Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Черкашина, Ирина Ивановна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Черкашина, Ирина Ивановна Красноярск 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Черкашина Ирина Ивановна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ

ЛЕГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.25 - пульмонология

1 1 НОЯ 2010

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Красноярск-2010

004612224

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» на кафедре внутренних болезней №1 и ГУ НИИ терапии СО РАМН, г. Новосибирск

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Защита состоится «_»_

Никулина Светлана Юрьевна

Логвиненко Надежда Ивановна

Демко Ирина Владимировна

Смирнова Светлана Витальевна

Волкова Людмила Ивановна ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

2010 г. в

часов на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 при Красноярском государственном медицинском университете имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Автореферат разослан «_»

2010 г.

Ученый секретарь совета

по защите докторских и кандидатских диссертаций кандидат медицинских наук, доцент

С. Ю. Штарик

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Последние десятилетия ознаменовались большими успехами в диагностике и лечении бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Тем не менее, БА и ХОБЛ остаются важнейшей медицинской, социальной проблемой и принадлежат к числу наиболее распространенных заболеваний (Авдеев С.Н., 2006; GINA, 2007; COLD, 2007; Masoli M., Fabian D., Holt S. et al., 2004).

БА относится к числу типичных мультифакториальных заболеваний. Установлена важная роль наследственности в возникновении БА (Балаболкин И.И., 2003; Василевский И.В. и соавт., 2003; Украинцева C.B., 1995; Чучалин А.Г., 1999). Дискуссионным остается вопрос о типе наследования БА, так как многочисленные исследования дают весьма противоречивые результаты (Фрейдин М.Б., 2001; Wjst M., Fischer G., Immervoll T. et al., 1999).

Данных о пенетрантности БА чрезвычайно мало. В. Sibbald (1997) и M.Grally et al. (1982) определили аутосомно-доминантный тип наследования БА с неполной пенетрантностью. М.Б. Фрейдин (2001) установил, что атопическая БА наследуется по рецессивному типу с 50% пенетрантностью. В популяции г. Красноярска пенетрантность БА не изучалась.

иммунокомпетентных клеток (Blank U. et al., 1989; Muller A.L., Lukacs N.W., 2004). В немногочисленных работах показана важная роль полиморфизма этих генов в формировании различных заболеваний органов дыхания (Manes S. et al., 2003; Anthony W. et al., 2003; Lavergne E. et al., 2004). В то же время, существует довольно противоречивая информация об их роли в отношении развития БА (Флеминг М.В. и соавт., 2005; Ginnis R. Мс., 2002; Nagy A. et al., 2002; Witte J.S. et al., 2002; Schuh S.M. et al., 2002). Кроме того, работ, посвященных исследованию ассоциативной связи нарушений в системе указанных генов с БА на семейном материале, крайне мало.

Как БА, так и ХОБЛ, представляют собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. В настоящее время мало информативных диагностических маркеров, надежно дифференцирующих БА и ХОБЛ, поэтому их поиск продолжается (Шмелев Е.И., 2002, 2003; Смирнова C.B., 2009). Разработка современных достоверных методов, позволяющих диагностировать БА и ХОБЛ на раннем этапе развития, формировать группы риска с целью проведения первичной профилактики развития БА и ХОБЛ, а также прогнозировать особенности течения этих заболеваний, является одной из актуальных проблем медицины. Перспективными для этих целей являются исследования, посвященные изучению генетических основ БА и ХОБЛ (Викторова Т.В. и соавт., 2007; Огородова Л.М. и соавт., 2007; Ходжаянц Н.Е., 2004; Sakao S. et al., 2001; Joos L. et al., 2002). Следует отметить, что роль полиморфизма генов CCR5 и TNF при ХОБЛ изучена недостаточно (Корытина Г.Ф. и соавт., 2008; Сеитова Г.Н. и соавт., 2002, 2007; Higham М.А et al., 2000; Huang S.L., 199-7; Kucukaycan M. et al., 2002; Sakao S. et al., 2001), a данные о полиморфизме генов CCR2 и c-fms у больных ХОБЛ в литературе полностью отсутствуют.

Генетическая конституция может быть рассмотрена в виде предпосылки при формировании любой патологии человека (Бубнов Ю.И., 1990). В литературе имеются единичные работы, посвященные выяснению взаимосвязей особенностей типа телосложения и БА (Разгаускас Э.Ф., 1978, Либердовская Е.Д., 2008). Перечисленные обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучение влияния полиморфных вариантов генов-кандидатов на развитие и течение бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, а также выявление особенностей морфологической конституции больных бронхиальной астмой и их родственников для осуществления генетического прогноза и оптимизации профилактики данных заболеваний.

Задачи исследования

1. Изучить пенетрантность бронхиальной астмы в семьях, проживающих в г. Красноярске.

2. Исследовать полиморфные варианты генов хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2, фактора некроза опухолей-a (TNF), рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) у больных бронхиальной астмой, их родственников, лиц контрольной группы и провести анализ ассоциаций аллельных вариантов, включенных в исследование генов, с бронхиальной астмой и ее клиническими проявлениями.

3. Определить полиморфные варианты генов хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2, фактора некроза опухолей-а (TNF) и рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) у больных хронической обструктивной болезнью легких.

рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) и соматометрическими показателями больных бронхиальной астмой. 5. Установить фенотипические предикторы бронхиальной астмы.

Научная новизна результатов исследования

В настоящей работе впервые определена пенетрантность бронхиальной астмы в семьях, проживающих в г. Красноярске. Установлено, что пенетрантность бронхиальной астмы составляет 78%.

Впервые изучен полиморфизм генов хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2, гена фактора некроза опухолей-а (TNF) и гена рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора {c-fms) в семьях больных бронхиальной астмой и у больных хронической обструктивной болезнью легких. Впервые показано защитное действие и вклад в развитие бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких различных полиморфизмов указанных генов. Проведен анализ взаимосвязи генетической изменчивости генов CCR5, CCR2, TNF, c-fms с клиническими проявлениями этих заболеваний.

При изучении полиморфизма гена CCR5 установлена ассоциация с развитием аллергической бронхиальной астмы в семьях. Результаты исследования позволили сделать вывод о том, что аллель D гена хемокинового рецептора CCR5 можно рассматривать протективным фактором в отношении развития бронхиальной астмы. Выявлена связь генотипа pq гена c-fms с повышенным риском развития неаллергической бронхиальной астмы.

В процессе исследования V64I полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR2 у родственников больных бронхиальной астмой отмечено, что носительство гомозиготного генотипа V/V гена CCR2 является протективным фактором, а носительство аллеля 641 гена CCR2 -предрасполагающим фактором в отношении развития аллергии со стороны других органов.

Установлено, что среди больных хронической обструктивной болезнью легких преобладал редкий аллель 641 гена хемокинового рецептора CCR2. Напротив, частота генотипа 64V/V гена CCR2 у больных хронической обструктивной болезнью легких, была более низкой по сравнению с популяционным контролем. При изучении распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса -308G—>А гена фактора некроза опухолей-а (TNF) выявлена ассоциация между генотипом А/А, аллелем А и хронической обструктивной болезнью легких.

Впервые проведена оценка относительного вклада антропометрических факторов у жителей г. Красноярска в развитие бронхиальной астмы и изучена связь полиморфных вариантов генов хемокиновых рецепторов CCR2 и CCR5, фактора некроза опухолей-а (TNF) и рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) с антропометрическими признаками больных бронхиальной астмы. Выявлено, что преобладание жирового компонента веса тела следует считать фенотипическим предиктором развития аллергической бронхиальной астмы, ассоциированной с генотипом П гена CCR5.

Практическая значимость работы

Полученные данные расчетов пенетрантности бронхиальной астмы позволяют предполагать генетический риск развития этой патологии в семьях.

Изучение полиморфных вариантов генов хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2, фактора некроза опухолей-а (TNF) и рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких позволяет выявить молекулярно-генетические различия при этих заболеваниях, а также осуществить генетический прогноз развития заболеваний в семьях.

Учет морфологических признаков у родственников больных с бронхиальной астмой в семье имеет существенное значение для определения

прогноза и выработки профилактических мероприятий развития бронхиальной астмы.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах КрасГМУ при подготовке студентов и врачей.

Внедрение результатов исследования в практику

По теме диссертационного исследования внедрены рационализаторские предложения:

1. «Проведение семейного анализа с использованием стандартизированных упрощенных родословных в семьях больных бронхиальной астмой».

2. «Соматотипологическая характеристика больных бронхиальной астмой для определения прогноза тяжести течения заболевания».

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику специализированного пульмонологического отделения МУЗ ГКБ №20, терапевтических и поликлинических отделений МУ ГБ №2 и МУ ЦГБ г. Лесосибирска.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пенетрантность бронхиальной астмы в семьях г. Красноярска составляет 78%, что свидетельствует о высокой экспрессии мутантного аллеля.

2. Вклад в риск развития бронхиальной астмы вносит генотип II гена ССЯ5. Аллель Б гена хемокинового рецептора ССЯ5 может рассматриваться в качестве протективного фактора в отношении развития аллергической бронхиальной астмы. Носительство генотипа pq гена с-/тз -предрасполагающий фактор формирования неаллергической бронхиальной астмы.

3. Носительство гомозиготного генотипа У/У гена ССЯ2 является протективным фактором в отношении развития других аллергических заболеваний (аллергический ринит, атопический дерматит и др.),

а носительство аллеля 641 является предрасполагающим фактором в отношении развития аллергии.

4. Значимое снижение частоты генотипа 64V/V гена CCR2 является протективным фактором, а наличие редкого аллеля 641 предрасполагающим фактором в отношении развития хронической обструктивной болезни легких. Генотип А/А и аллель А полиморфизма -308 G/A гена фактора некроза опухолей-a (TNF) являются генетическими предикторами хронической обструктивной болезни легких.

5. Жировой дизморфизм является фенотипическим маркером аллергической бронхиальной астмы, ассоциированной с генотипом II гена CCR5.

Личный вклад автора

Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе кафедры внутренних болезней №1 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и ГУ НИИ терапии СО РАМН. Автором осуществлялся набор обследованных лиц, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, проведение соматометрического исследования по методу Бунака В.В., Таланта И.Б. в модификации Чтецова В.П. и соавт. (1978). Автор участвовала в проведении спирографии, пикфлоуметрии и молекулярно-генетических исследований. Автором проведен поиск и анализ литературы по теме диссертации, статистическая обработка результатов, анализ полученного материала, написание публикаций и диссертации.

Апробация основных положений работы

терапевтического общества (Красноярск, 2009 г.), на П1 Сибирском конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2009 г.), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы развития специализированной медицинской помощи в республике Тыва» (Кызыл, 2010 г.), на II съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010 г.) и на заседании проблемной комиссии по специальности «внутренние болезни» ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно - Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», 17 мая 2010 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ в центральной и местной печати, из них 15 - в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 374 страницах, иллюстрирована 49 рисунками и 135 таблицами. Она состоит из введения, глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 511 источников: 183 отечественных и 328 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В период с 2003 по 2008 гг. обследовано 548 больных БА и 96 больных ХОБЛ, проходивших стационарное лечение в пульмонологическом отделении МУЗ ГКБ № 20 г, Красноярска. Основным критерием включения в основную группу являлось наличие синдрома бронхиальной обструкции.

Критерии отбора е основную группу: 1. Наличие подтверждённого диагноза БА у пробанда;

2. Родственники пробанда с подтверждённым диагнозом БА;

3. Родственники пробанда с подтверждённым диагнозом других аллергических заболеваний;

4. Родственники пробанда без атопических заболеваний;

5. Больные с подтверждённым диагнозом ХОБЛ;

6. Место основного проживания - г. Красноярск;

7. Способность больного выполнять необходимые процедуры;

8. Согласие на исследование. Критерии исключения:

1. Больные с неуточнённым диагнозом БА и ХОБЛ;

2. Больные БА и ХОБЛ с другими хроническими и острыми заболеваниями легких (рак легких, туберкулёз, пневмония, ТЭЛА и др.);

3. Больные БА в сочетании с ХОБЛ;

4. Больные БА и ХОБЛ с тяжёлой сопутствующей и сочетанной патологией (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность и др.);

5. Жители Красноярского края;

6. Лица моложе 16 лет и лица с перенесёнными травмами опорно -двигательного аппарата для проведения соматометрического исследования;

7. Пациенты, не способные правильно выполнять дыхательный маневр при определении ФВД.

Согласно критериям включения и исключения, было отобрано 98 человек (они являлись пробандами) и дальнейшее исследование проведено на материале их семей. Таким образом, в основную группу вошли 98 пробандов, больных БА, 238 их родственников I, II, III степени родства и 96 больных с диагнозом ХОБЛ. Все обследованные являлись европеоидами, жителями г. Красноярска. Согласно цели и задач исследования родственники пробандов были разделены на 3 подгруппы:

1 подгруппа - родственники с БА (55/238 - 23,11%);

2 подгруппа - родственники, у которых на основании клинико-инструментального исследования были диагностированы другие аллергические заболевания (аллергический ринит, атопический дерматит, крапивница и т.д. - 69/238 - 28,99%);

3 подгруппа - здоровые родственники (без атопических заболеваний) (114/238 -47,9%).

В дальнейшем родственники, имеющие БА, были соединены с группой пробандов (все больные БА).

Из 98 пробандов, больных БА, было 30 мужчин и 68 женщин. Медиана возраста пробандов этой группы составила 51,0 год [43,0; 60,0], из них мужчин - 50,5 лет [25,3; 65,0], женщин - 51,0 год [43,5; 57,0]. Родственников с БА было 55 человек (19 мужчин и 36 женщин), с другими аллергическими заболеваниями - 69 человек (22 мужчин и 47 женщин) и здоровых родственников - 114 человек (50 мужчин и 64 женщин). Медиана возраста родственников с БА составила 43,0 года [22,0; 62,5], из них мужчин - 40,0 лет [22,0; 55,0]; женщин - 44,0 года [22,0; 64,3]. Медиана возраста родственников с аллергическими заболеваниями была 28,0 лет [19,0; 36,8], из них мужчин - 23,0 года [17,8; 29,3], женщин - 32,0 года [20,0; 40,0]. Медиана возраста здоровых родственников составила 28,0 лет [19,0; 40,0], из них мужчин - 25,0 лет [18,8; 35,3] и женщин - 32,0 года [20,0; 43,8]. Среди больных ХОБЛ мужчин было 94,79%. Медиана возраста больных ХОБЛ составила 68,5 лет [59,8; 74,0].

В 98 семьях пробандов проведено генеалогическое исследование. Проанализировано 98 родословных. Оценена -частота встречаемости БА и других аллергических заболеваний в каждом поколении.

В 62 семьях больных БА и у 96 больных ХОБЛ проведены молекулярно-генетические исследования. Молекулярно-генетические исследования проведены на базе ГУ ПИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск). При оценке полиморфизма генов у больных БА, их родственников и больных ХОБЛ в качестве контроля использовали

популяционную выборку здоровых лиц, жителей Октябрьского района г. Новосибирска, п = 464, медиана возраста - 35,0 лет [29,0; 45,0], обследованных в рамках международного проекта ВОЗ «MONICA» (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний). Данные генотипирования предоставлены ГУ НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск) и получены в рамках договора о сотрудничестве от 01.12.2008 г.

Соматометрическое исследование проведено у членов 51 семьи больных БА. В соматометрическое исследование были включены 89 пробандов без БА и 180 их родственников I и II степени родства (контрольная группа). Условиями для включения в данную контрольную группу были: отсутствие синдрома бронхиальной обструкции, нормальные показатели ФВД по данным спирометрии. Среди 89 пробандов контрольной группы, включенных в соматометрическое исследование, было 35 мужчин и 54 женщины. Медиана возраста их составила 44,0 года [34,5; 51,0]. Среди родственников этой группы были 61 мужчина и 119 женщин. Медиана возраста родственников составила 25,0 лет [18,0; 40,5]. При этом, возраст пациентов контрольной группы существенно не отличался от возраста пациентов основной группы.

Диагноз БА устанавливался в соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики БА (GINA 2002, 2006, 2007) на основании жалоб на приступы затрудненного дыхания или приступообразный кашель, купирующиеся ингаляцией р2 - агонистов, наличия обратимой бронхиальной обструкции, подтвержденной объективными методами обследования (суточный разброс ПСВ>20%, прирост ОФВ1>12%). Степень тяжести и обострения БА определяли по общепринятым критериям (GINA 2002, 2006, 2007).

Диагноз АтД, крапивницы и АР устанавливался на основании критериев, изложенных в национальных согласительных документах (Хаитов P.M., 2000; ARIA, 2001).

Диагноз XOEJI устанавливали по рекомендациям, представленным программой GOLD (2007, 2008 гг.) на основании жалоб на хронический кашель, выделение мокроты и нарастающую по своей интенстивности одышку, наличие факторов риска в анамнезе и результатов исследования ФВД (ОФВ1/ФЖЕЛ<70% и постбронходилатационного значения 0®Bi<80% от должного).

Всем пробандам, их родственникам и больным ХОБЛ было проведено клинико-инструментальное исследование по следующей программе: клинический осмотр, оценка ФВД, генеалогическое, соматометрическое и молекулярно-генетические исследования.

Генеалогический анализ проводили с применением простого сегрегационного анализа по «сибсовому» методу Вайнберга. «Сибсовый» метод используется в предложении об исчерпывающей регистрации случаев заболевания (в частности, когда регистрация проводится через пораженных родителей) и соответственно вероятность регистрации равна 1. В этом случае оценку сегрегационной частоты получали по формуле (Лильина Е.Т. и соавт.,

ЯГ — оценка сегрегационной частоты;

г, - количество пораженных сибсов 1 — ом семьи;

si - общее число детей в одной семье.

Стандартную ошибку сегрегационной частоты вычисляли по формуле для исчерпывающей регистрации (Лильина Е.Т. и соавт., 1984):

Критерии соответствия получаемых оценок сегрегационной частоты их ожидаемым значениям для определенного типа наследования вычислялись по следующей формуле (Лильина Е.Т. и соавт., 1984):

1983):

№

ЯГ— оценка сегрегационной частоты;

- ожидаемое значение сегрегационной частоты: для аутосомно - рецессивного типа наследования - 0,25; для аутосомно - доминантного — 0,5;

- стандартная ошибка сегрегационной частоты.

Если значение I превышало величину 2,58, то для анализируемого заболевания гипотеза о соответствии определенному типу наследования отвергалась.

Пенетрантность БА определялась по формуле (Шабалин В.Н., 1994):

СЕ1

Я= X 100, где

БЕ— оценка сегрегационной частоты;

БГо - ожидаемое значение сегрегационной частоты.

С помощью молекулярно-генетических методов исследованы полиморфные варианты генов хемокиновых рецепторов ССЯ5 (CCR5delta32) и ССЯ2 (полиморфизм У641), гена фактора некроза опухолей-а (ГАТ7 позиция -308) и гена рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора {с-/тэ) по полиморфному сайту в З'-нетранслируемой области гена на расстоянии 34 н.п. от стоп-кодона трансляции, в позициях 34293 и 34294: ТС—+СА. ДНК выделяли по стандартной методике из лейкоцитов периферической крови. Изучение полиморфных вариантов исследуемых генов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом ПЦР, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в литературе (Воевода М.И. и соавт., 2002; УисПп N.8. е1 а1., 1998; ^УагсосИа К. 1998).

Соматометрическое исследование проводили по методу Бунака В.В., Таланта И.Б. в модификации Чтецова В.П. и соавт. (1978).

При статистической обработке материала использовали стандартный алгоритм статистических процедур (Афифи А., Эйзен С., 1982; Поллард Д., 1982), при этом методы статистической обработки применялись в зависимости от характера учетных признаков и числа групп сравнения. Для определения характера распределения количественных показателей, использовали критерий Шапиро-Уилкса. При отсутствии нормального распределения описательная статистика представлена в виде медианы и перцентелей. Для определения значимости различий при множественном сравнении применяли критерий Крускала-Уоллиса, для попарного сравнения - критерий Манна-Уитни. При нормальном распределении показателей использована описательная статистика, представленная в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стьгодента ^-критерия). Возрастную динамику количественных показателей изучали с помощью линейно-регрессионного анализа. Поправку на возраст вводили, используя данные регрессионной зависимости, по формуле (Фалконер Д.С., 1985):

где у, - корригированное значение исходной величины признака 1-го индивида; Т: - возраст ¡-го индивида; Т0 - возраст, к которому приводятся все значения (принимали равным среднему возрасту индивидов конкретной половозрастной группы); Ъ — коэффициент регрессии признака на возраст. Для последующего изучения взаимосвязей количественных признаков и генетического анализа данные подвергались нормировке:

У, - нормировамое значение признака

у, - значение признака с поправкой на возраст

у, - среднее значение признака с поправкой на возраст

о - среднеквадратичное отклонение

Качественные критерии представлены в виде процентных долей со стандартной ошибкой доли. Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (Х2). Если ожидаемые частоты были менее 5, то использовался точный критерий Фишера. Сила связи между изученными признаками определялась при помощи критерия корреляции Пирсона и при непараметрическом распределении - Спирмена. В антропометрических исследованиях использован метод главных компонент (Епископян А.И., Ордуханян A.A., 1985; Ан C.B., 1986; Беспалько И.Г., 1991). Различия в распределении частот аллелей и генотипов изучаемых генов между группами оценивали посредством критерия Когда объем выборки не превышал 5 случаев, применяли критерий Фишера. Относительный риск (OR - odds ratio) заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов (ОШ - odd ratio) (Bland J.M., Altaian D.G., 2000). Подсчитывали ОШ по формуле: ОШ= (a* d)/(b* с), где а - частота аллеля (генотипа) в выборке больных, Ъ - частота аллеля (генотипа) в контрольной группе, с - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке. ОШ указан с 95%-ным доверительным интервалом (Confidence interval CI) (Лакин Г.Ф., 1990; Флейс Дж., 1989). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel», «Statistica for Windows 6.0» и «SPSS 13».

Репрезентативность выборки: Объем выборки определялся по стандартной формуле (Зайцев В.М., 2003):

р - величина показателя изучаемого признака; <7-(100-/?);

/ - доверительный коэффициент, показывающий какова вероятность того, что размеры показателя не будут выходить за границы предельной ошибки (обычно берется г = 2, что обеспечивает 95% вероятность безошибочного прогноза);

А - предельная ошибка показателя.

Общая заболеваемость БА в г. Красноярске в 2008 г. составила 9,4 на 1000 нас., ХОБЛ - 9,7 на 1000 нас., доверительный коэффициент принят равным 2, что обеспечивало 95% вероятность безошибочного прогноза. Поскольку предельная ошибка показателя установлена в пределах 5%, то фактическая величина осмотренных лиц (186) превышала расчетную.

Результаты исследования и их обсуждение

Клиническая характеристика больных ХОБЛ представлена в таблице 1. Среди исследуемых преобладали больные со среднетяжелой и тяжелой стадией ХОБЛ (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ХОБЛ

Стадии ХОБЛ Количество больных (п= 96)

п %

ХОБЛ I стадия 5 5,2

ХОБЛ II стадия 30 31,25

ХОБЛ 1П стадия 50 52,08

ХОБЛ IV стадия 11 11,46

Длительность заболевания, лет 13,66±0,84

Курящие/некурящие 76/20

Пачки/лет, М±ш 42,39±2,56

Одышка по шкале MRC, баллы 2,19±0,09

ОФВь% долж 38,92±1,64

ОФВ,/ФЖЕЛ,% долж 56,65±1,28

72 (75,0%) человека связывали развитие ХОБЛ с частыми простудными заболеваниями, 12 (12,5%) - с перенесенными ранее пневмониями. Контакт с профессиональными вредностями (переохлаждение, запыленность и др.) имели 46 (47,9%) человек. Большинство больных ХОБЛ курили. При анализе

анамнеза курения его стаж составил 42,39±2,56 пачки/лет. Частота обострения болезни в год до 1 раза была у 45 (46,87%) больных, 1 - 2 - раза в год - у 35 (36,46%) и > 3 раз в год - у 16 (16,67%). В 100% случаев характерной жалобой больных ХОБЛ была одышка. Согласно шкалы MRC (GOLD, 2008), легкая одышка отмечена - у 24 (25,0%) человек, средняя - у 39 (40,63%), тяжёлая - у 23 (23,95%) и очень тяжёлая - у 10 (10,42%). Наличие кашля отметили все больные, выделение гнойной мокроты - 65 (67,7%) человек. Общая слабость и повышение температуры выявлялись у 82 (85,4%) человек. Симптомы ХЛС были диагностированы у 48 (50,0%) человек.

Исследование ФВД показало, что в группе больных ХОБЛ выявлены вентиляционные нарушения по обструктивному типу. Резкие и крайне резкие нарушения бронхиальной проходимости отмечены у 46 (47,92%) больных, умеренные и значительные - у 50 (52,08%).

Из 96 больных ХОБЛ 62 (64,58%) имели сопутствующую патологию, из них 29 (30,21%) - по 2 сопутствующих заболевания. Среди сопутствующей патологии наиболее часто встречалась ИБС (31чел - 32,29 %), артериальная гипертензия II стадии (24чел - 25,0%) и заболевания желудочно-кишечного тракта (13 чел - 13,54%).

Изучены клинико-функциональные особенности БА у пробандов и их больных родственников. БА наблюдалась у 98 пробандов и у 55 их родственников I, II и III степени родства (табл. 2). У 74 (75,51%) пробандов и 52 (94,55%) родственников - БА была аллергической. Неаллергическая БА встречалась у 24 (24,48%) пробандов и только у 3 (5,45%) родственников

(Р=0,02).

Таблица 2

Распределение бронхиальной астмы среди пробандов и их родственников в зависимости от клинической формы заболевания

Форма БА Пробанды, п=98 Родственники, п=55 Р.-2

абс % абс %

Аллергическая 74 75,51 52 94,55 0,43

Неаллергическая 24 24,48 3 5,45 0,02

У 74 (75,51%) пробандов выявлен отягощенный аллергологический анамнез. У 31 (41,89%) из них отмечалась полисенсибилизация к бытовым и пыльцевым аллергенам, у 9 (12,16%) - изолированная сенсибилизация к бытовым аллергенам, у 6 (8,11%) - к пыльцевым аллергенам. Пищевую аллергию имели 15 (20,27%) обследованных. Лекарственная аллергия и/или непереносимость отмечена у 7 (9,46%), у большинства из них были аллергические реакции на антибиотики пенициллинового ряда в анамнезе.

У 26 (26,53%) пробандов диагностирована БА легкой степени тяжести, из них у 10 (10,2%) человек - интермиттирующая и у 16 (16,33%) - легкая персистирующая. У 46 (46,94%) человек БА была среднетяжелая и у 26 (26,53%) - тяжелая (табл. 3). У родственников пробандов выявлено преимущественно легкое течение болезни - 34 (61,82%); из них, у 31 (91,18%) человека - легкая интермиттирующая и у 3-х (8,82%) - легкая персистирующая.

Таблица 3

Распределение бронхиальной астмы среди пробандов и их родственников в зависимости от степени тяжести заболевания

Тяжесть БА Пробанды п=98 Родственники с БА п=55 Р.-2

абс % абс %

Легкая 26 26,53 34 61,82 0,04

Среднетяжелая 46 46,94 19 34,54 0,60

Тяжелая 26 26,53 2 3,64 0,33

БА средней степени тяжести диагностирована у 19 (34,54%) человек и тяжелая - у 2 (3,64%) человек (табл. 3). Стероидозависимая БА отмечена у 7 (7,14%) пробандов и у 1-ой (1,82%) родственницы - сестры пробанда.

У 23 (23,47%) пробандов выявлено лёгкое обострение БА, у 67 (68,37%) - среднетяжёлое и у 8 (8,16%) - тяжёлое (табл. 4). У 54 (98,18%) обследованных родственников обострения болезни не было. У 1 (1,82%) человека отмечалось легкое обострение (табл. 4).

Распределение бронхиальной астмы среди пробандов и их родственников в зависимости от выраженности обострения заболевания

Обострение Пробанды, п=98 Родственники с БА, п=55 Р1-2

абс % абс %

Легкое 23 23,47 1 1,82 0,37

Среднетяжелое 67 68,37 - -

Тяжелое 8 8,16 - - -

Отсутствует - - 54 98,18 -

Длительность заболевания у пробандов в среднем составила 12,70±1,16 лет, у родственников с БА - 15,95±2,21 лет.

Функциональные показатели подтверждали степень тяжести и обострения БА (табл. 5, 6). Более выраженные изменения ФВД имелись в группе пробандов (табл. 6).

Таблица 5

Функциональная характеристика пробандов в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы

Показатели Степень тяжести БА Р]-2 Ры Р2-3

Легкая п=26 Средняя п=46 Тяжелая п=26

ФЖЕЛ,%дояж, среднее (95%ДИ) 96,66 (82,48-110,84) 69,75 (62,53-76,99) 53,55 (44,67-62,42) 0,017 0,036 0,186

ОФВ,,%долж. среднее (95%ДИ) 102,20 (44,67-62,42) 64,31 (56,85-71,76) 53,55 (44,67-62,42) 0,04 0,002 0,02

ОФВ./ФЖЕЛ среднее (95%ДИ) 105,63 (100,59-110,67) 93,99 (89,26-98,73) 80,22 (72,85-87,59) 0,364 0,04 0,007

МОС73%, среднее (95%ДИ) 78,22 (56,09-100,37) 57,41 (44,98-69,85) 40,87 (35,02-46,73) 0,001 0,039 0,298

Показатели функции внешнего дыхания у пациентов на момент обследования

Показатели Пробанды (п=98) Родственники с БА (п=55) Рм

Среднее Станд. откл. Станд. ошибк. средн. 95% ДИ Среднее Станд откл. Ставд. ошибк. среди. 95% да

ЖЕЛ,% ДОЛЖ 64,32 21,71 2,35 59,64 -69,01 83,64 22,42 4,24 74,9592,34 0,48

ФЖЕЛ,% ДОЛЖ 68,44 23,85 2,59 63,2973,58 93,69 23,37 4,42 84,63 -102,75 0,67

ОФВЬ% ДОЛЖ 64,21 25,89 2,81 58,6269,80 99,73 26,33 4,98 89,52109,94 0,74

ОФВ1/ ФЖЕЛ 92,14 17,36 1,88 88,3995,88 108,45 9,07 1,71 104,93111,97 0,3

МОС25,% 52,15 32,71 3,55 45,1059,21 99,81 35,58 6,72 86,01113,61 0,63

мое** 61,07 109,71 11,90 37,4184,74 103,99 42,27 7,98 87,60120,39 0,76

мос75,% 61,19 39,78 4,32 52,6169,78 121,08 50,50 9,54 102,09141,26 0.39

У 19 (19,38%) пробандов БА наблюдались другие атопические поражения, в частности, АтД (4,08%) и АР разной степени тяжести (15,31%). У родственников с БА выявлены различные атопические заболевания в 10,91% случаев, из них у 2 (3,64%) человек диагностирован АтД, у 4 (7,27%) - АР. Среди родственников с аллергическими заболеваниями у 11 (4,62%) человек диагностирован АтД, у 32 (13,45%) - крапивница и отек Квинке и у 26 (10,92%) - АР разной степени тяжести.

Сопутствующая патология наблюдалась у 61,22% пробандов и у 19,75% их родственников. ИБС диагностирована у 9 (9,18%) пробандов и у 11 (4,62%) родственников. ГБII стадии выявлена у 42 (42,86%) пробандов и у 36 (15,13%) родственников. Патология ЖКТ выявлена только у пробандов в виде хронического гастрита (4,08%) и язвенной болезни желудка в фазе ремиссии (5,1%).

С целью изучения семейного накопления обследовано 98 пробандов и 238 их родственников. Семейное накопление БА в семьях г. Красноярска составило 23,11%±2,7 (55 больных родственников из 238), что значимо

превышало частоту заболевания в популяции (по данным литературы -распространенность БА в популяции 5,6 - 7,3%). В семьях пробандов с БА наибольший процент пораженных приходился на родственников П и Ш степени родства. Так, БА выявлена у 17 (26,98%) родственников II степени родства, у 4 (57,14%) родственников III степени родства и у 34 (20,24%) обследованных I степени родства. Заболеваемость сибсов в семьях составила 21,43% для братьев и 25,0% для сестер. Среди родственников II степени родства наиболее подвержены Б А были дяди (100,0%), тети (60,0%), бабушки (60,0%) и племянники (30,0%). Среди родственников I степени родства аллергические заболевания отмечены у 47 человек (27,98%), среди родственников II степени - у 21 (33,33%) и среди родственников III степени родства - у 1 (14,29%), т.е. в семьях пробандов с БА аллергическими заболеваниями чаще страдали родственники II родства.

После установления значимой роли наследственности в формировании БА, проведен сегрегационный анализ, заключающийся в оценке соответствия ожидаемых при определенном типе наследования и наблюдаемых сегрегационных частот. Для сбора семейного материала использована единичная регистрация. В таблице 7 представлены сибства для анализа сегрегационной частоты БА, в которых один из родителей болен, а другой нет. Для формального генетического анализа типа наследования использован «сибсовый» метод Вайнберга.

Таблица 7

Сегрегационный анализ в семьях пробандов с бронхиальной астмой

Размер Число Общее Число сибств с пораженными детьми Общее

сибства сибегв число число

ОТ детей в 1 2 3 4 поражен

выборке поражен поражен поражен поражен ных

(Я) ныи ных ных ных детей (Я)

ребенок ребенка ребенка ребенка

2х сибсовые 31 62 22 9 - - 40

Зхсибсовые 16 48 12 3 1 - 21

4"сибсовые 6 24 4 1 - 1 10

Всего: 53 134 38 26 3 4 71

Все числовые данные в формулу Вайнберга взяты из таблицы 7.

2>,(г,-1)_ 44 !>,(*,-1) Н2

= 0,39

«Сибсовый» метод Вайнберга ISF-SF.il

|0,39-0,5| _ |0Д1| |0,11|

= 2,39(/<2,58)

10,39(1-0,39) -у/0,002 0,046

V 112

У,.

\ 46

= 3,04(/ > 2,58)

Согласно законам экспериментальной генетики, аутосомно-доминантный тип наследования, вычисляемый по методу Вайнберга, определяется, если критерий наследуемости К2,58. Учитывая результаты «сибсового» метода сегрегационного анализа в семьях, пробанды которых страдали БА, мы предположили аутосомно-доминантный тип наследования этого заболевания.

Нами определена пенетрантность БА в семьях г. Красноярска. Для определения пенетрантности использована формула, указанная в методах

Указав пенетрантность через отношение наблюдаемой сегрегационной частоты заболевания (5/0 к ожидаемой (5^), выраженное в процентах (Шабалин В.Н., 1994), мы показали, что при предположении аутосомно-доминантного типа наследования она составляет 78%. Таким образом, учитывая генетическую детерминированность БА, признаки заболевания будут проявляться у 78% носителей патологического гена.

Следующим этапом работы явилось изучение связи наследственной отягощенносга и полиморфизма некоторых генов - кандидатов с БА. В результате проведенного исследования 1/0 полиморфизма гена ССЯ5 выявлено отсутствие статистически достоверных различий частот генотипов

с/г о 39

исследования. Я =—- х 100 х 100 = 78%. 5г о 0,5

и аллелей у целой выборки больных БА и их родственников по сравнению с популяционным контролем (табл. 8). Среди больных БА нами установлено повышение частоты носителей гомозиготного генотипа по распространенному аллелю (II) (86,7%±3,7 и 78,3%±2,6; р=0,209) и отсутствие носителей редкого гомозиготного генотипа (ББ) в сравнении с группой контроля.

Таблица 8

Распределение частот генотипов и аллелей 1/0 полиморфизма гена ССИ.5 среди больных бронхиальной астмой и контрольной группы

Контроль(п=263) БА (п=90)

Генотипы п %±т п %±т

II 206 78,3±2,6 78 86,7±3,7

ГО 56 21,3±2,5 12 13,3±3,5

БО 1 0,4±0,2 0 0

Р 0,209

Аллели: I 468 89,0±1,4 168 93,3±1,9

О 58 11,0±1,4 12 6,7±1,9

Р* 0,111

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,576; 0,302-1,1

Генотип II 206 78,3 ±2,6 78 86,7±3,6

Генотипы ГО+ВБ 57 21,7 ±2,6 12 13,3±3,6

Р* 0,092

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,799; 0,916-3,532

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера;

Среди больных БА носители аллеля О гена ССЮ встречались в 1,6 раз реже, чем в группе контроля: 6,7%±1,9 (12 человек) и 11,0%±1,4 (58 человек) соответственно (0111=0,567; 95% ДИ 0,302 - 1,1; р=0,111). В то же время, показаны существенные отличия в распределении частот генотипов и аллелей по гену ССЯ5 у больных аллергической и неаллергической БА в сравнении с контролем (табл. 9). Среди больных аллергической БА достоверно преобладал II генотип гена ССЯ5 по сравнению с лицами контрольной группы (90,4%±3,5 и 78,3%±2,6; 01И=0,383, 95% ДИ 0,167 -0,881; р=0,019) и больными неаллергической БА (90,4%±3,5 и 70,6%±1,1; 0111=0,255; 95%ДИ 0,069 - 0,936; р=0,030). Тогда как, у больных

неаллергической БА повышена доля ГО генотипа по сравнению с лицами контрольной группы (29,4%±1,0 и 21,3%±2,5; р=0,715) и больными аллергической БА (29,4%±1,0 и 9,6%±3,3; ОШ = 0,255; 95% ДИ 0,069 - 0,936; р=0,030).

Таблица 9

Распределение частот генотипов и аллелей гена ССЯ5 у больных бронхиальной астмой и контрольной группы

Контрольная группа (п=263) Аллергическая БА (п=73) Неаллергическая БА (п=17)

Генотипы п %±ш п %èm п %±т

П 206 78,3±2,6 66 90,4±3,5 12 70,6±1,1

ID 56 21,3±2,5 7 9,6±3,3 5 29,4±1,0

DD 1 0,4±0,2 - -

Р 0,064 0,715

Аллели: I 468 89,0±1,4 139 95,2±1,8 29 85,3±6,0

D 58 11,0±1,4 7 4,8±1;8 5 14,7±6,0

Р* 0,026** 0,572

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,406; 0,181-0,91 1,391; 0,518-3,735

Генотип II 206 78,3 ±2,6 66 90,4±3,4 12 70,6±1,0

Генотипы ID+DD 57 21,7 ±2,6 7 9,6±3,4 5 29,4±1,0

Р* 0,019** 0,545

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,383; 0,167-0,881 1,506; 0,509-4,451

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** -достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля

У больных аллергической БА частота аллеля D была существенно ниже, (4,8%±1,8 и 11,0%±1,4; ОНИ),406; 95%ДИ 0,181 - 0,91; р=0,026), а у больных неаллергической БА - несколько выше, чем в популяционном контроле (14,7±6,0 и 11,0%±1,4; 0111=1,391; 95%ДИ 0,518 -3,735; р=0,572). Нами выявлено незначительное снижение частоту встречаемости носителей нормального аллеля CCR5 у больных неаллергической БА в сравнении с контролем (85,3±6,4 и 89,0± 1,44 р=0,572). Но, достоверных различий в распределении частот генотипов и аллелей по гену CCR5 в группе больных неаллергической БА с популяционным контролем получено не было.

Анализ распределения генотипов полиморфизма гена ССЯ5 в выборке больных астмой показал статистически значимую ассоциацию генотипа II с легким течением БА (табл. 10).

Таблица 10

Распределение генотипов и частот аллелей гена ССЯ5 среди больных бронхиальной астмой разной степени тяжести и контрольной группы

Генотипы Контроль Легкая БА Средняя БА Тяжелая БА

(п=263) %±т (п=40) %±т (п=34) %±т (п=16) %±т

(п) (п) (п) (п)

II 78,3±2,6(206) 92,5±4,3(37) 82,4±6,6(28) 81,3±9,8(13)

Ш 21,3±2,5(56) 7,5±4,0(3) 17,6±6,4(6) 18,7±9,6(3)

ББ 0,4±0,2(1) . ■ ■

Р 0,110 0,826 0,940

Аллели

I 89,0±1,4(468) 96,3±2,2(77) 91,2±3,5(62) 90,6±5,2(29)

О 11,0±1,4(58) 3,7±1,9(3) 8,8±3,3(6) 9,4±5,0(3)

Р* 0,045** 0,682 1,0

ОШ, 95%ДИ 0,314; 0,096- 0,781; 0,323- 0,835; 0,247-

ОШ 1,028 1,885 2,826

Генотип II 78.3 ±2,6(206) 92,5±4,3(37) 82,4±6,6(28) 81,3±9,8(13)

Генотипы 21,7 ±2,5(57) 7,5±4,0(3) 17,6±6,4(6) 18,7±9,6(3)

ГО+ОО

Р* 0,034** 0,663 1,0

ОШ; 95%ДИ 0,293; 0,087- 0,774; 0,306- 0,834; 0,23-

ОШ 0,985 1,961 3,027

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р*- уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля

Носителей генотипа II среди больных легкой БА было достоверно больше в сравнении с лицами контрольной группы (92,5%±4,3 и 78,3±2,6; р=0,034). Аллель I среди лиц с легкой астмой встречался также значимо чаще, чем в контроле (96,3%±2,1 и 89,0±1,4; 01П=0,314; 95% ДИ 0,096 -1,028; р=0,045). При этом, в группе больных БА по мере нарастания степени тяжести заболевания прослеживалась тенденция к накоплению гетерозиготного генотипа ГО и аллеля И (табл. 10).

По результатам нашего исследования, статистически значимых различий в частотах генотипов и аллелей гена хемокинового рецептора ССЯ5 между контрольной группой, выборкой родственников пробандов I, II и III степени

родства не получено. Носители гетерозиготного генотипа (Ш) и гомозиготного генотипа по редкому аллелю (ГШ) встречалась несколько чаще среди родственников с признаками атопии (25,5%±5,8), чем в группе контроля (21,7%±2,6), но статистически достоверных различий между исследуемыми группами не получено (ОШ=1,234; 95%ДИ 0,629 - 2,421; р=0,593). Носителей аллеля Б в группе родственников с аллергией было также больше, чем в контроле (13,6±3,3 и ИДЫ,4; 0111=0,785; 95% ДИ 0,42 -1,443; р=0,415).

Среди здоровых родственников носители генотипов Ш и ББ встречались реже (14,9%±3,8), чем в контрольной группе (21,7%±2,6), но статистически достоверных различий между исследуемыми группами также не получено (0111=1,575; 95%ДИ 0,815-3,042; р=0,216). В группе здоровых родственников и контрольной группе частота гомозиготного генотипа II достигала 85,1%±3,8 и 78,3%±2,6, соответственно. Отмечено, что носителей аллеля Б в группе здоровых родственников было значительно меньше в сравнении с контролем (8,0%±2,1 и 11,0±1,4; 0111=0,706; 95% ДИ 0,383 -1,30; р=0,314).

В целом, при изучении вклада полиморфизма гена ССЯ5 мы установили ассоциацию с развитием аллергической БА в семьях. Выявленное повышение частоты генотипа II гена ССЯ5 у больных аллергической БА по сравнению с контрольной группой может свидетельствовать о значимом вкладе в риск развития аллергической бронхиальной астмы. Результаты нашего исследования позволяют сделать вывод о том, что аллель Б гена хемокинового рецептора ССЯ5 можно рассматривать как протективный фактор развития аллергической БА.

В нашем исследовании у больных БА не выявлено изменений в распределении генотипов гена ССЯ2 по сравнению с популяционным контролем (0111=0,999; 95% ДИ - 0,575-1,738; р=1,0) (табл. 11). При изучении данных по носительству аллелей V и I достоверных различий между больными БА и лицами контрольной группы выявлено также не было

(0111=0,949; 95%ДИ 0,572 - 1,575; р=0,899) (табл. 11). Но, нами выявлены статистически достоверные различия частот аллелей в группе родственников с аллергией в сравнении с популяционной контрольной группой.

Таблица 11

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена ССЛ2 у больных бронхиальной астмой и контрольной группы

Контроль(n=464) Больные БА (п=90)

Генотипы п %±т п %±т

64V/V 366 78,9±1,9 71 78,9±4,4

64V/I 88 19,0±1,8 18 20,0±4,2

641/1 10 2,1±1,4 1 1,1±1,0

Р 0,796

Аллели: V 820 88,4±1,1 160 88,9±2,4

I 108 11,6±1,1 20 11,1±2,4

Р* 0,899

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,949; 0,572-1,575

Генотип 64V/64V 366 78,9±1,9 71 78,9±4,3

Генотипы V/f+1/l 98 ' 21,1±1,9 19 21,1±4,3

Р* 1,0

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,999; 0,575-1,738

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера;

Аллель 641 гена CCR2 чаще встречался в группе родственников с аллергическими заболеваниями по сравнению с контрольной группой (19,0±3,6 и 11,6±1,1; р=0,035). Показатель ОШ составил 1,77, 95%ДИ 1,07 -2,95. Наряду с этим, наблюдалось статистически достоверное увеличение частоты генотипа V/V среди здоровых родственников по сравнению с группой родственников с аллергией (82,8%±4,0 и 67,2%±6,2, соответственно; ОШ=0,4; 95% ДИ 0,196 - 0,93; р=0,04) (табл. 12). Также выявлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей между группами родственников с аллергией и здоровыми родственниками. Доля носителей аллеля 641 выше в группе родственников с аллергией по сравнению с группой здоровых родственников (19,0±3,6 и 9,2±2,2, соответственно; р=0,01). Отношение шансов обнаружить носителя аллеля 641

в группе родственников с аллергией в 2,6 раза выше, чем в группе здоровых родственников (95% ДИ 1,3 - 5,4).

Таблица 12

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена ССЮ, среди

родственников

Аллели Родственники с внелегочными аллергическими заболеваниями %±m(n=58) Здоровые родственники %±m(n=87)

V 81,0±3,6(94) 90,8±2,2(158)

I 19,0±3,6(22) 9,2±2,2(16)

Р 0,01*

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,379; 0,185-0,776

Генотип 64V/V 67,2±6,2(39) 82,8±4,0(72)

Генотипы 64V/I+64I/I 32,8±6,2(19) 17,2±4,0(15)

Р 0,04**

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,428; 0,196-0,934

Примечание: р-уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; * - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты аллелей; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов

Таким образом, на основании этих данных можно предположить, что аллель 641 вносит определенный вклад в развитие других аллергических заболеваний. Носительство аллеля 641 является предрасполагающим фактором в отношении развития аллергии.

В 2002 году обнаружена ассоциация -308А аллеля гена фактора некроза опухолей-а (TNF) с повышенным риском развития БА (Witte J.S. et al., 2002). Известно, что G-308A полиморфизм в промоторной области гена фактора некроза опухолей-а (TNF) ассоциирован с повышением продукции TNF-a. В нашем исследовании у пробандов и их родственников с БА не выявлено связи полиморфизма гена фактора некроза опухолей-a (TNF) в позиции -308 с предрасположенностью к БА. При анализе распределения частот генотипов среди больных БА, установлена тенденция к увеличению доли носителей «мутантного» гомозиготного генотипа А/А по сравнению контролем (4,5%±2,2 и 1,9%±0,8, соответственно), но различие не достигало уровня статистической достоверности (р=0,357). Отмечена тенденция к повышению

аллеля -308А (12,4±2,5 и 11,4%±1,4, соответственно) по сравнению контролем, но различие также не достигало уровня статистической достоверности (ОШ=0,915; 95%ДИ 0,543 - 1,543; р=0,789) (табл. 13).

Таблица 13

Распределение частот генотипов и аллелей -G308A полиморфизма гена TNF в группе больных бронхиальной астмой и в контрольной группе

Контрольная группа (п=258) БА (п=89)

Генотипы п %±т п %±т

G/G 204 79,1±2,5 71 79,8±1,2

G/A 49 19,0±2,4 14 15,7±3,9

А/А 5 1,9±0,8 4 4,5±2,2

Р 0,357

Аллели: G 457 88,6±1,4 156 87,6±2,5

А 59 11,4±1,4 22 12,4±2,5

Р* 0,787

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,915; 0,543-1,543

Генотип G/G 204 . 79,1±2,5 I 71 79,8±4,3

Генотипы G/A+A/A 54 20,9±2,5 1 18 20,2±4,3

Р* 1,0

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,958; 0,527-1,741

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля ; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера

Распределение генотипов и аллелей в гене фактора некроза опухолей-а (TNF) у больных БА отличается от наблюдаемых у больных БА в других исследованиях (Баранов B.C. и соавт., 2000, 2008; Останкова Ю.В. и соавт., 2008; Witte J.S. et al., 2002). Результаты работы Иващенко Т.Э. и соавт. (2008) свидетельствовали о безусловной связи полиморфизма G-308A гена TNF с БА и, по-мнению авторов, наличие аллеля -308А следует рассматривать как фактор наследственного риска атопической БА. В нашем исследовании подтвердить эту ассоциацию не удалось. Однако не исключен вклад данного полиморфизма в предрасположенность к БА, что подтверждается результатами исследований, проведенных на других популяциях и требует дальнейшего изучения.

Анализ полиморфизма в З'нетранслируемой области гена рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) среди пробандов и их

родственников, страдающих БА, показал преобладание носителей гетерозиготного генотипа pq (38,9%±5,1 и 29,3%±2,1, соответственно) и снижение носителей редкого «мутантного» генотипа qq в сравнении с контролем (4,4%±2,2 и 8,7%±1,3, соответственно) (табл. 14). Но, распределение частот генотипов гена с-/тя достоверно не отличались между выборками больных БА и лицами контрольной группы (р=0,402 и р=0,093, соответственно).

Таблица 14

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена с-/тя в группе больных бронхиальной астмой и в контрольной группе

Контроль(п=461) БА (п=90)

Генотипы п %±Я1 п %±т

РР 286 62,0±2,3 51 56,7±5,2

РЧ 135 29,3±2,1 35 38,9±5,1

ЧР 40 8,7±1,3 4 4,4±2,2

Р 0,117

Аллели

Р 707 76,7±1,4 137 1 76,1±3,2

Р 215 23,3±1,4 43 | 23,9±3,2

Р* 0,848

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,969; 0,666-1,410

Генотип рр 286 62,0±2,3 51 56,7±5,2

Генотипы рч+чч 175 38,0±2,3 39 43,3±5,2

Р* 0,346

ОШ;95%ДИОШ 0,8; 0,506-1,264

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера

Различий в распределении частот аллелей полиморфного локуса гена с-/тэ в исследуемых группах нами не выявлено (0111=0,969; 95% ДИ 0,666 -1,41; р=0,848). Распределение частот генотипов и аллелей гена среда больных аллергической БА практически не отличалось от лиц контрольной группы (р=0,341).

Наряду с этим, среди больных неаллергической БА наблюдалось статистически достоверное уменьшение частоты генотипа рр (35,3%±1,6 и 62,0%±2,3, соответственно; р=0,034) и значимое преобладание носителей

гетерозиготного генотипа в сравнении с популяционным контролем (табл. 15). Носителей гетерозиготного генотипа (рч) было почти в 1,5 раза больше, чем в контрольной группе (58,8%±1,9 и 29,3%±2,1, соответственно; р=0,034), что свидетельствовало об ассоциации между наличием генотипа pq и неаллергической Б А (табл. 15). Частоты генотипов и аллелей полиморфного локуса гена с-/тБ в группах родственников достоверно не различались с контрольной группой. Но, среди родственников с аллергией носителей гетерозиготного генотипа ря было больше, чем среди лиц контрольной группы (40,4%±6,5 и 29,3%±2,1, соответственно; р=0,215).

Таблица 15

Распределение частот генотипов и аллелей гена с-/тх среди больных разной формой бронхиальной астмой и контрольной группы

Генотипы Контрольная группа (п=461) Аллергическая БА (п=73) Неаллергическая БА (п=17)

п %±т п %±т и %±т

РР 286 62,0±2,3 45 61,6±5,7 6 35,3±1,6

РЧ 135 29,3±2,1 25 34,2±5,6 10 58,8±1,9

ЧЧ 40 8,7±1,3 3 4,1±2,3 1 5,9±5,7

Р 0,341 0,034**

Аллели: р 707 76,7±1,4 115 78,8±3,4 22 64,7±8,2

Ч 215 23,3±1,4 31 21,8±3,4 12 35,3±8,2

Р* 0,627 0,148

ОШ; 95%ДИ ОШ 1,128; 0,738-1,726 0,558; 0,271-1,145

Генотип рр 286 62,0±2,3 45 61,6±5.7 6 35,3±1,6

Генотипы pq+qq 175 38,0±2,3 28 38,4±5,7 11 64,7±1,6

Р* 1,0 0,040**

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,983; 0,592-1,634 0,334; 0,121-0,919

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов с показателями группы контроля

При этом, носители аллеля q среди родственников с аллергическими заболеваниями встречались чаще, чем в контроле (28,9%±4,2 и 23,3%±1,4; 0111=1,342; 95%ДИ 0,870 - 2,068; р=0,2).

Таким образом, учитывая полученные результаты, генотип pq гена с-/т можно рассматривать как генетический предиктор формирования неаллергической БА. Носители аллеля р гена рецептора макрофаг колонии стимулирующего фактора (с-/тз) имеют достаточно большой риск развития БА по сравнению с лицами контрольной группы. Генотип qq, вероятно, можно рассматривать как протективный фактор в отношении развития БА. Родственников больных БА с различными проявлениями аллергии и генотипом pq можно отнести к группе риска развития данной патологии.

В доступной литературе исследования ассоциации полиморфизма З'ИТЯ (34293 и 34294 ТС—>СА) гена с-/тя с БА отсутствует. Предложить стройную обоснованную гипотезу, объясняющую причинно-следственные связи, которые дают обнаруженные ассоциации, пока не представляется возможным. В таких случаях обычной практикой является попытка повторения исследования на больших выборках, экспериментальные работы на культурах клеток, животных с изучением экспрессии гена и т.д.

В результате нашего исследования полиморфизма гена хемокинового рецептора ССД5 выявлено отсутствие достоверных изменений в распределении частот генотипов и аллелей у больных ХОБЛ по сравнению с популяционным контролем. Вероятно, нарушение функциональной активности ССЯ5 не является значимым фактором риска заболевания ХОБЛ.

Нами, при изучении У641 полиморфизма гена хемокинового рецептора ССК2 у больных ХОБЛ, установлено достоверное повышение частоты встречаемости носителей аллеля 641 в группе больных ХОБЛ в сравнении с контрольной группой (18,7%±3,2 и 11,6%±1,0, соответственно; р=0,021) (табл. 16). Отношение шансов обнаружить носителя аллеля 641 в группе больных ХОБЛ в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе (95% ДИ 1,102 -2,787). Кроме того, выявлено преобладание числа носителей гомозиготного

генотипа 64У/64У гена ССЯ2 в контрольной группе в сравнении с больными ХОБЛ (78,9% и 66,7%, соответственно; 01И=0,54; 95% ДИ 0,31 - 0,92; р=0,033) (табл. 16).

Таблица 16

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена ССЯ2 у больных ХОБЛ и в контрольной группе

Контроль(п=464) Больные ХОБЛ (п=72)

Генотины п %±т п %±т

64V/V 366 78,9±1,9 48 66,7±5,6

64V/I 88 19,0±1,8 21 29,2±5,3

64I/I 10 2,1±1,4 3 4,2±2,3

Р 0,066

Аллели: V 820 88,4±1,1 117 81,3±3,2

I 108 11,6±1,1 27 18,7±3,2

Р* 0,021**

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,752; 1,102-2,787

Генотип 64V/V 366 78,9±1,9 48 66,7±5,5

Генотипы 64V/I+64I/I 98 21,1±1,9 24 33,3±5,5

Р* 0,033**

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,867; 1,09-3,199

При изучении распределения генотипов гена CCR2 выявлено достоверное различие между больными с III стадией ХОБЛ и контрольной группой (табл. 17). У больных III стадией ХОБЛ отмечено достоверное повышение частоты встречаемости носителей гетерозиготного генотипа (64V/I) по сравнению с контрольной группой (34,2%±7,7 и 19,0%±1,8; 0111=0,411; 95% ДИ 0,206 - 0,817; р=0,03). Частота вариантного аллеля I была достоверно выше у больных III стадией ХОБЛ, чем у здоровых (22,4±4,8 и 11,6±1,1; 0111=0,457; 95% ДИ 0,257 - 0,813; р=0,011).

Таким образом, полученные данные, свидетельствуют об ассоциации между наличием редкого аллеля 641 в гене CCR2 и ХОБЛ, а также о том, что

носительство гомозиготного генотипа 64V/64V является протективным фактором в отношении развития ХОБЛ.

Таблица 17

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена ССК2, у больных с разными стадиями ХОБЛ и в контрольной группе

Генотипы Контроль % ± ХОБЛ II ст., ХОБЛ Ш ст., ХОБЛ IV ст.,

m (п=464) %±m(n=23) %±т (п= 38) %кт (п=9)

64V/V 78,9±1,9(366) 78,3±8,6(18) 60,5±7,9(23) 55,6±6,6(5)

64V/I 19,0±1,8(88) 17,4 ±7,9(4) 34,2±7,7(13) 44,4±6,6(4)

64VI 2,2±1,4(10) 4,3 ±4,5(1) 5,3±3,6(2) -

Р 1,0 0,030** 0,153

Аллели: V 88,4±1,1(820) 87,0±5,0(40) 77,6±4,8(59) 77,8±9,8(14)

I 11,6±1,1(108) 13,0±5,0(6) 22,4±4,8(17) 22,2±9,8(4)

Р* 0,813 0,011** 0,256

ОШ 0,878 0,457 0,461

95% ДИ Olli 0,364-2,119 0,257-0,813 0,149-1,426

reii0T.64V/V 78,3±8,6(18) 60,5±7,9(23) 55,6±6,6(5)

Генотипы V/I+1Я 21,7±8,6(5) 39,5±7,9(15) 44,4±6,6(4)

Р* 1,0 0,014** 0,335

ОШ 0,964 0,411 0,088-1,270

95% ДИ ОШ 0,349-2,661 0,206-0,817 0,160-4,042

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля ; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** -достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля

В развитии ХОБЛ доказана существенная роль TNF-a, являющийся мощным фактором адгезии и хемотаксиса нейтрофилов. Известно, что высокие концентрации TNF-a в мокроте, БАЛЖ и в сыворотке больных ХОБЛ свидетельствуют об участии данного цитокина в местном и в системном воспалении при ХОБЛ (Chung K.F., 2001). При этом, уровень TNF-a детерминирован одноименным геном TNF. Согласно данным литературы, результаты исследования взаимосвязи -308G/A полиморфизма гена TNF с развитием ХОБЛ оказались противоречивыми. Так, Корытина Г.Ф. (2008), Keatings V.M. et al. (1996), Kucukaycan M. et al. (2002) не установили связи по данному маркеру с развитием заболевания. В то же

время, Sakao S. et al. (2001), Gao P.S., Huang S.K. (2004), Сеитова Г.Н. и соавт. (2002, 2007) обнаружили значительные ассоциации аллеля А гена TNF с заболеванием. Нами, при изучении полиморфизма -308G/A гена TNF, были получены различия между больными ХОБЛ и контрольной группой (табл. 18).

Таблица 18

Распределение частот генотипов и аллелей -G308A полиморфизма гена TNF у больных ХОБЛ и в контрольной группе

Контрольная группа (п=258) Больные ХОБЛ (п=74)

Генотипы и %±т п %±т

G/G 204 79,1±2,5 46 62,2±5,6

G/A 49 19,0±2,4 22 29,7±5,3

А/А 5 1,9±0,8 6 8,1 ±3,2

Р 0,003**

Аллели: G 457 88,6±1,4 114 77,0±3,5

А 59 11,4±1,4 34 23,0±3,5

Р* 0,001**

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,262; 1,075-1,480

Генотип G/G 204 79,1±2,5 46 62, ±5,6

Генотипы G/A+ А/А 54 20,9±2,5 28 37,8±5,6

Р* 0,06

ОШ; 95% ДИ ОШ 2,3; 1,317-4,015

Примечание: * - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты аллелей с показателями группы контроля; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** -достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля

Доля носителей «мутантного» гомозиготного генотипа А/А среди лиц с ХОБЛ была значительно выше, по сравнению с контролем (8,1%±3,2 и 1,9%±0,8) и различие достигало уровня статистической достоверности (р = 0,003). При изучении распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса -308G—*А гена TNF выявлена ассоциация между аллелем А и ХОБЛ. Среди больных ХОБЛ выявлено значимое преобладание носителей аллеля А в сравнении со здоровыми лицами (0111=0,433 ; 95% ДИ 0,271 - 0,692; р=0,001).

Были получены достоверные различия у больных с различными стадиями ХОБЛ по сравнению с контрольной группой (табл. 19). Доля носителей «мутантного» гомозиготного генотипа AJA среди лиц с III и IV стадиями ХОБЛ значительно выше по сравнению контролем (10,5%±4,9, и 11,2%±0,4 и 1,9%±0,8) и различие достигало уровня статистической достоверности (р=0,01 и р=0,024).

Таблица 19

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена TNF у больных с различными стадиями ХОБЛ и в контрольной группе

Генотипы Контроль %±т (п= 258) ХОБЛ I ст %±т (п= 3) ХОБЛ II ст %±т (п=24) ХОБЛШст %±m(n=38) ХОБЛ IVct %±m (n=9)

G/G 79,1±2,5(204) 100,0(3) 58,3±0,1(14) 65,8±7,7(25) 44,4±6,5(4)

G/A 19,0±2,4(49) - 37,5±9,3(9) 23,7±6,9(9) 44,4±6,5(4)

А/А 1,9±0,8(5) - 4,2±2,0(1) 10,5±4,9(4) 11,2±0,4(1)

Р 0,673 0,68 0,01* 0,024*

Аллели: G 88,6±1,4(457) 100,0(6) 77,1±6,0(37) 77,6±4,8(59) 66,6±1,1(12)

А 11,4±1,4(59) - 22,9±6,0(11) 22,4±4,8(17) 33,3±1,1(6)

Р* 1,0 0,036** 0,015** 0,042**

ОШ 0,987 2,303 2,232 3,227

95%ДИОШ 0,977-0,977 1,115-4,758 1,22-4,082 1,098-9,484

Генотип G/G 79,1±2,5(204) 100,0(3) 58,3±0,1(14) 65,8±7,7(25) 44,4±6,6(4)

Генотипы G/A+A/A 20,9±2,5(54) - 41,7±0,1(10) 34,2±7,7(13) 55,6±6,6(5)

Р* 1,0 0,038** 0,094 0,027**

ОШ 1,015 0,371 0,509 0,212

95% ДИ ОШ 0,998-1,032 0,156-0,880 0,244-1,061 0,055-0,816

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** -достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей с показателями группы контроля

У больных с II и IV стадиями ХОБЛ суммарное значение частот генотипов G/A и А/А было достоверно выше, чем в контрольной группе (41,75±0,1, 55,6%±6,6 и 20,95±2,5, соответственно; р=0,038, р=0,027). Отмечена ассоциация между наличием «мутантного» аллеля А и степенью тяжести ХОБЛ. Обнаружено статистически значимое повышение частоты

аллеля А гена фактора некроза опухолей-a (TNF) в группе больных с II - IV стадиями ХОБЛ, по сравнению с контрольной группой (22,9±6,0; 22,4%±4,8; 33,3%±1,1 и 11,4%±1,4, соответственно; р=0,036, р=0,015 и р=0,042) (табл. 19). При исследовании распространенности генотипов и аллелей полиморфизма -G308A гена фактора некроза опухолей-a (TNF) в группах больных БА и ХОБЛ также обнаружены значимые различия (табл. 20). Частота носителей генотипов G/A и А/А среди больных ХОБЛ достоверно превышала частоту носителей этих генотипов среди больных БА (37,8%±5,6 и 20,2%±4,3; ОНИ),416; 95% ДИ 0,207 - 0,838; р=0,015). Причем, редкий генотип А/А встречался в 2 раза чаще среди больных ХОБЛ, чем среди больных БА (8,1%±3,2 и 4,5%±2,2, соответственно; р=0,045) (табл. 20).

Таблица 20

Распределение частот генотипов и аллелей -G308A полиморфизма гена TNF среди больных ХОБЛ и бронхиальной астмой

БА (п=89) Больные ХОБЛ (п=74)

Генотипы п %±щ п %±т

G/G 71 79,8±1,2 46 62,2±5,6

G/A 14 15,7±3,9 22 29,7±5,3

А/А 4 4,5±2,2 6 8,1±3,2

Р 0,045**

Аллели: G 156 87,6±2,5 114 77,0±3,5

А 22 12,4±2,5 34 23,0±3,5

Р* 0,012**

ОШ; 95%ДИ ОШ 2,115; 1,174-3,808

Генотип G/G 71 79,8±4,3 46 62,2 ±5,6

Генотипы G/A+A/A 18 20,2±4,3 28 37,8±5,6

Р* 0,015**

ОШ; 95%ДИОШ 0,416; 0,207-0,838

Примечание: р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера; ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов и аллелей между группами

Частота аллеля А в группе больных ХОБЛ почти в 2 раза выше, чем в группе с БА (23,0%±3,5 и 12,4%±2,5, соответственно; 0111=2,115; 95% ДИ 1,174-3,808; р=0,012).

Таким образом, при изучении распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса -308G—*А гена фактора некроза опухолей-a (TNF) выявлена ассоциация между генотипов А/А, аллелем А и ХОБЛ. Полученные данные позволяют сделать предположение, что генотип А/А и аллель А полиморфизма -308 G/A гена фактора некроза опухолей-а (TNF) могут являться генетическими предикторами ХОБЛ.

Проведен сравнительный анализ результатов полиморфизма 3'UTR (34293 и 34294 ТС—»CA) гена макрофаг - колониестимулирующего фактора (c-fms) у больных ХОБЛ и в контрольной группе. Распределение частот генотипов гена c-fms достоверно не отличалось между выборками больных ХОБЛ и лиц контрольной группы (ОШ=0,928; 95% ДИ 0,560 - 1,539; р=0,796).

Таким образом, на примере нашей выборки сравнительный анализ участия генов CCR2, CCR5, TNF и c-fms в развитии БА и ХОБЛ позволил раскрыть некоторые генетические аспекты этих заболеваний. В ходе исследования показана дифференциация исследуемых полиморфных вариантов генов, задействованных в формировании заболеваний: гены CCR5 и c-fms связаны с развитием БА, гены CCR2 и TNF - с развитием ХОБЛ. Полученные результаты свидетельствуют, что наличие определенных полиморфизмов генов, может оказывать влияние на развитие БА, ХОБЛ у жителей г. Красноярска.

В последнее время в медицине уделяется много внимания конституциональным типам больным, их связям с определенными заболеваниями. Но, исследований, посвященных изучению типов конституции при различных заболеваниях бронхолегочной системы, в том числе БА, крайне мало (Бургарт Т.В., 2008; Либердовская Е.Д., 2008; Рыбас A.B., 2007). В настоящей работе оценены конституционально-морфологические фенотипы больных БА и их родственников с применением факторного анализа. Для этого была составлена корреляционная матрица антропометрических показателей и для них выделены значимые и высоко

значимые коэффициенты корреляции (г>0,6). Комплексный анализ антропометрических признаков методом главных компонент (факторный анализ) у больных БА и их родственников позволил привести большое число переменных к наименьшему числу независимых влияющих величин и дать им физиологическую интерпретацию. Анализ корреляционной матрицы в группе больных БА показал определенную композиционную структуру трех главных компонент. Первая главная компонента, забирающая на себя максимальную долю изменчивости исходных признаков, отражала жировой компонент веса тела; вторая главная компонента, вклад которой в общую дисперсию системы признаков ниже, отражала мышечный компонент веса тела и третья главная компонента, несущая на себе наименьший вклад в общую дисперсию системы признаков, отражала костный компонент веса тела.

У родственников с аллергическими заболеваниями пробандов БА порядок расположения трех главных компонент по наибольшему вкладу в общую дисперсию был иным: первая главная компонента отражала мышечный компонент веса тела, вторая главная компонента - костный компонент веса тела, третья главная компонента - жировой компонент веса тела.

В группе здоровых родственников пробандов с БА первая главная компонента - жировой компонент веса тела, вторая главная компонента -костный компонент веса тела, третья главная компонента - мышечный компонент веса тела.

Анализ корреляционной матрицы в контрольной группе также показал композиционные отличия трех главных компонент от больных БА. В контрольной группе порядок расположения трех главных компонент по наибольшему вкладу в общую дисперсию был следующим: первая главная компонента - мышечный компонент веса тела, вторая главная компонента -жировая компонента веса тела, третья главная компонента - костный компонент веса тела.

Таким образом, в результате многофакторного анализа антропометрических признаков отмечено, что больные с БА отличаются от лиц контрольной группы преимущественным накоплением жирового компонента веса тела. В группе здоровых родственников также преобладал жировой компонент веса тела. Мышечный компонент веса тела преобладал в группе родственников с аллергическими заболеваниями и в контрольной группе.

В нашем исследовании проведен многомерный статистический анализ антропологических показателей у больных БА в зависимости от генотипов полиморфизма генов CCR5, CCR2, TNF и c-fms. Для этих антропометрических показателей выделены значимые и высоко значимые коэффициенты корреляции (г>0,6). Порядок расположения главных компонент по наибольшему вкладу в общую дисперсию больных БА, носителей различных генотипов полиморфизма генов CCR5, CCR2 и TNF был следующий: первая главная компонента - жировой компонент веса тела, вторая главная компонента - мышечный компонент веса тела, третья главная компонента - костный компонент веса тела. У больных БА с различными генотипами полиморфизма гена c-fms порядок расположения трех главных компонент по наибольшему вкладу в общую дисперсию таким: у больных БА с генотипом рр гена c-fms первая главная компонента - жировой компонент веса тела, вторая главная компонента - мышечный компонент веса тела, третья главная компонента - костный компонент веса тела. У лиц, носителей генотипа pq гена c-fms: первая главная компонента - мышечный компонент веса тела, вторая главная компонента - жировой компонент веса тела, третья главная компонента - костный компонент веса тела. При этом, у лиц, носителей генотипа qq гена c-fms: первая главная компонента - жировой компонент веса тела, вторая главная компонента - костный компонент веса тела и третья главная компонента - мышечный компонент веса тела.

Таким образом, у больных БА наибольшее количество корреляционных связей относится к жировой компоненте веса тела. Но, учитывая, что нами

выявлена ассоциация БА с генотипом II гена CCR5, есть основание считать, что жировой дизморфизм является фактором, способствующим проявлению полиморфизма гена, ответственного за развитие аллергической БА. Преобладание жировой компоненты веса тела можно рассматривать как фенотипический предиктор развития аллергической БА, ассоциированной с генотипом II гена CCR5.

Подводя итоги, следует отметить, что в настоящей работе впервые изучен полиморфизм генов CCR5, CCR2, TNF, c-fmc в семьях больных БА, а также у больных ХОБЛ, жителей г. Красноярска. Впервые показано защитное действие и вклад в развитие БА и ХОБЛ различных полиморфизмов указанных генов. Также впервые оценена композиционная структура главных компонент веса тела у больных БА, их родственников и определена связь между морфологической конституцией больных БА и их генотипами.

ВЫВОДЫ

1. Пенетрантность бронхиальной астмы в семьях г. Красноярска составила 78%, что свидетельствует о высокой экспрессии мутантного аллеля.

2. Выявленное повышение частоты генотипа П гена CCR5 у больных аллергической бронхиальной астмой по сравнению с контрольной группой (90,4%±3,5 и 78,3%±2,6; 0111=0,383 ; 95%ДИ 0,167-0,881; р=0,019) может свидетельствовать о вкладе данного генотипа гена CCR5 в риск развития аллергической бронхиальной астмы. В то же время у больных аллергической бронхиальной астмой низкая частота встречаемости генотипа ID (7,5%±4,0 и 21,3%±2,5, р=0,034) и редкое носительство аллеля D в сравнении с группой контроля (4,8%±1,8 и 11,0%±1,4, 01П=0,406; 95% ДИ 0,181 - 0,91; р=0,026) позволяет рассматривать аллель D гена хемокинового рецептора CCR5 протективным фактором развития аллергической бронхиальной астмы.

3. Преобладание генотипа 64V/V гена CCR2 среди здоровых родственников пробандов с бронхиальной астмой по сравнению с их

родственниками с внелегочными аллергическими заболеваниями (82,8%±4,0 и 67,2%±6,2, соответственно; ОШ=0,4; 95% ДИ 0,2 - 0,9; р=0,045) позволяет предположить, что носительство гомозиготного генотипа V/V гена CCR2 является протективным фактором в отношении развития аллергии. Более частое выявление аллеля 641 в группе родственников с аллергией (р=0,01) по сравнению с группой здоровых родственников позволяет думать, что носительство аллеля 641 является предрасполагающим фактором в отношении развития аллергии.

4. У больных неаллергической бронхиальной астмой выявлено снижение гомозиготного генотипа рр гена c-fms (35,3%±1,6) в сравнении с контрольной группой (29,3%±2,1; р=0,034) и установлена ассоциация генотипа pq этого же гена (58,8%±1,9, р=0,034) с развитием неаллергической бронхиальной астмой. Учитывая полученные результаты, генотип pq можно рассматривать как генетический предиктор формирования неаллергической бронхиальной астмы, а генотип qq, вероятно, можно рассматривать как протективный фактор в отношении развития неаллергической бронхиальной астмы.

5. В отличие от больных бронхиальной астмой у больных хронической обструктивной болезнью легких выявлено значимое снижение частоты генотипа 64V/V гена CCR2 в сравнении с контрольной группой (66,7% и 78,9% соответственно; 0111=0,54; 95% ДИ 0,31 - 0,92; р=0,033) и определена ассоциация между наличием редкого аллеля 641 (18,7%±3,2 и 11,6%±1,0, соответственно; 0111=1,752; 95% ДИ 1,102 - 2,787; р=0,021) и хронической обструктивной болезнью легких. Это позволяет предположить, что носительство гомозиготного генотипа 64V/64V гена CCR2 является протективным фактором в отношении развития хронической обструктивной болезни легких.

6. Выявлена ассоцияция между -308G/A полиморфизмом гена фактора некроза опухолей-a (TNF) и тяжестью течения хронической обструктивной болезни легких. Среди больных хронической обструктивной болезнью легких, носителей генотипов G/A, А/А (29,7%±5,3 и 19,0%±2,4; р=0,003 и

8,1%±3,5 и 1,9%±0,8, р=0,003, соответственно) и аллели А гена TNF (23,0%±3,5 и 11,4%±1,4, соответственно; 0111=1,262; 95% ДИ 1,075 - 1,48; р=0,001) было больше, чем в контрольной группе и среди больных бронхиальной астмой. Полученные данные позволяют сделать предположение, что генотип А/А и аллель А полиморфизма -308 G/A гена фактора некроза опухолей-a (TNF) могут являться генетическими предикторами хронической обструктивной болезни легких. 7. Преобладание жирового компонента веса тела, выявленное при изучении морфо-конституциональных особенностей больных бронхиальной астмой, можно считать фенотипическим предиктором развития аллергической бронхиальной астмы, ассоциированной с генотипом П гена CCR5.

Практические рекомендации

1. В соответствии с полученными результатами и приложением №9 приказа №770 «О всеобщей диспансеризации населения» от 1986 г., приказом Минздравсоцразвития России №80н от 20 февраля 2008 г. «О проведении в 2008-2009 годах дополнительной диспансеризации работающих граждан», приложением №1 приказа №47 «Порядок проведения дополнительной диспансеризации граждан, работающих в государственных и муниципальных учреждениях сферы образования, здравоохранения, социальной защиты, культуры, физической культуры и спорта и в научно-исследовательских учреждениях», п. 2 и п. 6 вышеуказанного приказа, постановления Правительства Российской Федерации от 24 декабря 2007 г. №921 разработаны методические рекомендации по обследованию и взятию на диспансерный учет семей больных, страдающих бронхиальной астмой и ХОБЛ по следующим группам:

I группа - практически здоровые родственники, не нуждающиеся в диспансерном наблюдении, с которыми проводится профилактическая беседа и даются рекомендации по здоровому образу жизни;

II группа - лица с генетическим риском развития заболеваний (носители генотипа II гена CCR5, генотипа pq гена c-fms, аллеля 641 гена CCR2, генотипа А/А и аллеля А гена TNF), нуждающиеся в проведении профилактических мероприятий. Для них составляются индивидуальные программы профилактических мероприятий;

2. Преобладание жирового компонента веса тела (объем талии > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин) следует рассматривать как фенотипический предиктор развития аллергической бронхиальной астмы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Анализ изменчивости компонентов сомы в семьях больных бронхиальной астмы / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // Сб. матер, всероссийской научной конф. «Актуальные вопросы и достижения современной антропологии», Новосибирск. - 2008. - С. 105 - 109.

2. Диагностика и лечение тяжелой вирусиндуцированной астмы / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-й: тезисы докладов. - М., 2003.-С. 561.

3. Диагностика и лечение тяжелых форм вирусиндуцированной бронхиальной астмы / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2003. - №1. - С. 47 - 51.

4. Диагностика и терапия тяжелых обострений обструктивной патологии легких // В.А. Шестовицкий, A.B. Кулигина-Максимова, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2001. - №5. -С. 35-39.

5. Дифференцированная небулайзерная терапия в лечении обострений бронхиальной астмы / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-й: тезисы докладов. - М., 2003. - С. 561.

6. Изучение полиморфизма гена хемокинового рецептора ССЯ2 у больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. И Туберкулез и болезни легких. М., 2010. -№5.-С. 60-63.

7. Клинико-генетический анализ больных бронхиальной астмой / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Пульмонология. - 2009. -№2.-С. 77-82.

8. Клинико-генетические аспекта больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. М., 2008. - №9. - С.47 - 50.

9. Комбинированная небулайзерная терапия в лечении тяжелых форм бронхиальной астмы / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12: Сб. резюме. -М., 2002. - С. 81.

10. Небулайзерная терапия тяжелых форм бронхиальной астмы/ В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2002. - №5. - С. 42 - 46.

11. Никулина, С.Ю. Клинико-генеалогические и соматотипологические аспекты бронхиальной астмы: метод, рекомендации для последипломного образования врачей / С.Ю. Никулина, И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская. -Красноярск, 2009. - 22 с.

12. Особенности полиморфизма гена ТА'Р-а у больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Туберкулез и болезни легких. М., 2009. - №8. - С. 51 - 56.

13. Особенности полиморфизма гена ШГ-а у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - №1. - С.16 -19.

14. Особенности полиморфизма гена хемокинового рецептора ССЯ.5 у больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю.

Никулина, Н.И. Логвиненко и др. // Якутский медицинский журнал. - 2009. -№ 21(26).-С.132- 135.

15. Опыт работы «Астма - школы» в городской клинической больнице / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, А.И. Аристов и др. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12: Сб. резюме. - М., 2002. - С. 79.

16. Полиморфизм гена хемокинового рецептора ССЯ5 у больных бронхиальной астмой и их родственников/ И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина,

B.А. Шульман и др. // Сибирский медицинский журнал.- Томск, 2010. - №1. -

C. 45 -49.

17. Полиморфизм генов хемокиновых рецепторов ССЯ2 и ССЯ5 у больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина,

B.А. Шульман и др. // Пульмонология. - 2010. - № 1. - С. 66 - 73.

18. Роль полиморфизма гена хемокинового рецептора ССШ в развитии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких у жителей г. Красноярска / И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // Актуальные вопросы развития специализированной медицинской помощи в республике Тыва: сб. матер, научн. - практ. конф. - Кызыл, 2010. -

C. 200 - 202.

19. Соматотипологические особенности больных с бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // Актуальные проблемы морфологии: сб. тр., под ред. В.Г. Николаева, Н.С. Горбунова. Красноярск, 2008. - С. 129 - 132.

20. Соматотипологические особенности больных с бронхиальной астмой и их родственников / И.И.Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др.// Актуальные вопросы и достижения современной антропологии: матер, международной научной конф. - Новосибирск, 2006.

21. Соматотипологические особенности больных с бронхиальной астмой / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. - №4. - С. 94 - 96.

22. Соматотипологические особенности больных с бронхиальной астмой / И.Й. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // сб. трудов научной сессии «Актуальные проблемы респираторной медицины», Зеленогорск, 2008. -С. 60 - 64.

23. Тяжелые формы бронхиальной астмы, диагностика и лечение / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2002. - №1(21). - С. 15 - 17.

24. Фенотипические особенности больных с бронхиальной астмой / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2008. - №1. - С. 38 - 40.

25. Фенотипическая характеристика больных бронхиальной астмой / И.И. Черкашина, Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина и др. // сборник научно-практических статей, посвященных юбилею городской клинической больницы №20. - Красноярск, 2008. - С.133 - 135.

26. Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей-курсантов / В.А. Шестовицкий, И.И. Черкашина, Н.В. Топольская и др. - Красноярск: Изд - во Краснояр. мед. ун-т, 2009. - 80 с.

27. Цитооксидантные маркеры воспаления в оценке эффективности дифференцированной терапии тяжелых форм обструктивных заболеваний легких / Ю.И. Гринштейн, В.А. Шестовицкий, A.B. Кулигина-Максимова, И.И. Черкашина / Клиническая медицина. - 2003. - №7. - С. 28 - 31.

28. Цитологическая характеристика воспаления бронхов при обструктивных заболеваниях легких / Ю.И. Гринштейн, В.А. Шестовицкий,

A.B. Кулигина-Максимова, И.И. Черкашина // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12: сб. резюме. - СПб., 2003. - С. 397.

29. Шестовицкий, В.А. Особенности базисной терапии тяжелой астмы /

B.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, И.И. Черкашина // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения, профилактики, этические аспекты: матер. III Сиб. конгр. «Человек и лекарство». - Красноярск, 2009. - Т.2. - С. 287-289.

Список использованных сокращений

АР аллергический ринит

АтД атопический дерматит

БА бронхиальная астма

ГБ гипертоническая болезнь

ДИ доверительный интервал

ДН дыхательная недостаточность

ЖЕЛ жизненная емкость легких

ИБС ишемическая болезнь сердца

МОС мгновенная объемная скорость

МФЗ мультифакториальное заболевание

ОФВ) объем форсированного выдоха за первую секунду

ОФВ)/ФЖЕЛ отношение объема форсированного выдоха в одну секунду к форсированной жизненной емкости легких, выраженное в процентах

ПОС пиковая объёмная скорость

ПСВ пиковая скорость выдоха

ОШ отношение шансов

ФВД функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость

ФЛГ флюорография

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

GINA бронхиальная астма - глобальная стратегия

GOLD ХОБЛ - глобальная стратегия

MCP белок хемотаксиса лимфоцитов

МПМа, р макрофагальные воспалительные белки

N0 оксид азота

NO2 закись (диоксид) азота

RANTES регулятор активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток

TNF фактор некроза опухоли

Подписано в печать 21.09.2010 г. Бумага офсет 80 г/м2. Усл. печ. л. 2,9. Тираж 100 экз. Заказ № 2735.

Отпечатано в ООО «Версо». 660079, г. Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел. 235-04-89, 235-05-89, e-mail: versona@kras.ru

Оглавление диссертации Черкашина, Ирина Ивановна :: 2010 :: Красноярск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе 19 бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

1.2. Роль наследственных факторов в развитии бронхиальной астмы, 29 хронической обструктивной болезни легких и молекулярно-генетические основы этих заболеваний

Гены-кандидаты бронхиальной астмы

Гены-кандидаты хронической обструктивной болезни легких

1.3. Роль некоторых макрофаг специфических генов в развитии 45 воспаления при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких

Ген хемокинового рецептора ССЯ

Ген хемокинового рецептора ССК

Ген фактора некроза опухоли {ТЫР-а)

Ген рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (с-рпя)

1.4. Особенности морфологической конституции при заболеваниях 61 бронхолегочной системы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общая характеристика обследованных лиц

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинические методы исследования

2.3.2. Функциональные, рентгенологические и лабораторные методы исследования

2.3.3. Генеалогические методы исследования

2.3.4. Генетические методы исследования

2.3.5. Соматометрические методы исследования

2.3.6. Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 94 БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБС ГРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ, БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В СЕМЬЯХ ПРОБАНДОВ

3.1. Клинико-функциональная характеристика больных хронической 94 обструктивной болезнью легких

3.2. Клинический полиморфизм бронхиальной астмы и анализ 96 сопутствующих заболеваний у пробандов и их родственников

3.3. Семейное накопление, сегрегационный анализ и пенетрантность 104 бронхиальной астмы

ГЛАВА 4. ПОЛИМОРФИЗМ НЕКОТОРЫХ МАКРОФАГ 134 СПЕЦИФИЧЕСКИХ ГЕНОВ У ПРОБАНДОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, ИХ РОДСТВЕННИКОВ И ЛИЦ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ

4.1. Бе132 полиморфизм гена хемокинового рецептора ССЯ5 у 134 пробандов с бронхиальной астмой, их родственников и лиц контрольной группы •.

4.2. Полиморфизм гена хемокинового рецептора ССЯ2 у пробандов с 145 бронхиальной астмой, их родственников и лиц контрольной группы

4.3. -3080/А полиморфизм гена фактора некроза опухоли {ТЫР-а) у 153 больных бронхиальной астмой, их родственников и лиц контрольной группы

4.4. Полиморфизм З'Цга (34293 и 34294 ТС->СА) гена {сфю) у 162 пробандов с бронхиальной астмой, их родственников и лиц контрольной группы

ГЛАВА 5 ОСОБЕННОСТИ ПОЛИМОРФИЗМА НЕКОТОРЫХ 170 МАКРОФАГ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ГЕНОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

5.1. Del32 полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных 170 хронической обструктивной болезнью легких

5.2. Полиморфизм V64I гена CCR2 у больных хронической 175 обструктивной болезнью легких

5.3. -G308A полиморфизм гена фактора некроза опухоли (TNF-a) у 180 больных хронической обструктивной болезнью легких

5.4. Полиморфизм 3'UTR (34293 и 34294 ТС^СА) гена (с-fins) у 184 больных хронической обструктивной болезнью легких

ГЛАВА 6. СОМАТОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 189 БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, ИХ РОДСТВЕННИКОВ И ЛИЦ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ

6.1. Анализ изменчивости исследованных соматометрических 189 показателей в зависимости от пола и возраста

6.2. Многомерный статистический анализ антропометрических 222 признаков у больных бронхиальной астмой, их здоровых и больных аллергическими заболеваниями родственников и лиц контрольной группы

ГЛАВА 7. ВКЛАД ГЛАВНЫХ КОМПОНЕНТ В ФОРМИРОВАНИЕ 246 НЕКОТОРЫХ ГЕНОТИПОВ МАКРОФАГ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ГЕНОВ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

7.1. Вклад главных компонент в формирование генотипов гена CCR5 у 246 больных бронхиальной астмой

7.2.Вклад главных компонент в формирование генотипов гена CCR2 у 255 больных бронхиальной астмой

7.3. Вклад главных компонент в формирование генотипов гена TNF-a у 267 больных бронхиальной астмой

7.4. Вклад главных компонент в формирование генотипов гена c-fms у 279 больных бронхиальной астмой

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Черкашина, Ирина Ивановна, автореферат

БА относится к числу типичных мультифакториальных заболеваний. Семейные, близнецовые и генетико-эпидемиологические исследования установили важную роль наследственности в возникновении заболевания [23, 35, 126, 151, 175]. Во многих исследованиях показано увеличение распространенности БА среди кровных родственников больных, страдающих этим заболеванием (20 -25% по сравнению с 4 - 7,3% в общей популяции) [42, 129, 458], что предполагает участие генетических факторов в развитии заболевания. Считается, что их вклад в формирование Б А составляет 35-70% [35, 129, 338, 506]. Дискуссионным остается вопрос о типе наследования БА, так как многочисленные исследования дают весьма противоречивые результаты [159, 317]. Первые работы, направленные на изучение этого вопроса, позволили предположить аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования [126], позднее получены доказательства в пользу полигенного типа наследования Б А [277].

Данных о пенетрантности Б А чрезвычайно мало. В. Sibbald (1997) [470] и М. Grally et al. (1982) [326] определили аутосомно-доминантный тип наследования БА с неполной пенетрантностью. М.Б. Фрейдин (2001) [159] установил, что атопическая БА наследуется по рецессивному типу с 50% пенетрантностью. В популяции г. Красноярска пенетрантность БА не изучалась.

По современным представлениям, в основе БА лежит хроническое воспаление дыхательных путей, в развитии которого принимают участие многие клетки и различные медиаторы.

Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к развитию БА, внимание привлекают гены хемокиновых рецепторов CCR5, CCR2, ген фактора некроза опухоли -а (:TNF) и ген рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms■). Ген c-fms кодирует рецептор, играющий важную роль в пролиферации и дифференцировке моноцитов и макрофагов [293]. Ген TNF отвечает за синтез фактора некроза опухолей альфа (TNF-a), являющегося одним из ключевых медиаторов воспалительной реакции [375]. Гены хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2 ответственны за направленную миграцию и выход из сосудистого русла в ткани иммунокомпетентных клеток [252, 404]. В немногочисленных работах показана важная роль полиморфизма этих генов в формировании различных заболеваний органов дыхания [47, 135, 235, 305, 359]. В то же время, существует довольно противоречивая информация об их роли в отношении развития БА [16, 42, 145, 302, 414, 445, 460]. Кроме того, работ, посвященных исследованию ассоциативной связи нарушений в системе указанных генов с Б А на семейном материале, крайне мало [42].

Как БА, так и ХОБЛ, представляют собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Однако, при БА воспалительный процесс, в основном, имеет аллергический характер, а при ХОБЛ - это воспалительный ответ на факторы экологической агрессии [182, 183]. В настоящее время мало информативных диагностических маркеров, надежно дифференцирующих Б А и ХОБЛ, поэтому их поиск продолжается [140, 162, 180, 182, 183]. Разработка современных достоверных методов, позволяющих диагностировать БА и ХОБЛ на раннем этапе развития, формировать группы риска с целью проведения первичной профилактики развития БА и ХОБЛ, а также прогнозировать особенности течения этих заболеваний, является одной из актуальных проблем медицины. Перспективными для этих целей являются исследования, посвященные изучению генетических основ БА и ХОБЛ [68, 78, 200, 366]. Сравнение частоты встречаемости отдельных аллелей и генотипов у больных БА с соответствующими показателями у больных ХОБЛ дает возможность составить представление о сходстве или различии изучаемых генетических особенностей при этих заболеваниях. Следует сказать, что роль полиморфизма генов CCR5 и TNF при ХОБЛ изучена недостаточно [10, 19, 135, 136, 200, 342], а данные о полиморфизме генов CCR2 и c-fms у больных ХОБЛ в литературе полностью отсутствуют.

В процессе изучения заболеваний с наследственной предрасположенностью очень важно определение фенотипических предикторов болезни. В качестве таких фенотипических предикторов могут быть использованы конституциональные особенности человека, так как, по мнению Ю.И. Бубнова (1990), «конституция отражает, прежде всего, адаптивные возможности организма к условиям внешней среды. Как результат нарушения адаптации, генетическая конституция может быть рассмотрена в виде предпосылки при формировании любой патологии человека» [30].

В литературе имеются единичные работы, посвященные выяснению взаимосвязей особенностей типа телосложения и БА [126, 155]. Этот пробел может быть восполнен с помощью клинической антропологии, которая изучает закономерности индивидуально-типологической изменчивости, как физического статуса индивида, так и особенностей клинико-функциональных проявлений любой патологии. Данные о соотношении анатомических компонентов тела у больных БА и'их родственников, можно использовать не только для определения типов телосложения, влияния основных компонентов тела (костного, мышечного, жирового) на появление БА, но и для обоснования подходов к её диагностике и профилактике. Перечисленные обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Задачи исследования

1. Изучить пенетрантность бронхиальной астмы в семьях, проживающих в г. Красноярске.

2. Исследовать полиморфные варианты генов хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2, фактора некроза опухоли-а (TNF), рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) у больных бронхиальной астмой, их родственников, лиц контрольной группы и провести анализ ассоциаций аллельных вариантов, включенных в исследование генов, с бронхиальной астмой и ее клиническими проявлениями.

3. Определить полиморфные варианты генов хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2, фактора некроза опухоли-а (TNF) и рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) у больных хронической обструктивной болезнью легких.

4. Выявить соматометрические особенности больных бронхиальной астмой, их родственников и оценить взаимосвязь между полиморфизмом генов хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2, фактора некроза опухоли-а (TNF), рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) и соматометрическими показателями больных бронхиальной астмой.

5. Установить фенотипические предикторы бронхиальной астмы.

Научная новизна результатов исследования

Впервые изучен полиморфизм генов хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2, гена фактора некроза опухоли-а (TNF) и гена рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) в семьях больных бронхиальной астмой и у больных хронической обструктивной болезнью легких. Впервые показано защитное действие и вклад в развитие бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких различных полиморфизмов указанных генов. Проведен анализ взаимосвязи генетической изменчивости генов CCR5, CCR2, TNF, c-fms с клиническими проявлениями этих заболеваний.

При изучении полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 установлена ассоциация с развитием аллергической бронхиальной астмы в семьях. Результаты исследования позволили сделать вывод о том, что аллель D гена хемокинового рецептора CCR5 можно рассматривать протективным фактором в отношении развития бронхиальной астмы. Выявлена связь генотипа pq гена c-fms с повышенным риском развития неаллергической бронхиальной астмы.

В процессе исследования V64I полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR2 у родственников больных бронхиальной астмой отмечено, что носительство гомозиготного генотипа V/V гена CCR2 является протективным фактором, а носительство аллеля 641 гена CCR2 -предрасполагающим фактором в отношении развития других аллергических заболеваний.

Установлено, что среди больных хронической обструктивной болезнью легких преобладает редкий аллель 641 гена хемокинового рецептора CCR2. Напротив, частота генотипа 64V/V гена CCR2 у больных хронической обструктивной болезни легких, была более низкой по сравнению с популяционным контролем. При изучении распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса -308G—>А гена фактора некроза опухоли-а (TNF) выявлена ассоциация между генотипом А/А, аллелем А и хронической обструктивной болезнью легких.

Впервые проведена оценка относительного вклада антропометрических факторов у жителей г. Красноярска в развитие бронхиальной астмы и изучена связь полиморфных вариантов генов хемокиновых рецепторов CCR2 и CCR5, фактора некроза опухоли-а (TNF) и рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) с антропометрическими признаками больных бронхиальной астмы. Выявлено, что преобладание жирового компонента веса тела следует считать фенотипическим предиктором развития аллергической бронхиальной астмы, ассоциированной с генотипом II гена CCR5.

Основные положения, выносимые на защиту

2. Вклад в риск развития аллергической бронхиальной астмы вносит генотип II гена CCR5. Аллель D гена хемокинового рецептора CCR5 может рассматриваться в качестве протективного фактора в отношении развития аллергической бронхиальной астмы. Носительство генотипа pq гена c-fms -предрасполагающий фактор формирования неаллергической бронхиальной астмы.

3. Носительство гомозиготного генотипа V/V гена CCR2 является протективным фактором в отношении развития других аллергических заболеваний (аллергический ринит и атопический дерматит), а носительство аллеля 641 является предрасполагающим фактором в отношении развития аллергии.

4. Значимое снижение частоты генотипа 64V/V гена CCR2 является протективным фактором, а наличие редкого аллеля 641 предрасполагающим фактором в отношении развития хронической обструктивной болезни легких. Генотип А/А и аллель А полиморфизма -308 G/A гена фактора некроза опухоли-а (TNF) являются генетическими предикторами хронической обструктивной болезни легких.

Практическая значимость работы

Изучение полиморфных вариантов генов хемокиновых рецепторов CCR5 и CCR2, фактора некроза опухоли-а (TNF) и рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора {c-fms) у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких позволяет выявить молекулярно-генетические различия при этих заболеваниях, а также осуществить генетический прогноз развития заболеваний в семьях.

Учет морфологических признаков у родственников больных с бронхиальной астмой в семье имеет существенное значение для определения прогноза и выработки профилактических мероприятий развития бронхиальной астмы.

Внедрение результатов исследования

По теме диссертационного исследования внедрены рационализаторские предложения:

Результаты исследования апробированы и внедрены в лечебно-диагностическую практику специализированного пульмонологического отделения МУЗ ГКБ №20, терапевтических и поликлинических отделений МУ ГБ №2 и МУ ЦГБ г. Лесосибирска.

Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертации, используются в учебном процессе при подготовке студентов и врачей на кафедре внутренних болезней №1 и кафедре терапии ИПО КрасГМУ.

Личный вклад автора

Апробация основных положений работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы заболеваний органов дыхания в условиях Севера» (Якутск, 2008 г.), на краевой пульмонологической конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины» (Красноярск, 2008 г.), на заседании терапевтического общества (Красноярск, 2009 г.), на III Сибирском конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2009 г.), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы развития специализированной медицинской помощи в республике Тыва» (Кызыл, 2010 г.), на II съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010 г.) и на заседании проблемной комиссии по терапии ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно -Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», 17 мая 2010 г.

Публикации

Структура и объем работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких"

выводы

2. Выявленное повышение частоты генотипа II гена CCR5 у больных аллергической бронхиальной астмой по сравнению с контрольной группой (90,4%±3,5 и 78,3%±2,6; 0111=0,383; 95%ДИ 0,167 - 0,881) свидетельствует о вкладе данного генотипа гена CCR5 в риск развития аллергической бронхиальной астмы. В то же время у больных аллергической бронхиальной астмой низкая частота встречаемости генотипа ID (7,5%±4,0 и 21,3%±2,5) и редкое носительство аллеля D в сравнении с группой контроля (4,8%±1,8 и 11,0%±1,4; 0111=0,406; 95% ДИ 0,181 - 0,91) позволяет рассматривать аллель D гена хемокинового рецептора CCR5 протективным фактором развития аллергической бронхиальной астмы.

3. Преобладание генотипа 64V/V гена CCR2 среди здоровых родственников пробандов с бронхиальной астмой по сравнению с их родственниками с внелегочными аллергическими заболеваниями (82,8%±4,0 и 67,2%±6,2, соответственно; 0111=0,4; 95% ДИ 0,2 - 0,9) свидетельствует о том, что носительство гомозиготного генотипа V/V гена CCR2 является протективным фактором в отношении развития аллергии. Более частое выявление аллеля 641 в группе родственников с аллергией по сравнению с группой здоровых родственников свидетельствует о том, что носительство аллеля 641 является предрасполагающим фактором в отношении развития аллергии.

4. У больных неаллергической бронхиальной астмой выявлено снижение гомозиготного генотипа рр гена c-fms (35,3%±1,6) в сравнении с контрольной группой (29,3%±2,1) и установлена ассоциация генотипа pq этого же гена (58,8%±1,9) с развитием неаллергической бронхиальной астмой. Учитывая полученные результаты, генотип pq следует рассматривать как генетический предиктор формирования неаллергической бронхиальной астмы, а генотип qq - как протективный фактор в отношении развития неаллергической бронхиальной астмы.

5. В отличие от больных бронхиальной астмой у больных хронической обструктивной болезнью легких выявлено значимое снижение частоты генотипа 64V/V гена CCR2 в сравнении с контрольной группой (66,7% и 78,9% соответственно; ОШ-0,54; 95% ДИ 0,31 - 0,92) и определена ассоциация между наличием редкого аллеля 641 (18,7%±3,2 и 11,6%±1,0, соответственно; 0111=1,752; 95% ДИ 1,102 - 2,787) и хронической обструктивной болезнью легких. Носительство гомозиготного генотипа 64V/64V гена CCR2 является протективным фактором в отношении развития хронической обструктивной болезни легких.

6. Выявлена ассоцияция между -308G/A полиморфизмом гена фактора некроза опухоли-а (TNF) и тяжестью течения хронической обструктивной болезни легких. Среди больных хронической обструктивной болезнью легких, носителей генотипов G/A, А/А (29,7%±5,3 и 19,0%±2,4 и 8,1%±3,5 и 1,9%±0,8, соответственно) и аллеля А гена TNF (23,0%±3,5 и 11,4%±1,4, соответственно; ОШ= 1,262; 95% ДИ 1,075 - 1,48) было больше, чем в контрольной группе и среди больных бронхиальной астмой. Полученные данные свидетельствуют, что генотип А/А и аллель А полиморфизма -308 G/A гена фактора некроза опухоли-а (TNF) являются генетическими предикторами хронической обструктивной болезни легких.

7. Преобладание жирового компонента веса тела, выявленное при изучении морфо-конституциональных особенностей больных бронхиальной астмой, является фенотипическим предиктором развития аллергической бронхиальной астмы, ассоциированной с генотипом II гена CCR5.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В соответствии с полученными результатами и приложением №9 приказа №770 «О всеобщей диспансеризации населения» от 1986 г., приказом Минздравсоцразвития России №80н от 20 февраля 2008 г. «О проведении в 2008 - 2009 годах дополнительной диспансеризации работающих граждан», приложением №1 приказа №47 «Порядок проведения дополнительной диспансеризации граждан, работающих в государственных и муниципальных учреждениях сферы образования, здравоохранения, социальной защиты, культуры, физической культуры и спорта и в научно-исследовательских учреждениях», п. 2 и п. 6 вышеуказанного приказа, постановления Правительства Российской Федерации от 24 декабря 2007 г. №921 разработаны методические рекомендации по обследованию и взятию на диспансерный учет семей больных, страдающих бронхиальной астмой, и хронической обструктивной болезнью легких по следующим группам:

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Черкашина, Ирина Ивановна

1. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: карманное руководство для практических врачей. М.: Атмосфера, 2006. 119 с.

2. Аверьянов A.B. Дефицит а\ антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология. - 2007. - №3. - С. 103 - 109.

3. Аверьянов A.B. Механизмы развития и современная концепция лечения бронхиальной астмы // Рос. аллергологический журн. 2007. - №4. -С. 9- 17.

4. Аллергология / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: Нордмедиздат, 2001. -Т.2. - 464 с.

5. Аллергология и иммунология: клинические рекомендации для педиатров / под общ. ред. A.A. Баранова, Р. М. Хаитова. М.: М-Студио, 2008 - 2009. - 246 с.

6. Амаржаргал, Я. Полиморфизм генов CCR5, CCR2, SDF1 в популяции Монголии / Я. Амаржаргал, A.A. Рудко // Мед. генетика. 2007. - №5. - С. 30 -34.

7. Ан, C.B. Применение канонического факторного анализа в прикладной антропологии / C.B. Ан // Проблемы современной биологии: тр. 17 науч. конф. молодых ученых биол. фак-та МГУ. М., 1986. - С. 238 - 240.

8. Анаев, Э.Х. Роль эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы /Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Бронхиальная астма / под ред. А.Г. Чучалина. М., 1997.-Т.1.-С. 83 -101.

9. Анализ ассоциаций полиморфизма -308 G/A гена TNF с биохимическими показателями сыворотки крови и мокроты у больных хронической обструктивной болезнью легких / Г.И. Сеитова, О.П.

10. Емельянович, Е.Б. Букреева, B.JI. Пузырев // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 17-й: сб. резюме. - Казань, 2007. - С. 230. .

11. Антропологическое обследование в клинической практике / В.Г. Николаев, H.H. Николаева, Л.В. Синдеева, Л.В. Николаева. Красноярск: Версо, 2007. - 173 с.

12. Аспекты патогенеза эмфиземы легких у больных хронической обструктивной болезнью легких / A.B. Аверьянов, М.В. Самсонова, А.Л. Черняев и др. // Пульмонология. 2008. - №3. - С. 48 - 53.

13. Ассоциация полиморфизма промоторной области генов М?-синтаз с развитием бронхиальной астмы / И.В. Петрова, Д.В. Козырицкая, Е.М. Камалтынова и др. // Пульмонология. 2007. - №4. - С. 52 - 55.

14. Афифи, А. Статистический анализ: пер. с нем. / А. Афифи, С. Эйзен.-М.: Мир, 1982. 194 с.

15. Байгозина, Е.А Полиморфизм генов цитокинов при нозокомиальной пневмонии / Е.А. Байгозина, В.И. Совалкин // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 18-й: сб. тез. Екатеринбург, 2008. - С. 280.

16. Балаболкин, И.И. Бронхиальная астма у детей / И.И. Балаболкин. М., Медицина, 2003. - 320 с.

17. Березок, И.В. Изучение соматических предпосылок развития заболевания с бронхообструктивным синдромом / И.В. Березок // Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии: тез. докл. науч. конф. Красноярск, 1992. - С. 50.

18. Беспалько, И.Г. Факторно-аналитическая типология телосложения / И.Г. Беспалько // Новости спортивной и медицинской антропологии: сб. науч. тр.- М., 1991'. Вып. 7. - С. 39 - 40.

19. Бронхиальная астма / А.Р. Татарский, Е.В. Бобкова, A.C. Эмирова и др.; под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - С. 102 - 117.

20. Бронхиальная астма / под ред. Г.Б. Федосеева, В.И. Трофимова. СПб.: Нормедиздат, 2006. - 308 с.

21. Бронхиальная астма; Клинические рекомендации / под ред. A.F. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. 210 с.

22. Бронхиальная астма в г Красноярске: использование различных методов для: оценки уровня контроля / И.В; Демко, Н.В. Гордеева, М.М. Петрова и др. // Пульмонология. 2007. - №2. - С. 68 - 74.

23. Бубнов, Ю.И. Генетическая конституция как основа предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям / Ю.И. Бубнов, B.JI. Кошечкин // Новости спортивной и медицинской антропологии. -М.,1990. Вып.2. - С. 63 -64.

24. Бунак, ВВ. Краткий курс антропологии / В.В. Бунак. М.: Медгиз, 1941.-36 с.

25. Василевский; И.В. Генетическая составляющая:, при атопических заболеваниях / И.В. Василевский, А.П. Мащиц, II. Хава // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: сб: резюме. М., 2003. - С. 84. •

26. Бахтина, Л.Ю. Конституциональные особенности дыхательной и иммунной системы / Л.Ю. Бахтина^. Т.В: Казакова; Я .Б. Владимирова // Актуальные проблемы спортивной антропологии и интегративной антропологии: матер, конф: Mi, 2003. - С. 147 - 148: . '

27. Влияние полиморфизма Pro 198Leu глутатион-Э-трансферазы 1-го типа на риск развития аллергической бронхиальной; астмы у мужчин / М.А.

28. Солодилова, В.П. Иванов, A.B. Полонников и др. // Пульмонология. 2007. -№1. - С. 50- 53.

29. Влияние полиморфных вариантов генов синтаз оксида азота на тяжесть течения бронхиальной астмы / H.A. Келембет, Т.Е. Гембицкая, Т.Е. Иващенко и др. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 16-й: сб. резюме. СПб., 2006. - С 60.

30. Волкова, Л.И. Бронхиальная астма: методические рекомендации для врачей / Л.И. Волкова; Сиб. мед. гос. ун-т. Томск, 2010. - 26 с.

31. Талант, И.Б. Новая система конституциональных типов женщин / И.Б. Талант // Казан, мед. журн. 1927. - №5. - С. 547 - 556.

32. Генетика атопии: современное состояние / М.Б. Фрейдин, Е.Ю. Брагина, Л.М. Огородова, В.П. Пузырев // Вестн. ВоГиС. 2006. - №3. - С. 492 - 503.

33. Генетические аспекты бронхиальной астмы у детей / И.А. Эткина, Э.К. Хуснутдинова, A.C. Карунас и др. // Здравоохранение Башкортостана.- 1999. №6. - С. 69 - 80.

34. Генетические маркеры бронхиальной астмы у детей, больных атопическим дерматитом / Л.М. Огородова, О.С. Федорова, Е.Ю. Брагина и др. // Пульмонология. 2007. - №4. - С. 37 - 40.

35. Генетические факторы предрасположенности-к бронхиальной астме / Т.Э. Иващенко, О.Г. Сиделева, М.А. Петрова и др. // Генетика. 2001. - №1. -С. 107- 111.

36. Геном человека и гены предрасположенности / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко и др. СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

37. Гервас, П.А. Оценка взаимосвязи полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 с клиническим течением рака легкого / П.А. Гервас, М.В.

38. Флеминг, H.H. Сметанникова // Материалы 10 Российского онкологического конгресса. М., 2006. - С. 202.

39. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) / под ред. А.Г. Чучалин.- М.: Атмосфера, 2002. 160 с.

40. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2006. - 103 с.

41. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2007. - 107 с.

42. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (COLD). Пересмотр 2007 г. / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. - 100 с.

43. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (COLD). Пересмотр 2008 г. / под ред. А.Г. Чучалина. М'.: Атмосфера, 2009. - 99 с. ■

44. Горст, H.A. Соматотип и функциональные показатели сердечнососудистой системы в юношеском возрасте / H.A. Горст, С.Н. Лычагина // Естественные науки. 2008. - №3. - С. 59 - 62.

45. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление и его фармокологический контроль / И.С. Гущин. М.: Фармарус Принт, 1998. - 252 с.

46. Деев, И. А. Молекулярно-генетические механизмы нарушения программируемой гибели эозинофилов при бронхиальной астме у детей / И.А. Деев, А.Э. Сазонов, JI.M. Огородова // Пульмонология. 2007. - №4. - С. 17-22.

47. Делеционный полиморфизм 11-го нитрона- гена c-fms человека: частоты аллелей в некоторых популяциях России и возможная функциональная значимость / Т.Н. Кузнецова, М.И. Воевода, O.A. Подколодная и др. // Генетика. 2004. - №1. - С. 102 - 112.

48. Демко, И.В. Бронхиальная астма: вопросы диагностики, лечения, социально-экономические аспекты / И.В. Демко. Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2006. - 217 с.

49. Деревцова, С.Н. Современные подходы к изучению конституциональных особенностей пищеварительной системы/ С.Н. Деревцова, JI.M. Жавнерович, О.В. Тимошенко // Новости спортивной и медицинской антропологии. 1992. - №3.- С. 30.

50. Дерябин, В.Е. Построение типологии пропорций тела методом главных компонент / В.Е. Дерябин // Проблемы эволюции морфологии человека и его рас. М., 1986. - С. 78 - 83.

51. Дидковский, Н.А. Наследственные факторы при болезнях органов дыхания / Н.А. Дидковский, М.А. Жарова // Пульмонология. 2005. - №4. - С. 53 - 60.

52. Дугарова, И.Д. О роли цитокинов при бронхиальной астме / И.Д. Дугарова, Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. -2009. №4. - С. 96 -102.

53. Емельянов, А.В. Как улучшить помощь больным бронхиальной астмой?/ А.В. Емельянов, Г.Р. Сергеева // Consilium medicum: Пульмонология. 2009. - Прил. - С. 42 - 44.

54. Епископосян, А.И. Опыт использования факторного анализа в исследовании ростовых процессов у мальчиков препубертантного периода развития / А.И. Епископосян, А.А. Ордуханян // Биол. журн. Армении. -1985. -№10.-С. 924-925.

55. Ефремова, В.П. К вопросу о соматотипической диагностике взрослого населения- / В.П. Ефремова // Актуальные вопросы* интегративной антропологии: матер, науч. конф. Красноярск, 2001. — С. 25 - 30.

56. Животовский, Л.А. Интеграция полигенных систем в популяциях. Проблемы анализа комплексных признаков / Л.А. Животовский. — М.: Наука, 1984. — 183 с.

57. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лимфлянский, В.И. Маринкин. СПб: ФОЛИАНТ, 2003. - 432 с.

58. Изучение гена хемокинового рецептора CCR5 при раке легкого / А.И. Дмитриева, Н.В. Севастьянова, H.A. Давыдова и др. // Молекулярная медицина. 2008. - №2. - С. 43 - 48.

59. Казакова, Т.В. Изменчивость физического статуса и конституциональных типов женщин юношеского возраста Красноярского края / Т.В. Казакова, Ю.А. Фефелова // Морфол. ведомости. 2008. - №3 - 4. -С. 120 - 122.

60. Казначеев, В.А. Выявление полиморфизма в гене интерлейкина 4 (С-ЗЗТ) при атопической бронхиальной астме / В.А. Казначеев, Ю.В. Гервазиев // II европейский конгресс по астме. - 2004. - Т.5, №1. - С. 107.

61. Калинина, Е.П. Определение тяжести течения хронической обструктивной болезни легких по уровню секреции цитокинов TNF-a и IL-8 / Е.П. Калинина, Е.Г. Исаченко // Аллергология. 2005. - №3. - С. 27 - 29.

62. Кароли, H.A. Системное воспаление у больных хронической обструктивной болезнью легких / H.A. Кароли, А.П. Ребров // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 16-й: сб: резюме; - СПб., 2006. - С. 222.

63. Клемент, Р.Ф. Критерии оценки нарушений механических свойств1 аппарата вентиляции на основе исследования отношения поток-объём и состояния объёмов лёгких: метод, рекомендации / ВНИИ пульмонологии МЗ СССР; Р.Ф. Клемент. Л., 1988. - 82 с.

64. Клинико-биохимические аспекты развития обструкции бронхов при бронхиальной астме / О.В. Козина, В.В. Андрушкевич, А.Э. Сазонов и др. // Пульмонология. 2008. - №2. - С. 52 - 57. - ;

65. Пульмонология. 2004. - №4. - С. 6 - 10. ;

66. Клиории, А.Н. Биологические проблемы учения о конституциичеловека / А.И;-Клиорин, В.П. Чтецов. Л;: Наука, 1979. - 164 с.

67. Клиорин, А.И. Генетика, конституциология и медицина перспективы дальнейшего синтеза / А.И. Клиорин // Междунар. мед. обзоры. - 1994. - № 4. -G. 225 -228:,

68. Козина, О.В. Вклад токсических метаболитов оксида азота, в формирование эозинофильного воспаления при бронхиальной астме / О.В. Козина, Л.М. Огородова, Е.А. Геренг и-др.// Пульмонология. 2009. - №4. -С. 69-73.

69. Козлов, В.А. Гранулоцитарный: колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические . и терапевтические проблемы / В.А.Козлов//Цитокины и: воспаление. -2004. №2. - С. 3 - 15.

70. Комплексный анализ полиморфизма генов NOS1, NOS3, TNF А у больных бронхиальной астмой / Ю:В. Останкова, Г.Э. Иващенко, H.A. Келембет и др. // Молекулярная медицина. 2008. - №5. - G. 24 - 25.

71. Корнетов, H.A. Интегративная антропология. М.: Медицина, 1993. -98 с. .-' ■ .•■' ■'.'■■; ■".".■ ' ' ' ■ '

72. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высш. шк., 1990. - 351 с.

73. Лильина, Е.Т. Введение в современную фармакогенетику / Е.Т. Лильина, В.И. Трубникова, М.М. Ванюков.- М.: Медицина, 1984. 160 с.

74. Лильина, Е.Т. Медицинская генетика для врачей / Е.Т. Лильина, Е.А. Богомазов, П.Б. Гофман-Кадошников.- М.: Медицина, 1983. 144 с.

75. Лимбовская, С.А. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы / С.А. Лимбовская, Э.К. Хуснутдинова, Е.В. Балановская. М.: Наука, 2002. - 261 с.

76. Лучкина, О.В Провоспалительные цитокины при различных типах хронической обструктивной болезни легких / О.В. Лучкина, A.B. Ягода // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 17-й: сб.-резюме. -Казань, 2007. С. 228.

77. Марутко, Д. Д. Особенности хронических гастритов и гастродуоденитов в зависимости от соматотипа / Д.Д. Марутко // Новости спортивной и медицинской антропологии. 1991. - Вып. 3. - С. 99.

78. Математические методы в изучении генетики мультифакториальных заболеваний / под ред. В.Н. Шабалина. М.: Б. и., 1994. - 69 с.

79. Машенцева, Е.В. Генетические и фенотипические маркеры у больных с хроническим обструктивным синдромом / Е.В. Машенцева, A.B. Рыбас, A.B. Ягода // Клинич. медицина. 2005. - №4. - С. 34 - 37.

80. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы / под ред. Р. М. Хаитова. М.: Инсофт, 2000. - 119 с.

81. Молекулярно-генетические основы предрасположенности к бронхиальной астме в республике Башкортостан / Э.К. Хуснутдинова, Ш.З. Загидуллин, А.Р. Шалухина // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 17-й: сб.-резюме. Казань, 2007. - С. 19.

82. Морфологические маркеры ремоделирования слизистой оболочки бронхов при тяжелой форме бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / Е.А. Геренг, И.В. Суходоло, Р.И. Плешко и др. // Пульмонология. - 2009. - №4. - С. 64 - 69.

83. Наследственность и болезни легких (Наследственность и здоровье) / Г.Н. Сеитова, C.B. Буйкин, A.A. Рудко, М.Б. Фрейдин; под ред. В.П. Пузырева. / СО РАМН НИИ генетики. Томск, 2007. - 79 с.

84. Наследуемость уровня общего интерлейкина-5 и полиморфизм С-703Т гена IL5 у больных бронхиальной астмой / М.Б. Фрейдин, О.С.Кобякова, JT.M. Огородова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Вып. 129, Прил. 1.-С. 50-52.

85. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Диагностика, лечение и профилактика». М.: Б. и., 2008. - 108 с.

86. Небывайко, O.A. Соматотипологические особенности для прогноза ИБС / O.A. Небывайко, В.В. Панихина // Клиническая антропология: матер, конф.- Киев, 1998. С. 112.

87. Негашева, М.А. Мегаполис и особенности соматотипа как факторы повышенного риска ишемической болезни сердца / М.А. Негашева, Д.В. Богатенков, И.А. Глащенкова // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. - №1. - С. 32 - 37.

88. Некоторые вопросы семейного наследования бронхиальной астмы / И.В. Василевский, Т.Н. Суковатых, В.Н. Ростовцев и др. // Педиатрия.- 1986. -№12. -С. 19-23.

89. Некоторые молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы / B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, О.В. Лаврова и др. // Мед. генетика. 2008. - №10. - С. 3 - 13.

90. Никитюк, Б.А. Генетические маркеры конституция - клиника / Б.А. Никитюк // Генетические маркеры в антропогенетике и медицине. -Хмельницкий, 1988. - С. 152 - 169.

91. Никитюк, Б.А. Новая концепция конституции: эмбриогенетический подход / Б.А. Никитюк // Новости спортивной и медицинской антропологии: науч.- информ. сб. М., 1990. - Вып.З. - С. 3 - 12.

92. Николаева, H.H. Клинико-функциональные особенности дуоденальной язвы у мужчин / H.H. Николаева, Л.В. Николаева. Е.П. Шарайкина //

93. Актуальные вопросы биомедицинский и клинической антропологии: матер, конф. Красноярск, 1997. - С. 145 - 147.

94. Николаев, В.Г. Онтогенетическая динамика индивидуально-типологических особенностей организма человека / В.Г. Николаев. -Красноярск: Клоретиан, 2001. 149 с.

95. Обнаружение двух полиморфных сайтов в гене c-fms человека: частоты аллелей и генотипов в некоторых популяциях России / А.Г. Ромащенко, Т.Н. Кузнецова, Я.С. Рузанкина и др. // Генетика. 2002. - №1. -С. 33 -40.

96. Огородова, JI.M. Ожирение и бронхиальная астма: новый взглад (обзор) / JI.M. Огородова, E.JI. Тимошина, Е.С. Куликов // Терапевт, арх. -2007.-№10:-С. 32 -35.

97. Пакет «Soty» для*антропометрических исследований / Б.В. Олейников, В.Н. Горячев, В.А. Сапожников и др. // Актуальные вопросы биологии.I1. Красноярск, 1994. С. 86.

98. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 и-его взаимосвязь с опухолевыми маркерами у больных раком легкого / Н.В. Севастьянова, Н.В. Чердынцева, В.А. Белявская и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2004. - №2. - С. 39.

99. Полиморфизм, ' гена хемокинового рецептора CCR5 у больных рассеянным склерозом в Сибирском регионе / Ю.Ю. Орлова, В.М. Алифирова; Н.В.Чердынцева и др. // Бюл. Сиб. медицины.- 2006. №3. - С. 98 -104.

100. Полиморфизм генов семейства^ОБТ при БА у детей / JI.A. Желенина, Т.Э. Иващенко, Н.С. Уфимова и др. //Аллергология. 2003. - №2. - С. 13 - 16.

101. Поллард, Д. Справочник по вычислительным методам*статистики: пер. с англ. — М.: Финансы и статистика, 1982. 344 с.

102. Прогностическое значение исследования 1Ь-4, ШЫ и ^Е в конденсате выдыхаемого воздуха при бронхиальной астме и аллергическом рините у детей / Т.Н. Суровенко, Я.С. Шелудько, О.В. Овчинникова и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - №4. - С. 39 - 41.

103. Пузырев, В. П. Патологическая анатомия генома человека / В.П. Пузырев, В.А. Степанов. Новосибирск: Наука, 1997. - 224 с.

104. Разгаускас, Э.Ф. Пороки развития и генетически обусловленные формы хронических неспецифических заболеваний легких / Э.Ф. Разгаускас, В.К. Кучинскас. Л.: Медицина, 1978. - 157 с.

105. Распространенность и клинико-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири / А.Г. Чучалин, Б.А. Черняк, С.Н. Буйнова и др. // Пульмонология. 1999. - № 1. - С. 45 - 49.

106. Респираторная медицина (Руководство в 2т.) / под ред. А.Г. Чучалина.- М.: Гэотар-Медиа, 2007. -Т.1.-800 с.

107. Ройт, А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Брюстофф, Д. Мейл.- М.: Мир, 2000. 592 с.

108. Роль наследственных факторов при обструктивном бронхите и бронхиальной астме / А.Г. Хоменко, Л.Е. Поспелов, Ю.М. Мостовой, В.И.

109. Литвинов // Проблемы наследственности при болезнях лёгких / под ред. А.Г. Хоменко. М:, 1990. - С. 219 - 228.

110. Русалов, В.М. Биологические основы индивидуально-психологических различий / В.М. Русалов. М.: Наука; 1979.- 350 с.

111. Саркисян, Л:К. Генетика бронхиальной астмы / Л.К. Саркисян // Вестн. РУДН. Сер. Медицина. 2003. - №24. - С. 47.

112. Связь полиморфизма гена хемокинового рецептора СС/?2 с инфарктом миокарда / М.И. Воевода, С.Н. Устинов, Н.С. Юдин и др. // Докл. АН. 2002,Т. 385, №2. - С. 279 - 282.

113. Смит, К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК / К. Смит, С. Клко, Ч. Каитор.//Анализ генома / ред. К. Дейвис. М.: Мир, 1990. - С. 58 - 94.

114. Соловьева, H.A. Полиморфизм генов- интерлейкинов при бронхиальной астме в якутской популяции / H.A. Соловьева, Л.Е. Николаева, Л.М. Огородова // Педиатр, фармакология. 2009: - №6 . - С. 108.

115. Tag 1 -полиморфизм в 3" фланкирующей области гена« Pi при хронической патологии органов дыхания и раке легкого / E.H. Самильчук, А.ЯГГаспарянз К.К. Лактионов и др. // Пульмонология. 1996. - №4. - С.1721. ■ . ■ . .

116. Таниер, Д. Рост и конституция человека / Д. Таннер // Биология человека. М., 1968. - С.247 - 326.

117. Убайдуллаев, E.B. Жмырко // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 16-й: сб. резюме. - М., 2006. - С. 30.

118. Углева, Е.М. Возможности раннего прогнозирования риска развития бронхиальной астмы / Е.М. Углева // Пульмонология. — 2009. №5. — С. 83 -89.

119. Украинцева, C.B. Популяционный риск возникновения бронхиальной астмы в Москве / C.B. Украинцева, A.C. Сергеев // Генетика. 1995. - №2. - С. 264 - 267.

120. Фалконер, Д.С. Введение в генетику количественных признаков / Д.С. Фалконер. М.: Агропромиздат, 1985. - 486 с.

121. Фармакогенетические аспекты тяжелой астмы / В.И. Трофимов, Ж.А. Миронова, Е.Д. Янчина // Пульмонология.- 2008. №2. - С. 111 - 116.

122. Федосеев, Г.Б. Бронхальная астма / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов. -СПб.: Нормедиздат, 2006. 308 с.

123. Фенотипическая характеристика больных с бронхиальной астмой / Е.Д. Либердовская, С.Ю. Никулина, М.А. Комарова и др. // Сиб. мед. журн. -2008. -№1.- С. 38-40.

124. Флейс, Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций: пер. с англ. / Дж Флейс. М.: Финансы и статистика, 1989. - 319 с.

125. Фрейдин, М.Б. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы / М.Б. Фрейдин, Л.М. Огородова, В.П. Пузырев // Мед. генетика. -2003.-№3.-С. 130- 135.

126. Фрейдин, М.Б. Генетические основы подверженности к бронхиальной астме /М.Б. Фрейдин // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / под ред. А.Б. Масленникова. Новосибирск, 2001. -С.130- 141.

127. Хрисанфова, Е.Н. Конституция и биохимическая индивидуальность / Е.Н. Хрисанфова. М.: МГУ, 1990. - 153 с.

128. Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. -М.: Атмосфера, 2008. 567 с.

129. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей-курсантов / под ред. Ю.И. Гринштейна. -Красноярск: Город, 2009. 79 с.

130. Цатурян, Л.Д. Параметры частных конституций как возможные маркеры врожденных пороков сердца / Л.Д. Цатурян, О.А. Бутова^ // Актуальные проблемы спортивной морфологии и интегративной антропологии: матер, междунар. науч. конф. М., 2003. - С. 189 - 191.

131. Цветкова, О.А. Полиморфные варианты гена сурфактантного белка С у больных хронической обструктивной болезнью легких / О.А. Цветкова, М.В. Веселовская // Терапевт, арх. 2007. - №9. - С. 65 - 69.

132. Частоты аллелей в некоторых популяциях России и возможная функциональная значимость / Т.Н. Кузнецова, М.И. Воевода, О.А. Подколодная и др. // Генетика. 2004. - №1. - С. 102 - 112.

133. Черноруцкий, М.В. Конституция в клинике внутренних болезней / М.В. Черноруцкий // Труды 8-го съезда терапевтов России.- М., 1928. С. 101 - 108.

134. Черняев, A.JI. Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза / А.Л. Черняев, М.В: Самсонова // Consilium Medicum. 2008. - №10. - С. 57 - 63.

135. Чтецов, В.П. Опыт объективной диагностики соматических типов на основе измерительных признаков у женщин / В.П. Чтецов, М.И. Уткина, Н.Ю. Лутовинова // Вопр. антропологии. 1979. - Вып. 60. - С. 3 - 14.

136. Чучалин, А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2000. - №8. - С. 727 - 729.

137. Чучалин, А.Г. Белая книга. Пульмонология / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2004. - №1. - С. 7 - 36.

138. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин. М.: Русский врач, 2001.- 144 с.

139. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма в 2 т. М.: Агар, 1997. - Т. 1. - 431 с. 174! Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма: воспалительная концепция / А.Г.Чучалин // Consilium Medicum. - 2009. - Экстравып. - С. 2 - 4.

140. Чучалин, А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы / А.Г. •Чучалин // Пульмонология. 1999. - №4. - С. 6- 10.

141. Чучалин, А.Г. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин. М., 2001. - Т. 1. - С. 2 - 7,

142. Шарайкина, Е.Н Конституциональная характеристика- больных, страдающих хроническим бронхитом / E.H. Шарайкина, Е.И. Харьков, В.П. Ефремова // Сборник НИР, посвященный 180-летию Красноярской городской больницы №1. Красноярск, 2000. - С. 241 - 244.

143. Шарайкина, E.H. Соматотипологическая и возрастная характеристика мужчин, страдающих хронической обструктивной- болезнью легких / E.H. Шарайкина // Морфология: матер, всерос. съезда анатомов. СПб., 2009. -Т. 136, №4. - С. 153.

144. Шевкуненко, В.Н. Типовая» анатомия- / В.Н. Шевкуненко, A.M. Телесевич: М.: Медицина, 1929. - 232 с.

145. Шестовицкий, В.А. Тяжелая астма / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн-Красноярск: Кларетианум, 2003. 148 с.

146. Шилкина, Н.П. Системные васкулиты и атеросклероз / Н.П. Шилкина, И.В. Дряженкова // Терапевт, арх. 2007. - №3. - С. 84 - 92.

147. Шмелев, Е.И. Различия в диагностике и лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / Е.И. Шмелев // Consilium Medicum. 2002.- № 9. - С. 492 - 497.

148. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев. М., 2003. - 112 с.

149. Aggarwal, В. Tumor necrosis factor Guidebook to cytokines and their receptors / B. Aggarwal, S. Reddy, N. Nicola. New York: Dekker, 1994. - 188 p.

150. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels of interleukin-8 / C. Yamamoto, T. Yoneda, A. Fu et al. // Chest. 1997. - V. 112. - P. 505 - 510.

151. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter-region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles / A.G. Wilson, N. de Vries, F. Pociot et al. // J. Exp. Med. 1993. - V. 177. - P. 557.

152. Alpha 1-antitrypsin gene polymorphism related to respiratory system disease / M. Buraczynska, D. Schott, A.J. Hanzlik et al. / Klin. Woschr. 1987. - Bd. 65. -S. 538 -541.

153. Anderson, G. G. Recent advances in the genetics of allergy and asthma / G.G. Anderson, W.O.C.M. Cookson // Мої. Med. Today. 1999. - V. 5. - P. 264 -273.

154. Assay of a ribonuclease that preferentially hydrolyses mRNAs containing cytokine-derived UA-rich instability seguences / B. Beutler, P.Thompson, J.Keyes et al. // Biochm. Biophys. Res. Commun. 1988. - V. 152. - P. 973 - 980.

155. Association of asthmatic steroid intensivity with an IL-4 gene promoter polymorphism / L. Rosenwasser, J.D. Klemn, J.M. Klemn et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - V. 107. - P. 235.

156. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the a subunit of the interleukin-4 receptor / G.K.K. Hershey, M.F. Friedrich, L.A. Esswein et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 337. - P. 1720 - 1725.

157. The associations between childhood asthma and atopy, and parental asthma, hey fever and smoking / M.A. Jenkins, J.L. Hopper, L.B. Flander et al. // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 1993. - V. 7. - P. 67 - 76.

158. Association between chronic obstructive puimonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis / W.Q. Gan, S.F. Man, A. Senthilselvar et al. // Thorax. 2004. - V. 59, №7. - P. 574 - 580.

159. Association between the tumor necrosis factor-alpha -308 G/A gene polymorphism and migraine / I. Rainero, L.M.E. Grimaldi, G. Salani et al. / Neurology.- 2004. V. 62. - P. 141 - 143.

160. Association of CCR5del32 with reduced risk of childhood but not adult asthma/ P. Srivastava, P.J. Helms, D. Stevart et al. // Thorax. 2003. - V. 58. - P. 222 - 226.

161. Association of the Glu27 b2-adrenoreceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects / I.P. Hall, A. Wheatley, P. Wilding et al. // Lancet. 1995. - V. 345. - P. 1213 - 1214.

162. An association of interleukin-4? Receptor gene mutation and asthma and atopy/ C.N. Yandava, A. Pillari, C.M. Lily et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 63, Suppl. - P. A346.

163. Association of polymorphisms and allelic combinations in the tumour necrosis factor-alpha-complement MHC region with coronary artery disease / C. Szalai, G. Fust, J. Duba et al. // J. Med. Genet. 2002. - V. 39. - P. 46 - 51.

164. Association of tumor necrosis factor alpha gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease / S. Sakao, K. Tatsumi, H. Igari et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V. 163. - P. 420 - 422.

165. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE / H.D. Shin, B.L. Park, L.H. Kim et al // Hum. Mol. Genet. 2004. - №2. - P. 699 - 707.

166. Asthma / A.E. Tattersfield, A.J. Knox, J.R. Britton, LP. Hall // Lancet. -2002. V. 360, №9342. - P. 1313 - 1322.

167. Atkinson, M.A. Fatal attraction: chemokines and type 1 diabetes / M.A. Atkinson, S.B.J. Wilson // Clin. Invest. 2002. - V. 110, №11. - P. 1611 - 1613.

168. Baggiolini, M. Human chemokines: an update / M. Baggiolini, B. Dewald, B. Moser // Rev. Immunol. 1997. - V. 15. - P. 675 - 705.

169. Bai, T. R. Abnormalities an airway smooth muscle in fatal asthma / T.R. Bai //Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - V. 143. - P. 441 - 443.

170. Bai, T. R. A comparison of beta-adrenergic receptors and in vitro relaxant responses to isoproterenol in asthmatic airway smooth muscle / T.R. Bai, C.Mak, P.J. Barnes // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1992. - V. 6. - P.647 - 651.

171. Barbera, J.A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease / J.A. Barbera, V.I. Peinado, S. Santos // Eur. Respir. J. 2003. - V. 21, №5.-P. 892-905.

172. Barnes, K.C. Elements for common genetic elements in allergic disease / K.C.Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - V. 106. - P. 192 - 200.

173. Barnes, K.C. The genetics and complexity of allergy and asthma / K.C. Barnes, D.G. Marsh // Immunol. Today. 1998. - V. 19. - P. 325 - 332.

174. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur. Respir. J. 2003. -V. 22, №4. - P. 672 - 688.

175. Barnes, P.J. Cytokine modulators as novel therapy for asthma // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2002. - V. 42. - P. 8 - 9.

176. Barnes, P.J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // J. Clin. Invest. 2008. - V. 118, №11. - P. 3546 -3556.

177. Barnes, P.J. Increased pulmonary a-adrenergic and dicreased b-adrenergic receptors in experimental asthma / P.J. Barnes, C. Dollery, J. MacDermot // Nature. 1980. - V. 285. - P. 569 - 571.

178. Barnes, P.J. Inflammatory mediators of asthma: an update / P.J. Barnes, K.F. Chung, C.P. Page // Pharmacol. Rev. 1998. - V. 50, №4. - P. 515 - 596.

179. Barnes, P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Pharmacol. Rev. 2004. - V. 56, №4. - P. 515 - 548.

180. Barnes, P.J. The role inflammation and anti-inflammatory medication in asthma / P.J. Barnes // Respir. Med. 2002. - V. 96. - P. 9 - 15.

181. Bazzoni, F. Tumor necrosis factor ligant and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334, №26. - P. 1717 - 1725.

182. Bemben, M. Age related patterns in body composition for men aged 20-79 years / M. Bemben, B.H. Massey, D.A. Bemben // Med. Sci. Sports Exerc.- 1995. -V. 27, №2. P. 264 - 269.

183. Beutler, B. Tumor necrosis, cachexia, shock, and inflammation: a common mediator / B. Beutler," A. Gerami // Ann. Rev. Biochem. 1988. - V. 57. - P. 505 -518.

184. Beutler, B. Tumor necrosis factor in the pathogenesis of infectious diseases / B.Beutler, G.E. Grau // Grit. Care Med. 1993. - V. 21. - P. 423 - 425.

185. Beuther, D.A. Obesity and asthma / D.A. Beuther, S.T. Weiss, E.R. Sutherland // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - V. 174, №2. - P. 112.

186. Black, J.L, Asthma more muscle cells or more muscular cells? / J.L. Black // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - V. 169, №9. - P. 980 - 981.

187. Bland, J.M. Statistics notes / J.M. Bland, D.G. Altman // Br. Med. J. 2000. - V. 320, №7247. - P. 1468.

188. Bleecker, E. R. Genetics of allergy and asthma / E. R Bleecker, D. A. Meyers // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. Oxford: Blackwell Sei., 1997.-P. 1196- 1207.

189. Blumchen, K. Interleukin-5: a novel target for asthma therapy / K. Blumchen,T. Kallinich, E Hamelmann // Expert Opin. Biol. Ther. 2001. - V. 1. -P. 433 -453.

190. Blumenthal, M.N. The role of genetics in the development of asthma and atopy / M.N. Blumenthal // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2005. - V. 5, №2. -P. 141 - 145.

191. Body build from birth to adulthood and risk of asthma / B. Xu, J. Pekkanen, J. Laitinen et al. // Eur. J. Publ. Health. 2002. - V. 12. - P. 166 - 170.

192. Burgel, P.R. Roles of epidermal growth factor receptor activation in epithelial cell repair and mucin production in airway epithelium / P.R Burgel, J.A. Nadel // Thorax. 2004. - V. 59, №11. - P. 992 - 996.

193. Busse, W.W. Asthma / W.W Busse, R.F Lemanske // N. Engl. J. Med. -2001. V.344, №5. - P. 350 - 362.

194. Busse, W.W. Eosinophilis in asthma / W.W Busse, J.B. Sedgwick // Ann. Allergy. -1992. V. 68, №3. - P. 286 - 290.

195. Carroll, W. Asthma genetics. Pitfalls and triumphs / W.Carroll // Paediatr. Respir. Rev. 2005. - V. 6. - P. 68 - 74.

196. CC chemokine receptor (CCR)2 polymorphism in Czech patients with myocardial infarction / J. Petrkova, Z. Cermakova, J. Drabek et al. // Immunol. Lett.-2003.-V. 88.-P. 53 55.

197. CC chemokine receptor 5 on stromal cells promotes pulmonary metastasis / H.W. van Deventer, W.J. O'Connor, W.J. Brickey et al. // Cancer Res. 2005. -V. 65.-P. 3374-3379.

198. CCR5{delta}-32 deletion and atopic asthma in India / J. Barta, M. Sharma, R. Chatterjee et al. // Thorax. 2005. - V. 60, №1. - P. 85.

199. CCR5-expression influences the progression of human breast cancer in p53-dependent mamer / S. Manes, E. Mira, R. Colomer et al. // J. Exp. Med. 2003. -V. 198, №3. - P. 1381 - 1389.

200. Chan-Yeung, M. Table of the major inducers of occupational asthma / M. Chan-Yeung, J.L. Malo // Asthma in the workplace /Eds.: I.L. Bernstein, M. Chan-Yeung, J.L. Malo, D.I. Bernstein. New-York: Marcel Dekker, 1999. - P. 683 -720.

201. Characterization of the CCR2 chemokine receptor: Functional CCR2 receptor expression in B cells / J.M. Frade, M. Melado, G. del Real et al. // J.Immunol.-1997. V. 159. - P. 5576 - 5584.

202. Chaudhuri, S. Body proportions in human physique: a study related to somatometric measurements some observations / S. Chaudhuri // Anthropologic. - 1990. -Bd. 28, №1. - S. 19-26.

203. Chemokines and the arrest of lymphocytes rolling under flow conditions / J:J. Hedrick, A. Zlotnik et al. // Science. 1998. - V. 279, №5349. - P. 381 - 384.

204. Chemokine receptor responses on T cells are achieved through regulation of both receptor expression and signaling / R.L. Rabin, M.K. Park, F. Lino et al. // J.Immunol. 1999. - V. 162. - P. 3840 - 3850.

205. Chung, K.F. Airway smooth muscle cells: contribution to and regulating airway mucosal inflammation? / K.F. Chung // Eur. Respir. J. 2000. - V. 15, №5. -P. 961 -968.

206. Chung, K.F. Cytokines in asthma / K.F. Chung, P.J. Barnes // Thorax. -1999.-V. 54.-P. 825 857.

207. Chung, K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease / K.F. Chung // Eur. Respir. J. 2001. - V. 34. - P. 50 - 59.

208. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma /R. Chaudhuri, E. Livingston, A.D. McMahon et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2003,-V. 168, №11.-P. 1308- 1311.

209. Clonal proliferation of type 2 helper T cells in a man with hypereosinofilic syndrome / E. Cogan, L.Schandene, A. Crusiaux et al. // N. Eng. J. Med. 1994. -V. 330.-P. 535 - 538.

210. Cloning and functional expressing of CC CCR5, a human monocyte CC hemokine receptor selective for MlPla, MIPip, and RANTES / C. Cambadiere, S.IC. Ahuja, H.L. Tiffany, P.M. Murphy // J. Leukoc. Biol. 1996. - V. 60. - P. 147 - 152.

211. Cohn, L. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression / L. Cohn, J. Elias, G. Chupp // Annu. Rev. Immunol. 2004. - V. 22. - P. 789 - 815.

212. The Collaborative Study on the genetics of asthma. A genome -wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations // Nature Genet. 1997. - V. 15 - P. 389 - 392.

213. Collins, L. The effect of body fat distribution on pulmonary function tests / L.Collins, P.Hoberty, J. Walker // Chest. 1995. - V. 107, №5. - P. 1298 - 1302.

214. Common polymorphisms in the coding part of the IL-4 receptor gene / K. Deichmann, J. Bardutzky, J. Forster et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1997.-V. 231.-P. 696.

215. Complete nucleotide sequence of the chromosomal' gene for human IL-4 and its expression / N. Arai, D.Nomura, D.Villares et al. // J. Immunol. 1989. - V. 142.-P. 274-282.

216. Complete structure and expression in transfected cells of high affinity IgE receptor / U.Blank, C. Ra, L. Miller et al. // Nature. 1989. - V. 337. - P. 187 - 189.

217. The complex pattern of cytokines in sepsis /W. Ertel, M.H. Morrison, P. Wang et al. // Ann. Surg.-1991.-V. 214, №2. P. 141 - 148.

218. Control of cachectin (tumor necrosis factor) synthesis: mechanisms of endotoxin resistance / B.Beutler, N. Krochin, I.W Milsark et al.// Science.-1986. -V. 164. P. 1791 - 1796:

219. Cookson, W. O. C. M. The alliance of genes and environment in-asthma and allergy / W.O.C.M. Cookson // Nature. 1999. - V. 402, Suppl. - P. 5 - 11.

220. Cookson, W.O.C.M. Genetics of asthma and allergic disease / W.O.C.M Cookson, M.F Moffatt // Hum. Mol. Genet. 2000. - V. 9, №16. - P. 2359 - 2364.

221. COPD prevalence in Salzburg, Austria. Results from the burden of obstructive lung disease (BOLD) study / L. Schirnhofer, B. Lamprecht, W.M. Vollmer et al. // Chest; 2007. V. 131, №1. - P. 29 - 36.

222. Cytokine production from sputum cell after allerqenic challenge in IgE-mediated asthma / J. Bettiol, V. Sele, E. I-Iennket et al. II Allergy. 2002. - V. 57. -P. 1145 - 1150;

223. Deaths from chronic obstructive pulmonary disease in France, 1979 2002: a multiple cause analysis / C. Fuhrman, E. Jougla, J. Nicolau et al. // Thorax. -2007.-V. 61.-P. 930-934.

224. Deaton, C.M. The role of oxidative stress in an equine model of human asthma / C.M. Deaton // Redox Rep. 2006. - V. 11, №2. - P. 46 - 52.

225. Demoly, P. Respiratory allergic disease genes / P. Demoly // Rev. Pneumol. Clin. 2003. - V. 59. - P. 67 - 75.

226. Devereux, G. Diet as a risk factor for atopy and asthma / G. Devereux, A. Seaton // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - V. 115, N 6. - P. 1109 - 1117.

227. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V.M. Keatings, P.D. Collins, D.M. Scott // Am. J. Respir. Crit Care Med. 1996. V. 153. -P. 530 - 534.

228. Different cytokine patterns in bronchial biopsies in asthma and cronic bronchitis / R. Mueller, P. Chanez, A.M. Campbell et al. // Respir. Med. 1996. -V. 90.-P. 79 - 85.

229. Different transcriptional activity and in vitro TNF alpha production in psoriasis patients carrying the TNF alpha 238 promoter polymorphism / W. Kalusa, E. Reuss, S. Crossmann et al. // J. Invest. Dermatol. 2000. - V. 114. - P. 1180- 1183.

230. Distribution of CCR5-delta32 gene deletion across the Russian part of Eurasia / N.S. Yudin, S.V. Vinogradov, T.A. Potapova et al. // Hum. Genet. 1998. -V. 102, №6.-P. 695 -698.

231. Dominant effect of IIe50Val variants of the human IL-4 receptor a-chain in IgE synthesis / H. Mitsuyasu, Y. Yanagihara, X-Q. Mao et al. // J. Immunol. -1999.-V. 162.-P. 1227- 1231.

232. Drazen, J.M. Treatment of asthma with drug modifying the leukotriene pathway / J.M. Drazen, E. Israel, P.M. Obyrne // N. Engl. J. Med. 1999. - V. 340. -P. 197-206.

233. Early childhood infections diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study / S. Illi, E. von Mutius, S. Lau et al. // Br.Med.J.-2001. V. 322, № 7283. - P. 390 - 395.

234. Edfors-Lubs, M. L. Allergy in 7000 twin pairs / M.L. Edfors-Lubs // Acta Allergol. 1971. - V. 26. - P. 249 - 285.

235. Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy / J.E. Gern, C.L. Reardon, S. Hoffjan et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-2004.-V. 113, №2. -P. 307-314.

236. Effects of interferon on cachctin expression by mononuclear phagocytes / B. Beutler, V. Tkacenco, I. Milsark et al. // J. Exp. Med. 1986. - V. 230. - P. 1003 - 1005.

237. Effect of interleukin-9 on clonogenic maturation and cell-cycle status of fetal and adult hematopoietic progenitors / S.T. Holdbrook, R.K. Ohis, K.R. Schbler et al. // Blood. 1991 - V. 77. - P. 2129 - 2134.

238. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A. G. Wilson, J.A. Symons, T.L. McDowell et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. US. 1997. - V. 94. - P. 3195 - 3199.

239. Efficacy of soluble IL-4 receptor for the treatment of adults with asthma / L.C. Borish, H.S. Nelson, J. Corren et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - V. 107.-P. 963 -970.

240. Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kalman, I. Mayer et al. // N. Engl. J. Med. 1990. - V. 223. -P. 236-241.

241. Environmental tobacco smoke: a hazard to children // Pediatrics. 1997. -V. 99, №4. - P. 639 - 642.

242. Eosinophilis inflammation in asthma / J. Bousquet, P. Chanez, J.Y. Lacoste et al. // N. Engl. J.Med. 1990.-V. 323, №15.-P. 1033 - 1039.

243. Evidence for a locus regulating total serum IgE levels mapping on chromosome 5 / D.A. Meyers, D.S. Postma, C.I. Panhuysen et al. // Genomics. -1994. -V. 23. P. 164- 170.

244. Evidence for a lokus regulating total serum IgE synthesis and associates with atopic asthma / D.A. Meyers, D.S. Postma, C.I. Panhuysen et al. // Nat. Genet .-1998 V. 19, №6. - P. 159 - 170.

245. Evidence for two unlinked loci regulatig total serum IgE levels / J.Xu, R.C. Levitt, C.I.M. Panhuysen, D.S. Postma // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 57. - P. 425 - 430.

246. Exhaled nitric oxide and hydrogen peroxide concentrations in asthmatic smokers / I.Horvath, L.E. Donnelly, A. Kiss et al. // Respiration. 2004. - V. 71, №5*. - P. 463 - 468.

247. Exhaled nitric oxide in a population sample of adults / L. Bommarito, E. Migliore, M. Bugiani et al. // Respiration. 2008. - V. 75. - P. 386 - 392.

248. Exposure to house-dust mite allergen (Der pi) and the development of asthma in childhood / R. Sporik, S.T. Holgate, Platts-Mills TAE, J.J. Cogswell // N. Engl. J. Med. 1990. - V. 323. - K 502 - 507.

249. Expression of the colony-stimulating factor 1 receptor in B lymphocytes / A.H. Baker, S.A. Ridge, T. Hoy et al. // Oncogene. 1993. -V. 8, №2. - P. 371 -378.

250. Fine mapping and single nucleotide association results of candidate genes for asthma and related phenotypes / T. Immervoll, S. Loesgen, G. Dutsch et al. // Hum. Mutat. 2001. - V. 18. - P. 327 - 336.

251. Fixman, E.D. Basis mechanisms of development of airway structural changes in asthma / E.D. Fixman, A. Stewart, J.G. Martin // Eur. Respir. J. 2007. - V. 29, №2. - P. 379-389. .

252. Fujisawa, T. Role of oxygen radicals: on bronchial asthma / T. Fujisawa // Allergy. 2005'. - V. 4, №4. - P. 505 - 509.

253. Gao, P.S. Genetic aspects of asthma / P.S. Gao, S.K. Huang // Panminerva Med. 2004. - V. 46. - P. 121 - 134.

254. The gene for acute sarcoidosis? / W. Anthony, M.B. O'Regan, S. Jeffrey et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - V. 168. - P. 1162 - 1166.

255. Genetic analysis of allergy dissease in twins / R.L. Hopp, A.K. Bewetra, G.D. Watt et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1984. - V. 73. - P. 265 - 270.

256. Genetic analysis of the human tumor necrosis factor a cachectin promoter region in a macrophage cell line / J.S. Economou, K. Rhoades, R. Essner et al. // J. Exp. Med. 1989. - V. 170. - P. 321 - 326.

257. Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus influence non-hodgkin's lymphoma outcome / K. Warzocha, P. Ribeiro, B. Jacques et al. // Blood. 1998. - V. 91, №10. - P. 3574 - 3581.

258. Genetic susceptibility to asthma: bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy / D.S. Postma, E.R Bleecker, P.J. Amelung et al. // N. Engl. J. Med.- 1995. V. 33. - P. 894 - 900.

259. Genetic variants of the IL 13 and atopic diseases in at-risk children/ J. Q He, M. Chan-Yeung, A.B. Becker et al. // Gen. Immun. 2003. - V. 4. - P. 385 - 389.

260. Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction / P. Gonzalez, R. Alvarez, A. Batalla et al.// Genes Immun. 2001 V. 2, №4.-P. 191 - 195.

261. The genetics of asthma / J.W. Holloway, A. Jongepier, B. Beghe et al. // Eur. Respir. Monogr. Asthma. Ch. 2. 2003. - V. 8, №23. - P. 26 - 57.

262. Genome screen for asthma susceptibiliity loki in restricted Dutch population / G.N. Koppelman, O.C. Stine, T.D. Howard et al. // Am. J. Hum. Genet. -1998. -V. 63, Suppl. №4. P. A295.

263. Genome-wide linkade analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe early-onset chronic obstructive pulmonary disease / E.K. Silverman, L.J. Palmer, J.D. Mosley et al. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - V. 70, №5. - P. 1229 -1239.

264. Genome-wide search for asthma susceptibility loci in a founder population / C. Ober, N.J. Cox, M. Abney et al. // Hum. Mol. Genes. 1998 - V. 7, №9. - P. 1393 - 1398.

265. A genome-wide search for linkage to asthma. German Asthma Genetics Group / M. Wjst, G. Fischer, T. Immervoll et al. // Genomics. 1999. - V. 58. - P. 1-8.

266. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma / S.E. Daniels, S. Bhattacharrya, A. James et al. //Nature. -1996. V. 383. - P. 247 - 250.

267. Gerard, C. Chemokines and disease / C. Gerard, B.J. Rollins // Nat. Immunol.-2001.-V. 2. P. 108- 115.

268. Gern, J.E. Relationship of viral infections to wheezing illnesses and asthma / J.E. Gern, W.W. Busse //Nat. Rev. Immunol. -2002. V. 2, № 2. - P. 132 - 138.

269. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report / M. Masoli, D. Fabian, S. Holt et al. // Allergy. -2004. V. 59, № 5. - P. 469 - 478.

270. Goldfeld, A.E. Human tumor necrosis factor a gene regulation by virus and lipopolysaccharide / A.E. Goldfeld, C. Doyle, T. Maniatis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - V. 87. - P. 9769 - 9773.

271. Gooste, P.L. Prevalente of overweight and obesity and its relation to coronary heart disease / P.L. Gooste, H.G. Steencamp, A.G. Benade // S. Afr. Med. J. 1988.-V. 74.-P. 101 - 104.

272. Corrigan, C.J. T cells and eosinophils in the pathogenesis of asthma / C.J. Gorrigan, A.B. Kay // Immunol. Today. 1992. - V. 13, №12. - P. 501 - 507.

273. Gorski, P. Eosinophils in bronchial asthma / P. Gorski, C. Palczynski // Allergol. Immunopathol. 1989. - V. 17, №2. - P. 113 - 116.

274. Grally, M. The genetics of asthma / M. Grally, W. Jagoe, J. Grally // Ir. Med. J.-1982. V .75, №11.- P. 403 - 405.

275. Hall, I.P. (32-adrenoreceptor polymorphisms and asthma / LP. Hall // Monogr. Allergy. 1996. - V. 33. - P. 153 - 168.

276. Hall, LP. Genetics and pulmonary medicine: asthma / LP. Hall // Thorax. -1999.-V. 54.-P. 65-69.

277. Hauser, G. Physique body composition / G. Hauser, A. Vienna, M. Wolfsperger // Am. J. Phys. Anthropol. 1994. - V. 8. - P. 104 - 105.

278. Heath, B.H. Somatotyping: methods and applications / B.H. Heath, G.E.L. Carter//S. Afr. Med. J. 1991.-V. 78.-P. 105-111.

279. Hemorrhage induces an increase in serum TNF which is not associated with increased levels of endotoxin / A. Ayala, M.M. Perrin, D.R. Meldrum et al. // Cytokine.- 1990. V. 2. - P. 70 - 174.

280. Heredity, pet ownership, and cofounding«control in a population-based birth cohort / C. Almqvist, A.C. Egmar, M. van Hage-Hamsten et al. // J. Allergy Clin. Immunol.—2003. V. 111, № 4. - P. 800 - 806.

281. High resolution crystal structure of a human tumor necrosis factor -alpha mutant with low systemic toxicity / S.S. Cha, J.S. Kim, H.S. Cho et al. // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 2153 - 2160.

282. Hitchock, H.E. Body size youth of Australians aged five to 16 years / H.E. Hitchock, R.A. Mailer, A.J. Cilmour // Med. J. Austr. 1986. - V. 145. - P. 368 -372.

283. Holgate, S.T. Asthma genetics: waiting to exhale / S.T Holgate // Nat.Genet.- 1997.- V. 15. P. 227 - 229.

284. Holgate, S.T. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma/ S.T. Holgate // J. Allergy Clin. Immunol.- 1999.- V. 104, №6. P. 1139 - 1146.

285. Hopkin, J. M. Molecular genetics of the high affinity IgE receptor / J.M. Hopkin // Monogr. Allergy. 1996. - V. 33. - P. 97 - 108.

286. Horwood, L.J. Social and familial factors in the development of early chilhood asthma / L.J. Horwood, D.M. Fergusson, F.T. Shanno // Pediatrics. -1985. V. 75, №5. - P. 859 - 868.

287. Huang, S.L. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism in chronic bronchitis/ S.L. Huang, C. H. Su, S.G. Chang // Am. J. Respir. Grit. Care Med. -1997. V. 156, №5. - P. 1436 - 1439.

288. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G.E. Nedwin, S.L. Nay lor, A.Y. Sakaguchi et al. // Nucl; Acids Res.- 1985. V. 13. - P. 6361 - 6372.

289. Human: tumor necrosis factor:" structure and» receptor, interactions^ / B;B. Aggarwaly R.A. Aiyer, Dr Pennica et; al: //Tumor necrosis: factor andi related-cytotoxins.-Chichester: J.Wiley & Sons, 1987. P. 39- 51.

290. Iie50Val variants or 7/4Л? upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma / Hi Mitsuyasuj K. Izuhara , X Q. Mao et al:.// Nat. Genet. - 1998 -V. 19-№. 6.-P. 119-120.

291. Immervoll, T. : Currens status of the asthma and allergy database / T. Immervoll, M. Wjst //Nucl. Acids Res. 1999. - V. 27, №1. - P. 213 - 214. .

292. Incidente of chronic obstructive pulmonary disease in a cohort of young adults according to the presence of chronic cough and phlegm/ R. de Marco, S. Accordini, I. Cerveri et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. - V. 175. - P. 32-39.

293. Increased exhalation of hydrogen peroxide in healthy subjects following cigarette consumption / S.B. Guatura, J.A. Martinez, P.C. Santos Bueno et al. // Med. J. 2000. - V. 118, №4. - P. 93 - 98.

294. Induction and inhibition of the Th2 phenotype spread: implications for childhood asthma / T. Hayashi, X. Gong, C. Rossetto et al. // J. Immunol. 2005.-V. 174.-P. 5864-5873.

295. Inflammation of bronchial smooth muscle in allergic asthma / H. Begueret, P.Berger, A. Vernerjourx et al. // Thorax. 2007. - V. 62. - P. 8 - 15.

296. Inflammatory cells and mediators in1 bronchial lavage off patients with chronic obstructive pulmomary disease / A. Pesci, B. Balbi, M.' Majori et aK // Eur. Respir. J. 1998. - V. 12. - P. 380 - 386.

297. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma / G.W. Chalmers, K.J. Macleod, S.A. Little et al. // Thorax. -2002.-V. 57, № 3. P: 226 - 230:

298. Influence of early and current environmental exposure factors on sensitization and outcome of asthma in> preschool children / E. Melen, M. Wickman, S.L. Nordvall et al. // Allergy. -.2001. V. 56, №7. - P. 646 - 652.

299. Inhibition of MCP-1/CCR2 pathway ameliorates the development of diabetic nephropathy / H. Kanamori , T. Matsubara, A. Mima et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - V. 360, №4. - P. 772 - 777.

300. An Interleukin-4-induced transcription factor: ii-4 Stat / J. Hou, U. Schindler W.J. Henzel et al. // Science. 1994. - V. 265. - P. 1701 - 1706.

301. Intratumoral CG chemokine ligand 5 overexpression delays, tumor growth and increases tumor cell infiltration / E. Lavergne, G. Gombadiere, M. Ida et al. //. J. Immunol. 2004. - V, 174, №6. - P. 3755 - 3762.

302. James, A. Airway remodeling in asthma / A. James // Curr. Opin: Pulm. Med. -2005. V. 11, №1. - p. 1 - 6.

303. James, A.L. Clinicahrelevance of airway remodeling in airway diseases / A.L. James, S. Wensel // Eur. Respir. 2007. - V. 30, №1, - P. 134 - 155.

304. Jan, R. Chemokine receptor (CCR2) genotype is associated with myocardial infarction and heart failure in patients under 65 years of age / R. Jan, O.R.V.V. Mevissen // J. Mol. Med. 2003. - V. 81. - P. 363 - 367.

305. Kabesch, M. New ways in respiratory genetics- / M. Kabesch, F. Kauffmann, E. von^Mutius // Eur. Respir. J!- 2006; V. 28: - P. 1079 - 1080.

306. Kita, H. Chemokines active on eosinophils. Potential roles in allergic inflammation / H. Kita, G.J. Gleic // J. Exp. Med. 1996. - V. 183. - P. 2421 -2426.

307. Kroegel, C. The role of eosinophils in asthma / C. Kroegel // Lung. 1990.-V.168.-P. 5-17.

308. Ksontini, R. Revising the role of tumor necrosis factor alpha and the response of surgical injury and: inflammation / R. Ksontini, S.L. MacKay, L.L. Moldawer // Arch. Surg. 1998. - V. 133. - P. 558 - 567.

309. Larche, M. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma / M. Larche, D.S. Robinson, A.B Kay // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - V. 111, № 3. -P. 450-463;

310. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome llq / W.O.C.M. Cookson , P.A. Sharp, J.A. Faux, J.M. Hopkin // Lancet. 1989. - V. 315. - P. 1292 - 1295.

311. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistence mechanisms / S.T. Holgate, D.E. Davies, R.M. Powell et al. // Eur. Respir. J. 2007. - V. 29. - P. 793 - 803.

312. Localization of atopy and beta subunit of high-affinity IgE receptor (FcsRT) on chromosome llq / A.J. Sandford, T. Shirakawa, M.F. Moffatt et al. // Lancet.-1993.- V. 341.-P. 332-334.

313. Localization of the gene encoding the alpha subunit of human interleukin-5 receptor (IL5RA) to chroomosome region 3q24-q26 / M. Isobe, Y. Kumura, S. Takaki et al. // Genomics. -1992. V. 14 - P. 755 - 758.

314. Longitudinal lung functions study in heterozygous PiMZ phenotype subjects / E. Tarjan, P. Magyar, Z. Vaczi et al. // Eur. Respir. J. 1994. - V. 7. - P. 2199-2204.

315. Lukacs, N.W. Chemokines and asthma: redundancy of function or a coordinated effort? / N.W. Lukacs, S.H. Oliveira, C.M. Hogaboam // J. Clin. Invest. 1999. - V. 104. - P. 995 - 999.

316. Lundback, B. Epidemiology of rhinitis and asthma / B. Lundback // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Y.28, Suppl 2. - P. 3 - 10.

317. MacNee, W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease / W. MacNee //Eur. J. Pharmacol. 2001. - V. 429, №1-3. - P. 195 - 207.

318. Macrophage colony-stimulating factor gene expression in vascular cells and in experimental and human atherosclerosis / S.K. Clinton, R.Underwood, L. Hayes, et al. //Am. J. Pathol. 1992. - V. 140, №2. - P. 301 - 316.

319. A major susceptibility gene for asthma maps to chromosome 14q24 / H. Harkonarson, U. Bjornsdottir, E. Halapi et al. // Am. J. Hum. Genet.- 2002. V. 71, №3. - P. 483 -491.

320. Мак, J.C. Reactive oxidant species in asthma / J.C. Мак, M.M. Chan // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. - V. 12, №1. - P. 7 - 11.

321. Mast cells as «tunable» effector and immunoregulatory cells: recent advances / S.J. Galli, J. Kalesnikoff, M.A. Grimbaldeston et al. //Annu. Rev. Immunol. 2005. - V. 23. - P. 749 - 786.

322. Mast cell-mediated airway remodelling / Y. Okayama, S. Okumura, N. Yamashita et al. // Clin. Exp. Allergy Rev. 2006. -V. 6. - P. 80 - 84.

323. Marone, G. Mast cells and basophils: friends as well as foes in bronchial asthma / G. Marone, M. Triggani, A. de Pauli // Trends Immunol. 2005. - V. 26. -P. 25-31.

324. Maternal inheritance of atopic IgE responsiveness on chromosome 1 lq / W. Cookson , R.P. Young, A.J. Sandford et al. // Lancet. 1992. - V. 340. - P. 381384.

325. Measles and atopy in Guinea-Bissuau / S.O. Shaheen, P. Aaby, A.J. Hall et al.//Lancet. 1996.-V. 347, № 9018. - P. 541 -545.

326. Meta-analysis for linkage to asthma and atopy in the chromosome 5q31-33 candidate region / L. Palmer, K. Barnes, P. Barton et al. // Hum. Mol. Genet. -2001.-V. 10.-P. 891 -899.

327. Metallproteinases in multiple myeloma; production of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), activation of proMMP-9. and induction of MMP-1 by myeloma cells / S. Barille, C. Akhoundi, M. Collette et al. // Blood. 1999. - V. 90, №4.-P. 1649- 1655.

328. Metalloproteinasemediated release of human Fas ligand / N. Kayagaki, A. Kawasaki, T. Ebata et al. // J. Exp. Med. 1995. - V. 182. - P. 1777 - 1783.

329. Missense mutation of alpha 1-antichymotrypsin gene associated with chronic lung disease / W. Poller, J-P. Faber, S. Scholts et al. // Lancet. 1992. - V. 339. - P. 1538.

330. Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene / M. Samson, O. Labbe, C. Mollereau et al. // Biochemistry. 1996. - V. 35, №11. - P. 3362 - 3367.

331. Mooney, D.P. Improved wound healing through the local delivery of tumor necrosis factor / D.P. Mooney, R.L. Gamelli, M. O'Reilly // Surg. Forum.-1988.-V. 39.-P. 77-79.

332. Mulherin, SA. Effects of CCR5-Delta32 and CCR2-64I alleles on HIV-1 disease progression: the protection varies with duration of infection / S.A. Mulherin, T.R. O'Brien, J.P. Ioannidis // AIDS. 2003. - V. 17, №3. - P. 377 - 387.

333. Muller, A.L. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease / A.L. Muller, N.W. Lukacs // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2004. -V. 24, №4.-P. 667-683.

334. Murakami, T. Chemokine receptors and melanoma metastasis / T. Murakami, A.R. Cardones, S.T. Hwang // J. Dermatol. Sci. 2004. - V. 36. - P. 71 -78.

335. Murphy, P. Chemokines and molecular basis of cancer metestasis / P. Murphy //Nat. Engl. J. Med. 2001. - V. 354. - P. 833 - 835.

336. Mutations in the gene encoding for the beta2-adrenergis receptor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus, M. Innis, N. Maclntyre, S.B. Liggett // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 1993. V. 8, №3. - P. 334 - 339.

337. NAC Manchester Asthma and Allergy Study (NACMAAS): Risk factors for asthma and allergic disorders in adults / B.M. Simpson, A. Custovic, A. Simpson et al. // Clin. Exp. Allergy. 2001. - V. 31. - P. 391 - 399.

338. Naturally occurring mutations in the human 5-lipoxygenase gene promoter that modify transcription factor binding and reporter gene transcription / K. Asano, D. Beier, J. Grobholz et al. // J. Clin. Invest. 1997. - V. 99, №5. - P. 1130 - 1137.

339. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J.C. Hogge, F. Cbu, S. Utokaparch et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - V. 350.-P. 2645-2653.

340. Neurogenic mechanisms in bronchial inflammatory diseases / D.A. Groneberg, D. Quarcoo, N. Frossard, A. Fischer // Allergy. 2004. - V. 59, №11. -P. 1139- 1152.t364

341. Newman, L.S. Occupational asthma. Diagnosis, management, and prevention / L.S. Newman//Clin. Chest Med. -1995. V. 16, № 4. - P. 621 - 636;

342. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system / F.L. Ricciardolo, P. J. Sterk, B. Gaston, G. Folkerts // Physiol. Rev. 2004. - V. 84, №3. - P. 731 - 765.

343. No association between asthma or allergy and the CCR5 del32 mutation / A. Nagy, G.T. Kozma, A; Bojszko et al. // Arch. Dis. Childh. 2002. - V. 86. - P; 426.

344. Pereira, E. Mutation analysis of IL-5 in an asthmatic cohort / E. Pereira, J. Goldbtalt, P. Rye // Hum. Mutat. 1998. - V. 11. - P. 51 - 54.

345. Peters-Golden, M. The alveolar macrophage: the forgotten cell in asthma / M. Peters-Golden // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2004. - V. 31, №1. - P. 3 - 7.

346. A physical and functional map of the human TNF-alpha / NF-kappa-B signal transduction pathway / T. Bouwmeester, A. Bauch, H. Ruffner et al. // Nature Cell. Biol. 2004. - V. 6. - P. 97 - 105.

347. Physiological changes during symptom recovery from moderate exacerbations of COPD / C.M. Parker, N. Voduc, S.D. Aaron et al. // Eur. Respir. J. 2005. - V. 26, №3. - P. 420 - 428.

348. Polymorphisms in ADAM33 are associated with allergis rhinitis due to Japanese cedar pollen / L. Cheng, T. Enomoto, T. Hirota et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - V. 34. - P. 1192 - 1201.

349. Polymorphism at the glutathione S-trasferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperesponsiveness and asthma / A.A. Fryer, A. Bianco, M. Hepple et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V. 161. - P. 1437 - 1442.

350. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may predispose to a poor prognosis in COPD / V. M. Keatings, S.J. Cave, M. J. Henry et al. // Chest. 2000. - V. 118. - P. 971 - 975.

351. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor a gene are associated with atopy and influence the signal transduction / S. Kruse, T. Japha, M. Tedner et al. // Immunology. 1999. - V. 96. - P. 365 - 371.

352. Polymorphisms of tumor necrosis factor alpha and severity of bronchopulmonary dysplasia among very low birth weight infants / S.N. Kazzi, U.O. Kim, M.W. Quasney, I. Buhimschi // Pediatrics. - 2004. - V. 114, №2. - P. 243 -248. ■

353. The potential impact of anaemia of chronic disease in COPD / T. Similowski, A.G. Agusti, W. MacNee, B. Schonhofer // Eur. Respir. J. 2006. - V. 27, №2. - P. 390 - 396.

354. Predominant TH2-like bronchoalveolar T-lymphcyte population in atopic asthma / D.S. Robinson, Q. Hamid, S. Ying et al. // N. Engl. J. Med. 1992. - V. 326. - P. 298-304.

355. Prevalence and risk factors of asthma and wheezing among US adults: An analysis of the NHANES III data / A.A. Arif, G.L. Delclos, E.S. Lee et al // Eur. Respir. J. 2003. - V. 21. - P. 827 - 833.

356. Programmed cell death induced by ceramide / L. Obeid, C.M. Linardic, L.A. Karolak, Y.A. Hannun // Science. 1993. - V. 259. - P. 1769 - 1771.

357. Proliferative aspects of airway smooth muscle / S.J. Hirst, J.G. Martin, J.V. Bonacci et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - V. 114, Suppl. 2. - P. S2 - 17.

358. Promoter polymorphisms in the chromose 5 gene cluster in asthma and atopy / L.J. Rosenwasser, D.J. Klemm, J.K. Dresback et al. // Clin. Exp. Allergy. -1995.-V. 25.-P. 74-78.

359. Protective effect of CCR2-64I and not of CCR5-D32 and SDF1-38A in pediatric HIV-1 infection / J. Mangano, M. Корка, R. Batalla et al. // Acquired Immun. Def. Syndr. 2000. -V. 23. - P. 52 - 57.

360. Radev, A.J. Somatotype and proportionality of body development in men / A.J. Radev // Докл. Болгар. АН. 1985. - V. 38, №8. - P. 1101 - 1104.

361. Rahman, I. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases / I. Rahman, S.K. Biswas, A. Kode // Eur. J. Pharmacol. 2006. — V. 533, №1-3.-P. 222-239.

362. Rahman, I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms / I. Rahman // Cell Biochem. Biophys. 2005. - V. 43, №1. - P. 167. - 188.

363. Regulation of CSF-1 receptor expression / D.A. Hume, X. Yue, I.L. Ross et al. // Mol. Reprod. Dev. 1997. - V. 46, №1. - P. 46 - 52.

364. Regulation of human IgE synthesis / J.Y. Bonnefoy, J.F. Gauchat, S. Lecoanet-Henchoz et al. // Ann. NY Acad. Sei. 1996. - V. 796. - P. 59 - 71.

365. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNF-alpha-308 and risk of asthma / J.S. Witte, L .J. Palmer, R.D. O'Connor et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - V. 10.-P. 82 - 85.

366. Relationship between airway colonization, inflammation and exacerbation frequency in COPD / M. Tumkaya, S.Atis, C. Ozge et al. // Respir. Med. 2007. -V. 101.-P. 729-737.

367. The relationship between point mutation and abnormal expression of c-fms oncogene in hepatocellular carcinoma / D.H. Yang, W. Huang, J. Cui et al. // Hepatobiliar. Pancreat. Dis. Int. 2004. - V. 3, №1. - p. 86 - 89.

368. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7 / N. Sigurs, R. Bjarnason, F. Sigurbergsson, B. Kjellman // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V. 161, №5. - P. 1501 -1507.

369. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 yeaes / R.T. Stein, D. Sherrill, W.J. Morgan et al. // Lancet. 1999. - V. 354, №9178.-P. 541 -545.

370. Ricci, M. Pathogenetic mechanisms and genetic aspects of bronchial asthma / M. Ricci, A. Matucci, O. Rossi // ACI Int. 1997. - V. 9, №5. - P. 141 - 148.

371. Rivera, M. Anthropometric and physiologic pro fill of Puerto Rican athletes female soflball / M. Rivera, M. Ravnrez, C. Pivas // P.R. Health Sci. J. 1994. - V. 13, №4.-P. 255 -260.

372. Robinson, D.S. The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - V. 114, №1. - P. 58 - 65.

373. The role of passive smoking in the development of bronchial obstruction during the first 2 years of life / P. Nafstad, J. Kongerud, G. Botten et al. // Epidemiology. 1997. - V. 8, №3. - P. 293 - 297.

374. Rossi, D. The biology of chemokines and their receptors / D. Rossi, A. Zlotnic // Ann. Rev. Immunol. 2000. - V. 18. - P. 217 - 242.

375. Ruuls, S.R. Unlinking tumor necrosis factor biology from the major histocompatibility complex: lessons from human genetics and animal models / S.R. Ruuls, J.D. Sedgwick // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65. - P. 294 - 301.

376. Samilchuk, E.I. Missense mutation of alpha 1-antichymotrypsin gene and chronic lung disease / E.I. Samilchuk, A.G, Chuchlin // Lancet. 1993. - V. 342. -P. 624.

377. Sandford, A.J. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease / A.J. Sandford, T.D. Weir, P.D. Pare // Eur. Respir. J. 1997. - V. 10. - P. 1380- 1391.

378. Sandford, A. The genetics of asthma / A. Sandford, T. Weir, P. Pare // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - V. 153. - P. 1749 - 1765.

379. Sandford, A.J. Polymorphisms in the IL4, IL4RA and FCERIB genes and asthma severity / A.J. Sandford, T. Chagani, S. Zhu // J. Allergy Clin. Immunol. -2000.-V. 106.-P. 135 140.

380. Schuh, S.M. The role of CC chemokine receptor 5 (CCR5) and RANTES/CCR5 during chronic fimgan asthma in mice / S.M. Schuh, K. Blease, C.M.Hogaboam // FASEB J. 2002. - V. 16, №2. - P. 228 - 230.

381. Sefton, L. A physical map of the human PI and AACT genes / L. Sefton, G. Kelsey, P. Kearney // Genomics. 1990. - V. 7. - P. 382 - 388.

382. Senn, O. Alpha 1 Antitrypsin deficiency and lung disease: risk modification by occupational and environmental inhalants / O. Senn, E.W. Russi, M. Imboden // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - V. 161, № 1. - P. 81 - 84.

383. Septic shock and respiratory failure in community-acquired pneumonia have different TNFa polymorphism associations / G. Waterer, M. Quasney, R.Cantor, R. Wunderink // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V. 163, №7. -P. 1599- 1604.

384. Serum interleukin 5 concentrations in atopic and non-atopic patients with glucocorticoid-dependent chronic severe asthma / A.G. Alexander, J. Barcans, R. Moqbel et al. // Thorax. 1994. - V. 49, №12. - P. 1231 - 1233.

385. SGK1, a potential regulator of c-fms related breast cancer aggressiveness / J. Tangir, N. Bonafe, M. Gilmore-Hebertet al. // Clin. Exp. Metastasis. 2004. - V. 21, №6.- P. 477-483.

386. Sheldon, W.H. The varieties of human physique / W.H. Sheldon, S.S. Stevens, W.B. Tucker.- New York: Harper & Brothers, 1940. 184 p.

387. Sherman, C.B. Late-onset asthma: making the diagnosis, choosing drug therapy // Geriatrics. 1995. - V. 50, №12. - P. 24 - 26.

388. Shore, S.A. Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness / S.A. Shore, J.J. Fredberg // J. Allergy Clin. Immunol.- 2005.- V. 115, № 5-P. 925 -927.

389. Sibbald, B. Familial inheritance of asthma and allergy / B. Sibbald // Ed A.B. Kay. Allergy and allergic diseases. Oxford: Blackwell Sci., 1997. - P. 1177 -1186.

390. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood / T.M. Ball, J.A. Castro-Rodriguez, R.F. Griffith et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - V. 343, №8. - P. 538 - 543.

391. Siblings of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease have a significant risk of airflow obstruction / S.C. McCloskey, B.D. Patel, S.J. Hinchliffe et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V. 164, №8 (Ptl). - P. 1419- 1424.

392. Smith, C.A. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema / C.A. Smith, D.J. Harrison // Lancet. 1997. - V. 350, №9078. - P. 630 - 633.

393. Smith, C.A. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation and death / C.A. Smith, T. Farrah, R.G. Goodwin // Cell. 1994.-V. 76.-P. 959-962.

394. Smith, R.A. The active form of tumor necrosis factor is a trimer / R.A. Smith, C. Baglioni // J. Biol. Chem. 1987. - V. 262. - P. 6951 - 6954.

395. Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-alpha / O. Boyman, H.P. Hefti, C. Conrad et al. // J. Exp. Med. 2004. - V. 199. - P. 731 - 736.

396. SSC polymorphisms in interleukin gene / L. Borish, J.J. Mascali, M. Klinnert et al. // Hum. Mol. Gen. 1994. -V. 3. - P. 1710.

397. Stelmach, I. IL-10 serum levels in children with moderate asthma / I. Stelmach // Pneumonol. Alergol. Pol. 1996. -V .64, №7-8. - P. 450 - 454.

398. Stirling, R. G. Severe asthma: definition and mechanisms / R.G. Stirling, K.F. Chung // Allergy. 2001. - V. 56. - P. 825 - 840.

399. Stoller, JK. Alpha 1-antitrypsin deficiency / J.K. Stoller, L.S. Aboussouan // Lancet. 2005. - V. 365, №9478. - P. 2225 - 2236.

400. Strachan, D.P. Hay fever, hygiene, and household size // Br. Med. J. 1989. - V. 299, №6710. - P. 1259 - 1260.

401. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A.G. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda et al. // Eur. Respir. J. 2003. - V. 21, №2. - P. 347 - 360.

402. Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension / P. Joppa, D. Petrasova, B. Stancak, R. Tracova // Chest. 2006. - V. 130. - P. 326 333.

403. Thomson, N.C. Asthma and cigarette smoking / N.C. Thomson, R. Chaudhuri, E. Livingston // Eur. Respir. J. 2004. - V. 24, №5. - P. 822 - 833.

404. Tissue inhibitor of metalloproteinases-2 gene polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease / K. Hirano, T. Sakamoto, Y. Uchida et al. // Eur. Respir. J. 2001. - V. 18. - P. 748 - 752.

405. Transforming growth factur-beta 1 genotype and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease / L. Wu, J. Chau, R.P. Young, et al. // Thorax. -2004. V. 59, №2. - P. 126 - 129.

406. Tumor necrosis factor alpha and bipolar affective puerperal psychosis / F. Middle, I. Jones, E. Robertson et al. // Psychiatr. Genet. 2000. - V. 10, №4. - P. 195 - 198.

407. Tumor necrosis factor alpha +489G/A gene polymorphism is associated with chronic obstructive pulmonary disease / M. Kucukaycan, M. Van Krugten, H.J. Pennings et al. // Respir. Res. 2002. - V. 3. - P. 29.

408. Tumor necrosis factor alpha 308 polymorphism associated with increased sepsis mortality in ventilated very low birth weight infants / C. Hedberg, K. Adcoclc, J. Martin et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2004. - V. 23. - P. 424 - 428.

409. Tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms in rheumatoid arthritis: association with susceptibility to, or severity of, disease? / B.M. Brinkman, T.W. Huizinga, S.S. Kurban et al. // Br. J. Rheumatol. 1997. - V. 36. - P. 516.

410. Tumor necrosis factor-a gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease / M.A. Higham, N.B. Pride et al. // Eur. Respir. J. -2000.-V. 15.-P. 281 -284.

411. Tumour necrosis factor alpha promoter polymorphisms, production and susceptibility to multiple sclerosis in different groups of patients / T.W. Huizinga, R.G. Westendorp, E.L. Bollen et al. // J. Neuroimmunol. 1997. - V. 72. - P. 149 -153.

412. Under-diagnosis and under-treatment of asthma in the elderly: A multicentre study in UK primary care / B. Duper, M. Choudhury, F.T. Costello et al. // Eur. Respir. J. 1997. - V. 10, Suppl. 25. - P. 225.

413. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomized, placebo-controlled cross-over trial / E. Israel, V.M. Chinchilli, J.G. Ford et al. // Lancet. 2004. - V. 364, №9444. - P. 1505 - 1512.

414. Van Eerdewegh, P. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness / P.Van Eerdewegh, R.D. Little, J. Dupuis // Nature. -2002.-V. 418.-P. 426-430.

415. Vark, G.N. Introduction on the relationship between physical anthropology and multivariate analysis / G.N. Vark, W. Schaafsma // Hum. Ecol. 1990. - V. 5, №5. - P. 405 - 407.

416. Venables, KM. Occupational asthma / K.M. Venables, M. Chan-Yeung // Lancet. 1997. - V. 349, № 9063. - P. 1465 - 1469.

417. Walter, K. Environmental and genetic risk factor and gene-environment interactions in the pathogenesis of chronic obstructive lung disease / K. Walter, D.J. Gottlieb, G.T. O'Connor // Environ. Health Perspect. 2000. - V. 108, №4. -P. 733 - 742.

418. Wang, L. The functional consequences of structural changes in the airways: implications for airway hyperresponsiveness in asthma / L. Wang, B.E. McParland, P.D. Pare // Chest. 2003. - V. 123, Suppl. №3. - P. 356S - 362S.

419. Wedzicha, J.A. Exacerbation: etiology and pathophysiologic mechanisms // Chest. 2002. - V. 121(Suppl.5). - P. 136S - 141S.

420. Wenzel, S. Mechanisms of severe asthma / S. Wenzel // Clin. Exp. Allergy. -2003. -V. 33. P. 1622- 1628.

421. What constitutes an adverse health effect of air pollution? Official statement of the American Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V. 161, №2(Pt.l). - P. 665-673.

422. Wiesch, D.G. Genetics of asthma / D.G. Wiesch, D.A. Meyers, E.R. Bleecker // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - V. 104. - P. 895 - 901.

423. Wills-Karp, M. The germless theory of allergy disease: revisiting the hygiene hypothesis / M. Wills-Karp, J. Santeliz, C.L. Karp // Nature Rev. Immunol. 2001. - V. 1. - P. 69 - 75.

424. Wong, W. Influence of cytokines on matrix metalloproteinases produced by fibroblasts cultured in monolayer and collagen gels / W. Wong, S. Kossodo, I. Kochevar // J. Formos Med. Assoc. 2001. - V. 100, №6. - P. 377 - 382.

425. Woolcock, A.J. The burden of asthma in Australia / A.J. Woolcock, S.A. Bastiampillai //Med. J. Australia 2001. V. 175. - P. 141 - 145.

426. Wouters, E.F. Systemic effects in COPD / E.F.Wouters, E.C. Creutzberg, A.M. Schols // Chest. 2002. - V. 121, Suppl. 5. - P. 127S - 130S.

427. Zhang, M. Tumor necrosis factor / M. Zhang, K.J. Tracey // Ed. A. Thopson The cytokine handbook. 3rd. San Diego: Acad. Press, 1998. - P. 517 - 548.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Оглавление диссертации Черкашина, Ирина Ивановна :: 2010 :: Красноярск

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Черкашина, Ирина Ивановна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Черкашина, Ирина Ивановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций