Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинико-генетические аспекты диффузного токсического зоба

ГБ

I о М1Р 1995

российская академия медицинских наук

эндокринологическии научный центр

КАМЫНИНА Тамара Сергеевна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА

14.00.03 — эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

На правах рукописи

Москва-* 1995

/

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте.

Научные консультанты: заслуженный деятель наук РФ,

доктор медицинских наук, профессор А. П. Калинин доктор медицинских наук Р. П. Манишкина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Н. П. Старкова доктор медицинских наук, профессор В. И. Литвинов доктор медицинских наук, профессор Г. А. Мельниченко

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится » 1995 г.

в 14.00 часов на заседании Специализированного Ученого Совета Д.001.13-01 при Эндокринологическом научном центре РАМН (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН.

Автореферат разослан « 1995 г.

Ученый секретарь

Специализированного ученого Совета, доктор медицинских наук

В. Я. Игнатков

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Вслед за установлением генетической

детерминированности нарушения тиреоидного иммунитета [de Groot L.J. et al., 1980; Rose N.R. и Mackay I.R., 1985; Stenszky V. et al., 1985] вновь вспыхнувший и неослабевающий на протяжении двух последних десятилетий интерес к генетике диффузного токсического зоба (ДТЗ) обусловлен обнаружением ассоциативной связи его с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека [Дедов И.И. и соавт., 1991, de Bruin T.W.A. et al., 1988, Di Mario U. et al., 1989; Schifferdecker E. et al., 1991; Lacka K. et al., 1992; Inoue D. et al.. 1991; Orhan Y. et al., 1993].

Актуальность поиска генетических маркеров ДТЗ связана прежде всего с тенденцией к увеличению семейных вариантов заболевания [Omar M.А.К. et al., 1990; Schleusener H. et al., 1991, de Rosa G. et al., 1992].- Исходя из того, что точное тестирование генетических маркеров в настоящее время не представляется возможным, что во многом связано с трудностью воспроизведения экспериментальной модели ДТЗ [Farid N.R., 1992], HLA-типирование на современном уровне знаний рассматривается как наиболее информативное, позволяющее идентифицировать HLA-маркеры риска предрасположенности к развитию заболевания [Шебалин В.Н. и Серова Л.Д., 1988; Полозкова Н.И., 1991; Бубнов А.Н., 1991; Naito S. et al., 1987; Tan S.H. et al., 1988; Tandon N. et al., 1990], и это объяснимо с позиций уникальной роли антигенов HLA комплекса в поддержании иммунологического гомеостаза [Зарецкая Ю.М. и Абрамов В.Ю., 1986; Медуницын Н.В. и Алексеев Л.П., 1987; Volр4 R., 1987].

Приблизиться к понимании все еще не до. конца изученной связи "HLA-система - ДТЗ" помогают современная патогенетическая концепция ДТЗ, постулирующая нарушение 'специфической регуляции Т-лимфоцитов-супрессоров патологическим HLA-регуляторкым геном и новые данные о зависимости экспрессии так называемого "гена предрасположенности" к развитию ДТЗ от взаимодействия на уровне HLA-гаплотип/индукция Т-клеточного ответа [Bottazzo G.F., 1983; Farid N.R. и Stenszky V., 1988; Volpé R. и Iitaka M., 1991; Pickardt C.R., 1992; Yeatman N. et al., 1992].

Полагают, что так называемый иген предрасположенности" к

ДТЗ инкорпорирован в генный кластер, представленный антигенами HLA класса I и II и аллелями комплемента HLA класса III [Albert E.D., 1987]. Установлено, что HLA-маркеры ДТЗ различаются в различных по генофонду этнических группах и популяциях, генетический пул которых характеризуется как определенными различиями, так и сходством генетических характеристик. Это позволяет каждую исследуемую группу больных ДТЗ рассматривать как самостоятельную, генетически значимую популяционную единицу [CavalIi-Storza L.L., 1986].

Характеризуя накопленную генетическую информацию, касающуюся изучения частот встречаемости HLA антигенов у больных ДТЗ, следует отметить, что она была основана на исследовании сравнительно малочисленных групп и лишь в последние годы с учетом тех изменений, которые внесены в антигенный спектр HLA вследствие непрерывного прогресса в области иммуногенетического картирования. Наиболее часто ассоциируемыми с ДТЗ в российской популяции европеоидов явились HLA-антигены В8,В35,В17,В5,В18 [Шабалин В.Н. и Серова Л.Д.. 1988], A1,B8,DR3,DR7 [Дедов И.И. и соавт., 1991], европеоидов английского происхождения - DR3.DR4 [de Bruin T.W.A. et al., 1988], итальянского - DR5 [Di Mario U. et al.,1989], немецкого - B8.DR3.DR5 [Schifferdecker E. et al., 1991], польского - Al,B8,B15,B35,Cw4 [Lacka K. et al., 1992], в японской этнической популяции - All,А31, B51,Bw48,DR8,DR12 [Inoue D., 1992], китайской - A2,Bw46 [Tan S.H. et al., 1988]', турецкой - B8.DR4, DR8.DR10 [Orhan Y. et al., 1993].

•Несмотря на многочисленность популяциснных иммуно-генетических исследований, выполненных отечественными и зарубежными авторами, все еще недостаточно изучены HLA-маркеры различных клинических вариантов ДТЗ, в том- числе связанные с половой принадлежностью, наследственной предрасположенностью при семейной агрегации заболевания, сочетанием с эндокринной офтальмопатией. Не изучен характер HLA-ассоциативной связи при сочетании ДТЗ и инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) -двух аутоиммунных заболеваний, при каждом из которых подтверждена важная роль антигенов HLA-комплекса в их патогенезе [Алексеев Л.П. и соавт.,1992; Дедов И.И. и соавт., 1993; Baden-hoop К., 1990], при еще более частом сочетании ДТЗ и инсулин-независимого сахарного диабета (ИНСЗ). Иммуногенетическая детер-

минированность некоторых подтипов последнего уже установлена [Ida J. et al.. 1991; Komiya I. et al., 1992].

■ HLA-ассоциации при сочетании ДТЗ с другими аутоиммунными заболеваниями эндокринного и неэндокринного генеза лишь в последние годы стали предметом повышенного научного интереса [Hyde R.M. et al.,1992; Yoshioka К. et al.. 1993].

Отечественными авторами не проводился семейный иммуно-генетический анализ, значимость которого объясняется возможностью изучения прямой ассоциативной связи с предрасположенностью к ДТЗ антигенов HLA-системы, HLA-фенотипов, гаплотипов [Nepon G.Т., 1989; Pintor С. et al., 1992]. Зарубежными исследователями подчеркивается необходимость смещения акцента в семейных иммуногенетических исследованиях на HLA-гашютипы, что целесообразно с точки зрения их наследования как единицы измерения, влияющей на предрасположенность к ДТЗ [Badenhoop К., 1990; Schwartz B.D., 1991].

В отечественной литературе нет указаний на использование клинико-генеалогического сегрегационного анализа при ДТЗ; оценку роли мутагенных факторов и на возможность генетической детерминированности показателей дигито-пальмарной дерматоглифики .

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего клинико-генетического исследования явилось изучение роли иммуногенетической системы HLA в патогенезе ДТЗ, детерминированности его различных клинических вариантов (в том числе при сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями) с использованием клинико-генеалогического анализа и дигитопальмар-ной дерматоглифики.

Для реализации указанной цели было необходимо:

1. Установить частоту ассоциативной связи антигенов HLA класса I и II, HLA-фенотипов с ДТЗ у больных смешанной российской популяции европеоидов г.Москвы и регионов Московской области.

2. Установить популяционную частоту встречаемости некоторых HLA-антигенов класса I и 11, HLA-фенотипов при различных клинических вариантах ДТЗ (в зависимости от половой принадлежности, тяжести тиреотоксикоза), рецидиве ДТЗ, при наследственной отяго-

ценности по ДТЗ, при сочетании ДТЗ и ИЗСД, ДТЗ и ИНСД, ДТЗ и других аутоиммунных заболеваний.

3. Осуществить попытку прогнозировать возможный риск развития ДТЗ у фенотипически здоровых к моменту исследования детей, сибсов пробанда, и выявления носителей гаплотипа "предрасположенности" среди родителей пробанда.

4. Провести оценку некоторых методов клинико-генеалогического анализа.

5. Изучить значимость дигито-пальмарной дерматоглифики в генетике ДТЗ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые проведено комплексное клинико-генетическое исследование, основанное на изучении иммуногенетики ДТЗ, клинико-генеа-логическом анализе и оценке количественных и качественных показателей дигито-пальмарной дерматоглифики. Впервые осуществлено экстенсивной направленности популяционно-генетическое исследование у больных смешанной популяции европеоидов г.Москвы и регионов Московской области с целью изучения ассоциативной связи с ДТЗ не только отдельных антигенов НЬА класса I и II, но и НЬА-фенотипов, что позволило с большей точностью установить НЬА-маркеры предрасположенности к ДТЗ. На популяционном уровне идентифицирован широкий спектр ассоциативных связей ДТЗ как с единичными НЬА-антигенами А, В, С», БЕ, 1X3 региона, так и НЬА-фенотипами, классифицированных как положительные, так и отрицательные, и касающихся как антигенов сильного иммунного ответа В и ЮЯ региона (В8,В15,В17,В35,ЮЕЗ,ЮК5,ЮН7), так и менее значимых с точки зрения нарушения иммунорегуляции большинства антигенов А.Сшг.ВД региона. Наибольшей силы экспрессия риска предрасположенности к ДТЗ установлена в отношении НЬА-В15,В17, В35,ВЯ5, непосредственно причастных- к нарушению тиреоидного иммунитета. Наибольшая резистентность в отношении предрасположенности к развитию ДТЗ отмечена при изучении НЬА антигенов К} региона. Установлена иммуногенетическая гетерогенность ДТЗ, соотносимая с его клиническим полиморфизмом и связанная с половой принадлежностью, тяжестью тиреотоксикоза, выраженностью ассоциированной эндокринной офтальмопатии, склонностью к рециди-вированию, наследственной отягощенностью по ДТЗ.

Впервые изучены НШ-ассоциации при сочетании ДТЗ и ИЗСЛ, ДТЗ и ИНСД, ДТЗ и нетиреоидальных аутоиммунных заболеваний эндокринного и неэндокринного генеза у больных смешанной популяции европеоидов г.Москвы и регионов Московской области.

Впервые проведено семейное иммуногенетическое исследование, основанное на изучении НЬА-гаплотипов пробанда, членов семей и родственников больных ДТЗ, установившее его преимущества (в сравнении с популяционно-генетическим) на основе возрастания риска экспрессии предрасположенности к ДТЗ в отношении антигенов НЬА-АЗ,ВЗ,В17,В35,БЯ5 и в связи с возможностью идентификации новой НЬА-ассоциации с ДТЗ, касающейся ША-ЫА (на популяционном уровне обнаружена отрицательная ассоциативная связь). Выявлено, что наиболее часто встречаемым гаплотипом у пробандов и членов их семей является ША-АЗ.ВЗб.ОКЗ, представленный антигенами, каздый из которых ассоциируется с ДТЗ на популяционном уровне, что позволило рассматривать его как НЬА-гаплотип "предрасположенности" к ДТЗ. Впервые установлено, что сегрегация НЬА-гаплотипа "предрасположенности" осуществляется как по линии отца, так и матери. Подтверждена тождественность НЬА-генов, сегрегированных от родителей детям, с генами, ассоциированными с ДТЗ на популяционном уровне - НЬА-АЗ,В17,В35,ЮЯ5. В рамках сегрегационного иммуногенетического анализа впервые оценивался риск предрасположенности к развитию ДТЗ у детей пробанда, сибсов.

Впервые осуществлено тестирование моногенных моделей наследования ДТЗ с использованием некоторых методов клинико-генеало-гического анализа. Не было выявлено соответствие наследования ДТЗ менделевским типам наследования главного "гена предрасположенности" и тем самым подтверждена мультифакториальная природа ДТЗ. Впервые установлено влияние фактора повышения порядка рождения больных ДТЗ в семьях с тремя и более детьми на развитие ДТЗ.

Впервые при изучении количественных и качественных аспектов дигито-пальмарной дерматоглифики установлено существование специфических дерматоглифических детерминант (в том числе зависимых от половой принадлежности), которые могут наследоваться родственниками пробанда, что позволяет рассматривать их в качестве генетических маркеров предрасположенности к ДТЗ.

- 8 -

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. ДТЗ-НЬА-ассоциированное аутоиммунное заболевание, иммуно-генетическая гетерогенность которого соотносима с клиническим полиморфизмом.

2. Эндокринная офтальмопатия, сочетающаяся с ДТЗ, иммуно-генетически детерминирована и характеризуется различиями НЬА-маркеров в зависимости от половой принадлежности.

3. НЬА-маркеры сочетающегося с ДТЗ ИЗСД сопоставимы с последовательностью развития одного аутоиммунного заболевания на фоне другого.

4. ИНСД, сочетающийся с ДТЗ, является НЬА-ассоциированным заболеванием.

5. Ассоциация ДТЗ с другими аутоиммунными заболеваниями имеет общий иммунологический и иммуногенетический деноминатор.

6. Семейные иммуногенетические исследования являются более информативными в сравнении с популяционно-генетическими из-за возможности установления прямой связи ассоциируемых с ДТЗ НЬА-антигенов класса I и II с так называемым "геном предрасположенности" к развитию заболевания.

7. Сегрегационный иммуногенетический анализ позволяет выявить "носителей" НЬА-гаплотипов "предрасположенности" к ДТЗ среди родителей пробанда и прогнозировать риск развития заболевания у детей, сибсов.

8. Повышение порядка рождения больного ДТЗ в семьях с тремя и более детьми может влиять на манифестацию ДТЗ вследствие мутагенного эффекта.

9. Некоторые дерматоглифические детерминанты при ДТЗ следует рассматривать в качестве генетических маркеров предрасположенности к его развитию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

НЬА-маркеры ДТЗ и сочетания его с другими аутоиммуными заболеваниями (в Том числе с ИЗСД), а также с ИНСД могут быть использованы при прогнозировании возможных клинических вариантов ДТЗ и определения индивидуальной тактики и стратегии лечения с учетом влияния синдрома взаимного отягощения.

Показаны преимущества семейного иммуногенетического исследования (в сравнении с популяционно-генетическим), которое

позволяет верифицировать прямую ассоциативную связь ДТЗ с HLA-антигенами и семейного сегрегационного иммуногенетического анализа, который, в свою очередь, позволяет выявить носителей HLA-гаплотипа "предрасположенности" среди родителей пробанда. Определены пути наследования ДТЗ от родителей к детям и сибсам.

Положительные ассоциативные связи ДТЗ с определенными HLA-фено-, гаплотипами (в комплексе с данными клинико-генеалогического, дерматоглифического исследований) могут рассматриваться как дополнительные генетические факторы при формировании групп риска предрасположенности к ДТЗ в рамках медико-генетического консультирования.

Научно-прикладное значение установления HLA-ассоциативных связей с ДТЗ (касающихся прежде всего генов, детерминирующих антигены сильного иммунного ответа регионов В и DR) расширяет представления о генетически контролируемых механизмах развития ДТЗ, предполагающих существование нарушений в формировании коадаптированных генетических комплексов, реализуемых на иммуно-регуляторном уровне и поэтому имеющих патогенетическое значение.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены:

1. На III Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989)

2. На заседаниях Московской городской ассоциации эндокринологов (Москва, 1989,1993)

3. На заседаниях научно-практического общества эндокринологов Московской области (Москва, 1991,1992,1993,1994)

4. На I Международном конгрессе патофизиологов (Москва, 1991)

5. На II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991)

6. На научно-практической конфенренции, посвященной актуальным вопросам эндокринологии (Санкт-Петербург, 1993)

7.На II Всероссийском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Саратов, 1993)

8. На Международном симпозиуме, посвященном эндокринным аспектам гастроэнтерологии (Германия, Фрайбург, 1994)

9. На Первом Российском съезде медицинских генетиков (Москва, 1994)

10. На объединенной научно-практической конференции сотрудников отделений терапевтической и хирургической эндокринологии, биохи-

мической лаборатории, лаборатории клинической иммунологии МОНИКИ и референс-лаборатории по качеству типирующкх сывороток Российского научно-исследовательского института клинической и экспериментальной иммунологии МЗ МП РФ (Москва, 1994).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ •

Диссертация изложена на '¿-%1 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего £6 работ отечественных и 236 зарубежных авторов, содержит 24 таблиц, иллюстрирована рисунками.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование и лечение больных проводилось в отделении терапевтической эндокринологии (руковод. - д.м.н. А.В.Древаль), хирургической эндокринологии (руковод. - заслуженный деятель науки РФ, проф.А.П.Калинин), консультативно-диагностическом отделе (руковод. - к.м.н. В.А.Правдин) МОНИКИ. Гормональные исследования осуществлялись в биохимической лаборатории (руковод. - проф. Р.С.Тишенина), иммунологические - в лаборатории клинической иммунологии (руковод. - академик РАМН В.Н.Шабалин) того же института. Клинико-генеалогические и дерматоглифические исследования проведены в медико-генетическом центре Московской области при содействии ст.н.сотрудника, к.м.н. О.П.Сидоровой. Иммуногенетические исследования выполнены частично в лаборатории иммуногенетического типирования крови (руковод. - член-корр. Академии естественных наук РФ, проф.Ю.М.Зарецкая) Гематологического центра РАМН, большая часть - в референс-лаборатории по качеству типирующих сывороток (руковод. - д.м.н. Р.П.Манишкина) Российского научно-исследовательского института клинической и экспериментальной иммунологии МЗ МП РФ.

- и -

Работа основана на анализе данных, полученных при клинико-иммуногенетическом, генеалогическом, дерматоглифическом исследовании 319 больных ДТЗ (253 жен., 66 муж. 14-76 лет) и 239 их родственников I степени родства (130 жен.,109 муж. 10-72 лет).

ДТЗ в казвдом отдельном наблюдении был верифицирован соответствующими данными клинико-гормонального, иммунологического исследования, эхолокации, сканирования и гистологического исследования щитовидной железы. Средний возраст исследованных больных составил 42.8-1.3 года. Отмечено преобладание женщин (индекс соотношения полов - 4:1). Длительность заболевания в 73% наблюдений не превышала шести месяцев - двух лет.

Тиреотоксикоз средней тяжести имел место у 197 (155 жен., 42 муж.), тяжелый - у 132 (108 жен., 24 муж.) больных. Щитовидная железа была увеличена до 1,11,111,1V степени соответственно у 6,113,175,25 больных. Эндокринная офтальмопатия (Э0) сочеталась с ДТЗ у 220. Согласно трехстепенной классификации Э0, предложенной Барановым В.Г. и Потиным В.В. [1977], у 107 установлена I, у 102 - 11, у 11 - III степень. Нарушение толерантности к глюкозе выявлено в 23%, у 9 больных имело место сочетание ДТЗ и ИЗСД, у 22 - ДТЗ и ИНСД. В 13 наблюдениях верифицировано сочетание ДТЗ с другими заболеваниями эндокринного и неэндокринного генеза: болезнью Иценко-Кушинга (1), гипокор-тицизмом аутоиммунного генеза (1), гемолитической анемией (3), 'аутоиммунной тромбоцитопенией (3), ревматоидным артритом (2), alopecia areata (2), псориазом (2), витилиго (1). Выявлены следующие сопутствующие заболевания: хронический пиелонефрит (8), холецистит (7), панкреатит (10), язвенная болезнь с локализацией язвы в 12-перстной кишке (6), эрозивный гастрит (5), атрофи-ческий гастрит (2), аберрантная поджелудочная железа (1). У 5 отмечалось сочетание тиреотоксической и коронарогенной, у 3 -тиреотоксической и этаноловой миокардиодистрофии.

На популяционно-генетическом уровне осуществлено HLA-типирование 280 больных ДТЗ смешанной российской популяции европеоидов - жителей г.Москвы и регионов Московской области (220 йен., 60 муж.)-, средний возраст которых составил 41.8-1.2 года. Семейное иммуногенетичсекое исследование предусматривало обследование 37 родственников 8 семей пробандов.

HLA-типирование осуществляли с помощью тестовых наборов HLA-сывороток отечественного и зарубежного производства (отвечающих всем требованиям ВОЗ), в том числе из коллекции XII Международного Воркшопа по гистосовместимости. Верифицировали 61 HLA-антиген класса I и II (HLA-A - 19.HLA-B - 25, HLA-C - 5, HLA-DR - 9, HLA-DQw - 3) в общепринятом двухступенчатом микро-лимфоцитотоксическом тесте, основанном на способности HLA-сыво-роток цитотоксически воздействовать на имеющие соответствующие HLA-антигены лимфоциты в присутствии комплемента [Terasaki P. et al., 1978].

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью персональной ЭВМ, степень достоверности различий полученных результатов - с использованием критерия . Достоверными считались различия при р<0.01. Математическая обработка результатов тканевого типирования' предусматривала определение частоты гена (Р) и антигена (Q) на основе оценки процентного отношения числа носителей антигена к общему количеству в выборке. Рассчитывали степень относительного риска (RR), согласно Woolf В. в модификации Зарецкой Ю.М., (1983), а также атрибутивный риск, характеризующий силу ассоциации (с) в соответствии.с формулой Thompson G. et al., (1983). Контрольную группу составили 2868 лиц, относящихся к смешанной популяции европеоидов - жителей г.Москвы и регионов Московской области.

Частоту HLA-гаплотипов определяли на основе непрямого метода Mattuis P.L. et al. (1970) в модификации Зарецкой Ю.М. (1983) и прямого метода (при семейном' иммуногенетическом анализе) - согласно Yasuda N. (1978).

Клинико-генеалогический анализ предусматривал сбор информации о семейной агрегации ДТЗ. Изучалась первичная медицинская документация, касающаяся как пробанда, так и членов их семей. Тестирование возможных моногенных моделей наследования ДТЗ в рамках формального сегрегационного анализа осуществлялось на основе использования общепринятого в традиционной генетике метода неполной (простая, единичная) регистрации Вайнберга. Статистически достоверным считалось различие между наблюдаемой (р) и ожидаемой сегрегационными частотами при р<0.05. Анализ порядка рождения больных ДТЗ детей проводился в соответствии с методом Haldañe J.-Smith A. (1948).

Анализ параметров дигито-пальмарной дерматоглифики (в том числе в зависимости от половой принадлежности) проводился согласно общепринятой методике. Установлены положения осевых ладонных трирадиусов (t,t',t",tt',tt",t'tt".tt't",0.t't'). определена частота встречаемости поперечной ладонной складки и классических типов узоров - дуг (А + Т), радиальных (R), ульнар-ных (U) петель, завитков (ff), охарактеризован фенотип узоров на тенаре, гипотенаре, 1,11,11,IV ладонных подушечках, определен пальцевой и ладонный гребневый счет. Статистическая обработка дерматоглифических детерминант проведена на ЭВМ IBM PC в соответствии с программой DOST.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов популяционного иммуногенетического исследования позволил установить, что у больных ДТЗ в HLA-фено-типах были верифицированы все определяемые HLA-антигены, за исключением редко обнаруживаемого в "контрольной" популяции HLA-A36 (Q-l.1%). Частота встречаемости некоторых HLA-антигенов статистически отличалась от частоты их обнаружения у здоровых.

Анализ частот всречаемости определяемых HLA-антигенов у больных ДТЗ с полиморфной клинической симптоматикой (гетерогенная группа) подтвердил ассоциативную связь ДТЗ с антигенами HLA . класса I и II. На популяционном уровне идентифицирован широкий спектр ассоциативных связей ДТЗ как с единичными HLA-антигенами A,B,C,DR,DQ регионов, гак и с HLA-фенотипами (табл.1,2), классифицированных как положительные, так и отрицательные, и касающихся как антигенов сильного иммунного ответа В и DR региона (B8,B15,B17,B35,DR3,DR5,DR7), так и менее значимых с точки зрения нарушения иммунорегуляции большинства антигенов A.B.Cw, DQw регионов. Достаточной силы экспрессия риска установлена в отношении HLA-B15,B17,B35,DR5, непосредственно причастных к нарушению тиреоидного иммунитета. Ассоциированными с ДТЗ HLA-фенотипами явились DR2.DR5; DR3.DR5; DR4.DR5; DR5.DR7; A3,B35,DR5; A1.B8.DR3. Установлена иммуногенетическая гетерогенность ДТЗ, соотносимая с его клиническим полиморфизмом.

В то же время было отмечено, что экспрессия риска некоторых ассоциированных с ДТЗ HLA-антигенов сильного иммунного ответа в

Таблица 1

Частота встречаемости некоторых НЬА-антигенов класса I и II

у больных ДТЗ (гетерогенная группа)

Больные Здоровые (п=2868)

пЬА-

число 0 число

антиген наблю 4.58 КК сг наблю- <1.58

дений дений

п - 248

А1 76 31.4 1.28 0.068 1.62 757 26.4

А2 96 39.7 1.30 0.091 1.80 967 33.7

АЗ 65 26.9 1.60 0.101 3.01 536 18.7

А9 46 18.5 0.99 -0.003 0.14 536 18.7

А10 58 24.0 1.86 0.111 2.25 415 14.5

А24 18 14.5 5.89 0.120 6.93 80 2.8

А25 16 12.9 5.55 0.106 6.23 75 2.6

А31 1 0.8 0.20 -0.031 1.98 109 3.8

п - 239

В8 55 23.0 1.59 0.086 2.97 453 15.8

В15 25 10.5 3.14 0.072 5.07 103 3.6

В17 2В 11.7 2.19 0.064 3.67 164 5.7

В35 51 21.3 3.29 0.148 7.30 • 218 7.6

В37 1 0.4 0.10 -0.036 2.У2 112 3.9

В41 7 2.9 2.69 0.018 2.17 32 1.1

В44 18 19.0 0.87 -0.029 0.71 610 21.3

п - 239

Сш4 55 23.5 2.49 0.141 5.54 316 11.0

п - 177

БЯ1 47 27.3 1.70 0.112 2.92 519 18.1

БИ2 48 27.9 0.94 -0.017 0.43 835 29.1

БИЗ 41 23.8 1.25 0.048 1.12 574 20.0

Б1*4 36 20.9 1.34 0.053 1.41 473 16.5

БИ5 77 43.5 2.04 0.222 4.53 786 27.4

Ю117 48 27.9 1.55 0.099 2.40 574 20.0

Б[й»52 77 50.0 1.00 1.000 0.08 1434 50.0

БИя'бЗ 43 27.9 0.68 -0.130 2.17 1038 36.2

1)0*1 43 42.6 0.63 -0.253 2.41 1555 54.2

Шж2 10 9.9 0.22 -0.343 4.98 944 32,9

6 15.8 0.27 -0.432 Ь.21 1182 41.2

Таблица 2

Частота HLA-ассоциаций HLA-A,B,DR у больных ДТЗ (гетерогенной группы) при сочетании с ЭО II-III степени и при рецидивном ДТЗ

Гаплотипы Частота всречаемости Q, %

А В DR гетерогенная Э0 II-III степени Рецидивный ДТЗ

группа (п-140) (п-69) (п-26)

1 8 3 10.2 14.5 5.9

1 8 5 4.4 7.3 -

2 35 7 0.7 1.5 5.9

3 7 2 5.8 7.3 17.7

3 8 1 4.4 7.3 5.9

3 35 1 5.1 8.7 11.8

3 35 3 4.4 7.3 11.8

3 35 5 10.2 4.4 5.9

3 35 7 0.7 - -

10 17 5 0.7 1.5 5.9

малых (гомологичных) группах, дифференцированно объединяющих больных на основе преобладания в клинической симптоматике ДТЗ того или иного клинического стигмата, изменялась, нередко значительно возрастая, что явилось отражением иммуногенетической детерминированности различных клинических вариантов ДТЗ. Результаты НЬА-типирования в зависимости от половой принадлежности (табл.3) показали сильную ассоциативную связь с "мужским тиреотоксикозом" генов, детерминирующих антигены Н1А-А29,В15, умеренную в отношении Н1А-В12,В35,БК1,. У женщин положительные НЬА-ассоциации установлены в отношении НЬА-А25,В15, В17,В35,В41 (последний у мужчин рассматривается как ген-протектор) и БН5. Различия НЬА-фенотипа страдающих ДТЗ мужчин и женщин представляют интерес превде всего с точки зрения интерпретации обозначившейся в последние годы тенденции к повышению частоты встречаемости ДТЗ у мужчин и соотнесения характера НЬА-ассоциа-ций с клиническими особенностями ДТЗ у тех и других.

Таблица 3

Частота встречаемости некоторых НЬА-антигенов класса I и II у больных ДТЗ в зависимости от половой принадлежности

НЬА- Мужчины Женщины

антиген N № сг *2 N а X2

п-53 п-195

А1 13 25.5 0.95 -0.012 0.31 63 33.0 1.37 0.090 1.91

А2 27 52.9 2.21 0.290 2.12 69 36.1 1.11 0.036 0.60

АЗ 15 29.4 1.81 0.132 1.76 50 26.2 1.54 0.092 2.45

А25 3 8.3 3.39 0.059 1.59 13 14.8 6.51 0.125 6.29

А29 3 8.3 8.96 0.074 3.38 2 2.3 2.33 0.013 0.61

п-53 п-192

ВЗ И 25.6 1.83 0.116 0.93 44 23.4 1.63 0.090 2.63

В12 17 33.3 2.05 0.170 2.26 38 20.2 1.04 0.008 0.11

В15 8 15.7 4.99 0.126 4.11 17 9.1 2.68 0.057 3.53

В17 3 5.9 1.04 0.002 0.25 25 13.3 2.54 0.081 4.02

В35 9 17.7 2.62 0.109 2.39 42 22.3 3.49 0.159 6.87

В41 - - - - - 7 3.7 3.45 0.026 2.74

Сш4 14 27.5 3.07 0.185 3.45 41 22.4 2.34 0.128 4.53

п-42 п-136

Ш 13 32.5 2.18 0.176 2.14 24 25.8 1.57 0.094 2.11

БЮ 9 22.5 1.45 0.031 0.19 32 24.2 1.28 0.053 1.07

Ш4 • 9 22.5 1.47 0.072 0.80 27 20.5 1.31 0.048 1.08

15 35.7 1.47 0.114 1.02 63 46.3 2.29 0.260 4.70

№7 14 35.0 2.69 0.188 2.15 34 25.8 1.39 0.073 1.49

21 80.8 8.42 0.616 4.03 56 43.8 0.78 -0.124 1.47

14 53.9 2.07 0.277 2.44 29 22.7 0.52 0.212 3.22

В0»1 12 54.6 1.02 0.000 1.02 31 39.2 0.55 -0.328 6.69

Б0ш2 4 18.2 0.45 -0.219 2.11 6 7.6 0.17 -0.377 4.87

1X3*3 5 22.7 0.42 -0.315 1.98 И 13.9 0.23 -0.464 7.41

Результаты HLA-типирования больных двух гомологичных групп (табл.4), объединивших их в зависимости от тяжести тиреотоксикоза (з 105 наблюдениях верифицирован тиреотоксикоз средней тяжести, в 175 - симптомы резко выраженного тиреотоксикоза) позволили установить возрастание силы ассоциативной связи с HLA-A30,B17,DR5 при тяжелом тиреотоксикозе (RR-5.54,3.66,3.50) в сравнении с экспрессией риска предрасположенности у больных ДТЗ гетерогенной группы (RR-3.27,2.19,2.04) и страдающих тиреотоксикозом средней тяжести (RR-0.00,0.36,0.95). Сила ассоциативной связи с HLAB8, традиционным иммунологическим маркером ДТЗ у европеоидов, расценена как умеренная при тиреотоксикозе средней тяжести (RR-2.46) и слабая - при резко выраженном тиреотоксикозе (RR-Í.12). Ассоциативная связь с HLA-B35, причастным к нарушению тиреоидного иммунитета была более выраженной при тиреотоксикозе средней тяжести в сравнении с тяжелым. В HLA-фенотипе больных тиреотоксикозом средней тяжести с повышенной частотой обнаружения HLA-DR1 (RR-1.80), DR3 (RR-1.69), DR4 (RR-1.87), DR7 (RR-1.19), в то время как при резко выраженном тиреотоксикозе - DR1 (RR-1.63), DR5 (RR-3.50), DR7 (RR-1.85).

Знание HLA-маркеров резко выраженного тиреотоксикоза может оказаться полезеым в определении показаний к применению новых иммунокорригирущих препаратов (в том числе моноклональных антител, гаммагарда).

Оценка данных HLA-типирования больных ДТЗ, увеличение размеров щитовидной железы у которых соответствовало зобу IV степени, позволила установить супермаксимальную экспрессию риска в отношении HLA-A25 (RR-13.6) и DR4 (ШМ1.4). Значительное снижение частоты встречаемости HLA-B7 (RR-0.16) позволяет рассматривать его как антиген, оказывающий, по-видимому, превентивное влияние на генетически детерминированные звенья регуляции клеточного и гуморального иммунитета, причастные к формированию морфологического тиреоидного субстрата. Принимая во внимание, что размер зоба у больных ДТЗ может эволюционировать на протяжении всего периода заболевания, и прежде всего - изменяться на фоне антитиреоидной- терапии ("зобогенный" эффект мерказолила), мы полагаем, что при более широкомасштабном использовании имму-ногенетических исследований обнаружение в HLA-фенотипе гена

Таблица 4

Частота встречаемости некоторых НЬА-антигенов класса I и II

у больных ДТЗ в зависимости от тяжести тиреотоксикоза

НЬА- Больные

Тиреотоксикоз Тяжелый

антиген средней тяжести тиреотоксикоз

N а 7? N № а

п-95 п-147

А1 29 30.5 1.22 0.056 0.78 47 32.0 1.31 0.076 1.40

А2 36 37.9 1.20 0.064 0.74 60 40.8 1.36 0.107 1.68

АЗ 24 25.3 1.47 0.081 1.47 41 27.9 1.68 0.113 2.66

А10 27 24.8 2.34 0.163 3.60 29 19.7 1.45 0.061 1.64

АЗО - - - - - 4 5.3 5.54 0.043 0.80

п-95 п-144

В8 30 31.6 2.46 0.188 3.96 25 17.4 1.12 0.019 0.39

В17 2 2.1 0.36 -0.038 1.73 26 18.1 3.66 0.132 5.77

В35 24 25.3 4.12 0.055 5.98 27 18.8 2.82 0.121 4.62

п-76 п-102

Ш1 21 28.4 1.80 0.126 2.10 26 26.5 1.63 0.103 1.99

ГО2 21 28.4 0.97 -0.010 0.27 27 27.6 0.93 -0.021 0.45

Ш 22 29.7 1.69 0.121 1.91 19 19.4 0.96 -0.008 0.28

БИ4 20 27.0 1.87 0.126 2.23 16 16.3 0.99 -0.002 0.18

20 26.3 0.95 -0.015 0.34 58 56.9 3.50 0.406 6.37

Ш7 17 22.9 1.19 0.036 0.48 31 31.6 1.85 0.145 2.68

сильного иммунного ответа НЬА-Ш4 может влиять на построение алгоритма лечения больного, предопределяя иммуногенетически детерминированную.предрасположенность к критическому увеличению размеров щитовидной железы. На рис.1 представлена гистограмма распределения частот всречаемости антигена НЬА-БН4 у больных ДТЗ, размер зоба которых соответствовал IV степени, и в гетерогенной группе.

Q. % 100 80 60

40 -\ 20

ДТЗ IV степени 69.7

Гетерогенная группа

20.9

Здоровые 16.5

Рис.1. Распределение частот встречаемости HLA-DR4 у больных ДТЗ IV степени, гетерогенной группы

Изучено распределение популяционных частот HLA-антигенов A,B,C,DR,DQw регионов у 45 больных ДТЗ, происходящих из семей, в которых имелись указания на заболеваемость ДТЗ среди родственников I степени родства. С отягощенностью по ДТЗ связано преобладание тяжелой выраженности тиреотоксикоза среди исследованных больных и возрастание экспрессии риска HLA-A10,А24.А25, B5.B35.DR5, достигающей максимальных значений в отношении генов, детерминирующих антигены сильного иммунного ответа - HLA-B35 и DR5 (RR-9.7 и 4.6). Подтверждена иммуногенетическая детерминированность семейной агрегации ДТЗ. На рис. 2 и 3 (гистограммах) представлена частота встречаемости (Q,%) маркеров семейных вариантов ДТЗ - HLA-B35 и DR5 в сравнений с идентичными показателями в популяции здоровых, гетерогенной и некоторых гомологичных группах исследованных больных.

Дифференцированно оценивая результаты HLA-типирования 107 больных ДТЗ, у которых отмечалась Э0 II-III степени, в том числе в связи с половой принадлежностью, мы исходили из того, что именно указанная выраженность Э0 является специфичной для сочетающейся с ДТЗ, полагаясь на авторитетное мнение по этому вопросу Американской тиреоидной ассоциации. Популяционные частоты некоторых антигенов HLA-A,B,C,DR региона у больных 30 II-III степени в ' зависимости от половой принадлежности представлены в табл.5. Дифференцированный в зависимости от пола подход к оценке результатов HLA-типирования у исследованных

7.5

ЗДОРОВЫЕ

21.3

17.7

22.3

* ГЕТЕРОГЕННАЯ ГРУППА

* мужчины

# женщины

25.3

18.8

17.4

* тиреотоксикоз средней тяжести

* тиреотоксикоз тяжелый

* увеличение ЩЖ IV степени

44.4

—г-

10

—Г"

20

—г-

30

—г-

40

—г

50

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ОТЯГОЩЕННОСТЬ ПО ДТЗ

—!-1-

ч, %

60 70

80

Рис.2 Гистограмма частот распределения НЬА-В35 при наследственной отягощенности по ДТЗ в гетерогенной и некоторых гомологичных группах больных ДТЗ

ЗДОРОВЫЕ

27.4

43.5

35.7

46.3

.26.3

59.5

38.5

* ГЕТЕРОГЕННАЯ ГРУППА

* мужчины

* женщины

» тиреотоксикоз средней тяжести

* тиреотоксикоз тяжелый

♦ увеличение IV степени

63.4

» НАСЛЕДСТВЕННАЯ ОТЯГОЩЕННОСТЬ ПО ДТЗ

-1-1-1-1-1-1--1

10 20 30 40 50 60 70 80 (3, %

Рис.3 Гистограмма частот распределения НЬАЧЖ5 при наследственной отягощенности по ДТЗ в гетерогенной и некоторых гомологичных группах больных ДТЗ

Таблица 5

Частота встречаемости некоторых HLA-антигенов у больных сочетающейся с ДТЗ эндокринной офтальмопатией II-III степени в связи с полом

HLA- Больные (п=107)

Мужчины Кенцины

антиген N Q.58 RR с *2 N Q.% RR er *2

п-30 п-66

А2 15 50.0 1.97 0.246 1.68 23 34.9 1.06 0.018 0.06

А25 2 8.0 3.26 0.055 0.04 5 19.2 8.90 0.170 2.07

А30 1 4.0 4.13 0.030 0.48 ■ - - - - -

АЗЗ - - - - - 2 7.7 2.90 0.050 3.89

В8 8 27.6 2.03 0.140 1.47 27 40.9 3.69 0.298 5.29

В12 13 44.8 3.33 0.313 3.16 14 21.2 1.10 0.020 0.17

В15 6 20.7 6.99 0.177 4.32 6 9.1 2.68 0.057 2.01

В35 3 10.4 1.41 0.030 0.20 19 28.8 4.92 0.230 6.02

п-27 п-52

DR1 ' 13 48.2 4.21 0.368 3.76 .14 26.9 1.67 0.108 1.45

DR2 8 29.6 1.02 0.007 0.15 13 25.0 0.81 -0.058 0.80

DR3 7 25.9 1.40 0.074 0.52 15 28.9 1.63 0.111 1.40

DR4 7 25.9 1.77 0.113 1.05 8 15.4 0.92 -0.013 0.40

DR5 7 25.9 0.93 -0.021 0.39 20 38.5 1.66 0.153 1.61

ГО7 8 28.6 1.60 0.108 0.89 И 21.2 1.08 0.015 0.03

DRw52 И 55.0 1.22 0.100 0.22 21 46.7 0.88 -0.066 0.59

DRw53 10 50.0 1.76 0.216 1.05 9 20.0 0.44 -0.254 2.40

больных объясним с позиции клинических особенностей "мужской" 30 при ДТЗ, характеризующейся наибольшей тяжестью офтальмологической симптоматики, и прежде всего у лиц старшей возрастной группы.

Подтверждена традиционность ассоциации сочетающейся с ДТЗ ЭО с HLA-B8 как у мужчин, так и женщин (умеренная сила ассоциации). Частота встречаемости HLA-B15,DR2 указывала на сильную ассоциативную связь с ЭО у мужчин (RR-9.99 и 4.12), а частота встречаемости DR3 и DR7 (RR-1.4 и 1.6) - на более слабую. У женщин сила ассоциативной связи с тремя HLA-антигенами DR региона (DR1.DR3.DR5) расценена как умеренная (RR=1.67,1.63,1.66 соответственно). Характерной особенностью "мужской" ЭО при ДТЗ явилось отсутствие в HLA-фенотипе Cw5. Установлена HLA-ассоции-рованность ЭО при ДТЗ с гаплотипом HLA-Al.B8.DR3 вне зависимости от пола.

Идентификация наиболее сильной HLA-ассоциативной связи ЭО II-III степени с различными антигенами В и DR региона, причастными к нарушению регуляции иммунного ответа, подтверждает лммуногенетическую детерминированность сочетающейся с ДТЗ ЭО, в то время как широкий полиморфизм HLA-ассоциативных связей у мужчин и женщин может быть объясним различиями генетической детерминированности иммунорегуляции.

При рецидивном ДТЗ, развившимся в различные сроки после операции, (31 наблюдение) установлена HLA-ассоциированность с антигенами HLA-B41.DR1 и DR2, HLA-гаплотипом A3,B7,DR2 (Q-17.7% в сравнении с 5.8% в гетерогенной группе). На рис.4 представлена гистограмма частот встреччаемости HLA-B41.DR1 и DR2 при рецидивном ДТЗ в сравнении с популяцией гетерогенной группы больных. Установлена иммуногенетическая детерминированность склонности к рецидиву ДТЗ. Знание HLA-маркеров рецидивного ДТЗ может оказаться полезным в решении стратегических вопросов лечения больных ДТЗ, в том числе - определении объема резекции щитовидной железы (если отдается предпочтение хирургическому лечению).

Изучение встречаемости некоторых HLA-фено-, гаплотипов у. 9 больных ДТЗ при сочетании его с ИЗСД (табл.6) позволило установить, что традиционно "диабетогенные" антигены - HLA-DR3 и DR4 идентифицируются в HLA-фенотипе тех больных ДТЗ, у которых ИЗСД предшествовал его развитию. При одновременной манифестации двух заболеваний (или развитии ИЗСД на фоне предсуществующего ДТЗ) определяли ассоциируемый с нарушением тиреоидного иммунитета HLA-DR5. Результаты исследования (по количеству наблюдений сопоставимого с представленными в работах японских авторов)

Таблица 6

Некоторые HLA-фено-,гаплотипы у больных ДТЗ, сочетающимся с ИЗСД

N Больные, Ф.И.О., N и/б Возможные аллельные комбинации

HLA-фенотип HLA-гаплотип

1 П.О.Ю., 22г,муж. 8070 A3,All,В5(51), B22.DR5.DR7, DRw52,DRw53 A3,B5,DR5, DRw52 All ,B22,' DR7,DRw53

2 Г.О.Н., 22г,жен. 13i54 A3,B8,B35, DRl,DR3,DRw52 A3,B35,DR3, DRw52 B8.DR1

3 С.З.Е., 60л,жен. 17478 А9(24),All,В13, В16(38),DR3, DR7,DRw53 A24,B13,DR7, DRw53 « All,B38, DR3

4 C.A.B., 16л,жен. 2425 AI,А10,В8,В16, Bw6,DR2,DR3, DRw52,DQwl Al,B8,Bw6, DR2 A10.B16, DR3,DRw52

5 C.T.B., 26л,жен. амбул. A3,B8,DR5,DR7, DRw52,DRw53 A3.DR5, DRw52 B8, DR7,DRw53

6 Б.Н.И., 48л,жен. 6520 A19.B8.B17, Bw4,DR5, DRw52 A19,B8,DR5, DRw52 B17,Bw6

7 К.Е.А., 60л,жен. 15766 A3,A10(25), B5(51),B35,Cw4, DR3.DR4, DRw52,DRw53 A3,B35,Cw4, DR3,DRw52 A25.B51, DR4,DRw53

8 Г.В.е., 56л,муж. 7332 A2.A3.B21, B40(60),Bw4, DR2.DR4' A2.B21.DR2 A3,B40(60), DR4

9 Т.И.В., 16л,иуа. 12281 A2,A10(25),B18, DR1.DR4, DQwl,DQw3 A10(25),B18, DR4 A25,Bx, DR1

ll

II

29.1

27.9

HLA-DR2

50.0

18.1

27.3

HLA-DR1

35.0

] i.i

] 2.9

7.2

HLA-B41

Q. %

10 20 30 • 40 50 60 70 80 Рис.4 Гистограмма частот распределения HLA-B41; -DR1, -DR2 у больных рецидивным ДТЗ и в гетерогенной группе Примечание: I- здоровые, II - больные гетерогенной группы, III - больные рецидивным ДТЗ

свидетельствуют о том, что развитие одного из изученных органо-специфических аутоиммунных заболеваний (ДТЗ.ИЗСД) на фоне другого (HLA-ассоциированность каждого из которых в отдельности не вызывает сомнений) генетически детерминировано.

Результаты HLA-типирования при сочетании ДТЗ и ИНСД в 22 наблюдениях представлены в табл.7. Отмечено повышение частот встречаемости антигенов HLA-A3 (RR-3.7), A9(RR-4.4), А24 (RR-17.3), A30(RR-12.4), B17(RR-3.0), B4KRR-16.4), Cwl(RR-3.8), DR5(RR-2.2), DR7(RR=2.9). Установлена отрицательная ассоциативная связь с HLA-B8(RR-0.45), AIO(RR-O), DR4(RR-0.46), DQw2 (RR-0), характеризующая превентивный эффект указанных антигенов, который следует учитывать при прогнозировании возможного развития явного сахарного диабета у больных ДТЗ с нарушенным глюкозо-

I

I

Таблица 7

Частота встречаемости некоторых НЬА-антигенов класса I и II у больных ДТЗ, сочетающимся с ИИСД

ни- Больные ДТЗ при сочетании Гетерогенная группа

с ИНСД больных ДТЗ

антиген N с3,% а ж2 N <2.2 № 1 **

п-19 п-248

АЗ 6 46.2 3.73 0.338 2.17 65 26.9 1.60 0.101 З.ОЬ'

А9 8 50.0 4.35 0.385 2.31 16 18.5 0.99 -0.003 0.14'

А10 - - - - - 58 24.0 1.86 0.111 2.25

А24 3 33.3 17.30 0.314 4.47 18 14.5 5.89 0.120 6.93

АЗО 1 11.1 12.40 0.102 1.33 4 3.2 3.27 0.022 1.87

п-17 п-239

В8 1 7.7 0.45 -0.096 1.18 55 23.0 1.59 0.086 2.97

В16 3 23.1 5.48 0.189 2.26 20 8.4 1.67 0.034 2.03

В17 2 15.4 3.01 0.103 0.90 28 11.7 2.19 0.064 3.67

В22 2 15.4 7.40 0.133 2.12 10 4.2 1.78 0.018 1.53

п-14 п-239

С*1 2 14.3 3.81 0.105 1.20 14 6.0 1.46 0.019 1.10

п-13 п-177

БЮ 3 25.0 1.33 0.063 0.07 41 23.8 1.25 0.048 1.12

БЯ4 1 8.3 0.46 -0.098 1.15 36 20.9 1.34 0.053 1.41

БИ5 б 46.2 2.28 0.259 1.20 72 41.9 1.91 0.200 4.00

ВИ7 5 41.7 2.86 0.271 1.51 48 27.9 1.55 0.099 2.49

1X5*2 - - - - - 10 7.4 0.16 -О!380 4.59

толерантным тестом. Установлена HLA-ассоциированность сочетающегося с ДТЗ ИНСД, что представлет несомненный интерес с точки зрения появившихся в последние годы сообщений о генетической предрасположенности к нарушению толерантности к глюкозе у больных ДТЗ и иммуногенетической детерминированности некоторых подтипов ИНСД.

Некоторые HLA-фено-, гаплотипы 13 больных ДТЗ, ассоциированным с различными аутоиммунными заболеваниями, представлены в табл.8. Показано, что экспрессия риска предрасположенности к сочетанию ДТЗ с другими аутоиммунными заболеваниями возрастала в 4 раза для HLA-A10 (RR=7.0) и в три для DR5 (RR-7.6) в сравнении с идентичными показателями у больных гетерогенной группы (RR-1.86 и 2.04 соответственно). Оценивая результаты HLA-типирования больных этой группы, можно предположить причастность к ассоциации ДТЗ с одним или несколькими аутоиммунными заболеваниями общего деноминатора, влияющего на направленность сложного механизма нарушений аутоиммунитета, реализуемых при участии антигенов HLA, прежде всего класса II DR региона. Для сочетания ДТЗ с другими аутоиммунными заболеваниями характерен синдром взаимного отягощения, о чем свидетельствует преобладание среди исследованных больных резко выраженного тиреотоксикоза (в 8 наблюдениях), ЭО II-III степени (в 7), а также различной выраженности прогрессирование симптомов ассоциированного с ДТЗ заболевания в период декомпенсации тиретоксикоза.

С »целью прогнозирования возможного риска развития ДТЗ у фенотипически здоровых к моменту исследования детей, сибсов, а также выявления носителей HLA-гаплотипа "предрасположенности" к развитию ДТЗ у 37 членов 8 семей пробанда изучены частота встречаемости некоторых HLA-антигенов класса I и II, HLA-фено-типы, гаплотипы (табл.9,10). Подтверждена ассоциация с предрасположенностью к ДТЗ антигенов HLA сильного иммунного ответа -HLA-B8,B17,B35,DR5. При этом установлено,, что экспрессия риска предрасположенности в отношении HLA-B35.DR5 (RR-5.8 и 2.0 в сравнении с 3.3 и 2.0 в гетерогенной группе) превосходила установленную на популяционном уровне. Наиболее часто встречаемым гаплотипом у пробанда и . членов .семей явился HLA-A3,B35,DR5, представленный антигенами, каждый из которых ассоциируется с ДТЗ

Таблица 8

Некоторые ША-фено-, гаплотипы у больных ДТЗ, ассоциированным с аутоиммунными заболеваниями

N Больные Ф.И.О. N и/б НЬА-фенотип Возможные аллелыше комбинации (НЬА-гаплотипы) Ассоциированное аутоиммунное заболевание Степень тяжести, тиреотоксикоза

1 Т.Н.Н. 24 г., жен., 10946/ 616 А1.А10.В8, БК2,Ш4, ЮКш53,1)д1 А10.В8, 1Ж2 A1,DR4, DRw53, 1X31 Гемолитическая анемия аутоиммунная тромбоци топения.тиреотоксикоз средней тяжести, ЭО II степени

2 П.В.И. 24г,жен 15685 А10.А19, В17 А19 | А10.В17 Гемолитическая анемия тиреотоксикоз тяжелый ЭО II степени

3 П.Н.С. 51 г., жен., 9955 А1.А2.В8. В41.Вш6, Cw2.DR3.DR5 DRw52,DQЗ А1.В8 DRw52, В»6 А2.В41. DRЗ, Bw6 Гемолитическая анемия болезнь Иценко-Кушин-■га. тиреотоксикоз средней тяжести, ЭО II степени

4 Л.О.В. 43 г., жен., 4218 А10(25) ,А11 В5(51),В18, Cw4.Cw5.DR2 DRw52,DQwl А10(25). ВЮ.Сяб, БН2,1Х^1 А11.В51, Cw4, DRw52 Аутоиммунная тромбоцитопения, тиреотоксикоз тяжелый 30 II степени

5 Г.В.Н. 44 г., жен., 4487 А10(25),А11 В16.В35, Cw4.DR2.DR5 DRw52,DQw2 А10(25), ВШ.Б!^ 00*2 А11-.В35, Cw4,DR5, о<зз Аутоиммунная тромбоци топения»тиреотоксгасоз тяжелый к ¡30 I степени

6 П.А.В. 63 г., жен., 16187 А1.А9(24), В35.В2К49) С*4,0К5, АЗ.ВЭ5, Ся4,ЬИ5 DRw52 А24.В49, ПШ, ' DRw52 АграНулоцитоз, тиреотоксикоз средней тяжести, ЭО I степени

- 28 -

(Продолжение таблиим- 8)

К Больные Ф.И.О. N и/б HLA-фенотип Возможше аллельные комбинации (HLA-гаплотипы) Ассоциированное аутоиммунное заболевание Степень тяжести тиреотоксикоза

7 P.E.А. 29г,жен 782 АЗ.А10, В12.В22 A3.B22 ¡A10.B12 Тиреотоксикоз тяжелый 30 II степени alopecia areata

8 P.E.А. 24г,жен 6260 DR7,DQw2 DR7,DQw21DR7,DQw2 Тиреотоксикоз тяжелый 30 11 степени alopecia areata

9 Р.Л.В. 37 л., жен., 853 А19(33).В17 Bw4,B'Ä6,DR5 DQwl,DQw3, DRw52 Bw6 A33.B17, B*4,DR5, DRw52 Псориаз, тиреотоксикоз тяжелый ЭО I степени

10 Б.H.H. 43 г.,' муж., 855 A2.A3, B12(44),B15 DR3.DR5, DRw52,DQwl A2.B44, DR3, DRw52. DQwl A3.B15, DR5, DRw52 Витилиго, тиреотоксикоз средней тяжести, ЭО III степени

И Д.Н.П. 39 л., жен., 8096. DR2.DR7, DQwl DR2,DQwl| DR7 Ревматоидный артрит, суставная форма с сис темными проявлениями, тиреотоксикоз тяжелый ЭО II степени

12 Щ.И.В. 25 л., жен., 9296 A3,A10(26), B5',B7,Bw4, Bw6,Cw2,Cw5 DR2.DR5, DRw52 A3.B7, DR2 A10(26), B5.DR5, DRw52 Хроническая недоста точность надпочечни ков аутоиммунного генеза, тиреотоксикоз средней тяжести

13 К.Г.Н. 40 л., жен., 11304 AI ,A28,B8, B14,Bw4,Bw6 DR3.DR5, DRw52,DQw2 A1.B8, DR3, DRw52 A23.B14, DR5, DRw52 Ревматоидный артрит, суставная форма, псориаз, 30 I степени тиреотоксикоз тяжелый

Таблица 9

Значимые изменения частот встречаемости НЬА-антигенов класса I и II у членов семей больных ДТЗ

Ю-антиген Больные (п-37) Здоровые (п-2868)

Число наблю- 4.58 I® сг Число наблю-

дений (п-37) дений (п-2868)

АЗ 10 27.0 1.61 0.10 536 18.7

В17 5 13.5 2.58 0.08 164 5.7

В35 • 12 32.4 5.83 0.26 218 7.6

В44 13 35.1 2.00 0.17 610 21.3

0115 19 54.1 2.80 0.33 786 27.4

Таблица 10

Частота встречаемости наиболее значимых ША-гаплотипов у родственников больных диффузным токсическим зобом

Гаплотипы А В ЮИ Пробанды Сибсы Дети Родители Всего

жен муж жен муж жен муж жен муж

1 8 _ _ _ _ _ 2.7 _ 2.7

1 44 2.7 2.7 5.4 2.7 - - - - 13.5

3 35 2.7 5.4 5.4 2.7 - - 2.7 5.4 24.3

44 2 2.7 - - 2.7 2.7 - - - 8.1

44 4 2.7 - - 2.7 - - - - 5.4

44 5 2.7 - 5.4 5.4 - - - - 13.5

44 7 - - 2.7 - - - - ■ - 2.7

3 35 5 2.7 5.4 5.4 2.7 - - - 5.4 21.6

на популяционном уровне, что, как мы предполагаем, позволял1 рассматривать его как НЬА-гаплотип "предрасположенности" к ДТЗ.

По данным иммуногенетического семейного анализа, основанного на оценке ША-гаплотипов 8 пробандов и их родственников (схема наследования представлена на рис.5-8), сегрегация НЬА-гаплотипов "предрасположенности" осуществляется от родителей к сибсам и детям пробанда.

ПРОБАНД

муж

3 4 35 5 Ш

А С В 011 1X3

19 '/// т 14 2 т

24 2 44 2 1

А С В ВЯ 1X3

1 4 51 4 т

СЕСТРА I

СЕСТРА И

ДОЧЬ

9

3 4 35 5 т

А С В БЕ IX!

2 ЛАА, ш 7 2 т

3 4 35 5 ш

А С Б 1X3

28 1 14 4 т

3 4 35 1

А С В БЯ 1X3

24 2 44 2 /// //А

Рис.5. РЕКОНСТРУКЦИЯ ГАПЛОТИПОВ СЕМЬИ 0. МАТЬ © ОТЕЦ О/

19 '/// 27 5 Ш

А С В ВЯ IX}

3 Ш 16 2 I

28

Ш

5 2Р

а с в т од

близнец i

19 1 27 5 77/ М

А С В ВЯ 1X3

28 1 5 2 т

Ой

близнец ii

а с в би ix}.

28

с

Рис.6. РЕКОНСТРУКЦИЯ ГАПЛОТИПОВ СЕМЬИ Ро

МАТЬ

9

отец

СУ

3 2 35| Ш

А С В 1X3

29 1 аа\ 7 Щ

а с в

1» 15| ЪШ

©^пробанд

2 4 15| 5 //г, Ш с1

А С В ЮИ 1X3

3 2 35 4 т а

Рис.7. РЕКОНСТРУКЦИЯ ГАПЛОТИПОВ СЕМЬИ Щ-1

отец оу

мать

9

. 3 4 35| 5| 1

А С В 011 ИЗ

6 3

брат

СУ

2 7 гШ

А С В БЯ Ю

2 /У/ т 17 I ш

пробанд

жена

9

3 4|35| 5 ■1|

А С В БЯЩ

2 '/У/ т 17 у// /УУ т

а. 3 4 35 5 1

А С В оя од

а 2 7 -7 1 т

24

А С В Ш* 1X3

11 1

\ / дочь9

24 у//, 44 Т7ТГ, ж

Л С В Ш* 1X3

2 7 7 1 ш ш

Рис.8. РЕКОНСТРУКЦИЯ ГАПЛОТИПОВ СЕМЬИ Н.

Данные исследования позволили прогнозировать риск предрасположенности к развитию ДТЗ у 6 детей пробанда и 4-х сибсов. Подтверждена тождественность НЬА-генов (детерминирующих НЬА-антигены), сегрегированных от родителей к детям, с генами, ассоциированными с ДТЗ на популяционном уровне - НЬА-АЗ,В17,В35, БИб. Кроме того, в гаплотипах 3-х из 8 пробандов (в 37.5%) обнаружен антиген НЬА-В44, сегрегированный от больных родителей к детям, частота встречаемости которого по данным популяционно-генетического исследовния была снижена (№-0.87). При семейном иммуногенетическом исследовании установлена умеренной силы ассоциация НЬА-В44 с ДТЗ (И1-2.0), что позволило рассматривать указанный антиген как маркер ДТЗ. Выявление "нового", ассоциированного с ДТЗ антигена НЬА-системы стало возможным лишь благодаря использованию метода семейного иммуногенетического исследования, который оказался более информативным в сравнении с попу-ляционно-генетическим вследствие возможности обнаружения с его помощью прямых ассоциаций антигенов МНС с изученным заболеванием.

На основании оценки результатов семейного иммуногенетического исследования можно предположить, что "ген предрасположенности" к ДТЗ (его еще предстоит идентифицировать) непосредственно связан с гаплотипом HLA-A3.B35.DR5. Оценивая возможный "вклад" каждого из указанных НЬА-антигенов в развитие ДТЗ у пробанда, нельзя исключить, что важнейшей детерминантой в данном гаплотипе является антиген НЬД-СИб (непосредственно причастный к нарушению тиреоидного иммунитета), в то время как представленные в его составе НЬА-АЗ и В35 в большей мере отражают "феномен неравновесного сцепления" с НЬА-БЕ5.

В рамках формального сегрегационного анализа на основе расщепления дискретных менделирующих признаков среди родственников I степени родства осуществлено тестирование моногенных моделей наследования ДТЗ (аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной) с использованием классического метода неполной регистрации Вайнберга. Обследовано 34 семьи пробандов, срадающих ДТЗ, с двумя и более сибсами, при типе брака родителей Аа х аа и Аа х Аа. В табл.11 представлено распределение семей пробандов по числу детей (б) и больных детей (г.) при указанных типах брака.

Таблица 11

Распределение семей пробандов, больных диффузным токсическим зобом, по числу детей (э) и числу больных детей (г) при типе брака родителей Аа х Аа и Аа х аа

N Тип брака родителей

Аа х Аа Аа х аа

г э г э

1 2 1 2 1

2 2 1 2 1

3 2 1 2

4 2 1 2 . 1

5 2 1 2 1

6 2 1 2 1

7 2 1 3 1

8 2 1 3 1

9 2 3 1

10 3 5 1

И 3 1 5 2

12 3 1

13 3

14 3

15 4 1

16 4 1

17 4

18 5

19 5 1

20 5

21 6 1

22 7 1

23 7 1

Всего 80 27 31 12

Анализ семейных вариантов ДТЗ показал, что больше (11) было ядерных семей, в которых преобладал' аутосомно-доминантный тип наследования ДТЗ. В 4-х семьях, в которых больными ДТЗ оказались' только сибсы, наиболее вероятным следовало признать аутосомно-рецессивный тип наследования. Однако установленная достоверность различия (р<0.05) между наблюдаемой <Р) сегрегационной частотой при типе брака АахааиАахАа (0.05 и 0.07 соответственно) и теоретически ожидаемой (0.5 и 0.25 при аутосомно-доминантном и -рецессивном типах наследования) не позволила подтвердить возможность моногенной модели наследования ДТЗ. Результаты

классического сегрегационного анализа с использованием некоторых методов тестирования моногенной модели наследования не выявили соответствия ДТЗ одному из менделевских типов наследования главного "гена предрасположенности", хотя и указывали на .достаточную обоснованность гипотезы об аутосомно-доминантном типе наследования.

При изучении влияния порядка рождения больных ДТЗ детей на развитие ДТЗ в семьях с тремя и более детьми установлено статистически достоверное повышение порядка их рождения в тестируемых семьях (табл.12). Высказано предположение о возможном влиянии указанного фактора на развитие ДТЗ у индивидуумов вследствие возникновения новой мутации главного "гена предрасположенности к ДТЗ.

Таблица 12

Анализ порядка рождения больных ДТЗ детей в семьях больных ДТЗ

СЕМЬИ КОЛИЧЕСТВО Статистика 6А с Р

Наблюдаемое Ожидаемое

Всего 43 744 697 40.9 >0.05

С тремя и более детьми без последнего ребенка 17 288 231 26.3 <0.05

Изучение качественных и количественных аспектов дигито-пальмарной дерматоглифики (в том числе в связи с половой принадлежностью) у больных ДТЗ смешанной российской популяции европеоидов проводилось впервые.

При анализе частот встречаемости различных положений осевых ладонных трирадиусов (табл.13) установлено, что у больных ДТЗ чаще в сравнении со здоровыми идентифицируются Ь' и , а также дистальный ладонный трирадиус С-^аШ более 57°). Показано полное отсутствие поперечной ладонной складки. Отмечено статистически достоверное снижение частот встречаемости основных ладонных узоров - дуг, радиальных, ульнарных петель, завитков (А+ТД.иД) в зависимости от половой принадлежности (табл.14). Установлено

Таблица 13

Частота различных положений осевых ладонных трирадиусов у больных ДТЗ в связи с полом

ОБСЛЕДУЕМЫЕ ГРУППЫ ПРИЗНАКИ Больные Здоровые

п-20 п—66 п-189 11-187

Ь 51.4 34.8** 62.3 55.1

Ь 34.4 54.5 21.0 28.3

Ь 14.3* 6.3 1.3 2.4

и - 0.9* 8.8 8.0

и - - 2.4 4.0

ь г - 2.7 • - -

и 1 - - 0.3 0.3

0 - - 1.1 1.9

г ь - 0.9 - -

Примечание * - р<0.05; ** - р<0.01

Таблица 14

Частота (%) ладонных узоров (А+ТД.иД) у больных ДТЗ в связи с полом

Исследуемая группа Больные Здоровые

Изучаемые признаки (А+Т,R.U.W)

п-20 п-66 п-189 п-187

Гипотенар 22.20 , 36.10 32.63 29.58

Тенар / 1 2.70* 2.40** 12.80 9.89

II 3.03 2.60 6.91 1.34

III . 34.48 49.90 37.47 33.42

IV 63.30 50.90 49.19 43.97

Примечание * - р<0.05; - р<0.01

снижение общего пальмарного гребневого счета у женщин и увеличение данного дерматоглифического показателя у мужчин. Суммарный дигитальный гребневый счет соответствовал значениям у здоровых. Разнонаправленный характер изменений количественных показателей дигито-п&льмарной дерматоглифики в связи с полом указывает на большую их выраженность при "мужском" тиреотоксикозе. У страдающих ДТЗ мужчин выявлено снижение частот встречаемости моно-морфных рук по дугам, ульнарным петлям, завиткам, у женщин -снижение по дугам и повышение по завиткам.

Результаты дерматоглифического исследования свидетельствуют о существовании при ДТЗ генетически детерминированных специфических количественных и качественных детерминант (маркеров ДТЗ), которые могут наследоваться родственниками пробанда, что необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании.

ВЫВОДЫ

1. У больных ДТЗ смешанной российской популяции европеоидов Москвы и регионов Московской области выявляются положительные ассоциативные связи с НЬА-антигенами А10,А24,А25,А28,А29,А30,В8, В15,В17,В35,В40,В41,Сш2,С»4,ВК1ДО,ВЯ4,ВЕ5,ВЕ7 и отрицательные - с А9,А23,А26,А31 ,А32,АЗЗ,А34,А35,А36,В5,В7,В13,В18,В27,В37, В38,В44,С*3,БК2,ЮЯ61БЕ«53,1)0»1,1Х^2,1ХЗшЗ, касающиеся как антигенов сильного иммунного ответа генетических регионов В и ВЯ - В8, В15,В^В35^1,ВЯЗ,ВЯ5, так и менее значимых с точки зрения нарушения регуляции тиреоидного иммунитета большинства антигенов А,Си и ОД»/ регионов. Ассоциированными с ДТЗ ША-фенотипами являются ВИ-ВИг, ВК2-В115, ВЕЗ-ВК5, В114-В115, ВК5-В117; НЬА-гаплоти-пами - АЗ-В35-ВЯ5 и А1-В8-В113.

2. Имеется иммуногенетическая детерминированность ДТЗ как у мужчин, так и у женщин. Положительные ассоциации с НЬА-А29, В12,В15,В35,ВМ,ВН7,ВКш52 выявлены у мужчин, с A25.B17.BR5 - у женщин. Отсутствие антигена В41 в НЬА-фенотипе мужчин позволяет рассматривать его как ген-протектор." У страдающих ДТЗ мужчин повышена частота встречаемости НЬА-фенотипов БЕ1-ВЯ2,БЯ2-ВЕ5, НЬА-гаплотипа - АЗ-В35-ВЯ1, а у . женщин - фенотипа BRЗ-BR5, гаплотипа - А1-В8-ВК5.

3. Антигены НЬА-АЗО,В17,335,ВК5 следует рассматривать как НЬА-маркеры резко выраженного тиреотоксикоза, а А10,А25,А29,С»1, В8.В35 - тиреотоксикоза средней тяжести. Антигены НЬА-А25 и БК4 (супермаксимальная экспрессия риска) ассоциируются с предрасположенностью к большому увеличению размеров щитовидной железы.

4. У больных с семейным накоплением ДТЗ на популяционном уровне отмечается возрастание экспрессии риска в отношении антигенов НЬА-А10,А24,А25, достигающей максимальных значений для генов сильного иммунного ответа - В35 и ВЯ5.

5. Сочетающаяся с ДТЗ эндокринная офтальмопатия, отмечаемая у мужчин ассоциируется с антигенами Н1А-В8,В15,ВН1, НЬА-фенотипами - Ш1-Б1?2, БМ-БКб, гаплотипами - АЗ-ВЗб-БЯ1 и А1-В8-ВНЗ; а у женщин - с В8,В35,Ш1, ВЙЗ.БКб, фенотипом -БЯЗ-БИб, гаплотипами А1-В8-ВНЗ и АЗ-ВЗб-ВИб. Это подтверждает ее иммуногенетическую детерминированность, зависимую от пола.

6. У больных послеоперационным рецидивным ДТЗ отмечается повышение популяционных частот встречаемости НЬА-В41,ВМ и ВН2.

7. У больных ДТЗ, сочетающимся с ИЗСД, повышена экспрессия риска в отношении НЬА-В8,БКЗ,БЯ4 и БЯ5. Традиционно "диабето-генные" НЬА-антигены ВЯЗ и БК4 идентифицируются в НБА-фенотипе больных, у которых ИЗСД предшествовал развитию ДТЗ, а при одновременной манифестации двух заболеваний (или развитии ИЗСД на фоне предсуществующего ДТЗ) определяется НЬА-ВЕб, ассоциируемый с нарушением тиреоидного иммунитета. Об НБА-ассоцииро-ванности сочетающегося с ДТЗ ИНСД свидетельствует повышение экпрессии риска в отношении антигенов НБА-АЗ,А9,А24,АЗО,В17, В35,ВЯб,ВЯ7. При сочетании ДТЗ с другими аутоиммунными заболеваниями эндокринного и неэндокринного генеза возрастает экспрессия риска в 4 раза для НБА-А10 и в 2.5 раза - для БЯ5 (в сравнении с идентичными показателями, у больных с полиморфной клинической симптоматикой ДТЗ).

8. Семейный иммуногенетический анализ способствовал выявлению новой ассоциативной связи НБА-В44 с семейными вариантами ДТЗ, не идентифицированной ранее на популяционном уровне. Он подтвердил ассоциацию с предрасположенностью к ДТЗ антигенов сильного иммунного ответа - Н1А-В8,В17,В35,ВЯ5. Экспрессия риска в отношении НБА-В35 и БЕ5 - антигенов, непосредственно связанных с нарушением тиреоидного иммунитета, в 2 раза превышает установ-

ленную на популяционном уровне.

9. Наиболее часто встречаемый гаплотип у пробандов и членов их семей - НЬА-гаплотип А3-В35-Б115, представленный антигенами, каждый из которых ассоциируется с ДТЗ на популяционном уровне, что позволяет рассматривать его как гаплотип "предрасположенности" к ДТЗ. Носителями гаплотипа "предрасположенности" являются родители пробанда, сегрегация осуществляется от родителей к сибсам и детям пробанда. При обнаружении у родителей пробандов гаплотипа "предрасположенности" или составляющих его НЬА-антигенов, ассоциированных с ДТЗ на популяционном уровне (В17,В35,В44,01?5), можно прогнозировать риск развития ДТЗ у детей пробандов.

10. То, что сегрегационный клинико-генеалогический анализ с помощью тестирования моногенной модели ДТЗ не позволил выявить соответствие ДТЗ одному из менделевских типов наследования, подтверждает мультифакториальную природу заболевания. Достоверное повышение порядка рождения больных ДТЗ в семьях с тремя и более детьми позволяет предположить возможное влияние этого фактора на развитие ДТЗ вследствие мутагенного эффекта.

11. У больных ДТЗ выявляются специфические дерматоглифи-ческие детерминанты, в том числе связанные с полом, которые могут наследоваться родственниками пробанда, и поэтому их можно рассматривать как маркеры предрасположенности к развитию этого заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. НЬА-маркеры ДТЗ могут служить критерием предрасположенности к его развитию и возможного клинического варианта, в связи с чем непосредственно влиять на выбор оптимального алгоритма лечения в зависимости от НЬА-фенотипа.

2. При указании на семейную агрегацию ДТЗ и при сочетании его с другими аутоиммунными заболеваниями (и прежде всего с ИЗСД) следует считать наиболее целесообразным комплексное клинико-генетическое обследование (НЬА-типирование, клинико-генеалогический анализ, дигито-пальмарная дерматоглифика) с акцентом на иммуногенетические исследования, позволяющие прогнозировать риск предрасположенности к развитию ДТЗ и ассоциированных заболеваний у одних и субклиническое их течение

(донозологический диагноз) - у других.

3. В связи с тем, что семейное иммуногенетическое исследование по значимости превосходит популяционно-генетическое, так характеризует прямую ассоциативную связь ДТЗ с антигенами HLA класса I и II и HLA-гаплотипами, более широкое их использование позволит прогнозировать риск развития ДТЗ у детей, сибсов пробанда.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Камынина Т.С., Калинин А.П., Златкина А.Р. HLA-система и заболевания щитовидной железы// Вопросч эндокринологии: сб.научн.тр./ Моск.обл.н.-и.клинич.ин-т.- М., 1989.- С.126-130.

2. Камынина Т.С.. Система HLA и диффузный токсический зоб// Тез. докл. III Всесоюз. съезда эндокринологов,- Ташкент,1989.- С.466.

3. HLA-система и диффузный токсический зоб/ Калинин А.П., Камынина Т.С., Донсков С.И. и др.// Кликич.медицина.- 1990.- N 10.- С.65-67.

4. Андрусенко A.B., Камынина Т.С., Богатырев О.П. Сочетание болезни Иценко-Кушинга, диффузного токсического зоба и аутоиммунной гемолитической анемии// Сов.медицина»- 1990.- N 8.-С Л15-116.

5. Антигены HLA I и II класса и диффузный токсический зоб (ДТЗ)/ Калинин А.П., Камынина Т.С., Абрамов В.Ю., Клинова Э.Г.// Тез.докл. II Всерос. съезда эндокринологов.- Челябинск, . 1991.-С.256.

6. Нарушение углеводного обмена у больных диффузным токсическим зобом/ Тишенина P.C., Камынина Т.С., Филоненко Т.к.// Тез.докл. II Всерос. съезда эндокринологов.- Челябинск, 1991.- С.256.

7. Камынина Т.С. Клинико-иммуногенетические исследования при диффузном токсическом зобе// Актуальные вопросы эндокринологии: Тез.докл. науч.-практ.конф.- СПб; 1993.- C.82-S4.

8. Диффузный токсический зоб и углеводный обмен: Метод, рекомендации/ Моск.обл.н.-и.клинич.ин-т.; Сост.: Калинин А.П., Тишенина P.C., Древаль A.B., Камынина Т.С., Филоненко Т.А.- М., 1994.-11с.

9. Диффузный токсический зоб у мужчин: Информ.письмо/ Моск.обл.н.-и.клинич.ин-т.; Сост.: Камынина Т.С., Калинин А.П., Древаль A.B., Филоненко Т.А., Сивцова М.А.- М., 1994.- 11с.

10. Дерматоглифика у больных диффузном токсическим зобом, болезнью Иценко-Кушнга и миастенией: Информ.письмо/ Моск.обл. н. -и. клинич. ин-т.; Сост.: Калинин А. П., Сидорова 0.11., Камынина Т.С., Агафонов Б.В., Андрусенко А.Б.- М., 1994.- 12с.

11. Антигены HLA I и II класса и диффузный токсический зоб/ Калинин А.П., Камынина Т.С., Зарецкая Ю.М. и др.// Терапевт, арх.- 1993.- N 3.- С.81-85.

12. HLA-система и диффузный токсический зоб/ Камынина Т.С., Калинин А.П., Абрамов В.Ю., Клинова Э.Г. // Актуальные проблемы медицины: Юбил. сб. науч. тр. / Моск. обл. н.-и. клинич. ин-т.-М., 1993.- С.112-115.

13. Камынина Т.С., Манишкина Р.П., Степанова Е.Б. HLA-гаплотипы и предрасположенность к диффузному токсическому зобу // Терапевт.арх.- 1994, N 12.- С.80-83.

14. Маркерный подход в изучении диффузного токсического зоба. Калинин А.П., Сидорова О.П., Камынина Т.С. и др.// Терапевт, арх.- 1994.- N 12.- С.77-79.

15. Качественные и количественные аспекты дигито-пальмарной дерматоглифики у больных диффузным токсическим зобом / Калинин А.П., Сидорова О.П., Камынина Т.С. и др. // Пробл. эндокринол.-1995.- N 3.- С.

16. Клинико-генетические аспекты сочетания диффузного токсического зоба и сахарного диабета: Информ.письмо/ Моск.обл. н.-и.клинич.ин-т.; Сост.: Камынина Т.С., Калинин А.П., Древаль A.B., Манишкина Р.П., Филоненко Т.А.- М., 1994.1 Юс.

17. Камынина Т.С. Семейные варианты диффузного токсического зоба // Патогенез, клиника, фармакотерапия эндокринопатий: Материалы научн.конф.- Харьков, 1994.- С.77-78.

18. Агафонов Б.В., Сидорова О.П., Камынина Т.С. Роль генетической детерминации в патогенезе диффузного токсического зоба и миастении // Патогенез, клиника, фармакотерапия эндокринопатий: Материалы научн.конф.- Харьков, 1994.- С.70-71.

19. Антигены HLA и диффузный токсический зоб / Камынина Т.С., Калинин А.П., Манишкина Р.П. и др. // Тез.докл. 1-ого Рос. съезда генетиков.- М., 1994.- 4.1.- С.28.

20. Генетические аспекты диффузного токсического зоба / Калинин А.П., Сидорова 0.П., Камынина Т.С., Цыплакова Г.Ю., Голубева Л.Б. // Тез.докл. 1-ого Рос. съезда генетиков.- М.,1994.- Ч.Н.-

С.165-166.'

21. Клинико-иммунологические и иммуногенетические исследования при диффузном токсическом зобе / Камынина Т.С., Иваненко Т.В., Юдина Т.И. и др.// Молекулярная диагностика наследственных болезней и медико-генетическое консультирование : Респ. сб. науч. тр. / Моск. обл. н.-и. клинич. ин-т.- М., 1995.- T.II.-С.47-56.

22. Андрусенко А.Б., Камынина Т.С., Филоненко Т.А. Сочетание болезни Иценхо-Кушнга с заболеваниями щитовидной железы, сахарным диабетом и другими аутоиммунными заболеваниями эндокринного и неэндокринного генеза // Молекулярная диагностика наследственных болезней и медико-генетическое консультирование: Респ. сб. науч. тр. / Моск. обл. н.-и. клинич. ин-т.- М., 1995.Т. П.- С. 109-117.

23. Манишкина Р.П., Камынина Т.С., Калинин А.П., Степанова Е.Б. Иммуногенетические маркеры диффузного токсического зоба// Тез.докл. I Междунар. Славяно-евразийского конгр. деятелей науки, культуры, предпринимательства.- Нижний Новгород.- 1994.-С.

24. Kamynina T.S.. Tishenina R.S., Filonenko T.A. The distrurbance of carboxydrate metabolism in patients with diffuse toxic goiter// Constituent Congress International Society for Pathophysiology, Moscow, 1991.- P.209.

25. Kamynina T.S., Manishkina R.P., Stepanova E.B. HLA-haplotypes and susceptibility to diffuse toxic goiter (DTG)// Eur.J.Endocrinol.- 1994.- Vol.130, N 2.- P.234.

26. Manishkina R.P., Kamynina T.S., Filonenko T.A. Diffuse toxic goiter (DTG) associated with insulin-dependent (IDDM) and non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) // Eur.J.Endocrinol.- 1994.- Vol.130, N 2.-.P.233.

27. C-peptide/IRI coefficient as- a parameter of hepatic insulin metabolism functional disorder in Diffuse toxic goiter / Zlatki-naA.R., Tishenina R.S., Kamynina T.S., Filonenko Ï.A., Dreval A.V. // Falk Symposium N 77. Gastrointestinal Tract and Endocrine System.- 1994.- Germany, Freiburg/Breisgau. 1994. Part I (Abstracts).- Poster abstr.- P.24.

28. Immunogenetic Studies on the Association of Insulin-Dependent (IDDM) and Non1nsu1i n-Dependent Diabetes Mellitus

(NIDDM) in Russian PAtients with Diffuse Toxic Goiter (DTG) / Kamynina T.S., Manishkina R.P., Kalinin A.P., Dreval A.V., Filonenko T.A. // 15th International Diabetes Federation Congress.- Japan. Kobe, 1994.- Poster abstr. 07A5PP0140, P.189.

29. C-peptide/Insulin index as a marker of functional impairment of insulin metabolism in liver in diffuse toxic goiter / Zlatkina A.R., Tishenina R.S., Kamynina T.S., Filonenko T.A., Dreval A.V. // Proc. Falk Symposium N 77. Gastrointestinal Tract and Endocrine System.- 1994.- Germany, Freiburg/Breisgau, 1994.-Pt II, Chap. 26,- P.1-6.

30. ImmunogenetiC markers of IDDM and NIDDM associated with diffuse toxic goiter (DTG) in patients of mixed russian population / Kamynina T.S., Dreval A.V., Manishkina R.P., Kalinin A.P., Filonenko T.A. // Illrd European Meeting for the Implementation of the St.Vincent Declaration.- Greece, Athens, 1995. Poster abstr. 110/P.