременностей заканчиваются искусственным абортом Важность проблемы медицинского аборта обусловлена большим количеством осложнений, которые влечет за собой эта операция [Серов В Н и соавт 1996, Кулаков В.И и соавт 2005, Суслопаров Л А и соавт 2006] Сохраняется высокий удельный вес осложнений последующей беременности и родов [Айламазян Э К 1997, Серов В Н и соавт 1998, Сидельникова В М 2002, Савельева Г М и соавт 2006] Так, согласно данным литературы, у женщин, перенесших медицинский аборт, число осложнений последующий беременности в 9,5 раз, а число осложнений родов в 21,5 выше, чем у пациенток, не имеющих в анамнезе абортов [Аронов Б X 1981, Акилова С К 2003] Наибольшее число осложнений составляют угроза прерывания беременности (49,1%), гестоз (42,0%), аномалии родовой деятельности (22,5%), травмы мягкий родовых путей (20,5%) [Трубина ТБ 1999] Аборт является одной из наиболее частых причин материнской смертности [Волгина В Ф и соавт 1991, Серов В Н и соавт 1996, Кулаков В И и соавт. 2005] С риском, связанным с искусственным абортом, сталкиваются женщины репродуктивного периода и работоспособного возраста, что подчеркивает не только медицинскую, но и социально-экономическую значимость этой проблемы

Особый риск для репродуктивной функции женщины возникает при прерывании именно первой беременности Среди ранних осложнений искусственного аборта самыми частыми являются воспалительные заболевания (эндометрит, сальпингоофорит) Данная патология встречается у 15-17 % женщин, перенесших первый медицинский аборт [Альбицкий В Ю и соавт 2002] Необходимо отметить, что у 5%-36% женщин после первого медицинского аборта развивается вторичное бесплодие [Калюш А В и соавт

Л

I

2000, Суслопаров Л А и соавт 2006, БГашзкху Ъ Ь 1981] Установлено, что после искусственного прерывания первой беременности течение последующей в 4 раза чаще осложняется угрозой прерывания беременности, как в ранние, так и в поздние сроки [Колгушкина Т Н 2000]

Отсутствие единой комплексной системы профилактических мероприятий, применяемых для широкого использования, как в условиях женских консультаций, так и в условиях стационаров, усугубляет проблему сохранения и восстановления репродуктивного здоровья женщины [Таенкова И О 1996, Кулаков В И и соавт 2005, Трубин В Б и соавт 2007] Несмотря на постоянный поиск причин возможных осложнений и внесение различных предложений по профилактике этих осложнений, единого подхода, отвечающего насущным требованиям практики, в этой области до сих пор не существует [Николаева Е И и соавт 2000, Большакова Е В 2003, Трубин В Б 2003, Кашапова Р Т 2005, Богепвеп Л, е1 а1 1994, ОсШпс! V 1997]

Расшифровка первичной структуры генома человека позволила получить принципиально новую информацию Нарушение репродукции можно рассматривать как многофакторное заболевание, в развитии которого важна роль как экзогенных, так и эндогенных факторов [Баранов В С и соавт 2004, Исхакова Г М и соавт 2006, Хамадьянов У Р и соавт 2006] Важным эндогенным фактором патологии репродукции является гормональный стресс, вызванный прерыванием беременности, выраженность которого зависит от индивидуальной наследственной предрасположенности [Зенков Н К 2001]

Выявление генетических маркеров риска развития репродуктивной патологии является важной научно-практической задачей, решение которой позволит использовать их при оценке индивидуальной предрасположенности к патологии репродуктивной системы [Айламазян Э К 2002, Пикаускайте Д О 2006] Внедрение в практику научно обоснованной системы, разработанной с использованием генетических маркеров репродуктивной патологии и обеспечивающей индивидуальный подход к каждой женщине, является необходимым условием профилактики осложнений, вызванных искусственным

прерыванием беременности, что вносит существенный вклад в решение проблемы планирования семьи и повышения рождаемости До настоящего времени это малоизученный вопрос, что явилось основанием для определения цели настоящего исследования

Цель исследования Улучшение оказания медицинской помощи женщинам при беременности и родах, наступивших после первого медицинского аборта, путем разработки комплекса профилактических и лечебных мероприятий с учетом генетических исследований

Задачи исследования

1 Изучить влияние первого медицинского аборта на репродуктивное здоровье женщины

2 Провести анализ течения беременности и родов у женщин, перенесших первый медицинский аборт

3 Изучить полиморфизм генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы (СУР1 А) и антиоксидантной защиты (С8ТМ1, С5ТР1) у женщин при беременности, наступившей после первого медицинского аборта

4 Установить взаимосвязь между полиморфными вариантами генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы (СУР1А) и антиоксидантной защиты (С8ТМ1, С5ТР1) и состоянием репродуктивного здоровья женщины после первого медицинского аборта

5 Разработать комплекс лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритм ведения последующей беременности и родов

Научная новизна

• Дана комплексная оценка влияния первого медицинского аборта в I триместре на репродуктивное здоровье женщины

• Изучены особенности течения последующей беременности и родов у женщин после первого медицинского аборта

• Проведено изучение генетических факторов полиморфизма генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы (СУР1А) и антиоксидантной защиты (ОЗТМ1, 08ТР1) и их связь с патологией репродуктивной системы, наступившей после первого медицинского аборта

• Разработан комплекс лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритм ведения последующей беременности и родов

Практическая значимость работы

Результаты и выводы проведенного исследования можно применить в работе женских консультаций, гинекологических и акушерских стационаров Использование разработанного комплекса лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритма ведения беременности и родов у женщин, перенесших первый медицинский аборт, позволит улучшить качество оказания им медицинской помощи, снизить число осложнений при наступившей последующей беременности и сохранить репродуктивное здоровье женщины

Основные положения, выносимые на защиту

1 Установлен высокий процент осложнений первого медицинского аборта, как ранних, представленных преимущественно эндометритами, так и отдаленных, ведущими из которых являются вторичное бесплодие и невынашивание беременности

2 Анализ особенностей течения последующей беременности и родов у женщин, перенесших первый медицинский аборт, выявил высокий удельный вес осложнений беременности (угроза прерывания беременности, поздний гестоз, анемии) и родов (несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности, оперативные вмешательства)

3 При проведении генетических исследований удалось оценить роль полиморфных вариантов генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы (СУР1А) и антиоксидантной защиты (08ТМ1, 08ТР1) в формировании наступившей после первого медицинского аборта патологии

репродуктивной системы (вторичного бесплодия, невынашивания беременности)

4 Проведенные клинико-генетические исследования явились научным обоснованием разработки комплекса лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритма ведения беременности и родов у женщин, перенесших первый медицинский аборт

Внедрение в практику Разработанная система профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий при первом медицинском аборте и последующей беременности внедрены в практику работы женской консультации, гинекологического и родильного отделений МУ ГКБ №8 Уфы Апробация результатов исследования и публикации Основные положения диссертационной работы были представлены на 70-й юбилейной Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2005г ), на VII Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005г ), на I региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007г), на I Международном Семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007г ), на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1, № 2, ИПО и проблемной комиссии «Научные основы охраны здоровья женщины, матери, плода и новорожденного» ГОУ ВПО БГМУ (Уфа, 2007г )

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 журнальные статьи

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов Материал представлен в 26 таблицах, работа иллюстрирована 4 рисунками, список литературы содержит 198 ссылок, включающих 119 источника отечественной и 79 источника зарубежной литературы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с целью и задачами исследования проведено изучение течения беременности, родов и послеродового периода у 238 женщин, представленных 2 группами - основной (135), в которой женщины имели в анамнезе прерывание первой беременности медицинским абортом в первом триместре, и сравнительной (103), в которую вошли первобеременные пациентки, не имевшие отягощенного акушерского анамнеза Проведен ретроспективный анализ ближайших и отдаленных результатов первого медицинского аборта у 135 женщин Генетические исследования проведены у женщин основной группы и параллельно у 255 практически здоровых неродственных фертильных женщин, проживающих в Республике Башкортостан Контрольная группа подобрана с учетом возраста и этнической принадлежности

Всем женщинам проводилось комплексное обследование, включающее общеклинические и специальные методы исследования изучение анамнеза, специфических функций женского организма, методов контрацепции, результатов первого медицинского аборта Проведено анонимное анкетирование женщин, перенесших первый медицинский аборт При объективном исследовании оценивалось общее состояние, конституция, проводилось обследование по органам и системам, объективно оценивалось состояние репродуктивной системы Лабораторное исследование включало клинический и биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, исследование крови на Hbs-Ag, ВИЧ, определение группы крови и Ы1-факторов и проводилось по общепринятым методикам Кроме названных, применялись ниже перечисленные методы бактриоскопическое и бактериологическое исследование отделяемого влагалища, уретры, цервикального канала, цитологическое исследование на атипические клетки, ультразвуковой метод, кардиотография плода Применялись молекулярно-генетические методы исследования выделение ДНК из периферической крови

(использовался стандартный метод фенольно-хлороформной экстракции с небольшими модификациями [Mathew С С, 1984]), проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) и анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализа), проведение электрофореза и визуализация результатов Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программ STATISTICA v 6 О, BIOSYS-2, BIOSTAT (Primer of Biostatistics version 4 03), RxC [Roff D F, Bentzen P 1989], а также Microsoft Access, Microsoft Excel Для сравнения средних величин совокупностей использовали t-критерий Стьюдента Определение частот генотипов и аллелей Р, проводили по стандартной формуле [Животовский JIА 1991] Попарное сравнение изучаемых признаков проводилось с помощью критерия Фишера Силу ассоциаций маркеров с риском развития репродуктивной патологии оценивали в значениях показателя отношения шансов (odds ratio, OR) по формуле [SchiesseIman J 1982] Различия считали достоверными при р<0,05

Результаты исследования и их обсуждение

Из обследованных 238 женщин (135 - основная группа, 103 -сравнительная группа) наибольшее число составили пациентки в возрасте до 30 лет (90,3%) Большинство женщин той и другой группы по социальному положению были работающими (64,4% и 67,0%) и имели хорошие жилищно-бытовые условия (93,3% и 92,2%) Наличие вредных привычек (курение) было отмечено у 25,7% женщин

В анамнезе нарушения менструального цикла встречались у 7,4% и 3,9% соответственно Средний возраст начала половой жизни составил 17,8 лет Каждая третья женщина в основной группе и каждая пятая в сравнительной не состояла в браке Методы контрацепции использовали 60,0% и 36,9% пациенток соответственно Использование контрацептивов было нерегулярно

Хронические воспалительные экстрагенитальные заболевания в фазе ремиссии на момент обследования имели 79,6% пациенток основной и 45,6% -

сравнительной группы, представленные преимущественно патологией пищеварительной и мочевыделительной систем Из неинфекционных заболеваний наиболее часто в изучаемых группах встречалась патология эндокринной системы (диффузное увеличение щитовидной железы, ожирение, мастопатия) - 34,8% и 35,0%, органов зрения (миопия, астигматизм, глаукома, атрофия зрительного нерва) - 34,1% и 33,0%, сердечно-сосудистой системы (расстройство вегетативной нервной системы, варикозная болезнь, гипертоническая болезнь, пролапс митрального клапана) - 45,2% и 34,0%, железодефицитная анемия — 34,1% и 25,2% соответственно Таким образом, в целом на каждую женщину той и другой группы пришлось 2,4 и 1,8 экстрагенитальных заболеваний Оперативные вмешательства в анамнезе отмечали соответственно 13,3% и 16,5% обследованных женщин

Большая часть пациенток основной группы имела гинекологические заболевания в анамнезе (1,9 на каждую женщину), представленные воспалительными процессами придатков (31,9%), матки (12,6%), фоновыми заболеваниями шейки матки (47,4%), вагинитами различной этиологии (63,0%), вторичным бесплодием (14,1%) В сравнительной группе из ранее перенесенных гинекологических заболеваний (0,9 на каждую женщину) пациентки отмечали вагинит (43,7%), эктопию шейки матки (37,9%) и сальпингоофорит (6,8%).

Проведенная клиническая характеристика пациенток основной и сравнительной группы свидетельствует о молодом возрасте изучаемого контингента женщин При объективном обследовании обращает внимание высокий удельный вес хронических экстрагенитальных заболеваний воспалительного генеза Следует подчеркнуть высокие показатели гинекологической патологии в основной группе, процент которой значительно выше, чем у не имевших в анамнезе аборта женщин сравнительной группы

При изучении результатов первого медицинского аборта установлен высокий удельный вес пациенток до 20 лет (45,2%), половина (50,4%) из которых представлена учащимися средних общеобразовательных школ,

средних специальных учебных заведений и вузов Проведенным анонимным анкетированием выявлены хорошие жилищные и материальные условия у 44,4% респонденток, удовлетворительные - у 48,2% Средний возраст начала половой жизни - 17,6 лет У 49,6% имело место раннее начало половой жизни (13-16 лет) В браке состояли только 4,4% респонденток Методами контрацепции пользовались 29,6% женщин Первую прерванную беременность признали желанной только 5,2% пациенток Осознание наступления беременности у большинства женщин (68,1%) сопровождалось беспокойством и страхом Сожаление о необходимости аборта имели 21,5% респонденток Безразличное отношение к беременности испытывали 5,2%, крайне отрицательно относились 5,2% пациенток Отношение полового партнера к беременности было неоднозначным- положительно отнеслись к беременности -29,6%, настаивали на медицинском аборте - 31,9%, не знали о беременности -17,0%, нейтральную позицию предпочли занять - 21,5% партнеров По данным анкетирования 49,6% пациенток приняли решение об аборте самостоятельно

Все женщины перенесли детские инфекции и ОРВИ При обследовании перед медицинским абортом диагностированы экстрагенитальные заболевания (1,7 на каждую женщину) как воспалительного генеза в фазе ремиссии (хронические гастриты, холециститы, панкреатиты, пиелонефриты), так и неинфекционного генеза (железодефицитные анемии, миопии, расстройства вегетативной нервной системы) При обследовании гениталий выявлены следующие ранее перенесенные гинекологические заболевания (0,8 на каждую женщину) вагиниты, сальпингоофориты и фоновые заболевания шейки матки

Прерывание беременности проводилось методом иоретажа матки после предварительной дилятации шейки матки с использованием обезболивания (в 77,8% при сроке от 5 до 10 недель) Осложнение во время операции было в одном наблюдении — разрыв шейки матки I степени при ее дилятации Женщины выписывались через 1-2 суток при отсутствии осложнений В течение месяца после прерывания первой беременности осложнения диагностированы у 17,8% женщин (воспалительные заболевания матки и

придатков — 14,1%, неполный аборт — 3,7%) В одном наблюдении неполный аборт после повторного выскабливания осложнился эндометритом и пельвиоперитонитом (лечение комплексное консервативное, исход — выздоровление) Изучены отдаленные последствия медицинского аборта, они составили 23,0%, основное место занимали невынашивание беременности, вторичное бесплодие и нарушение менструальной функции Длительность бесплодия колебалась от 2 до 6 лет Невынашивание беременности наблюдалось у 19 женщин, на каждую из них приходилось 1,4 случая невынашивания

Приведенные результаты искусственного прерывания первой беременности медицинским абортом свидетельствуют, что данное вмешательство проводилось в подавляющем большинстве случаев в возрасте до 20 лет, как правило, у лиц, не состоящих в браке Медицинский аборт производился на фоне высокого удельного веса экстрагенитальных заболеваний и гинекологической патологии, что является высоким риском для развития осложнений в послеабортном периоде Отмечается высокий процент как ранних, так и отдаленных осложнений Полученные показатели осложнений медицинского аборта совпадают с данными других авторов [Большакова Е В 2003, Трубин В Б 2003]

При проведении сравнительной оценки течения беременности и родов у женщин основной и сравнительной группы (135 и 103 наблюдений соответственно) отмечено, что все женщины наблюдались в женской консультации Беременность протекала на фоне большого количества хронических экстрагенитальных заболеваний воспалительного генеза (в фазе ремиссии), представленных хроническими пиелонефритами, бронхитами, холециститами, тонзиллитами, гастритами, панкреатитами у 79,6% женщин основной и 45,6% сравнительной группы Течение беременности осложнилось поздним гестозом у 39,3% и 36,9%, женщин в основной и сравнительной группе (табл 1) Угроза прерывания беременности имела место в 61,5% и 38,8% соответственно При этом частота угрозы прерывания беременности в I

подгруппе, с осложненным течением послеабортногО периода, была достоверно выше, чем в 11 подгруппе, где осложнений аборта не было (87,0% и 48,3%). Многоводис чаще (р<0,05) наблюдалось в основной группе (7,4% и 1,9% соответственно). Высокий процент железодефицитной анемии диагностирован как в той, так и в другой группе (74,1% и 65,1%). В обеих изучаемых группах имел место высокий удельный вес вагинитов (82,2% и 72,8%) без существенной разницы. Более чем в половине наблюдений, острую респираторную инфекцию во время беременности перенесли как женщины основной (58,5%), так и сравнительной группы (58,3%).

Таблица 1

Осложнения беременности у 'женщин основной и сравнительной групп

Осложнения беременности Основная группа Срав ни-

1 подгруппа, с осложнениями аборта (N-46) II подгруппа, без осложнений аборта ("N=89) Всего (N=135) тельная группа (N=103)

Абс. % Абс. % Абс % Абс %

Токсикоз 1 половины 15 32,6 38 42,7 53 39,3 35 33,9

Угроза прерывания 40 87,0 43 48,3 83 40 ЩМ иг 85

Гестоз 11 половины 21 45,6 32 36,0 53 39,3 38 36,9 ]

Водянка 10 21,7 25 28,1 35 25,9 31 30,1 1

Нефропатя 1 8 17,4 6 6,8 14 10,4 4 Ш

Нефропатия Н-Ш 3 6,5 1 1,1 4 2,9 3 2,9

Гестационный пиелонефрит 5 10,9 13 14,6 18 шт 3 |2,9 . £ В

Многоводие 4 8,7 & 6,7 10 т 2 к Шил.

Маловодие 4 8,7 3 3,4 7 5,2 2

Анемия 36 78,3 64 71,9 100 74,1 67 65,1

Вагинит 40 87,0 71 79,8 1ш 82,2 75 72,8

ОРВИ 29 63,0 50 56,2 79 58,5 60 58,3

Всего 46 89 135 103

Примечание: статистически достоверные показатели (р<0,05) выделены серым цветом.

и

Беременность закончилась родами через естественные родовые пути у 80,7% основной и 92,2% сравнительной группы (рис.)). Обращает внимание, высокий процент кесарских сечений в основной группе (19,3%), при этом в подгруппе с осложненным течением перенесенного аборта он достоверно выше (30,4%). Из показаний для операции кесарева сечения одна треть падает на экстрагенитальные заболевания (миопия высокой степени, глаукома, атрофия зрительного нерва, грыжа межпозвоночного диска), две трети на акушерские показания (гестшы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, симфизиопатия, узкий таз, разгибательные вставления головки, рубцова.ч деформация шейки матки, тазовое лредлежанле, гипоксия плода, аномалии родовой деятельности, отягощенщщ акушерский анамнез).

Рис. I. Способы роде разрешения в основной и сравнительной группах

Осложнения в родах в основной и сравнительной группе представлены несвоевременным излитием вод (54,8% и 52,4%); аномалиями родовой деятельности (12,6% и 10,7%), травмами мягких родовых путей (36,3% и 28,2%). Кроме операции кесарева сечения оперативные вмешательства в родах представлены амниотомией (24,4% и 23,4%), ручным вхождением в полость матки (8,2% и 3,9%), эпизио- и перинеотомией (26,0% и 41,7%).

В состоянии асфиксии родилось в основной и сравнительной группе 14,8% и 8,7% новорожденных, в том числе тяжелой степени — 1,5% в основной группе (тугое обвитие пуповины вокруг шеи плода) Клинические симптомы постгипоксического повреждения ЦНС имели место у новорожденных той и другой группы (23,7% и 15,5%) Внутриутробное инфицирование плода (пневмония, пиодермия, коньюктивит, ринит) достоверно выше диагностировано в основной группе (соответственно 19,3% и 7,8%)

Преждевременными родами через естественные родовые пути закончилась беременность у 5,9% женщин основной и 2,9% сравнительной группы В состоянии асфиксии родился каждый пятый недоношенный новорожденный (22,2% и 20,0% соответственно) Перенашивание имело место в 1,5% наблюдений в основной группе Первичная гипогалактия встречалась в 3,0% в той и другой группе (при преждевременных родах, после кесарева сечения) В отделение патологии переведены 5,2% новорожденных основной и 5,8% сравнительной группы (незрелость, внутриутробное инфицирование плода)

Представленные данные свидетельствуют о существенной разнице особенностей течения беременности и родов у женщин, перенесших медицинский аборт и не имеющих отягощенного анамнеза Можно утверждать, что ряд осложнений, развившихся во время беременности у женщин основной группы, связан с ранее перенесенной операцией медицинского аборта (угроза прерывания, аномалии родовой деятельности, плотное прикрепление плаценты, внутриутробное инфицирование плода)

Соответственно поставленной цели проведено изучение полиморфизма генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы (СУПА) и антиоксидантной защиты (С8ТМ1, вБТР!) в основной и контрольной группе В основной группе, в зависимости от вида развившегося после медицинского аборта осложнения, выделены следующие подгруппы с ранними осложнениями, с вторичным бесплодием и с невынашиванием беременности

Таблица 2

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса гена СУР1А1 в основной и контрольной группах в зависимости от развившихся после аборта осложнений

Ранние Вторичное Невьшашива- Контрольная

Генотипы, аллели воспалительные осложнения (N=21) бесплодие (N=19) ние беременности (N=19) группа (N=231)

Абс. % Абс. % Абс, % Абс. %

Не/ Не 20 95,24 15 '78,95 Í6 84,21 214 42,61

Не/Val 1 4,76 4 21.05 2 10,53 16

Val/Val 0 0 0 0 1 ИИ 1 Ф

Не 43 97,62 34 89,47 34 89,47 444 96,10

Val 1 2,38 4 4 10,53 18

Примечание: статистически достоверные показатели (р<0,05) выделены серым цветом.

Молекулярно-генетический анализ полиморфизма гена CYP1A1 показал (табл. 2), что частота гетерозиготного генотипа lie/Val достоверно выше у женщин с вторичным бесплодием (21,05%) по сравнению с контрольной группой (6,93%) и это позволяет использовать его в качестве маркера риска развития вторичного бесплодия (OR=3,36). Гомозиготный по мутации генотип Val/Val с наибольшей частотой (5,26%) встречался срсдн женщин с невынавдиванисм беременности (я контроле - 0,43%), соответственно, генотип Val /Val можно рассматривать в качестве маркера риска развития невынашивания беременности (OR=6,21). При изучении частоты аллелей выявлено достоверное преобладание мутантного аллеля Val (10,53%) у пациенток при невынашивании беременности и с вторичным бесплодием по сравнению с контрольной группой (3,90%), что позволяет использовать мутантный аллель Val в качестве маркера риска вторичного бесплодия и невынашивания беременности (СЖ=2,90).

При сравнительном анализе частоты делеции гена С8ТМI в исследуемых группах различия в распределении генотипов оказались недостоверными, однако деления гена 08ТМ1 была наиболее высокой среди женщин с привычным невынашиванием беременности и составила 52,63% против 37,08% в контроле (х2=1,80, р>0,05).

Таблица 3

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного л о куса гена СвТР! в основной и контрольной группах в зависимости от развившихся «осле аборта осложнений

Генотипы, аллели Ранние воспалительные осложнения (N=21) Вторичное бесплодие (N=19) Невынашивание беременности (N=19) Контрольная группа (N=255)

Лбе. % Абс. % Абс. % Абс. %

Пе/Пе 12 57,14 10 52,63 11 57,90 157 61,57

Ile/Vai 8 38,10 7 36,84 7 36,84 90 35,29

Val/Val I 4,76 2 щт 1 5,26 8 ^т?? UJ

Не 32 76,19 27 71,05 29 76,32 404 79,22

Val 10 23,81 11 28,95 9 23,68 106 20,78

Примечание: статистически достоверные показатели (р<0,05) выделены серым цветом.

Молекулярпо-генетический анализ полиморфизма гена GSTPI (табл. 3) выявил статистически значимые различия в частоте гомозиготного по мутации генотипа Val/Val в группе пациенток с вторичным бесплодием (10,53%) по сравнению с контрольной группой (3,14%), что позволяет использовать его в качестве маркера риска развития вторичного бесплодия (OR=3,63).

Полученные результаты свидетельствуют об информативности исследований полиморфных вариантов генов ферментов микросомальной м о н о о кс и ген азно й системы (CYP1A) и антиоксидантной защиты (GSTP1) для выявления риска репродуктивной патологии женщин, перенесших первый медицинский аборт: выявлены маркеры риска вторичного бесплодия (генотип

Ile/Val гена CYP1A1, OR=3,36, генотип He/Val гена GSTP1, OR=3,36) и невынашивания беременности (генотип Val/Val гена CYP1A1, OR=6,21)

Для снижения неблагоприятных последствий первого медицинского аборта в первом триместре нами разработан комплекс лечебных, профилактических и реабилитационных мероприятий Мероприятия включают три этапа

1 Первый этап (женская консультация) Обследование в женской консультации женщин в доброжелательной обстановке проводится соответственно общепринятым стандартам Кроме этого, женщины обследуются на заболевания передающиеся половым путем, проводится кольпоскопия, генетическое исследование, консультация психолога

2 Второй этап (гинекологический стационар) Операция аборта в условиях стационара выполняется в день поступления пациентки высококвалифицированным гинекологом под обезболиванием Всем женщинам с профилактической целью одномоментно назначается один из антибактериальных препаратов

В послеабортном периоде с целью профилактики осложнений назначаются антибактериальные препараты в течение 5 дней у женщин групп риска (с хроническими соматическими и гинекологическими заболеваниями воспалительного генеза в анамнезе, с выявленными генетическими маркерами риска развития патологии репродуктивной системы генотипы Ile/Val и Val/Val гена CYP1A1, генотип Val/Val гена GSTP1)

Обязательным является УЗИ через сутки после аборта для контроля сокращения матки, подтверждения отсутствия остатков плодного яйца или гематометры С первого дня после аборта назначаются монофазные комбинированные гормональные контрацептивы на три месяца, иммуномодуляторы

3 Третий этап (женская консультация) После медицинского аборта обязательно назначается посещение женской консультации после первых

месячных для оценки состояния репродуктивной системы и проведения соответствующего лечения выявленной патологии Индивидуально подбираются контрацептивные средства, по показаниям назначается повторная консультация психолога В последующем осуществляется диспансерное наблюдение за женщинами

При наступлении повторной желанной беременности у женщин, перенесших первый медицинский аборт, определяется программа ведения данной беременности, как в условиях женской консультации, так и в условиях стационара Учитывая высокий риск развития осложнений беременности, рекомендуется следующая частота наблюдений акушера-гинеколога женской консультации у женщин с не осложненным течением перенесенного аборта до 28 недель - 1 раз в 2 недели, с 28 недель - 1 раз в неделю, у женщин с осложненным течением перенесенного аборта до 12 недель — 1 раз в неделю, с 13 по 28 неделю — 2 раза в неделю, с 28 недель - 1 раз в неделю

При взятии на учет в женскую консультацию обследование беременной, перенесший первый медицинский аборт, проводится соответственно общепринятым установкам Кроме этого, применяется обследование на заболевания передающиеся половым путем, консультация психолога, эндокринолога Учитывая высокий риск развития угрозы прерывания беременности, рекомендуется женщинам с не осложненным течением послеабортного периода измерение ректальной температуры до 11 недель У женщин с осложненным течением послеабортного периода рекомендуется измерение ректальной температуры и определение ХГ в моче (1 раз в неделю) до 11 недель Всем беременным, перенесшим первый медицинский аборт, рекомендуется проводить профилактику угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности и позднего гестоза Осуществляется плановая дородовая госпитализация в акушерский стационар при сроке 38-39 недель

Внедрение в практику разработанных рекомендаций позволяет улучшить оказание медицинской помощи женщинам, прервавшим первую беременность медицинским абортом

20

ВЫВОДЫ

1 При искусственном прерывании первой беременности имеет место высокий процент осложнений, как ранних (17,8%), преимущественно воспалительного генеза, так и отдаленных (23,0%), основное место из которых занимают невынашивание беременности и вторичное бесплодие.

2 При наступившей после перенесенного медицинского аборта беременности установлен высокий удельный вес осложнений (угроза прерывания беременности - 61,5%, поздние гестозы - 39,3%, анемия - 74,1%) В родах имеет место высокий процент несвоевременного излитая вод (54,8%), аномалий родовой деятельности (12,5%), операции кесарева сечения (19,3%), ручного вхождения в полость матки (8,2%), внутриутробного инфицирования плода (19,3%)

3 У женщин, с искусственным прерыванием первой беременности в анамнезе, при анализе полиморфизма гена CYP1A1 выявлены маркеры риска вторичного бесплодия (генотип lie/Val, OR=3,36) и невынашивания беременности (генотип Val/Val, OR=6,21), установлено, что мутантный аллель Val является рисковым при вторичном бесплодии и невынашивании беременности

4 В результате анализа полиморфизма гена GSTP1, у женщин, перенесших первый медицинский аборт, выявлен маркер риска вторичного бесплодия (генотип Val/Val, OR=3,63)

5 Результаты исследования явились основой для разработки комплекса лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритма ведения последующей беременности и родов, способствующих улучшению репродуктивного здоровья женщин с отягощенным акушерским анамнезем

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Женщины прервавшие первую беременность медицинским абортом кроме обследования в женской консультации соответственно общепринятым стандартам должны обследоваться на заболевания передающиеся половым

путем У них проводится кольпоскопия, генетическое исследование, осуществляется консультирование психолога, смежных специалистов по показаниям

2 При выявлении у женщины мутантного аллеля Val гена CYP1A1 и гомозиготного по мутации генотипа Val/Val гена GSTP1 можно прогнозировать повышенный риск репродуктивной патологии после искусственного прерывания беременности

3 Выполнение аборта в условиях стационара и последующее наблюдение в женской консультации проводится соответственно разработанным автором комплексом мероприятий

4 Ведение последующей беременности проводится согласно разработанному автором алгоритму Роды ведутся соответственно плану, разработанному при дородовой госпитализации (при сроке 38-39 недель) со строго индивидуальным подходом

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ:

1 Михайлова Г Н Особенности течения пролонгированной беременности и родов у женщин имеющих медицинский аборт в анамнезе Н Сборник материалов 70-й юбилейной Респуб научн конф студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теорет и практич медицины» - Уфа, 2005 -с 51-52

2 Кудоярова Г К Анализ результатов операций кесарева сечения / Г К Кудоярова, Г Н Михайлова // Сборник материалов 70-й юбилейной Респуб науч конф студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теорет и практ медицины» - Уфа, 2005 — с 47-48

3 Михайлова Г Н Современные подходы к оценке влияния первого медицинского аборта на течение последующей пролонгированной беременности и родов // Материалы VII Рос Форума «Мать и дитя» - М , 2005 с 155-156

4 Михайлова Г Н Обоснование и применение реабилитационных мероприятий у женщин, перенесших прерывание первой беременности медицинским абортом / Г Н Михайлова, Н Н Глебова // Науч -практич мед журнал «Мать и дитя в Кузбассе» -2005 -№4(23) -с 12-14

5 Михайлова Г Н. Клинико-генитические аспекты течения последующей беременности и родов после первого медицинского аборта / Г Н Михайлова, Н Н Глебова // Материалы VIII Всерос Форума «Мать и дитя» - М , 2006 - с 164-165

6 Трубин В Б Медико-социальные аспекты соматического и репродуктивного здоровья в подростковом возрасте / В Б Трубин, Т Б Трубина, Н Н Глебова, Г Н Михайлова // Материалы VIII Всерос Форума «Мать и дитя» - М, 2006 -с 535-536

7 Трубина Т.Б. Репродуктивное здоровье девушек-подростков — демографический потенциал страны / Т.Б. Трубина, А.Н. Дадонов, Г.Н. Михайлова, М.Б. Красникова // Социально-гуманитарные знания. Научно-образовательное издание. - 2006. - №10. - с. 123-125.

8 Трубина Т Б Результаты комплексного обследования беременных женщин с отягощенным акушерским анамнезом, не имеющих детей, с использованием экспериментально-психологического метода / Т Б Трубина, В Б Трубин, М Б Красникова, Г Н Михайлова II Материалы I регионального науч форума «Мать и дитя» -Казань, 2007 -с 158-159

9 Михайлова Г Н Влияние очагов хронической инфекции на течение последующей беременности и родов у женщин, перенесших прерывание первой беременности медицинским абортом / ГН Михайлова, НН Глебова, МБ Красникова // Материалы I Международного Семинара «Инфекция в акушерстве и перинатологии» -М,2007 -с 103

Михайлова Галина Николаевна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ ПОСЛЕДУЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ ПОСЛЕ ПЕРВОГО МЕДИЦИНСКОГО АБОРТА

14 00 01 - акушерство и гинекология 03 00 15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бумага ксероксная Формат 60x84 1/16 Гарнитура Times Отпечатано на ризографе Уел печ л 1,38 Уч -изд л 1,54 Тираж 100 экз Заказ 10539

Типография «ЕВРОПРИНТ» 450055, РБ, г Уфа, Пр Октября, 160/1

Несмотря на некоторое снижение частоты искусственного прерывания беременности, медицинский аборт в России продолжает оставаться ведущим средством планирования семьи. Согласно данным ВОЗ в мире более 25% всех беременностей заканчиваются искусственным абортом.

Важность проблемы медицинского аборта обусловлена большим количеством осложнений, которые влечет за собой эта операция [Серов В.Н. и соавт. 1996; Кулаков В.И. и соавт. 2005; Суслопаров Л.А. и соавт. 2006]. Сохраняется высокий удельный вес осложнений последующей беременности и родов [Айламазян Э.К. 1997; Серов В.Н. и соавт. 1998; Сидельникова В.М. 2002; Савельева Г.М. и соавт. 2006]. Так, согласно данным литературы, у женщин, перенесших медицинский аборт, число осложнений последующий беременности в 9,5 раз, а число осложнений родов в 21,5 выше, чем у пациенток, не имеющих в анамнезе абортов [Аронов Б.Х. 1981; Акилова С.К. 2003]. Наибольшее число осложнений составляют угроза прерывания беременности (49,1%), гестоз (42,0%), аномалии родовой деятельности (22,5%), травмы мягких родовых путей (20,5%) [Трубина Т.Б. 1999]. Аборт является одной из наиболее частых причин материнской смертности [Волгина В.Ф. и соавт. 1991; Серов В.Н. и соавт. 1996; Кулаков В.И. и соавт. 2005]. С риском, связанным с искусственным абортом, сталкиваются женщины репродуктивного периода и работоспособного возраста, что подчеркивает не только медицинскую, но и социально-экономическую значимость этой проблемы.

Особый риск для репродуктивной функции женщины возникает при прерывании именно первой беременности. Среди ранних осложнений искусственного аборта самыми частыми являются воспалительные заболевания (эндометрит, сальпингоофорит). Данная патология встречается у 15-17% женщин, перенесших первый медицинский аборт [Альбицкий В.Ю. и соавт. 2002]. Необходимо отметить, что у 5%-36% женщин после первого медицинского аборта развивается вторичное бесплодие [Калюш A.B. и соавт. 2000; Суслопаров JI.A. и соавт. 2006; Sfanislaw Z.L. 1981]. Установлено, что после искусственного прерывания первой беременности, течение последующей в 4 раза чаще осложняется угрозой прерывания беременности, как в ранние, так и в поздние сроки [Колгушкина Т.Н. 2000].

Отсутствие единой комплексной системы профилактических мероприятий, применяемых для широкого использования, как в условиях женских консультаций, так и в условиях стационаров, усугубляет проблему сохранения и восстановления репродуктивного здоровья женщины [Таенкова И.О. 1996; Кулаков В.И. и соавт. 2005; Трубин В.Б. и соавт. 2007]. Несмотря на постоянный поиск причин возможных осложнений и внесение различных предложений по профилактике этих осложнений, единого подхода, отвечающего насущным требованиям практики, в этой области до сих пор не существует [Николаева Е.И. и соавт. 2000; Большакова Е.В. 2003; Трубин В .Б. 2003; Кашапова Р.Т 2005; Sorensen J.L. et al. 1994; Odlind V. 1997].

Расшифровка первичной структуры генома человека позволила получить принципиально новую информацию. Нарушение репродукции можно рассматривать как многофакторное заболевание, в развитии которого важна роль как экзогенных, так и эндогенных факторов [Баранов B.C. и соавт. 2004; Исхакова Г.М. и соавт. 2006; Хамадьянов У.Р. и соавт. 2006]. Важным эндогенным фактором патологии репродукции является гормональный стресс, вызванный прерыванием беременности, выраженность которого зависит от индивидуальной наследственной предрасположенности [Зенков Н.К. 2001].

Выявление генетических маркеров риска развития репродуктивной патологии является важной научно-практической задачей, решение которой позволит использовать их при оценке индивидуальной предрасположенности к патологии репродуктивной системы [Айламазян Э.К. 2002; Пикаускайте Д.О. 2006].

Внедрение в практику научно обоснованной системы, разработанной с использованием генетических маркеров репродуктивной патологии и обеспечивающей индивидуальный подход к каждой женщине, является необходимым условием профилактики осложнений, вызванных искусственным прерыванием беременности, что вносит существенный вклад в решение проблемы планирования семьи и повышения рождаемости. До настоящего времени это малоизученный вопрос, что явилось основанием для определения цели настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшение оказания медицинской помощи женщинам при беременности и родах, наступивших после первого медицинского аборта, путем разработки комплекса профилактических и лечебных мероприятий с. учетом генетических исследований.

Задачи исследования

1. Изучить влияние первого медицинского аборта на репродуктивное здоровье женщины.

2. Провести анализ течения беременности и родов у женщин, перенесших первый медицинский аборт.

3. Изучить полиморфизм генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы (СУПА) и антиоксидантной защиты (С8ТМ1, С8.ТР1) у женщин при беременности, наступившей после первого медицинского аборта.

4. Установить взаимосвязь между полиморфными вариантами генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы (СУПА) и антиоксидантной защиты (08ТМ1, 08ТР1) и состоянием репродуктивного здоровья женщины после первого медицинского аборта.

5. Разработать комплекс лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритм ведения последующей беременности и родов.

Научная новизна

• Дана комплексная оценка влияния первого медицинского аборта в I триместре на репродуктивное здоровье женщины

• Изучены особенности течения последующей беременности и родов у женщин после первого медицинского аборта.

• Проведено изучение генетических факторов: полиморфизма генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы (СУР Г А) и антиоксидантной защиты (08ТМ1, 08ТР1) и их связи с патологией репродуктивной системы, наступившей после первого медицинского аборта.

• Разработан комплекс лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритм ведения последующей беременности и родов.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлен высокий процент осложнений первого медицинского аборта, как ранних, представленных преимущественно эндометритами, так и отдаленных, ведущими из которых являются вторичное бесплодие и невынашивание беременности.

2. Анализ особенностей течения последующей беременности и родов у женщин, перенесших первый медицинский аборт, выявил высокий удельный вес осложнений беременности (угроза прерывания беременности, поздний гестоз, анемии) и родов (несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности, оперативные вмешательства).

3. При проведении генетических исследований удалось оценить роль полиморфных вариантов генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы (СУР1А) и антиоксидантной защиты (С8ТМ1, 08ТР1) в формировании наступившей после первого медицинского аборта патологии репродуктивной системы (вторичного бесплодия, невынашивания беременности).

4. Проведенные клинико-генетические исследования явились научным обоснованием разработки комплекса лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритма ведения беременности и родов у женщин, перенесших первый медицинский аборт.

Практическая значимость работы Результаты и выводы проведенного исследования можно применить в работе женских консультаций, гинекологических и акушерских стационаров. Использование разработанного комплекса лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритма ведения беременности и родов у женщин, перенесших первый медицинский аборт, позволит улучшить качество оказания им медицинской помощи, снизить число осложнений при наступлении последующей беременности и сохранить репродуктивное здоровье женщины.

Внедрение в практику Разработанная система профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий при первом медицинском аборте и последующей беременности внедрены в практику работы женской консультации, гинекологического и родильного отделений МУ ГКБ №8 Уфы. Результаты исследования используются в проведении учебного процесса на кафедре акушерства и гинекологии № 2 БГМУ.

Апробация результатов исследования и публикации Основные положения диссертационной работы были представлены на 70-й юбилейной Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2005г.), на VII Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005г.), на I региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007г.), на I Международном Семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007г.), на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1, № 2, ИПО и проблемной комиссии «Научные основы охраны здоровья женщины, матери, плода и новорожденного» ГОУ ВПО БГМУ (Уфа, 2007г.).

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 журнальные статьи.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Материал представлен в 26 таблицах, работа иллюстрирована 4 рисунками, список литературы содержит 198 ссылок, включающих 119 источника отечественной и 79 источника зарубежной литературы.

5. Результаты исследования явились основой для разработки комплекса лечебных и профилактических мероприятий при первом медицинском аборте и алгоритма ведения последующей беременности и родов, способствующих улучшению репродуктивного здоровья женщин с отягощенным акушерским анамнезем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины, прервавшие первую беременность медицинским абортом, кроме обследования в женской консультации соответственно общепринятым стандартам должны обследоваться на заболевания передающиеся половым путем. У них проводится кольпоскопия, генетическое исследование, осуществляется консультирование психолога, смежных специалистов по показаниям.

2. При выявлении у женщины мутантного аллеля Val гена CYP1A1 и гомозиготного по мутации генотипа Val/Val гена GSTP1 можно прогнозировать повышенный риск репродуктивной патологии после искусственного прерывания беременности.

3. Выполнение аборта в условиях стационара и последующее наблюдение в женской консультации проводится соответственно разработанным автором комплексом мероприятий.

4. Ведение последующей беременности проводится согласно разработанному автором алгоритму. Роды ведутся соответственно плану, разработанному при дородовой госпитализации (при сроке 38-39 недель) со строго индивидуальным подходом.