Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Клинико-генетическая характеристика отосклероза

^ $В1шСТЕРСТВ0 ЗДРАВО ОХРАНЕНИЯ И

МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Самарский государственный медицинский университет

На правах рукописи

ИСМАГИЛ.ОВ ШАМИЛЬ МАКСУМОЕИЧ

УЖ 616.28-008.14-08.616-036.82

КЛИНЖО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТОСКЛЕРОЗА 14.00.04 - болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 1995

Работа выполнена на кафедре оториноларингологии Казанскс го государственного медицинского университета им. С.В.курашо! Научный руководитель - заслуженный деятель науки РТ

доктор медицинских наук,профессор Людмила Георгиевна Сватко. Научный консультант - кандидат медицинских наук

Александр Александрович Курмышкин Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ

Ведущее учреждение - Российская медицинская академия

последипломного образования Мин-здравмедпрома РФ (г.Москва)

на заседании специализированного Совета Д.084.27.03 в Самар' ском государственном медицинском университете (443021, г.Сама' ра, Московское шоссе, 2а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (ул.Ариыбашевская

доктор медицинских наук,профессор Борис Михайлович Сагалович; заслуженный врач РФ доктор медицинских наук,профессор Нина Степановна Храппо.

Защита состоится

171).

Автореферат разослан ..

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор Наталья Наумовна Беликова

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Среди наиболее важных проблем практического здравоохранения следует выделить проблему отосклероза. Значительная распространенность отосклероза в популяции - от 0,15? до 2,8% [солдатов И.Б. с соавт., 1974; Никитина Ю. М., 1972; Levin G. et al., 1988; Arnold W. et al., 1989; 1990J и полиморфизм клинических проявлений при нем приводит к необходимости разработки дополнительных методов диагностики заболевания.

В литературе имеются сообщения о донозологической диагностике отосклероза, в виде определения риска развития заболевания при семейных его формах [Сватко Л.Г., 1969; Холма-ТОВ И.Б., 1973; Larsson А., I960; Carretsen I.T.M., Greniers w., 1990J . Но несмотря на диагностическую значимость упомянутых методов, использование их на пректике затруднительно jjDavis G.L., 1987; Veldmann I.E. et al., 1987].

Наиболее информативным признаком предрасположенности к развитию широкого спектра болезней человека, в том числе и патологии среднего уха, являются груплоспецифические антигены HIA ( от английского Human Leucocyte Antigens _ человеческие лейкоцитарные антигены) £Зарецкая Ю.М., 1983; Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю., 1986; Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988; Прокоп 0., Геллер В., 1991; Gregersen Р.К., 1989 ] .

Имеется ряд противоречивых зарубежных сообщений об ассоциации отосклероза с системой hla j^Dahlguist a. et al., 1985; Buczylko К. et al., 1988; Nibu K.-I. et al., 1990 ] . При знакомстве с отечественной литературой, посвященной проблеме патогенеза и диагностики отосклероза, таких исследований наш не обнаружено.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Выявление Н1А -ассоциирс ванности отосклероза, его клинических форм и особенносте течения в популяции жителей г.Казани.

В связи с основной целью были поставлены следующие за

дачи:

1. Установить распределение частот Н1А-А,В,С среда ре презентативной выборки здоровых жителей г.Казани в целом

в этнических подгруппах татар и русских.

2. Определить фенотипы Н1А~А,В,С у больных отосклеро зом, оценить клинические особенности и клинико-аудиологичес кие показатели "семейных" и "несемейных" форм отосклероза.

3. Сопоставить особенности полиморфизма Н1А-А,В,С различных этнических и клинических подгруппах больных ото склерозом с распределением антигенных частот здоровых жите^ лей г.Казани.

4. Установить величины относительного риска развита отосклероза при наличии ассоциированных с ним антигенов

Н1А.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Впервые установлены конкретные антигены нга и и: гаплотипы, маркирующие "несемейную" форгду отосклероза и некоторые клинико-аудиологические и клинико-иммуногенетичес-кие особенности отосклероза в целом, в популяции жителей г, Казани.

2. Оценена величина вклада Н1А ассоциированного генг чувствительности к развитию "несемейного" отосклероза и величина риска развития этой формы заболевания при различны} фенотипах ньа. у жителей г.Казани. Показана этническая ин-деферентность действия этого гена в исследованной популяции.

3. Впервые установлено распределение частот н1а-А,В,С антигенов среди татар и русских, проживающих в г.Казани.

4. Высказано предположение об аутоиммунном генезе ото-зклероза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Доказана целесообразность определения фенотипа ньа-1,В,С для установления риска развития "несемейного" отосклероза и некоторых его клинико-аудиологических особенностей.

2. Установлены конкретные антигены Н1А , положительно I отрицательно маркирующие "несемейный" отосклероз, а также величины риска их развития для обладателей этих антигенов. С группе риска должны относиться лица с антигеном В12, фе-ютипом В12Вх. Наличие антигена В40 говорит о существенном ¡нижении риска развития отосклероза.

3. Представлены величины распределения частот ньа.-А,В,С штигенов в различных этнических подгруппах казанской популяции , что позволяет проводить дальнейшие исследования по выяв-гению ассоциаций нъа с другими болезнями в этом регионе.

4. Генетическая предрасположенность к развитию заболева-[ия должна учитываться в работе медико-генетических консуль->аций.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Метод Н1А-А,В,С гистотипирования для определения риска азвития "несемейного" отосклероза, его диагностики внедрен ! практику ЛОР отделения Ш Республиканской клинической боль-:ицы МЗ РТ (г.Казань), ЛОР отделения 16 городской больницы .Казани.

Результаты исследования распределения частот нга_а,В,С нтигенов в казанской популяции используются в практической

деятельности Республиканской станции переливания крови, Р( публиканской клинической больницы и Казанского кардиологии кого диспансера.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на ; седаниях кафедры оториноларингологии Казанского государстве ного медицинского университета (Казань, 1990, 1992, 1995), конференции молодых ученых и специалистов Казанского медащ ского института (Казань, 1991), на заседаниях Казанского С щества оториноларингологов (Казань, I99Q, 1992), на заседав Казанского Общества медицинских генетиков (Казань, 1992) на I Между народном симпозиуме по нейропсихореабилитации (I зань, 1994).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано четыре t учные работы, из них три - в центральных медицинских sj налах.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Имеется своеобразие аллельного полиморфизма hia з; ровых жителей Казани.

2. Антигены и гаплотипы hia могут использоваться в в честве генетических маркеров повышенного или пониженного ри ка развития "несемейной" формы отосклероза, а также прогноз рования клинических особенностей его развития и степени i жести.

3. Этнический признак не оказывает существенного вля ния на аллельность hia -ассоциированности отосклероза у в занцев.

4. Антиген BI2 положительно маркирует смешанную фори антиген HLA.-B40 отрицательно - тимпанальную форму "несеме ного" отосклероза.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 98 отечественных и 125 иностранных источников. Диссертация написана на русском языке в объеме 140 страниц, иллюстрирована 4 рисунками и 24 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ. Клинический раздел работы охватывает обследование 105 больных отосклерозом с различными формами заболевания. Среди них было 77 женщин, 28 мужчин в возрасте 19-69 лет.

По результатам генеалогического исследования больные были разделены на две подгруппы: 1а - подгруппу больных с фамильной агрегацией - "семейный" отосклероз (15,3$) и 1в - подгруппу больных не имеющих семейной предрасположенности (84,7$) - "несемейный" отосклероз.

Контрольная группа состояла из 113 практически здоровых людей (29 женщин, 84 мужчин в возрасте от 20 до 52 лет),в основном, доноров Республиканской станции переливания крови Татарстана, коренных кителей г.Казани, состояние практического здоровья которых было подтверждено медицинскими карточками (доноров).

Юшнико-аудиологическое исследование включало определение слуховой чувствительности к шепотной и разговорной речи; камертональные опыты Ринне, Вебера, Федеричи, Желле; тональную пороговую аудиометрию, проводимую по общепринятой методике (при этом применялся аудиометр MA-3I,производства ГДР),

Для исследования феномена ускорения нарастания громкое-

ти (ФУНТ) проводилось определение дифференциального порога восприятия силы звука (ДШ по Люшеру.

Для дифференциальной диагностики у ряда больных проводилась речевая аудаометрия. Для лиц татарской национальное!

Исследование слуховой чувствительности к ультразвуку на частоте 96 кГц проводилось по метода Б.М.Сагаловича (196, 1988); шумометрия - с учетом интенсивности и спектра шума; < также аудаометрия в расширенном диапазоне частот (10-19 кГц Определение фенотипа ньа. проводилось- методом комплеме] зависимой лимфоцитотоксической реакции набором анти- ньа. сы: роток Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания кр<

Гистотипирующая панель антисывороток позволяла обнаруи вать 9 специфичностей локуса A (AI, А2, A3, А9, AI0, All, А'. А28, А43), 17 специфичностей локуса В (В5, В7, Б8, BI2, BI3; BI4, BI5, 317, BI8, B2I, В22, В27, В35, В38, В39, В40, B4I) 5 специфичностей локуса С (Cwl, Cw2, Cw3, Cw4, Cw5).

На первом этапе выделялись лимфоциты периферической кр< ви по A. Boyum (1968) с использованием верографин-фиколловс градиента плотности. На втором этапе взвесь лимфоцитов раскс вали в лунки планшетов Терасаки, с раскатанными заранее и xj нящймися при -20° С тишрующими сыворотками с использованиед микрошприцев Терасаки. После 30 минутной инкубации в каждую лунку добавляли 5 мкл свежезамороженного кроличьего комплеме та и инкубировали при комнатной температуре I час, реакцию з тывали визуально с использованием бинокулярного микроскопа i* IS (после окраски "убитых" цитотоксическими антителами тишц: щих антисывороток трипановым синим).

использовались специальные фонограммы

ви.

Статобработка результатов исследования проводилась по общепринятым методам с использованием критериев Стьюденга, ишера, Пирсона и коэффициента корреляции по программам татобработки на программируемом калькуляторе МК-56 [Славин [.Б. с соавт., 1990 ] .

При анализе ассоциации антигенов ньа. с заболеванием спользовался принцип "четырех полей" [зарецкая Ю.М., 1983 } учетом поправки Йетса на непрерывность вариации |^Певниц-ий Л.А., 1988 ] . Достоверность ассоциации антигена ньа. с ризнаком устанавливалась при выполнении условия рс< 0,05 , де рс - корректированное по числу тестируемых антигенов НЬА. п) значение р, вычисляемое по формуле рс = I - (1-р)п. ри рс>0,05 и р<0,05 делали вывод о выраженной наклонности достоверности ассоциации антигена ньа с признаком. Разди-ия частот антигенов ньа. в подгруппах больных с р>0,05 читались незначимым!.

Вычислялись значения комбинированного риска ассоциации

о

я , её значимости .х^д , этиологической (ер ) и превентив-ой (г®1 ) фракций согласно общепринятым методикам.

Неравновесное сцепление аллелей между локусами ньа ценивалось по значениям гаметнок ассоциации, не зашсящей т генных частот (г ). Достоверность ассоциации аллелей оп-еделялась по значению г с учетом числа тестируемых анти-енов п .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Генетические параметры ньа у жителей г.Казани.

На первом этапе исследования нами были определены фено-ипы Н1А-А,В,С 113 здоровых казанцев, включающих 29 женин и 84 мужчин в возрасте от 20 до 52 лет, в основном -

доноров крови, не состоявших в кровном родстве, семьи кс рых на протяжении нескольких поколений проживали в г.Казани Этнический состав контрольной группы в процентном отноше повторял таковой в целом по казанской популяции (58 русских 55 татар). Определение фенотипов ша контрольной группы прс далось совместно с Курмыикиным А. А.

Оказалось, что русские и татары, проживающие в г. Ка имеют достаточно близкую генетическую дистанцию ( а = 2,88 Ю-2).

При сопоставлении частот антигенов в подгруппах та и русских достоверных различий между ними обнаружено не ло. Уровень некорректированной (рс>0,05) достоверности личий был достигнут в отношении антигенов А1 (р<0,04), (р<0,04) и В27 (р<0,0025). Последний не был обнаружен у одного казанца татарской национальности, при частоте русских 12,1$.

Снижение частоты встречаемости антигена В27 в какой, мере сближает казанских татар с монголоидной расой, одна; в отношении антигенов А1 и АЗ можно отметить, что соотно! ния их частот у русских и татар оказались обратными тако; в группах кавказоидов и монголоидов в целом. В то же вре1 сравнение групп русских к татар не выявило существенной рг нищ в частотах антигенов А9, В5, В17, В38, формирующих рг личия между этими двумя расами.

Анализ величин генетических дистанций между татарами русским г.Казани и крупными расовыми и этническими груш также показывает, что татары г.Казани более близки к кавка

о

зондам ( а. = 2,63 • 10~л), опережая в этом русских г. Каза С а. = 6,57 -10 ). И те и другие достаточно удалены от мс голоидной расы (а тат> >шнг>= 6,06 • КГ2; Ч рус> >ВДН1Ч= 5,7

•10"^). Вместе с тем, обе национальности достаточно близки к русским, .проживающим на территории Европейской части России

<*тат.,В7С = 3,44-Ю-2; d рус.>рус. = 3,35 - ИГ2).

Полученные результаты согласуются с гипотезой немонголоидного происхождения современных татар Камско-Волжского бассейна [Гумилев 1., 1972 ]. Казанские татары оказались генетически наиболее близки к русским, проживающим на соседних территориях или делящих эту территорию с ними ( русскими казаныдми).

Анализ гаметных ассоциаций выявил наличие устойчивых гаплотипов, часть которых характеризуют казанскую популяцию как европеоидную (A9-BI2-Cw4, A9-B35-Cw 4, A9-B35).

Таким образом, в результате исследования аллельного полиморфизм фенотипов hia-A,B,C у жителей Казани и анализа гаметной ассоциации, выявлено наличие особенностей распределения антигенных частот, характерных для этой популяции. В целом, она может быть отнесена к кавказоидной.

Этнические подгруппы татар и русских, составляющие основную массу казанской популяции, достаточно близки между зобой по генетическому полиморфизму hia. Это оставляет воз-ложность рассматривать ее профиль HLA в целом, без учета национальных составляющих.

Антигены гистосовместимости у больных отосклерозом.

При изучении антигенов гистосовместимости у больных отосклерозом в популяции жителей г.Казани было выяснено наличие значимых различий между группами больных отосклерозом и здоровых в отношении встречаемости антигенов А28, BI8, В27, В38, 339, В40, Вх и Cwl. Частота неопределяемой аллели локуса В ]Вх) в группе больных отосклерозом была выше, чем в контро-

- 10 -

ле. Все остальные аллели встретились у больных отосклероза реже. Эти тенденции были характерны как для татар, так i для русских в отношении всех антигенов, кроме В27. Последний не был найден ни у одного лица татарской национальности. Степень некоррелированной достоверности (р<0,05; рс> 0,05) была достигнута и в подгруппе русских и в отношенш антигенов В40, Вх и Cw I. Разница частот антигенов А28 i В38 была достоверна лишь у татар, a BI8, В27 и В39 - лшш у русских.

Таким образом, было показано, что этнический признак не оказывает существенного влияния на формирование особенностей полиморфизма ни. больных отосклерозом. Хотя различил частот антигенов А28 и В38 более выражены у лиц татарской национальности, а антигенов BI8, В27 и В39 - у русских, общие тенденции их снижения у больных отосклерозом не зависят от национальности. Это тем более касается частот антигенов В40, Вх и Cw I.

Достоверную ассоциацию с отосклерозом проявили несколько антигенов. В их число вошли,, как антигены, ассоциированные с отосклерозом в этнических подгруппах (А28, BI2, BI8, В27, В40, Вх, С w I), так и два "новых" антигена - А2 и Сх. Антигены В38 и В39 не проявили разницы своих частот с контролем в объединенной группе больных отосклерозом. Это свидетельствует или 'о случайности их ассоциации в этнических подгруппах, или об их ассоциированности с отосклерозом только в пределах "своей" национальности: В38 - в татарской,В39 - в русской.

В локусе А антиген А2 встретился достоверно чаще (р< 0,023; rh = I,96;ef = 0,253),а антиген А28 - реже (р<0,024;

© = 0,156; ЕВ1 = 5,081). Степень их ассоциированности прак-'ически одинакова, это наводит на мысль о псевдоассовдирован-:ости этих антигенов, связанной с наличием выраженной перек-

Другой аллелью HIA , встретившейся чаще в груше боль-нх отосклерозом оказался антиген BI2 Ср<0,026; ня = 2,249; IF - 0,150). Он не имеет перекрестной реактивности ни с один из антигенов локуса В. Это исключает возможность его севдоассоциированности.

Встречаемость антигенов Ш8, В27, В40, С»1 у больных тосклерозом оказалась сниженной. Уровень корректированного начения достоверности различий среди этих антигенов был за-егистрирован в отношении В40 (р < 0',0014;рс<£ 0,043;RR =0,084; F = 9,643). Более редкая встречаемость антигенов В40 и В27 тмечалась в исследованиях A. Dahlguist (1985), K.-I. Nibu 1990). Факт снижения частоты встречаемости антигенов BI8 и w I в группе больных отосклерозом обнаружен нами впервые.

Е&явленная ассоциированность отосклероза с антигенами , оказывает участие генетической системы hia в детерминации редрасположенности к заболеванию.

Антигены HXiA у больных с "семейной" и "несемейной" формам: отосклероза.

Наследственный фактор, по результатам генеалогического сследования, был выявлен у 15,3$ обследованных. В резуль-ате, в первую подгруппу (1а) вошли 13 человек со строго ус-эновленной семейной предрасположенностью болезни в несколь-их поколениях. Вторую подгруппу (1в) составили больные (п 72), у которых семейная передача на .протяжении не менее, зм двух поколений была исключена.

юстнои реактивности между ними

Геллер

- 12 -

По результатам анализа частот Н1Л , оказалось, что степень ассоциированности "несемейного" отосклероза с антигенами,практически не отличается от таковсй в общей группе больных ( п = 85), а по некоторым аллелям даже превышает силу этих ассоциаций: это касается антигенов А2, BI2 и Вх, проявивших большую величину достоверности ассоциаций. Антигены А28 и Сх, в отличие от общей группы, не проявили ассоциированности с "несемейной" формой отосклероза. Больные с "семейным" отосклерозом (1а подгруппа) не имели ни одного антигена hla со значимой разницей частот по сравнению с контролем. Дяя исключения возможности отсутствия этой разницы в связи с малочисленностью подгруппы лиц с "семейным" отосклерозом, нами были дополнительно определены фенотипы hla ещё 20 больных отосклерозом (7 чел. с фамильной агрегацией, 13 - без неё).

Анализ результатов этих исследований подтвердил предположение об отсутствии ттт.д -ассоциированности "семейного" отосклероза: частоты антигенов объединенной подгруппы с "семейной" формой отосклероза (20 чел.) практически не отличаются от таковых в контрольной группе.

^деление подгрупп больных с положительным и отрицательным семейным анамнезом выявило ассоциированность "несемейного" отосклероза с антигенами А2, А28, BI2, В27, В40, Вх, Cwl сила ассоциации которых в отношении А2, BI2 и BI8 оказалась выше, чем в основной исследуемой группе. Напротив, "семейная' форма отосклероза не проявила hla. -ассоциированности. Это свидетельствует о несовпадении постулируемого гена "семейного" отосклероза, существование которого было показано в многочисленных предыдущих исследованиях, с генами системы hla .

Скорее всего, гены системы ньа. оказывают независимое детерминирующее действие на возникновение отосклероза, причем не по закону "ген - заболевание", а путем вклада своего действия в патогенетические механизмы этого страдания (например, иммунологические) .

Анализ теоретических частот гадлотипов больных отосклерозом выявил 24 положительных и 5 отрицательных двухлокус-ных сочетаний аллелей ньа. , встретившихся достоверно чаще или реже ожидаемого, исхода из закона случайного распределения аллелей. Шесть гаплотипов имели среднюю степень связи, у других степень гаметной ассоциации была ниже. Выявленные гап-лотипы нехарактерны для популяции в целом, что является косвенным свидетельством ньа -ассоциированности отосклероза, а сами гаплоткпы могут нести в себе ген (гены), детерминирующий их возникновение.

Клинико-аудиологическим и иммуногенетическим сопоставлениям подверглись 100 человек из всех обследованных больных. Анамнестические данные показали, что возникновение заболевания связывало с наследственностью 20 человек, 24 - с перенесенным: простудными заболеваниями (грипп, ОРШ), 5 -с профессиональными вредностями (производственный шум, вибрация), 28 - с беременностью и родами (при этом большинство женщин указывало на перенесенные в этот период ОРШ), I - с черепномозговой, 1-е баротравмой и 21 - отрицали наличие какой-либо причины, вызвавшей заболевание.

У наблюдаемых нами больных, способность воспринимать речь была значительно снижена. Акуметрическое исследование шепотной и разговорной речью выявило наличие двухсторонней тугоухости у 94,и односторонней тугоухости у 6 больных отосклерозом.

- 14 -

По данным тональной пороговой аудиометрии тимпанальная форт отосклероза выявлена у 48 больных, из них, у 10,4$ с "семейной" формой, у 89,6$ - с "несемейной" формой заболевг ния. Смешанная форма отосклероза (при числе наблюдений равном 40) также, как и тимпанальная, чаще встретилась у больных 1в подгруппы (в 85,0$ случаев). Кохлеарная же форма заболевания преобладала у больных 1а подгруппы (в 9 случаях из 12).

Известно, что состояние рецепторных клеток спирального органа находит свое отражение на величине костного зву-копроведения. Анализ средних порогов костнопроведенных звуков в речевом диапазоне,показал,что у большинства больных с "несемейной" формой (78,8$) они не превышали 20 дБ, в 21,2$ наблюдений показатели были в пределах 21-30 дБ и выше. При этом средний порог составил 15,88^2,13 дБ. В то же время, у больных 1а подгруппы в 45$ наблюдений пороги костнопроведенных звуков достигали 20 дБ, а 21-30 дБ и выше в 55$ случаев.

Анализ аудиометрических кривых показал, что у больных с "несемейным" отосклерозом тип кривых был горизонтальным в 51$ (что соответствовало тимпанальной форме),а в 49$ случаев - полого- и крутонисходящим (соответствовало смешанной и кохлеарной формам заболевания). При "семейной" форме тип кривых был у 40$ больных горизонтальным, в остальных случаях - полого- и крутонисходящим. Таким образом,тенденции наметившиеся при анализе кривых воздушнопроведенных звуков ещё ярче проявились при сопоставлении кривых костной проводимости в подгруппах больных отосклерозом.

Повышение порогов костнопроведенных звуков в речевом

- 15 -

и высокочастотном диапазонах (у 16 больных из числа обследованных) сочеталось с выявлением феномена ускоренного нарастания громкости (ФУНТ) по методу Люшера (величина дифференциального порога составила 0,6 дБ и ниже), причем у 5 из них наличие ФУНГа было подтверждено с помощью теста (индекс составил 60% и более). При этом у 13 ФУНТ сочетался с повышением порогоз восприятия ультразвуков (средний порог составил 6,92±3,02 В).

Определение слуховой чувствительности к ультразвуку проведено у 76 больных на частоте 96 кГц (16 из 1а, и 60 из 1в подгрупп). Восприятие ультразвука было сохранено у всех больных не зависимо от формы заболевания. У больных 1а подгруппы средний порог восприятия ультразвука составил 4,59±1,01 В, 1в - 4,41±1,09 В (р >0,1).

При наличии нейросенсорного компонента (смешанная и кохлеаркая формы заболевания) еыявлялся субъективный шум в ушах высокочастотного или смешанного характера и соответствовал частотному диапазону 2 кГц.

При анализе результатов речевой аудиометрли, проведенной у 47 больных (12 - 1а, 35 - 1в подгруппы) выявлено повышение порогов восприятия недифференцированной речи у всех зациентов. Порог 100^ разборчивости речи отсутствовал у 5 Зольных (4 - 1в подгруппы, I - 1а подгруппы) и сочетался с зысокими порогами костнопрвведенных звуков в речевом и вы-;окочастотном диапазонах. При этом у 2 больных (по одному шловеку из обеих подгрупп) с порогами недифференцированной речи свыше 60 дБ отмечено парадоксальное падение разборчивости речи. У остальных больных при максимальной интексив-юсти звука 60-90 дБ, разборчивость речи достигала 100$.

- 16 -

Таким образом, пороги восприятия недифференцированной, 20%, 50% и 100% разборчивости речи у больных с "семейным" отосклерозом были выше, чем в подгруппе больных с отрицательным семейным анамнезом, однако при статистической обработк полученных результатов достоверных различий не обнаружено.

Исследование слуховой чувствительности в расширенном диапазоне частот (10-19 кГц) проведено у 38 больных (28 -1в и 10 больных 1а подгруппы). Повышение порогов слышимост воздушнопроведенных звуков на частотах 12, 14, 16, 18 и I кГц выявлено у 36 больных, у двоих - восприятие отсутствова' ло. Восприятие же костнопроведенных звуков было либо в пре делах нормы по всему диапазону частот, либо имело место по вышение порогов звуковосприятия на частотах 12, 14, 16 кГ с возвращением до нормального уровня на частотах 18 и I кГц.

В группе обследованных больных, повышение порогов кост нопроведенных звуков на частотах 4-8 кГц сопровождалось по вышением порогов восприятия этих звуков в расширенном диада' зоне частот и сочеталось с повышением порогов восприяти ультразвука. У больных с "семейным" отосклерозом пороги вое приятия костнопроведенных звуков в расширенном диапазон частот были достоверно выше, чем у больных с "несемейным отосклерозом. Это говорит о том, что при "семейной" форм заболевания, по-видимому, в связи с большей распространен ностью процесса j^Larsson А. , i960; Güssen R., 1968] , про исходит поражение рецепторных образований внутреннего уха сопровождающееся повышением порогов восприятия звуков расширенном диапазоне частот, зачастую, являясь первым ди агностическим признаком появления перцептивного компонента не диагностируемого конвенциальной пороговой аудиометрией.

При проведении клинико-иммуногенетических сопоставлений, т.е. при анализе антигенного профиля больных с тимпанальной, смешанной и кохлеарной формами заболевания, выявлены антигены достоверно ассоциированные с тимпанальной и смешанной формами отосклероза. Ими оказались: антиген ньа. -В12 положительно ассоциированный со смешанной формой и антиген ньа -В40 отрицательно - с тимпанальной формой отосклероза. На основании полученных результатов ассоциированности заболевания в казанской популяции с генами системы ньа (положительной - с В12 и отрицательной - с В40), нельзя исключить, что антиген ньа-В12 является маркером отосклероза, как аутоиммунного (или иммуноопосредованного) заболевания, в связи с известным фактом ассоциированности ньа -В12 с целым рядом аутоиммунных заболеваний и состояний с высокой иммунной реактивностью.

ВЫВОДЫ.

1. hia - профили татар и русских, проживающих в г.Казг ни близки между собой и при исследовании hla-ассоциированнс ти болезней в этом регионе могут рассматриваться в целом, бс учета национальных, особенностей.

2. Этнический признак не оказывает существенного влияш: на hla. -ассоциированность отосклероза в популяции жителей Ks зани.

3. Антигены ны -BI2 и -В40 ассоциированы в казанской п пулявди с "несемейным" отосклерозом. Выявлено достоверное "п тективное" действие антигена В40 на развитие отосклероза.

Особенностью hla. -профиля казанцев - больных отосклероз является повышение встречаемости антигенов BI8, В27, Cw I.

4. Антиген BI2 положительно маркирует смешанную форму о склероза, В40 отрицательно - тимпанальную форму заболевания.

5. Обнаружение антигена BI2 в фенотипе больных "несемей ным" отосклерозом повышает риск развития смешанной формы заб левания в 4,48 раза.

6. "Семейная" форма отосклероза сопровождается более тя желым поражением слуховой функции, превалированием кохлеарно: формы с соответствующими аудиологическими критериями.

7. Положительная ассоциированность отосклероза с антигеном hla. -BI2 и отрицательная - с В40, может предполагать, у части больных, аутоиммунную природу этого страдания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РШ№ШДАВДИ.

1. Определение фенотипа hla-A,B,C целесообразно для ¡аннего донозологического выделения групп риска развития отосклероза.

2. Профилактические мероприятия в группах риска раз-ития отосклероза должны проводиться дифференцировано, в ависимости от конкретной аллели или гаплотипа hia- и с четом популяционной принадлежности индивида.

3. При наличии в фенотипе антигена BI2 рекомендуется роведение профилактических мероприятий по предупреждению азвития отосклероза в первую очередь. Особое внимание необ-эдимо уделять обладателям hla.' -BI2 и сочетания В12,Вх у оторых высокая вероятность развития смешанной формы ото-клероза.

Обнаружение антигена В40, свидетельствующее о сущест-знном снижении вероятности заболевания, позволяет проводить рофилактические мероприятия в плановом порядке.

4. Выявление генетических маркеров отосклероза позволяет доводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями зеднего уха воспалительного генеза (фиброзирующие и адгезив-ie средние отиты).

С1ШС0К ОПУЕЛЖОВАННЫХ РАБОТ.

1. Лейкоцитарные антигены у больных отосклерозом // Kol ференция молодых ученых и специалистов Казанского государственного медицинского института, тез. докл. - Казань, 1991. ■ С.42.

2. Распределение антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости среда здоровых жителей Казани // Каз. ме; журнал. - 1992. - №3. - C.I6I-I64. (совместно с Исмагиловым М.Ф., Курмышкиным A.A., Танановым А.Т.)

3. Значение некоторых генетических маркеров при отоскл! ротической тугоухости // Вестн. оторинолар. - 1994. - $5-6. С.13-15. (совместно с Сватко Л.Г.)

4. Распределение антигенов гистосовместимости среди ба ных отосклерозом казанской популяции // Каз. мед. журнал. -

1995. - М.- С J9-X.3.