Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-функциональные особенности гемоциркуляторных и респираторных нарушений при бронхиальной астме у детей (патогенетические механизмы, диагностика, прогнозирование, реабилитация)

На правах рукописи

РГБ ОД

1 5 ИЮЛ Ш1

Андрианова Елена Николаевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕМОЦИРКУЛЯТОРНЫХ И РЕСПИРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

(патогенетические механизмы, диагностика, прогнозирование, реабилитация)

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иваново 2002

Работа выполнена на кафедре педиатрии факультета последипломного профессионального образования Ивановской государственной медицинской академии

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор А.И.Рыбкин, доктор медицинских наук, профессор Н.А.Геппе

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор О.Ф. Лукина, доктор медицинских наук, профессор Г.А. Самсыгина, доктор медицинских наук, профессор М.С. Философова

Ведущая организация - Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России

Защита диссертации состоится 19 июня 2002 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208. 027. 01 Ивановской государственной медицинской академии по адресу: 153462 г.Иваново, пр. Ф.Энгельса, 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « » мая 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Л.А. Жданова

Р? ЪЯ //ГЯ -Я Г>

Актуальность научного исследования

Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является одной из наиболее актуальных и широко обсуждаемых проблем клинической медицины. Распространенность заболевания в последние десятилетия увеличилась более чем в 10 раз (Каганов С.Ю., Розинова H.H., 2000). Только за период с 1991 по 1999 гг. отмечен рост частоты БА у детей на 200% (Огородова Л.М., 2001). При этом астма «помолодела», начало заболевания сместилось в более ранний возраст (Чу-чалин А.Г., 1998; Куличенко Т.В. с соавт., 2000; Смоленов И.В., Смирнов H.A., 2001). Наряду с распространенностью растут показатели госпитализаций и смертности детей от БА (Каганов С.Ю., Розинова H.H.,2000; Белова О.И. с соавт., 2001). В связи с этим проблема диагностики и лечения данной патологии имеет большое значение.

Несмотря на достигнутый прогресс в исследовании механизмов заболевания, некоторые аспекты патогенеза остаются недостаточно изученными.

Безусловно, основу патологических сдвигов в организме при бронхиальной астме составляет хроническое аллергическое воспаление. На выраженность же воспаления и его персистенцию в респираторном тракте оказывает функциональное состояние многих органов и систем.

Известно, что развитие заболевания сопровождается изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Ряд отечественных и зарубежных авторов при повторных приступах БА у детей описали симптомы «легочного сердца», отмечая в его развитии участие тех же механизмов, что и у взрослых больных: нарушения альвеолярной вентиляции, гипоксемии, гипертензии малого круга кровообращения, гипертрофии, а затем и дилатации правого желудочка. Начальные этапы формирования стойких изменений сердечно-сосудистой системы остаются скрытыми, клинически ничем себя не проявляя. В то же время до-нозологическая диагностика и целенаправленная терапия осложнений могли бы предотвратить тяжелый исход в дальнейшем. В связи с этим особое значение приобретает изучение механизмов формирования легочной гипертензии при БА у детей на ранних стадиях развития заболевания, что возможно с использованием современных клинико-инструментальных и лабораторных методов.

Важную роль в поддержании гомеостаза организма при БА играет сопряженность между легочной вентиляцией и перфузией, которые, в свою очередь, определяются многими параметрами. Газотранспортная функция организма при БА зависит от состояния центральной и периферической гемодинамики, реоло-

гических свойств крови, бронхиальной проходимости, функциональной активности респираторных мышц, выраженности воспаления и других факторов.

В настоящее время нет данных, обобщающих взаимосвязь воспалительного процесса в бронхах с патологическими изменениями сердечно-сосудистой системы, респираторными и нереспираторными функциями легких, активностью дыхательной мускулатуры при различных вариантах течения бронхиальной астмы у детей.

Предпринятое комплексное решение поставленных вопросов, как мы полагаем, позволит дать более полное представление о патогенетических механизмах развития заболевания, сформулировать концепцию формирования гемо-циркуляторных и респираторных нарушений при бронхиальной астме у детей и научно обосновать лечебные мероприятия, направленные на профилактику необратимых изменений бронхолегочной системы при данной патологии.

Цель научного исследования

Раскрыть роль гемоциркуляторных и респираторных изменений в патогенезе бронхиальной астмы во взаимосвязи с активностью воспалительного процесса с тем, чтобы разработать методологические основы программы диагностики, прогнозирования и терапии с учетом выявленных изменений

Задачи научного исследования

1. Установить закономерности гемодинамических и реологических изменений, особенностей регионарного кровотока легких, оценить их диагностическую и прогностическую значимость в зависимости от периода, тяжести и длительности течения патологического процесса.

2. Выявить особенности зональной легочной вентиляции и активности дыхательной мускулатуры у больных с различными вариантами и давностью бронхиальной астмы, оценить их роль в развитии последовательных фаз заболевания.

3. Изучить параметры кислотно-основного состояния организма, концентрацию продуктов окисления оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха, крови и эритроцитах, уровень циркулирующих эндотелиоцитов в зависимости от периода и степени тяжести бронхиальной астмы.

4. Исследовать вентиляционно-перфузионные отношения, информационно-диагностическую значимость их маркеров на различных этапах развития па-

тологического процесса, их сопряженность с эндобронхиальным уровнем продуктов окисления оксида азота.

5. На основе клинико-функционального анализа выявленных изменений выделить и систематизировать отклонения компенсаторно-приспособительного и дезадаптационного характера.

6. Установить информационную значимость изменений центральной и регионарной гемодинамики, реологии, легочной вентиляции, функции дыхательной мускулатуры, кислотно-основного состояния, уровня оксида азота, эн-дотелиальной дисфункции в процессе формирования различных вариантов бронхиальной астмы и легочной гипертензии.

7. Оценить эффективность различных терапевтических подходов в коррекции вентиляционно-перфузионных нарушений бронхиальной астме у детей.

Научная новизна исследований

В настоящей работе впервые в педиатрии:

- раскрыты общие закономерности изменений центральной и легочной гемодинамики (изменение типа кровообращения, снижение систолической функции миокарда, повышение артериального давления в малом круге, перераспределение объемов перфузии, дефицит кровотока базальных отделов), реологии крови (синдром парциальной гипервязкости), зональной вентиляции (перераспределительные изменения регионарной вентиляции, гипервоздушность легочной ткани), функции дыхательной мускулатуры (развитие респираторной мышечной недостаточности), уровня оксида азота и циркулирующих эндотелио-цитов, их взаимосвязь с клинико-функциональными проявлениями, периодом, тяжестью и длительностью бронхиальной астмы у детей;

- выделены и концептуально обоснованы изменения системного и регионарного кровотока, гемореологии, легочной вентиляции и функциональной активности дыхательной мускулатуры приспособительного и дезадаптивного характера;

- верифицированы патогенетические механизмы формирования синдрома легочной гипертензии при бронхиальной астме у детей;

- доказано, что основу респираторной дисфункции при бронхиальной астме составляют бронхиальная обструкция, гипервоздушность легочной ткани и снижение функциональной активности дыхательной мускулатуры, которые прогрессивно нарастают по мере увеличения тяжести и длительности течения

бронхиальной астмы, носят пролонгированный характер при тяжелых вариантах заболевания;

- систематизированы патогенетические механизмы вентиляционно-перфу-зионных изменений в зависимости от тяжести заболевания;

- определена информативная значимость исследуемых параметров для верификации периода, степени тяжести заболевания и риска формирования легочной гипертензии, на их основе составлены формализованные таблицы для диагностики и комплексной оценки функций кардиореспираторной системы при бронхиальной астме у детей;

- доказана роль дезадаптивного типа пространственной ориентации позвоночника в механизмах возникновения респираторной дисфункции;

- подтверждена роль эндотелиальной дисфункции и оксида азота в механизмах развития вентиляционно-перфузионных расстройств и нарушений гемодинамики.

Практическая значимость исследований

-Предложены оценочные маркеры клинико-функциональных изменений кардиогемодинамики, легочного кровотока, реологических свойств крови, бронхиальной проходимости, зональной вентиляции, функции дыхательной мускулатуры и активной реакции внутренней среды организма при различных вариантах тяжести бронхиальной астмы у детей.

- Выделены группы детей высокого риска развития легочной гипертензии.

- Предложены формализованные таблицы с определением информационно-диагностической ценности каждого маркера для диагностики периода и степени тяжести бронхиальной астмы и прогнозирования риска возникновения легочной гипертензии.

- Доказано положительное влияние комбинированной терапии, сочетанно-го использования базисной терапии и сосудистых препаратов (кавинтона) или низкоинтенсивного инфракрасного лазерного облучения на коррекцию венти-ляционно-перфузионного дисбаланса при бронхиальной астме у детей.

- Предложена балльная система количественной оценки тяжести обострения и эффективности проводимой терапии.

Научные положения, выносимые на защиту

- Теоретическое положение о закономерностях изменений вентиляционно-перфузионных отношений, взаимосвязанных с активностью патологического

процесса и выраженностью респираторной дисфункции, которые зависят от периода, степени тяжести и длительности течения бронхиальной астмы, обусловлены хроническим аллергическим воспалением респираторного тракта и лежат в основе изменений тонуса сосудов малого круга кровообращения.

- Последовательность возникающих гемоциркуляторных и респираторных изменений в динамике развития бронхиальной астмы составляет основу компенсаторно-приспособительных и дезадаптационных реакций.

- Принципы прогнозирования, диагностики и коррекции выявленных отклонений вентиляционно-перфузионного баланса.

Апробация работы

Результаты работы доложены на IX, X, XI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1999,2001, Санкт-Петербург, 2000), V, VI, VII конгрессах педиатров России, I Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2001), заседании пленума Научного Совета по педиатрии Минздрава России (Иваново, 2001), научно-практических конференциях, посвященных 15-летию кафедры педиатрии факультета последипломного профессионального образования ИвГМА (Иваново, 2000), 70-летию Ивановской государственной медицинской академии (Иваново, 2000), 140-летию областной клинической больницы (Иваново, 2001), кафедр педиатрии ИвГМА (Иваново, 2002), межрегионарной научно-практической конференции «Актуальные проблемы здоровья детей и подростков» (Рязань, 2002), Всероссийском конгрессе «Детская кардиология - 2002» (Москва, 2002).

Публикации, внедрения результатов работы

На основании полученных данных опубликовано 49 научных работ, в том числе монография «Бронхиальная астма у детей (патогенетические механизмы вентиляционно-перфузионных нарушений, диагностика, прогнозирование, реабилитация)», глава в четвертом издании руководства для врачей «Алгоритмы лечения основных заболеваний детского возраста». Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в учебный процесс и практическую работу кафедры педиатрии факультета последипломного профессионального образования, кафедры педиатрии и пульмонологии (Владимир), лечебного и педиатрического факультетов ИвГМА. В практику работы детского пульмонологического отделения областной клинической больницы г.Иваново, г. Владимира, детских поликлиник №3, 8 внедрена система пульмонологической по-

мощи, включающая прогнозирование, диагностику и клинико-функциональный контроль отклонений, а также алгоритм медикаментозной терапии при бронхиальной астме у детей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 364 страницах печатного текста, имеет введение, обзор литературы, пять глав результатов собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации, иллюстрирована 102 таблицами, 32 рисунками, 3 схемами. Библиография содержит 349 источников литературы, из них 245 отечественных, 103 - иностранных.

Организация работы, методы и объем исследований

Для исследования, в соответствии с критериями заболевания, рекомендованными Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997), отобрано 248 больных в возрасте от 6 до 14 лет, находившихся на лечении в детском пульмонологическом отделении областной клинической больницы г.Иваново. Большинство обследованных были мальчики (64,9%). У 19,8% пациентов диагностирована легкая БА. Менее половины детей (43,9%) имела среднюю тяжесть заболевания. У 36,3% больных верифицирована тяжелая БА. Более половины пациентов (51,2%) было в возрасте от 11 до14 лет, 48,8% больных - дети 6-10 лет. 57,3% обследованных имели давность заболевания 5 лет и более. 16,5% больных страдали БА в течение 1-2 лет, причем, у всех выявлена легкая или среднетяжелая астма. У 26,2% детей «стаж» заболевания составил 3-4 года.

Контрольные группы составили 120 здоровых детей соответствующего возраста и пола.

Центральная гемодинамика, состояние крупных сосудов малого круга кровообращения, кровоток в них изучались методом эхо- (ЭхоКГ) и допплерэхо-кардиографии (ДЭхоКГ) с цветным картированием потока на ультразвуковом диагностическом приборе «LOG1Q-500» фирмы "General Electric" (США). Исследование осуществляли по общепринятой методике в М- и В-режимах сканирования с использованием датчиков с частотой 3,5 или 2,5 мГц в зависимости от возраста ребенка. Систолическое (СДЛА), диастолическое (ДДЛА) и среднее (СрДЛА) давление в легочной артерии вычисляли по формуле Isobe М. (1986).

Легочный кровоток и вентиляция изучались по данным зональной рео-пульмонографии (РПГ) на реографе «РЕОСПЕКТР-3» фирмы «Нейрософт».

Исследование проводилось дважды - в остром периоде, после купирования приступа, и в периоде ремиссии. В горизонтальном положении с помощью шести пар электродов, наложенных по Е.А.Фринерману, сначала регистрировали реограммы вентиляции (в условиях спокойного дыхания), затем — реограм-мы пульсации, которые записывали в условиях задержки дыхания после спокойного выдоха.

Гемореологические параметры изучались по деформируемости и агрегаци-онной способности эритроцитов. Для измерения деформируемости применялся фильтрационный метод (Reíd H.L. е.а.,1976) в модификации Шиляева P.P. с со-авт. (1991). Агрегацию эритроцитов определяли прямым оптическим методом в камере Горяева, вычисляли показатель агрегации (ПА), средний размер агрегата (CPA) и процент неагрегированных эритроцитов (ПНЭ) (Chien S., 1974). Поверхностная архитектоника эритроцитов исследовалась с помощью фазово-контрастной микроскопии (Козинец Г.И., Макаров В.А.,1997).

Анализ красных клеток периферической крови с определением их количества, гематокрита (Ht), среднего объема (MCV), процента анизоцитоза (RDW) проводился с помощью гематологического счетчика Cobas Micros 18 (Roche).

Функция внешнего дыхания (ФВД) с оценкой показателей кривой «поток-объем» изучалась по данным динамической спирографии на аппарате SPIROSIFT 3000 (Япония). Ежедневный мониторинг суточной вариабельности бронхиальной проходимости проводился с помощью индивидуального пикфло-уметра "Clement Clark" (Великобритания). Мукоцилиарный клиренс (МЦК) оценивался с помощью исследования двигательной активности мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа (Власова A.C.,1992).

Функциональную активность диафрагмы исследовали с помощью ультразвукового сканирования (Жохова Ю.П. с соавт.,1989). Для того чтобы сопоставить функцию главной дыхательной мышцы у детей различного роста, рассчитывали коэффициент подвижности диафрагмы (КПД), который представляет собой отношение среднего показателя экскурсий диафрагмы к длине тела (в мм), умноженное на 103. Функциональное состояние наружных межреберных мышц изучали методом поверхностной электромиографии (ЭМГ), регистрируемой с помощью многофункционального компьютерного комплекса «Нейро-МВП» (фирмы «Нейрософт»), с расчетом максимальной (Амакс.) и средней (Аср.) амплитуды биоэлектрической мышечной активности (Rose L., Willison R.G.,1967). Первоначально изучали поверхностную ЭМГ с оценкой спонтанной активности мышц при спокойном дыхании, затем регистрировали ЭМГ на вы-

соте максимального вдоха при задержке дыхания (Николаев С.Г., Банникова И.Б.,1998). Пространственную ориентацию позвоночника определяли методом компьютерной кифосколиозографии совместно с д.м.н., профессором А.Н.Но-восельским (Новосельский А.Н., 1999; Klay К. е. а., 1992).

Показатели газового состава и кислотно-основного состояния (КОС) капиллярной крови исследовали на аппарате RADIOMETER ABL-50 (Дания). Для определения содержания стабильного продукта окисления оксида азота - нитрит-аниона (NO2 ) - в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ), цельной крови и эритроцитах использовали реактив Griess (Фланаган Р.Дж. с соавт.,1997). В качестве маркера дисфункции эндотелия использовали количество десквамиро-ванных (циркулирующих) эндотелиальных клеток в крови. Подсчет эндотелио-цитов проводили методом фазово-контрастной микроскопии (Hladovec J., 1978).

В ходе работы проводилось математическое планирование объема необходимых исследований (Жилинская М.В., Большакова г.с.,1976). Статистическая обработка полученных данных проводилась общепринятыми методами альтернативно-вариационной статистики с учетом рекомендаций для биологии и медицины на ПЭВМ Pentium III с использованием прикладных программ Ехсе1-97, «Статистика». Диагностическая информативность количественных изменений исследуемых параметров выявлялась с помощью метода последовательного анализа Вапьда (Гублер Е.В.,1990).

Результаты работы и их обсуждение

Результаты, полученные в ходе сравнительного анализа данных респираторного, медико-биологического и социально-гигиенического анамнеза у наблюдаемых детей, подтвердили существенную роль в развитии заболевания наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям, патологического течения анте- и перинатального периодов, раннего искусственного вскармливания, неблагоприятных социально-гигиенических и экологических факторов (Балаболкин И.И. с соавт.,2000; Огородова JI.M., Астафьева Н.Г.,2001; Смоленое И.В., Смирнов Н.А.,2001). Атопия и сенсибилизация к различным пищевым, бытовым и другим аллергенам играли решающую роль в реализации наследственной предрасположенности. Острые вирусные респираторные инфекции, контакты с аллергенами, изменения метеоситуации, физическая нагрузка, пассивное курение и другие триггеры способствовали развитию обострений БА.

Большинство наблюдаемых больных, страдающих тяжелой БА (91,3%), имели давность заболевания более 5 лет, что согласуется с данными многочис-

ленных исследований, указывающих на то, что длительное течение болезни является одной из основных причин, ведущих к формированию неблагоприятных вариантов БА (Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю.,1995; Балаболкин И.И. с соавт., 2001; Белова О.И. с соавт.,2001). В то же время своевременная диагностика заболевания у данной категории пациентов имела место лишь в б 1,6% случаев, что вело к запоздалому началу адекватной терапии и способствовало более тяжелому течению БА.

Характер клинической картины заболевания определялся периодом болезни, зависел от давности заболевания и частоты обострений. Для количественной оценки тяжести обострения, а также эффективности назначаемой терапии, мы проводили подсчет клинического индекса, критерии оценки которого (по протоколу American Thoracic Society (1972) и предложенной нами балльной системы в соответствии с Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 1997) включали частоту и характер дыхания, интенсивность и продолжительность хрипов и кашля, участие вспомогательной мускулатуры, показатель ОФВь суточную вариабельность бронхиальной проходимости, объем терапии.

Клинический индекс при обострении легкой БА составил 11,1±1,1; средне-тяжелой - 15,6±0,6; тяжелой - ]9,6±0,9 баллов. Продолжительность основных симптомов болезни имела значительные отличия. Так, при легкой БА кашель сохранялся 3,2±0,8 дня, хрипы в легких выслушивались в течение 3,0±1,0 дней. У больных с тяжелым вариантом течения заболевания длительность кашля составила 9,2+1,0 дней, аускультативная симптоматика отмечалась 8,1±1,1 дней.

Клинический индекс к концу 3-й недели стационарного наблюдения варьировал от 0,8±0,05 баллов при легкой БА до 2,7±0,2 баллов у больных с тяжелым вариантом заболевания.

В ходе исследования установлено, что функциональные параметры органов кровообращения, их интеграция и координация с деятельностью дыхательной системы непосредственно отражались не только на газообменной функции легких, но и оказывали существенное влияние на клиническую картину, течение и прогноз Б А у детей.

В контрольной группе 80% детей имели нормокинетический, 15% - гипер-и 5% - гипокинетический вариант кровообращения.

При обострении легкой БА у 57,1% детей зарегистрирован гиперкинетический тип гемодинамики. Снижалось количество детей с нормодинамией мио-

карда, по сравнению с контрольной группой (28,6%). У 14,3% пациентов выявлен гипокинетический вариант кровообращения.

Обострение воспалительного процесса сопровождалось напряженной работой сердечно-сосудистой системы, необходимой для обеспечения потребности в кислороде и поддержания гомеостаза организма. Функция миокарда в условиях гипокинезии отличалась пониженной сократительной способностью левого желудочка (ЛЖ). Форсирование кровотока у трети больных приводило к повышению уровня давления в малом круге.

В остром периоде среднетяжелой БА преобладающим оставался гиперкинетический вариант кровообращения (45,9%), когда работа сердечнососудистой системы была адекватна потребностям организма.

Нормодинамия миокарда выявлялась лишь у 17,4% больных. Несмотря на достаточно высокие показатели кардиогемодинамики в обеих возрастных группах (6-10 и 11-14 лет), удовлетворительная работа миокарда достигалась в ущерб его сократительной функции. Кроме того, определялась дилатация корня легочной артерии (ЛА) у большинства больных, что косвенно отражало возрастание уровня кровотока в малом круге кровообращения (МКК).

Гипокинетический вариант кровообращения отмечен более чем у трети пациентов. При этом гемодинамическое обеспечение организма осуществлялось за счет напряжения систолической функции ЛЖ, наиболее выраженной у больных с длительным течением заболевания.

Легочная гипертензия (ЛГ) при среднетяжелом варианте БА, зарегистрированная у 32% детей, сочеталась с дилатацией ПЖ и ЛА, связанной с объемной перегрузкой малого круга, увеличением минутного объема кровотока (МОК).

При обострении тяжелой БА отмечались наиболее значительные отклонения показателей сердечно-сосудистой системы. Гиперкинетический тип отмечен у 36% детей. У большинства пациентов выявлялась так называемая «ложная», или декомпенсированная, гиперкинезия, поскольку поддержание соответствующего потребностям организма кровотока осуществлялось за счет увеличения частоты сердечных сокращений, что является признаком неадекватной реакции сердечно-сосудистой системы в ответ на нагрузку (Приходько B.C., Николаева О.В.,1992). Гиперкинетический вариант гемодинамики сочетался с симптомами перегрузки малого круга: дилатацией ПЖ и ЛА, повышением систолического давления в легочной артерии (СДЛА).

Основу гемодинамнческого спектра составил гипокинетический вариант кровообращения, характеризующийся значительным нарушением систолической функции ЛЖ, что проявлялось низкими значениями фракций выброса и укорочения, скорости циркулярного сокращения волокон миокарда, ударного и минутного объемов, ударного и сердечного индексов. Систолическая дисфункция ЛЖ в сочетании с сосудистым фактором вела к повышению давления в системе легочной артерии. ЛГ, препятствуя пропульсивной способности ПЖ, отражалась на скорости кровотока и градиенте давления в ЛА.

По мере прогрессирования заболевания и увеличения его длительности у больных с гипокинетическим типом гемодинамики имелась тенденция к увеличению дезадаптационных изменений параметров ЭхоКГ: ударный объем уменьшался на 36,7%; AS - на 27,0%, VCf - на 21,4%, фракция выброса — на 19,8%. Уровень давления в малом круге возрастал на 52,9% и сочетался с дила-тацией ПЖ.

Основным симптомом обострения тяжелой БА была легочная гипертензия, отмеченная у половины пациентов. Уровень повышения давления в системе ЛА зависел от продолжительности заболевания, регистрировался при всех типах кровообращения одновременно с признаками перегрузки, гипертрофии ПЖ и дилатацией ЛА. ЛГ сочеталась с нарушением систолической функции ЛЖ. Необходимо подчеркнуть, что 62,5% младших пациентов и все старшие дети, у которых выявлялась ЛГ в периоде обострения, имели длительность болезни более 5 лет.

В периоде ремиссии изменения гемодинамики нивелировались при легкой БА, сохранялись при среднетяжелой и тяжелой и были максимально выражены у больных с гипокинетическим типом кровообращения.

Л Г в ремиссию тяжелой Б А у детей 6-10 лет зарегистрирована в 43% случаев, в старшей возрастной группе ее частота возрастала до 56%.

Кроме того, у 19,5% детей 11-14 лет определялась гипертрофия (ТСтПЖ=5,6+0,1 мм) и дилатация (ДПЖд=22,1±0,5 мм) правого желудочка сердца на фоне уменьшения МОК (на 22,7%) и фракции выброса (на 13,1%). Диаметр правого желудочка по сравнению с возрастной нормой увеличивался в среднем на 42,3%, а толщина миокарда - на 160%. Данный вариант морфо-функциональных изменений у больных с длительным течением заболевания можно расценить как элементы хронического легочного сердца (ХЛС) (Уварова H.H., Баженова Л.К.,1994). Отмеченные сдвиги, являются, по-видимому, результатом рецидивирующего течения БА, сопровождающейся выраженными

нарушениями респираторной функции, эпизодами артериальной гипоксемии и тканевой гипоксии, приводящих к постепенному изменению кардиоструктуры, нарушению сократительной способности левого желудочка, перестройке легочных сосудов.

Состояние центральной гемодинамики отражалось на параметрах регионарного легочного кровотока, которые зависели также от периода, характера течения и давности заболевания.

Обострение легкой БА сопровождалось перераспределением гемоциркуля-ции между различными отделами легких: увеличением минутного пульсового кровотока (МПК) верхних и средних и уменьшением - нижних зон у всех больных. Неоднородность легочного кровотока была связана в основном с сосудистой дистонией.

Изменения регионарной гемодинамики в остром периоде среднетяжелой БА заключались почти у половины больных в повышении сосудистого тонуса преимущественно нижних зон в сочетании с форсированием кровоснабжения верхних и средних отделов на фоне дефицита нижних. Вероятно, подобная сосудистая реакция являлась результатом бронхиальной обструкции и альвеолярной гипоксии нижних легочных зон. Локальная вазоконстрикция приводила к перераспределению кровотока, переориентируя его из недостаточно вентилируемых областей легких и обеспечивая тем самым адекватный газообмен.

У пациентов с гипокинезией миокарда местная гемоциркуляция осуществлялась на фоне сосудистой гипотонии, что компенсировало дефицит кровоснабжения легочной паренхимы. Поскольку в этом случае легочная ткань оказывалась в менее выгодных условиях кровоснабжения, нормальная оксигенация крови могла осуществляться за счет увеличения времени контакта эритроцитов с альвеолярным воздухом. Для достижения этой цели снижался сосудистый тонус преимущественно в верхних и средних зонах легких, что повышало эффективность гемоциркуляции в целом и не приводило к значительному нарушению кислотно-основного баланса организма.

Артериальная гипертензия МКК проявлялась гиперволемией в сочетании с вазоконстрикцией и обеднением кровотока нижних регионов.

Наиболее существенные и разнонаправленные изменения легочной гемодинамики зарегистрированы при тяжелой БА. Выраженность дисциркулятор-ных изменений в значительной мере зависела от типа центральной гемодинамики, что определяло их либо адаптивный, либо дезадаптивный характер.

Гиперкинетический вариант кровообращения тяжелой БА отличался увеличенной перфузией верхних и средних зон в сочетании с генерализованным повышением сосудистого тонуса, наиболее выраженным, тем не менее, в нижних легочных полях. Несмотря на гиперволемию малого круга, это проявлялось низким уровнем гемоциркуляции в базальных отделах.

При гипокинетическом варианте кровообращения наряду с увеличением сосудистого сопротивления значительно нарушался апикально-базальный градиент кровотока, приводя к дефициту нижних зон и обеднению суммарного легочного кровотока.

Регионарная гемодинамика у больных с ЛГ характеризовалась генерализованной сосудистой гипертонией, а также перераспределением кровоснабжения в сторону его усиления в верхних и средних областях и дефицита в нижних.

Выраженность изменений регионарного кровотока зависела от давности заболевания.

Указанные изменения зональной гемоциркуляции позволяют высказать предположение о механизмах формирования легочной гипертензии при БА. Начальным этапом гемодинамических изменений являлась локальная вазокон-стрикция и перераспределение регионарного кровотока вследствие вентиляционных нарушений (Дворецкий Д.П.,1987; Гриппи М.А.,1997). Рецидивы бронхиальной обструкции приводили к развитию гиперкинетического типа гемодинамики, пассивно расширялось сосудистое русло легких, увеличивался минутный объем кровотока. В дальнейшем повышение интенсивности легочного кровотока с целью улучшения условий газообмена приводило к формированию ги-перволемической стадии легочной гипертензии. Эти первые стадии гемодинамических нарушений можно расценивать как стадии адаптации и относительной адаптации. В последующем длительное прогрессирующее течение заболевания приводило к истощению механизмов компенсации. В ответ на активацию воспалительного процесса в бронхах развивался гипокинетический тип гемодинамики, характеризующийся обеднением легочного кровотока. Повторяющиеся эпизоды гипоксической вазоконстрикции, направленные на поддержание перфузии, приводили к развитию легочной гипертензии (Заволовская P.M., 1996; Гриппи М.А.,1997; Archer S.L., Weir Е.К.,1989), нарушению апикалыю-базального градиента и обеднению регионарного кровотока, максимально выраженному в нижних отделах легких. Эту стадию можно считать дезадаптив-ной, способствующей прогредиентному течению заболевания.

В ремиссию легкой БА дисциркуляторные нарушения со стороны легочного кровотока практически отсутствовали. Тем не менее, почти у четверти пациентов отмечалась ЛГ, связанная с повышением периферического сосудистого тонуса.

Сосудистая дистония сохранялась у больных в периоде ремиссии средне-тяжелой БА, приводя к снижению объема кровотока, более выраженному в средних зонах. При гипокинетическом варианте кровообращения выявлялась генерализованная вазоконстрикция, значительное обеднение МКК, преимущественно в средних и нижних отделах легких.

Дисциркуляторные проявления в ремиссию тяжелой БА характеризовались стойким повышением сосудистого тонуса, признаками гипокинетических расстройств, приводящих к диффузному обеднению кровотока.

Самый низкий уровень перфузии легких на фоне генерализованной ангио-дистонии определялся у пациентов с гипокинезией миокарда. Длительное течение заболевания проявлялось более высоким периферическим сопротивлением сосудов и значительным снижением объема кровотока. Максимально высокие цифры сосудистого тонуса зафиксированы у пациентов с ЛГ. Указанные признаки позволяют предположить, что у пациентов с длительным течением БА имеет место редукция сосудистого русла, которая приводит к стойкой ЛГ и дефициту кровотока, наиболее выраженному в базальных отделах легких.

Наиболее значимые дисциркуляторные расстройства, свидетельствующие о сосудистом ремоделировании, были отмечены в группе больных с эхокардио-графическими симптомами хронического легочного сердца.

Персистирующий воспалительный процесс респираторного тракта оказывал существенное влияние на реологические свойства крови, изменения которых зависели от периода и тяжести заболевания. Эпизодическая бронхиальная обструкция и артериальная гипоксия приводили к развитию компенсаторных реакций со стороны красной крови в виде эритроцитоза, который сопровождался патологической деформируемостью, повышенной агрегацией и измененной клеточной архитектоникой. Рецидивы заболевания усугубляли гемореологиче-ские сдвиги. Максимальные отклонения количественных и качественных характеристик эритроцитов выявлены при обострении тяжелой БА, что проявлялось возрастанием Ш и показателен агрегации, уменьшением деформируемости в сочетании с нарушенной цитоархитектоникой. Комплекс отмеченных изменений гемореологических параметров можно расценить как вариант синдрома повышенной вязкости крови (Козинец Г.И., Макаров В.А.,1997), который способ-

ствовал нарушениям микроциркуляции и транспорта кислорода. Сохраняющиеся в ремиссию тяжелой БА, протекающей на фоне гипокинетического типа кровообращения, гемореологические отклонения участвовали в формировании синдрома капиллярно-трофической недостаточности, что нарушало метаболизм легочной ткани, поддерживало дисциркуляторные расстройства и вентиляци-онно-перфузионный дисбаланс. Отмеченные изменения гемореологического профиля следует рассматривать как дезадаптивную реакцию, способствующую персистенции воспалительного процесса в бронхолегочной системе и прогре-диентному течению заболевания.

Развитие БА сопровождалось респираторными нарушениями, такими как снижение бронхиальной проходимости, неравномерная зональная вентиляция, гипервоздушность легких, угнетение мукоцилиарного клиренса, реализация которых связана с повышенным механическим сопротивлением легочной ткани и дыхательных путей, уплощением и снижением подвижности диафрагмы, гипервентиляцией и уменьшением времени отдыха дыхательной мускулатуры, увеличением «кислородной цены» дыхания.

Респираторная дисфункция носила пролонгированный характер, обусловленный не только нарушениями со стороны органов дыхания, но и стойкими изменениями функции дыхательной мускулатуры, исследование которой выявило снижение ее активности, зависимое от тяжести заболевания.

Незначительные отклонения от контрольных значений зафиксированы при обострении легкой и среднетяжелой БА. Подвижность диафрагмы страдала как при спокойном, так при глубоком и диафрагмальном дыхании. Снижалась спонтанная биоэлектрическая активность наружных межреберных мышц.

Максимальное угнетение респираторной мышечной функции имело место у больных тяжелой БА, когда существенно снижались экскурсии диафрагмы при всех дыхательных маневрах, а также амплитуда активности интеркостальной мускулатуры.

Длительное течение БА приводило к более выраженному уменьшению коэффициента подвижности диафрагмы при обострении среднетяжелых и тяжелых вариантов заболевания.

Снижение функциональной активности диафрагмы и наружных межреберных мышц можно расценивать как респираторную мышечную недостаточность в результате повышенного механического сопротивления легочной ткани и бронхов, что заставляло дыхательные мышцы проделывать значительно больший объем работы в неблагоприятных условиях (Rochester D.F. et al.,1979;

Roussos С.S, 1979). Этому способствовало низкое стояние купола диафрагмы при обструктивной эмфиземе, максимально выраженное у больных тяжелой БА. Уплощение диафрагмы снижало силу ее сокращений из-за возрастания радиуса кривизны и неблагоприятного соотношения сила-длина (Bulter С., 1976; Zocchi е.а.,1987). Кроме того, у больных Б А с тяжелой обструкцией длительное спастическое сокращение диафрагмы и других респираторных мышц препятствовало адекватному кровотоку (Supinski G.S. е.а.,1986), что приводило к развитию тканевой гипоксии и активации анаэробного гликолиза (Asano Т. е.а.,1984). Эти изменения метаболизма сопровождались падением силы мышечных сокращений. Тахипноэ во время приступа БА способствовало увеличению объема «ловушеч-ного» газа и развитию гипервоздушности, что вызывало уменьшение длины покоя и в последующем - силы сокращений мышечных волокон. Более того, высокая частота дыхания повышала соотношение воздухообмена мертвого пространства к минутной вентиляции, в связи с чем требовалась большая мышечная работа для поддержания альвеолярного газообмена (Marin J.M. е.а., 1993).

Функция дыхательной мускулатуры в периоде ремиссии легкой БА практически не отличалась от показателей контрольной группы.

При среднетяжелом варианте заболевания у детей, болеющих БА менее 5 лет, отмечалось возрастание функциональной активности респираторной мускулатуры, вероятно, связанное с тем, что увеличение нагрузки на мышцы при повторяющихся эпизодах бронхиальной обструкции первоначально приводило к увеличению их сократительной силы. По мере прогрессирования заболевания компенсаторные механизмы истощались, снижалась и мышечная функция.

При тяжелой БА экскурсии диафрагмы уменьшались при всех видах дыхательных маневров. Показатели ЭМГ были также значительно снижены.

Уменьшение экскурсий диафрагмы и наружных интеркостальных мышц, с одной стороны, могли быть результатом гипервоздушности легких в ремиссию заболевания (Kelsen S. е.а.,1984; Гриппи М.А.,1997). С другой стороны, сниженная подвижность диафрагмы могла вторично влиять на уровень газообмена как в нижних, так и в вышележащих отделах легочной ткани, усугубляя респираторную дисфункцию и тяжесть патологического процесса. Постепенная утрата приспособительных возможностей приводила, по-видимому, к прогрессирующей дисциркуляции в мышцах, нарушению их структуры и развитию стойкой функциональной недостаточности (Farkas G.А. е.а.,1984; Kelsen С. е.а.,1984).

Развитие тяжелых вариантов приступа сопровождалось изменением формы грудной клетки пациента. При этом ребра приобретали горизонтальное поло-

жение, происходило укорочение инспираторных межреберных мышц, уплощалась диафрагма. Механические свойства грудной стенки оказывали существенное влияние на конфигурацию позвоночного столба (Albert B.Schultz, 1992). У 50% больных выявлен 4-й дезадаптивный тип пространственной ориентации позвоночника, причем, большинство из них имело длительное и тяжелое течение БА. Вследствие дискоординации в системах управления и реализации нарушалось циклическое равновесие позвоночника, менялась амплитуда его кручения и конституциональный тип (Новосельский А.Н., 1999; Klay К. е.а.,1992). Дефигурация грудной клетки и позвоночного столба влекли за собой изменение функциональной активности мышц. Иными словами, развитие патологического процесса в бронхолегочной системе оказывало влияние на пространственную ориентацию позвоночника, которая, в свою очередь, отражалась на функции дыхательной мускулатуры. В результате образовывался «порочный круг» взаимного негативного влияния, который усугублял вентиляционные нарушения.

Наши исследования показали, что развитие патологического процесса при БА сопровождалось фазовыми изменениями трех компонентов газотранспортной функции кардиореспираторной системы: циркуляторного (центральная и регионарная гемодинамика), дыхательного (легочное дыхание) и кровяного (эритроциты крови) (Савельев Б.П., Ширяева И.С.,2001). Безусловно, указанные отклонения нарушали сопряжение между вентиляцией и перфузией как в отдельно взятых альвеолах, так и в легких в целом.

Неравномерная вентиляция и перераспределение регионарного кровотока при обострении легкой БА приводили к изменению вентиляционно-перфузионных отношений (ВПО) в нижних зонах легких, коэффициент МОВ/МПК увеличивался до 2,3-2,6 у.е. Однако эти отклонения нивелировались форсированием MOB и МПК верхних и средних отделов, что сохраняло равновесие между вентиляцией и кровотоком.

При обострении БА средней степени итогом респираторных и гемоцирку-ляторных изменений было незначительное отклонение ВПО от нормальных значений. Активный воспалительный процесс в бронхиальном дереве приводил к «включению» резервов организма - вовлечению в газообмен нефункциони-рующих в покое капилляров и альвеол апикальных и базальных сегментов (Шик Л.Л.,1980; Бреслав И.С., Исаев И.Г.,1994; Гриппи М.А.,1997; Васильев Г.Ф.,2000), в результате чего ВПО страдали незначительно.

Вентиляционно-перфузионный баланс зависел от типа центральной гемодинамики. Гипокинезия миокарда в сочетании с дефицитом кровотока, наибо-

лее выраженным в базальных отделах легких, нарушала соотношение ООВ/ОПК (1,84-2,13 у.е.), чему способствовала форсированная вентиляция средних и нижних легочных зон.

У пациентов с легочной гипертензией повышение артериального давления в МКК и увеличение интенсивности легочного кровотока сопровождалось адекватным возрастанием объема вентиляции. Компенсаторные возможности легких, подключение нефункционирующих резервных сосудов временно нивелировали дисбаланс в легочной гемодинамике, нормализуя тем самым ВПО (ООВ/ОПК - 0,96+0,09 и 1,15+0,9 у.е.).

Наиболее существенные нарушения зарегистрированы при обострении тяжелой БА. Бронхиальная дискинезия, развитие механизма «воздушной ловушки» ухудшали условия вентиляции (Айсанов З.Р., Чучалин А.Г.,1997; Реутова B.C. с соавт.,2001). Интенсификация кровотока являлась реакцией МКК, направленной на поддержание оксигенации крови. Несмотря на это, значительно страдало сопряжение между вентиляцией и перфузией, что приводило к сдвигу коэффициента ООВ/ОПК (2,15-2,51 у.е.) и нарушению кислотно-основного равновесия организма.

Выраженность вентиляционно-перфузионного дисбаланса зависела от типа центральной гемодинамики. Наименьшие отклонения ВПО имели место у пациентов с гиперкинетическим вариантом кровообращения. Увеличение объема зонального кровотока (верхних и средних отделов) в некоторой степени нивелировало респираторную дисфункцию, уменьшая соотношение ООВ/ОПК до 1,75-1,97 у.е.

Нормокинетический тип гемодинамики, при котором поддерживался соответствующий возрасту, но недостаточный при патологических условиях объем кровотока, не способствовал уменьшению разницы между ООВ и ОПК, в результате чего сохранялся выраженный вентиляционно-перфузионный дисбаланс (ООВ/ОПК - 2,29-2,70 у.е.).

Максимальные отклонения ВПО отмечены у больных с гипокинезией миокарда. Обеднение суммарного кровотока с нарушением его апикально-базального градиента и дефицитом в нижних отделах в сочетании с гиперинфляцией легочной ткани вело к существенному вентиляционно-перфузионному дисбалансу (ООВ/ОПК - 2,58-2,82 у.е.).

Длительное течение БА у больных с гиперкинетическим вариантом кровообращения, несмотря на гиперволемию МКК, приводило к снижению объема гемоциркуляции, что ухудшало сопряжение между вентиляцией и кровотоком и

Б.

1.2 ~~11т2'6

ш шу -

вз сз в. нз

д.

1Ш?] МОВ Ом/мин) ЕЗЗЭ МПК (Ом/мин) -*—МОВ/МПК (у.е.)

Рис.1. Показатели вентиляционно-перфузионных отношений у больных при обострении БА в зависимости от характера центральной гемодинамики и тяжести заболевания Примечание. А - контроль; Б - больные легкой БА; В - больные среднетяжелой БА с гипокинетическим типом гемодинамики; Г - больные среднетяжелой БА с легочной гипертензией; Д - больные тяжелой БА с гиперкинетическим типом гемодинамики; Е -больные тяжелой БА с гипокинетическим типом гемодинамики

^ 1.7

«■И Е\\\\\т ■ 1

ВЗ СЗ Б. НЗ

60 50 40 30 20 10 0

60 50 40 30 20 10 0

И

Ш2'9 »3,0

и

ШР'7 щг

ш; !

вз сз д. нз

Щ 3,8

""Ж 3'7

-Щ-^-ч И"

ПшшР

В3 СЗ

^ШМОВ ЕЗЗЭ МПК (Ом/мин) —*-МОВ/МПК (у.е )

НЗ

О

В.

Е.

Рис.2. Показатели вснтиляционно-перфузионных отношений у больных в ремиссию БА в зависимости от характера центральной гемодинамики и тяжести заболевания Примечание. А - больные легкой БА; Б - больные среднетяжелой БА с гипокинетическим типом гемодинамики; В - больные среднетяжелой БА с легочной гипертензией; Г - больные тяжелой БА; Д - больные тяжелой БА с гипокинетическим типом гемодинамики; Е -больные с ХЛС.

выражалось в увеличении коэффициента ООВ/ОПК (2,01+0,18 у.е.), по сравнению с детьми, имеющим меньший «стаж» болезни (ООВ/ОПК=1,69 у.е.).

Анализ показателей РПГ в зависимости от давности заболевания у пациентов с гипокинетическим типом гемодинамики показал, что и в этом случае степень дисбаланса ВПО в большей мере зависела не от респираторных, а от цир-куляторных нарушений. У пациентов с длительным течением БА в остром периоде существенно снижалось кровоснабжение легочной ткани. Дефицитный кровоток, усугубляя вентиляционные расстройства, приводил к значительному сдвигу ВПО (ООВ/ОПК= 3,22±0,06 у.е.).

Легочная гипертензия у больных с обострением тяжелой БА уже не носила компенсаторного характера, поскольку повышение сосудистого тонуса и перераспределение объемов гемоциркуляции не способствовало интенсификации регионарного кровотока и улучшению ВПО (ООВ/ОПК - 2,05-2,43 у.е.).

Таким образом, ВПО в остром периоде БА подвержены существенным отклонениям, что связано с респираторными и гемоциркуляторными изменениями, направленными либо на адаптацию к условиям патологического процесса и поддержание нормального сопряжения между вентиляцией и кровотоком, либо приводящими к дезадаптнвным сдвигам кардиореспираторной системы, что выражалось в значительном вентиляционно-перфузионном дисбалансе и нарушении активной реакции внутренней среды организма (рис.1).

В ремиссию легкой БА сохранялась некоторая неравномерность и вентиляции, и гемоциркуляции, однако соотношение общих объемов вентиляции и кровотока не имело достоверных отличий от значений контрольных групп.

Период ремиссии заболевания средней степени тяжести характеризовался наличием вентиляционно-перфузионного дисбаланса, связанным с сохранением респираторных и циркуляторных нарушений, наиболее выраженных при гипокинетическом типе кровообращения.

Максимальные отклонения ВПО зарегистрированы у детей в ремиссию тяжелого заболевания. Стойкое снижение бронхиальной проходимости и гипервоздушность легких в сочетании с дисциркуляторными проявлениями приводили к вентиляционно-перфузионному дисбалансу и нарушению артериали-зации крови. Дефицит зонального кровотока у пациентов с гиподинамией миокарда и легочная гипертензия отрицательно сказывались на сопряжении вентиляции и перфузии, еще более усугубляя их дисбаланс. У больных с длительным течением заболевания и ХЛС отмечалось наиболее неблагоприятное соотношение объемов вентиляции и кровотока (рис.2).

Результатом вентиляционно-перфузионных изменений при обострении БА являлось нарушение кислотно-основного состояния организма, зависимое от тяжести заболевания.

Исследование содержания стабильных продуктов окисления оксида азота -нитрит-ионов - при обострении легкой БА выявило увеличение их концентрации в цельной крови.

Повышение N0, вероятно, связано с активацией индуцибельной N0-синтазы (iNOS) в очаге воспаления, в результате чего в бронхолегочной системе накапливался пероксинитрит, который повреждал сосудистый эндотелий, приводя к двукратному повышению количества циркулирующих эндотелиоци-тов, что можно рассматривать в качестве критерия эндотелиальной дисфункции (Петрищев H.H. с соавт.,2001; Hladovec J.,1978).

В остром периоде БА средней степени тяжести повышалась концентрация нитрит-анионов в КВВ, крови и эритроцитах. Значительно увеличивалось количество десквамированных эндотелиальных клеток.

Наиболее существенные гомеостатические сдвиги выявлены при обострении тяжелой БА. Респираторные нарушения приводили к артериальной гипок-семии и гиперкапнии, что сказывалось, как было указано ранее, на работе сердечно-сосудистой системы.

Регистрировалась наибольшая концентрация продуктов окисления NO -как внутри-, так и внеклеточная. Избыточное накопление NO в просвете бронхов и увеличение уровня токсичных радикалов вели к расширению и углублению воспаления дыхательных путей за счет повышения сосудистой проницаемости. Высокие концентрации N0 в эпителиальных клетках через угнетение продукции цГМФ и накопление внутриклеточного Са2+ способствовали развитию бронхоспазма (Вознесенский H.A. с соавт,1998; Невзорова В.А. с соавт., 1997).

Изменения концентрации МО в крови содружественно с артериальной ги-поксемией играли большую роль в развитии легочной гипертензии (Лев Н.С., 2000; Nijkamp F.P., Folkerts G.,1994; Adnot S. e.a.,1995). Нарушения регионарного кровотока при обострении БА усиливали эндотелиальный механизм образования N0, необходимого для поддержания сосудистого тонуса. Однако тканевая гипоксия, которая имела место во время приступа тяжелой БА, приводила к тому, что легочные сосуды теряли способность отвечать вазодилатацией на эн-дотеиозависимые субстанции.

Высокий уровень NO в крови принимал участие в развитии гемореологи-ческих нарушений, усиливая агрегацию красных клеток. Повышенная внутриклеточная концентрация N0, приводя к образованию метгемоглобина (Nathan С., Xie Q.J 994), нарушала кислородотранспортную функцию эритроцитов, что усугубляло гипоксические расстройства. Кроме того, высокая концентрация NO, меняя жесткость мембранных связей, влекла за собой изменение формы и деформируемости красных клеток.

Десквамация эндотелиоцитов в остром периоде тяжелой БА достигала максимальных цифр, что отражало, по-видимому, степень повреждения легочных сосудов. В результате отека и набухания эндотелия нарушались миоэндо-телиальные контакты, вследствие чего страдала местная регуляция кровотока с развитием гипертензии малого круга кровообращения.

Кроме того, десквамация эндотелия, изменяя ангиоархитектонику, нарушала микрогемодинамику в легочной ткани (Чернух A.M. с соавт.,1984; Gillis C.N., Pitt В.R.,1982; Mazmanian G.M. е.а.,1989). Вследствие активации воспалительного процесса страдало два звена микроциркуляции. Во-первых, повреждалась внутренняя стенка сосудов за счет редукции эндотелиального слоя. Во-вторых, слущивание эндотелия вызывало внутрисосудистые повреждения, приводя к нарушению реологии и увеличивая вязкость крови.

Четкая взаимосвязь степени эндотелиальной дисфункции с тяжестью заболевания, указывала на ее вторичный характер.

Выявленные в ремиссию заболевания отклонения изучаемых параметров свидетельствовали о пролонгированной дизрегуляции внутренней среды организма. Гиперпродукция NO и эндотелиапьная дисфункция участвовали в реализации гемоциркуляторных и вентиляционных нарушений. Высокий уровень N0 в крови, поддерживая патологическую деформируемость и агрегацию, способствовал нарушениям микроциркуляции (Hakim F.J., Macek A.S., 1988; Nathan С., Xie Q.,1994). Десквамация и редукция эндотелиального слоя приводили к сосудистым нарушениям, капиллярно-трофической недостаточности, легочной гипертензии, что, в свою очередь, снижало эффективность работы сердца. Дис-циркуляторные изменения поддерживали респираторную недостаточность и вентиляционно-перфузионный дисбаланс (Гриппи М.А.,1997; Савельев Б.П., Ширяева И.С., 2001).

Вентиляционно-перфузионный баланс в периоде обострения легкой БА зависел от активности воспаления и продукции оксида азота, влияние которого в целом на функцию газотранспортной системы носило адаптивный к условиям

патологического процесса характер. В остром периоде среднетяжелого и тяжелого заболевания регистрировалась взаимосвязь уровня NOkbb с выраженностью бронхиальной обструкции. Увеличивалось влияние воспаления на степень выраженности эндотелиальной дисфункции. Известно, что вазодилатирующие субстанции могут оказывать свое воздействие только при сохраненной целостности эндотелиального слоя. Десквамация внутреннего слоя легочных сосудов приводила к тому, что уменьшалась его чувствительность к релаксирующим факторам, в том числе к оксиду азота, что влияло на вентиляционно-перфузионный баланс и проявлялось в изменении направленности связи между концентрацией NOkbb и показателями сосудистого тонуса и объемами вентиляции. Возрастало патологическое воздействие N0 на гемореологические параметры, функцию диафрагмы. Прямо противоположным, по сравнению с более легкими вариантами заболевания, было влияние активности патологического процесса на показатели центральной гемодинамики у больных с тяжелой БА. Если обострение легкой и средней БА приводило к включению адаптационных механизмов, в том числе гипердинамии миокарда, на что указывали положительные взаимосвязи показателей систолической функции левого желудочка с концентрацией мессенджера, то увеличение выраженности воспаления и тяжести заболевания истощало механизмы компенсации, в результате чего повышение уровня NO вызывало негативные реакции со стороны кардиогемодинамики, что выражалось в изменении направленности связей с параметрами сократительной и насосной функции сердца (ФВ r=-0,66; AS - г=-0,6; МОК - г=-0,71; СИ - г=-0,73; УИ - г=-0,7), положительной корреляции с выраженностью мор-фометрической перестройки правого желудочка (ДдПЖ - г=+0,54; ТСтПЖ -г=+0,5). Усиливалось неблагоприятное влияние оксида азота на уровень давления в МКК (СДЛА - г=+0,76), что приводило к развитию артериальной гипер-тензии, которая, в свою, очередь увеличивала нагрузку на правые отделы сердца, а также обедняла кровоснабжение легочной паренхимы.

Таким образом, дезинтеграция функций кардиореспираторной системы, приводящая к изменению активной реакции внутренней среды организма при обострении тяжелой БА, характеризовала стадию декомпенсации.

В периоде ремиссии при легком и среднетяжелом вариантах заболевания повышенной концентрации NO2' в КВВ не выявлялось, однако содержание БАВ в крови было высоким, вероятно, за счет продукции его клетками воспаления в бронхолегочной системе, что свидетельствовало о персистенции патологического процесса. Это приводило к пролонгированной кардиореспираторной дис-

функции и препятствовало нормализации вентиляционно-перфузионных отношений в ремиссию заболевания.

Эндобронхиальное увеличение N0 зарегистрировано при тяжелой БА. Кроме того, определялись взаимосвязанные с уровнем >Юквв высокие концентрации мессенджера в крови и эритроцитах. Характер и направленность связей в периоде ремиссии оставались прежними, хотя сила их несколько уменьшалась, по сравнению с обострением заболевания, что подчеркивало активную роль воспалительного процесса в развитии стойких респираторных и дисцирку-ляторных изменений, которые поддерживали вентиляционно-перфузионный дисбаланс в ремиссию тяжелой БА.

При выявлении адаптивных изменений, связанных с развитием заболевания, мы руководствовались следующими критериями: изменением характера гемодинамики на каждом из этапов БА, выраженностью и направленностью корреляционных взаимосвязей исследуемых маркеров с активностью воспалительного процесса, положительным конечным приспособительным эффектом, улучшением сопряжения между вентиляцией и перфузией, нормализацией параметров кислотно-основного равновесия, уменьшением выраженности воспаления.

Если рассматривать характер изменений циркуляторного звена с позиций общего адаптационного синдрома, то гиперкинетический тип гемодинамики, сосудистые реакции и перераспределение легочного кровотока при обострении БА легкой и средней степени тяжести являлись реакцией сердечно-сосудистой системы в ответ на такой стресс-реализующий фактор как гипоксия. Активация патологического процесса, что отражалось в повышении уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, приводила к развитию вентиляционных нарушений и, в конечном итоге, артериальной гипоксии. В данной ситуации реакция системы кровообращения обеспечивала нормализацию вентиляционно-перфузионных отношений, что быстро восстанавливало газовый состав крови (схема 1). Если же активность воспаления была выраженной и гипоксические влияния, в конечном итоге, преобладали, то развивался гипокинетический вариант гемодинамики, сосудистая гипертензия, приводящая к обеднению легочного кровотока, что усугубляло гомеостатические расстройства в результате вентиляционно-перфузионного дисбаланса (схема 2). В генезе легочной гипертензии и гипокинезии миокарда большую роль играла взаимосвязанная с активностью воспаления и развивающаяся вторично, именно вследствие воспаления, эндотелиальная дисфункция, которая, кроме того, участвовала в реализации синдромов ги-

первязкости крови и капиллярно-трофической недостаточности, что также влияло на характер сопряжения между вентиляцией и перфузией. Персистенция воспалительного процесса приводила к пролонгированным дисциркуляторным и респираторным нарушениям, которые при тяжелых вариантах БА вели к перестройке и редукции сосудистого русла малого круга кровообращения, стойкому снижению бронхиальной проходимости и повышению гипервоздушности легочной ткани, что в конечном итоге, нарушало вентиляционно-перфузионный баланс, гомеостаз организма и способствовало ремоделированию бронхо-легочной системы. Указанные изменения являлись стадией дезадаптации организма к условиям хронического аллергического воспаления (схема 3).

Результаты функционального исследования вентиляционно-перфузионных отношений при БА детей позволили нам рассчитать информативную значимость всех исследуемых параметров и составить формализованные таблицы для диагностики периода и варианта течения БА и прогнозирования риска возникновения ЛГ, что имеет большое практическое значение.

Для верификации легкой БА наибольшую ценность имели показатели РПГ, функции диафрагмы, концентрации маркера активности воспалительного процесса в различных биологических жидкостях, уровень циркулирующих эндоте-лиоцитов. При среднетяжелом заболевании, наряду с биомаркерами БА, информативными были данные зональной вентиляции и активности главной дыхательной мышцы. Тяжелый вариант БА с максимальной достоверностью характеризовали показатели вентиляционно-перфузионных отношений, а также значения Ы02", данные гемореологического статуса, МЦК и допплерэхокардиографии.

Наиболее информативным для прогноза риска формирования ЛГ было наличие следующих функциональных отклонений уже при легкой БА:

1) по данным зональной РПГ - увеличение времени распространения пульсовой волны верхних (Г?=4,48), средних (11=1,40) и нижних (11=1,05) легочных зон; снижение амплитуды систолической волны верхних (11=2,10) и средних (К=1,78) зон; уменьшение дыхательного объема средних (11=1,03) и нижних (11=2,11) зон; повышение коэффициента МОВ/МПК верхних (11=3,46), средних (11=3,32) и нижних (11=2,75) зон;

2) по результатам допплерэхокардиографического обследования - гипокинетический тип гемодинамики (СИ<2,8 у.е., 11=0,88), возрастание скорости кровотока (11=1,45) и уменьшение времени его ускорения (11=0,75) в легочной артерии, увеличение периода напряжения (11=1,10), снижение скорости циркуляр-

ного укорочения волокон миокарда (R=0,77), фракций выброса (R=0,74) и укорочения (R=0,65);

3) по данным ультразвукового исследования диафрагмы - уменьшение коэффициента подвижности мышцы при форсированных (R=l,89) и спокойных дыхательных маневрах в вертикальном (R=0,98) и горизонтальном (R=0,95) положениях;

4) определение повышенного уровня циркулирующих эндотелиоцитов (ЦЭ>9,0 Ю4/л, R=l,56).

Кроме того, достаточной информативной значимостью обладали такие данные анамнеза как длительное течение заболевания (R=0,79), а также ранняя его манифестация (R=0,70).

Нами проведено рандомизированное контролируемое исследование влияния различных медикаментозных комплексов на характер вентиляционно-перфузионных отношений при БА у детей. Согласно требованиям доказательной медицины проводилось планирование клинического исследования. Для оценки эффективности терапии был выбран наиболее часто используемый в медицине план параллельных групп. Методом адаптивной рандомизации пациенты 11-14 лет со среднетяжелой БА были распределены на 4 группы с соблюдением условий однородности по всем признакам.

Больные 1 группы получали ингаляционный глюкокортикостероид (ИГКС) альдецин (беклометазон) в умеренных дозах и рг-агонист короткого действия беротек (фенотерол) по потребности. Пациентам 2 группы была назначена комбинированная терапия: ИГКС (альдецин) в умеренных дозах и пролонгированный ß2-aroHHCT сальметерол (серевент) по 25 мкг 2 раза в сутки. 3 группа в сочетании со стандартной терапией получала кавинтон (винпоцетин) в дозе 0,1 мг/кг в сутки в течение 4 недель. У больных 4 группы в комплекс реабилитации входили базисный противовоспалительный препарат (альдецин), Рг-агонисты короткого действия и лазеротерапия (ЛТ). Низкоинтенсивному инфракрасному облучению в импульсном режиме с частотой 600 Гц подвергали над- и подключичные области (по 30 сек.), межлопаточное пространство на уровне Cvii-Thvn (по 30 сек.) и нижнебоковые отделы легких (по 2 мин.) (Чейда A.A. с со-авт.,1994). Общая продолжительность процедуры 10 мин. Курс лечения - 10 сеансов. Выбор этого метода светолечения объясняется, прежде всего, его противовоспалительным действием, а также влиянием на микроциркуляторные реакции. Клинико-функционапьное обследование проводили до начала терапии и через 4 недели лечения.

С клинической точки зрения все три исследуемых метода лечения обладали примерно одинаковой эффективностью. Что касается показателей центральной гемодинамики, то наиболее значимые изменения отмечались у пациентов 2 и 3 групп. Использование комбинированной или «сопроводительной» терапии благоприятно отражалось на состоянии регионарного кровотока. Наиболее заметные положительные сдвиги наблюдались на фоне применения кавинтона, связанные с прямым фармакологическим действием препарата, направленным на улучшение гемореологических свойств эритроцитов, что, в свою очередь, приводило к нормализации центральной и регионарной гемодинамики. Параллельно с улучшением гемоциркуляции происходило восстановление респираторной функции, наиболее отчетливо выраженное у больных 2 и 4 групп. Спарринг-эффект сальметерола максимально проявлялся в улучшении показателей вентиляции и мукоцилиарного транспорта, которые не отличались от контрольных значений и были значительно лучше, чем у больных 1 группы.

Динамика гемоциркуляторных и респираторных изменений у пациентов сравниваемых групп по-разному отражалась на показателях вентиляционно-перфузионных отношений. Наиболее существенные положительные сдвиги отмечены во 2 группе. Взаимоусиливающее действие ИГКС и пролонгированного Ргагониста приводило к практически полному восстановлению вентиляционно-перфузионного баланса, который как в отдельно взятых зонах, так и в целом по легким был оптимальным, то есть близким к 1,0 (00в/0пк=0,94±0,02 у.е.; МОВ/МПК по разным зонам от 0,74 до 1,01 у.е.).

Альтернативными методами восстановления вентиляционно-перфузион-ного баланса при БА может быть комплексное использование ИГКС в сочетании с сосудистыми препаратами (кавинтон) или низкоинтенсивным инфракрасным лазерным излучением. Предложенные и апробированные методы лечения являются доступными и могут с успехом использоваться в лечебных учреждениях различного уровня.

Таким образом, комплексное изучение центральной и регионарной гемодинамики, гемореологии, легочной вентиляции, функции дыхательной мускулатуры, пространственной ориентации позвоночника во взаимосвязи с уровнем продуктов окисления оксида азота, циркулирующих эндотелиоцитов, показателями кислотно-основного баланса позволило дать более полное представление о патогенетических механизмах развития заболевания, сформулировать концепцию формирования вентиляционно-перфузионных нарушений при бронхи-

альной астме у детей и научно обосновать меры профилактики необратимы> изменений бронхолегочной системы при данной патологии.

Выводы

1. Развитие бронхиальной астмы характеризуется фазовыми изменениями параметров центральной гемодинамики. Обострение легкой бронхиальной астмы сопровождается гиперкинетическим вариантом кровообращения в сочетании с преходящим повышением артериального давления в системе легочной артерии, что является адаптивной реакцией со стороны сердечно-сосудистой системы в ответ на патологический процесс в бронхиальном дереве. Среднетя-желая бронхиальная астма характеризуется гиперкинезией миокарда в остром периоде и снижением сократительной способности левого желудочка и легочной гипертензией у большинства больных в ремиссию заболевания, что следует расценивать как фазу относительной адаптации кардиогемодинамики. При тяжелом и длительном течении бронхиальной астмы изменения гемодинамики почти у 20% больных отличаются систолической дисфункцией, стойкой легочной гипертензией и изменением структуры правого желудочка, что можно характеризовать как стадию дезадаптации, или хронического легочного сердца.

2. Легкая бронхиальная астма сопровождается преходящими изменениями местной гемодинамики адаптивного характера: перераспределением интенсивности кровоснабжения различных зон легочной ткани с целью поддержания адекватного газообмена. Среднетяжелая бронхиальная астма в периоде обострения отличается гиперволемией малого круга, дефицитным кровотоком нижних отделов и повышением сосудистого тонуса, в ремиссию - стойкой сосудистой гипертензией и низким уровнем базального кровотока на фоне изоволе-мии, что соответствует фазе относительной адаптации. Длительное и тяжелое течение патологического процесса характеризуется симптомами редукции сосудистого русла: нарушением апикально-базального градиента, гипокинетическими явлениями регионарного кровотока с выраженным дефицитом перфузии в нижних отделах, что можно расценивать как дезадаптивные изменения гемодинамики малого круга кровообращения.

3. Изменения гемореологического статуса зависят от периода, тяжести бронхиальной астмы и характеризуются развитием синдрома парциальной гипервязкости крови, наиболее выраженного при тяжелом заболевании и гипокинетическом типе гемодинамики.

4. Маркерами легочной гипертензии на начальных этапах заболевания являются локальная вазоконстрикция, перераспределение регионарного кровотока вследствие вентиляционных нарушений, в последующем - гиперкинетический тип гемодинамики, пассивное расширение сосудистого русла легких, увеличение минутного объема перфузии, на более поздних стадиях (у больных с длительным течением тяжелой бронхиальной астмы) - нарушение апикально-базального градиента перфузии, обеднение легочного кровотока в сочетании с гиподинамией миокарда, систолической дисфункцией и изменением морфомет-рических показателей правого желудочка.

5. Обострение легкой бронхиальной астмы с минимальными обструктив-ными нарушениями сопровождается снижением экскурсий диафрагмы и максимальной амплитуды биоэлектрической активности наружных межреберных мышц, ремиссия - изменением апикально-базального градиента вентиляции. Острый период среднетяжелой бронхиальной астмы с умеренно выраженными обструктивными нарушениями характеризуется ростом воздухонаполненности средних и нижних легочных полей на фоне повышения локальных дыхательных объемов, сниженной активностью дыхательной мускулатуры, ремиссия -гипервоздушностью легочной ткани верхних и средних зон, повышенной функцией дыхательной мускулатуры в начальных стадиях заболевания. Обострение тяжелой бронхиальной астмы с генерализованной обструкцией отличается диффузным увеличением воздушности легочной ткани, максимальным угнетением респираторной мышечной функции: существенным снижением экскурсий диафрагмы при всех дыхательных маневрах, амплитуды активности наружной интеркостальной мускулатуры, ремиссия - снижением бронхиальной проходимости в сочетании со стойкой неравномерной гипервоздушностью легких, угнетением функциональной активности дыхательной мускулатуры, наиболее выраженными у пациентов с длительно текущим заболеванием.

6. У больных бронхиальной астмой, особенно тяжелого и длительного течения, изменяется пространственная ориентация позвоночника по дезадаптив-ному типу.

7. Развитие бронхиальной астмы характеризуется зависимыми от периода и активности воспалительного процесса изменениями уровня оксида азота и циркулирующих эндотелиоцитов. В острой стадии заболевания отмечается увеличение концентрации продуктов оксида азота в различных биологических средах - конденсате выдыхаемого воздуха, крови и эритроцитах, повышение коли-

чества циркулирующих эндотелиоцитов, в ремиссию сохраняется повышенна; внутриклеточная концентрация нитрит-анионов и эндотелиальная дисфункция.

8. При бронхиальной астме изменяются вентиляционно-перфузионные отношения, характер которых детерминирован активностью воспалительного процесса и взаимосвязан с уровнем продуктов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха.

9. Параметры изменений центральной и регионарной гемодинамики, реологии, легочной вентиляции, функции дыхательной мускулатуры, кислотно-основного состояния, уровня продуктов оксида азота, циркулирующих эндотелиоцитов имеют высокую информационную значимость для верификации периода, степени тяжести заболевания и риска формирования легочной гипертен-зии при бронхиальной астме.

10. Комбинированная терапия (ингаляционные глюкокортикостероиды и пролонгированные Рг-агонисты) за счет выраженного противовоспалительного действия оказывает положительное влияние на гемоциркуляторные и респираторные нарушения, существенно уменьшает длительность острого периода, нормализует вентиляционно-перфузионные отношения при бронхиальной астме у детей.

11. Включение в комплекс базисной терапии сосудистых препаратов (ка-винтон) или низкоинтенсивного инфракрасного лазерного облучения в импульсном режиме на зоны легких приводит к отчетливому восстановлению вен-тиляционно-перфузионных отношений вследствие нормализации легочной гемодинамики (кавинтон) и усиления противовоспалительного эффекта (лазеротерапия).

Практические рекомендации

1. Предложенный комплекс диагностических исследований рекомендуется применять на различных этапах медицинского обслуживания для объективной верификации периода и степени тяжести бронхиальной астмы у детей.

2. Для диагностики степени тяжести заболевания целесообразно использовать наиболее информативные маркеры: показатели вентиляции и перфузии, полученные методом зональной реопульмонографии, коэффициент подвижности диафрагмы, концентрации нитрит-анионов в различных биологических жидкостях, уровень циркулирующих эндотелиоцитов, данные гемореологиче-ского статуса, мукоцилиарного клиренса и допплерэхокардиографии.

3. Для прогнозирования риска формирования легочной гипертензии на ранних стадиях бронхиальной астмы рекомендуется использование предложенного алгоритма ранней донозологической диагностики и формализованной таблицы с определением информативной ценности показателей функционального исследования вентиляционно-перфузионных отношений.

4. Комбинация ингаляционных глюкокортикостероидов с р2-агонистами пролонгированного действия - наиболее эффективный метод коррекции венти-ляционно-перфузионного дисбаланса и достижения контроля над бронхиальной астмой.

5. Альтернативными методами восстановления вентиляционно-перфузионных отношений при бронхиальной астме у детей может быть комплексное использование базисной терапии в сочетании с сосудистыми препаратами или низкоинтенсивным инфракрасным лазерным излучением.

Список опубликованных работ

1. Роль нарушений фосфолипидов легочного сурфактанта в механизмах обструкции при бронхиальной астме у детей // Новые технологии охраны здоровья семьи. - Иваново, 1997.- С. 198-201 // соавт. Вадаккаил А., А.И.Рыв-кин, О.И.Вотякова

2. Роль изменений гемодинамики малого круга в возникновении бронхообст-руктивного синдрома у детей раннего возраста // VIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 1998. - IV.46. - С.132-132 // соавт. А.Б.Лебедев, А.И.Рывкин

3. Рецидивирующий бронхит у детей // Иваново, 1998. - 141 с. // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Р.М.Ларюшкина и др.

4. Некоторые патогенетические аспекты формирования гиперреактивности бронхов у детей с рецидивирующим бронхитом // Современные проблемы педиатрии. Материалы 8 съезда педиатров России. - Москва, 1998. - № 483. - С.211-212 // соавт. Н.С.Побединская, А.И.Рывкин, Т.Г.Решетова

5. Изменение чувствительности и реактивности бронхов у детей с рецидивирующим бронхитом // Вестник Ивановской медицинской академии. - 1997. -Т.2.-№3.-С.42-45// соавт. Н.С.Побединская, А.И.Рывкин, Т.Г.Решетова и др.

6. Сопряженные изменения респираторных и метаболических функций при бронхиальной астме у детей // Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика. - Материалы конференции. - Москва, 1999. -С.3-3 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Е.Е.Стеблецова и др.

7. Особенности биохимических и функциональных показателей организма при обструктивном бронхите // Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика. - Материалы конференции. - Москва, 1999. -- С.94-94 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Т.Г.Решетова и др.

8. Патогенетические механизмы возникновения и персистирующего течения рецидивирующего бронхита у детей // Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика - Материалы конференции. - Москва, 1999. - С.65-65 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Т.Г.Решетова и др.

9. Характеристика показателей перекисного окисления липидов и антиокси-дантной защиты при атопической бронхиальной астме у детей // IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 1999. - У.59. -С.93-93 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Е.Е.Стеблецова и др.

10. Изменение водно-электролитного баланса при бронхиальной астме // IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 1999. -У.81.-С.100-100//соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Е.Е.Стеблецова и др.

11. Гемореологические изменения при бронхиальной астме // IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 1999. - У.82. - С.100-100 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, С.Б.Назаров и др.

12. Состояние центральной гемодинамики при бронхиальной астме у детей // IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 1999. -У.84. - С.100-100 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Е.Е.Стеблецова

13. Функциональные показатели лейкоцитов при атопической бронхиальной астме // IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 1999. - У.96. - С.103-103 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Е.Е.Стеблецова и др.

14. Оксид азота как биомаркер воспалительного процесса при бронхиальной астме у детей // IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. -Москва, 1999. - У.58. - С.93-93 // соавт. Е.Е.Стеблецова, А.И.Рывкин, Н.С.Побединская

15. Изменения фосфолипидных компонентов сурфактантной системы легких и их коррекция при атопической бронхиальной астме у детей // Вестник Ивановской медицинской академии. - 1999. - Т.4, №1-2. - С.32-36 // соавт. Вадаккаил А., А.И.Рывкин, Т.Г.Решетова и др.

16. Функциональные свойства лейкоцитов у детей с бронхиальной астмой // Молодежь и медицинская наука на пороге XXI века. - Ч. 1. - Киров, 2000. -С.36-37 // соавт. О.В.Кузнецова, Т.Г.Решетова

17. Роль процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе бронхиальной астмы у детей // Молодежь и медицинская наука на пороге XXI века. - 4.1. - Киров, 2000. - С.44-45 // соавт. Е.Е.Стеблецова, Т.Г.Решетова

18. Характеристика гемореологических изменений при бронхиальной астме у детей // Молодежь и медицинская наука на пороге XXI века. - 4.1. — Киров, 2000. - С.45-45 // соавт. Т.Г.Решетова, О.В.Кузнецова

19. Рецидивирующий бронхит: механизмы возникновения и персистирующего течения // Актуальные вопросы практической медицины на рубеже XXI века. - Иваново, 2000. - С. 54-60 // соавт. Н.С.Побединская, Р.М.Ларюшкина, А.Б.Малахов и др.

20. Изменения некоторых биохимических и функциональных показателей организма при обструктивном бронхите у детей раннего возраста // Актуальные вопросы практической медицины на рубеже XXI века. - Иваново, 2000. - С. 60-65 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, А.Б.Лебедев и др.

21. Характеристика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при бронхиальной астме у детей // Актуальные проблемы здоровья семьи. - Иваново, 2000. - С.313-314 // соавт. А.И.Рывкин, Е.Е.Стеблецова, С.Б.Назаров и др.

22. Особенности биохимических и функциональных показателей организма при обструктивном бронхите у детей раннего возраста // Актуальные проблемы здоровья семьи. - Иваново, 2000. - С. 326-328 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, А.Б.Лебедев и др.

23. Основные патогенетические механизмы формирования рецидивирующего бронхита у детей // Актуальные проблемы здоровья семьи. — Иваново, 2000. -С. 314-318 // соавт. А.И.Рывкин, Р.М.Ларюшкина, Н.С.Побединская и др.

24. Показатели гемодинамики малого круга кровообращения у больных бронхиальной астмой // X Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург, 2000. - У.239. - С.67-67 // А..И.Рывкин, Н.С.Побединская, О.В.Кузнецова и др.

25. Взаимосвязь параметров минерального обмена и функциональной активности клеток при атопической бронхиальной астме у детей // X Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург, 2000. - У.240. -С.68-68 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Т.Г.Решетова и др.

26. Взаимосвязь изменений окислительно-антиокислительной системы с параметрами центральной гемодинамики и функциональной активностью кле-

ток крови при атопической бронхиальной астме у детей // X Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург, 2000. - V.314. -С.86-86 Н соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, О.В.Кузнецова и др.

27. Кифосколиозография у детей с бронхиальной астмой // X Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург, 2000. - V.316. -С. 87-87 // соавт. А.И.Рывкин, А.Н.Новосельский, О.В.Кузнецова и др.

28. Взаимосвязь изменений процессов перекисного окисления липидов и анти-оксидантной защиты с показателями минерального гомеостаза при атопической бронхиальной астме у детей // X Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург, 2000. - V.322. - С.88-88 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Е.Е.Стеблецова и др.

29. Использование препарата «Мультитабс» в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей // X Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург, 2000. - V.321. - С.88-88 // соавт. А.И.Рывкин, Е.Е.Стеблецова, О.В. Кузнецова и др.

30. Минеральный гомеостаз у детей с бронхиальной астмой // Актуальные вопросы детской хирургии и педиатрии. - Ярославль, 2000. - С.340-340 // соавт. А.И.Рывкин, Т.Г.Решетова, Н.С.Побединская и др.

31. Роль изменений оксида азота в патогенезе бронхиальной астмы у детей // Роль оксида азота в физиологии и патологии. - Иваново, 2000. - С.10-11 // соавт. Е.Е.Стеблецова, А.И.Рывкин, О.В. Кузнецова

32. Механизмы течения рецидивирующего бронхита у детей // Педиатрия. -2001. - №1. - С. 8-13 // соавг. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Р.М.Ларюшкина и др.

33. Изменения гемоциркуляторных и респираторных функций при бронхиальной астме у детей // XI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 2001. - VI.4. - С.64-64 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Е.Е.Стеблецова и др.

34. Роль оксида азота в механизмах развития бронхиальной астмы у детей // XI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 2001. -VI.76. - С. 82-82 // соавт. Т.Г.Решетова, А.И.Рывкин, Н.С.Побединская и др.

35. Легочный кровоток, вентиляция и функциональная активность диафрагмы при бронхиальной астме у детей // Актуальные вопросы клинической медицины и организации здравоохранения. - Иваново, 2001. - С.447-450 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Е.Е.Стеблецова

36. Система организационных мер и тактика ведения детей с бронхиальной астмой // Актуальные вопросы клинической медицины и организации здравоохранения. - Иваново, 2001. - С.450-452 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Т.Г.Решетова и др.

37. Минеральный, перекисный дисбаланс и нарушение структурно-функциональных показателей лейкоцитов при бронхиальной астме у детей // Актуальные вопросы клинической медицины и организации здравоохранения. - Иваново, 2001. - С.443-446 // соавт. Т.Г.Решетова, А.И.Рывкин, Н. С.Побединская

38. Влияние базисной терапии на характер вентиляционно-перфузионных отношений при бронхиальной астме у детей //1 Всероссийский конгресс по детской аллергологии. - Москва, 2001. - С.5-6 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Т.Г.Решетова, О.В.Кузнецова

39. Структурно-функциональные свойства лейкоцитов при атопической бронхиальной астме у детей // I Всероссийский конгресс по детской аллергологии. - Москва, 2001. - С.74-75 // О.В.Кузнецова, А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Т.Г.Решетова

40. Минеральный гомеостаз у детей с бронхиальной астмой // Детское здравоохранение России: стратегия развития. Материалы IX съезда педиатров России. - Москва, 2001. - С.482-482 // соавт. А.И.Рывкин, Т.Г. Решетова, О.В. Кузнецова, Е.Е, Стеблецова

41. Многоэтапная реабилитация детей с бронхиальной астмой // Детское здравоохранение России: стратегия развития. Материалы IX съезда педиатров России. - Москва, 2001. - С. 462-462 // соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, Р.М.Ларюшкина и др.

42. Использование препарата «Мультатабс» в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей // Детское здравоохранение России: стратегия развития. Материалы IX съезда педиатров России. - Москва, 2001. — С.541-541 // соавг. Е.Е.Сгеблецова, А.И.Рывкин, О.В.Кузнецова и др.

43. Особенности минерального гомеостаза у детей с бронхиальной астмой // Микроэлементы в медицине. -2001. - Том 2. - Вып.4. - С.47-49 // соавт. Т.Г.Решетова, А.И.Рывкин, Н.С.Побединская и др.

44. Гемоциркуляторные и респираторные изменения при бронхиальной астме у детей // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2001. - Т.6, №3-4. -С.51-55 // соавт. А.И.Рывкин, С.Б.Назаров, Н.Д.Святова и др.

45. Механизмы респираторных нарушений при бронхиальной астме у детей / Вестник Ивановской медицинской академии. - 2001. - Т.6, №3-4. - С.56-6С // соавт. А.И.Рывкин, Н.Д.Святова, И.Б.Банникова и др.

46. Роль нарушений гомеостаза цинка в механизмах персистирующего теченш бронхиальной астмы у детей // Вестник Ивановской медицинской академии - 2001. - Т.6, №3-4. - С.47-50 // соавт. Т.В.Крупина, Н.С.Побединская Т.Г.Решетова и др.

47. Пространственная ориентация позвоночника и респираторная дисфункция при бронхиальной астме у детей и подростков // Актуальные вопросы здоровья детей и подростков. - Рязань, 2002. - С.142-145 // соавт. А.И.Рывкин, А.Н.Новосельский, И.Б.Банникова

48. Роль эндотелиалыюй дисфункции в формировании хронического легочного сердца при бронхиальной астме у детей // Всероссийский конгресс «Детская кардиология-2002». - Москва, 2002. - С.11-11 // соавт. А.И.Рывкин, О.В.Святова, О.В.Кузнецова, Н.В.Карпук

49. Бронхиальная астма у детей. Патогенетические механизмы вентиляционно-перфузионных нарушений, диагностика, прогнозирование, реабилитация // Иваново,2002. - 267 с.// соавт. Н.А.Геппе, А.И.Рывкин

Формат бумаги 60x84 1/16. Тираж 75 экз.

Печать плоская. Заказ 538

Отпечатано в ОМТ МИБИФ 153003, г. Иваново, ул. Рабфаковская, 34, оф. 101, тел. (0932) 38-37-36