Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Клинико-физиологические аспекты гемодинамики и ее коррекция при сепсисе

На правах рукописи

Киров Михаил Юрьевич

КЛИНИКО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕМОДИНАМИКИ И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ ПРИ СЕПСИСЕ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Архангельск - 2004

Работа выполнена в Северном государственном медицинском университете МЗ РФ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Недашковский Эдуард Владимирович доктор медицинских наук, профессор Бьертнес Ларш Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кассиль Владимир Львович доктор медицинских наук, профессор Выжигина Маргарита Александровна доктор медицинских наук Никифоров Юрий Владимирович

Ведущая организация:

НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ

Защита состоится 23 декабря 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 001.051.01 при НИИ общей реаниматологии РАМН по адресу: 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ общей реаниматологии РАМН (107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, строение 2).

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

2005-^

9£ 0Ш

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Сепсис является одной из основных причин летальных исходов у больных отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (Бьертнес Л.Я., 2003; Hotchkiss R.S. et а1., 2003). В механизмах развития сепсиса ведущее место занимает синдром системного воспалительного ответа (ССВО) организма на инфекционный процесс, приводящий к нарушению гомеостаза (Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Ора1 S.M. et а1., 2003). Стимуляция бактериальными антигенами различных типов клеток ведет к высвобождению целого ряда медиаторов - фактора некроза опухолей (ТКР-а), интерлейкинов, метаболитов арахидоновой кислоты, свободных радикалов, оксида азота (N0), эндотелина-1 (ЕТ-1) и других биологически активных веществ (Пестряков Е.В. и соавт., 2003). Повышенная выработка медиаторов системного воспалительного ответа обуславливает изменение их физиологических свойств, на основе которых осуществляются поддержание сосудистого тонуса, работа миокарда, процесс дыхания, регуляция целостности эндотелия и целый ряд других функций организма (Жюнод А., 1997).

Дисбаланс в синтезе оксида азота и эндотелина-1 при сепсисе, остром повреждении легких (ОПЛ) и септическом шоке приводит к системной вазодилатации, снижению чувствительности сосудистой стенки к катехоламинам, депрессии миокарда, отеку легких и артериальной гипоксемии (Рейнхарт К., 2003; БеШ1 Б. et а1., 2001). Кроме того, резкое повышение на фоне септического процесса содержания оксида азота и эндотелина-1 с последующим образованием токсичных метаболитов может модифицировать процесс экспрессии генов, выступает пусковым фактором оксидативного стресса и обладает цито-токсическим эффектом, что усиливает тканевую гипоксию, ведет к прогрессированию полиорганной недостаточности (ПОН) и обуславливает высокую летальность при данной патологии (РапШо 1.Б., 1993; Hotchkiss R.S. et а1., 2003).

Вместе с тем оксид азота может играть значимую физиологическую роль в функционировании эндотелия и в защите клеток от сеп-сис-индуцированного апоптоза (БеШ Б. et а1., 2001). Кроме того, за счет своих вазодилатирующих свойств оксид азота позволяет уменьшить выраженность легочной и соавт.,

I »'ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

13 библиотека

1999). Большое значение в регуляции механизмов сосудистого тонуса имеет и эндотелии, являющийся наиболее мощным вазоконстрикто-ром человеческого организма (Куклин В.Н. и соавт., 2003).

Тем не менее роль оксида азота и эидотелина-1 в изменениях гемодинамики при сепсисе окончательно не выяснена. Несмотря на то, что сепсис может осложнять течение самых различных заболеваний, его эпидемиология и воздействие на функции органов не получили развернутой оценки в отечественной медицинской литературе. Нет однозначного мнения о том, какие критерии и оценочные шкалы необходимо использовать для прогнозирования исхода при септическом шоке. Не ясно, каков оптимальный объем методов мониторинга гемодинамики при этом состоянии. Не определено, как назначение препаратов, модулирующих синтез оксида азота и эндотелина-1, влияет на состояние медиаторного каскада при сепсисе и остром повреждении легких. Не изучены эффекты этих препаратов на функции дыхания и кровообращения. Это обусловило наш интерес к проблеме, определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: улучшить диагностику и результаты лечения нарушений гемодинамики при сепсисе.

Задачи исследования

1. Изучить частоту, структуру и исходы тяжелого сепсиса и септического шока, а также характер проявлений органной дисфункции на фоне септического процесса.

2. Определить возможность использования упрощенной шкалы острых физиологических изменений (SAPS II) для прогнозирования исхода заболевания у больных с септическим шоком.

3. Исследовать воздействие инвазивного мониторинга гемодинамики на клинический исход при септическом шоке.

4. Оценить клинико-физиологические аспекты применения мониторинга внесосудистой воды легких при септическом шоке и остром повреждении легких.

5. В экспериментальных и клинических условиях выявить характер изменений в синтезе оксида азота и эндотелина при сепсисе и сравнить их с физиологической нормой.

6. Исследовать влияние препаратов, модулирующих синтез оксида азота и эндотелина, на функцию дыхания и кровообращения и основные клинико-лабораторные показатели при сепсисе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тяжелый сепсис и септический шок встречаются с частотой 2,6 и 1,3 случая на 100 поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии; летальность при этих состояниях составляет соответственно 40 и 63%. Наиболее частыми источниками тяжелого сепсиса и септического шока являются заболевания органов дыхания и абдоминальная патология; среди проявлений органной дисфункции превалируют острое повреждение легких, острая почечная недостаточность, шок и метаболический ацидоз.

2. Шкала оценки тяжести физиологических изменений SAPS II прогнозирует вероятность летального исхода у больных с септическим шоком, что дает возможность рекомендовать ее к использованию в клинической практике с целью выбора опережающего темпа интенсивной терапии.

3. Инвазивный мониторинг системы кровообращения при септическом шоке обеспечивает объективную диагностику нарушений гемодинамики и за счет своевременно и адекватно проведенных лечебных мероприятий способствует разрешению шока и улучшает выживаемость пациентов.

4. Мониторинг внесосудистой воды легких с помощью транспуль-мональной термодилюции при септическом шоке обеспечивает прогнозирование острого повреждения легких и клинического исхода.

5. При сепсисе как в клинических, так и в экспериментальных условиях возрастает синтез оксида азота и эндотелина, что усиливает явления острого повреждения легких и септического шока.

6. Препараты, модулирующие синтез оксида азота и ингибирую-щие рецепторы к эндотелину, улучшают состояние системной и легочной гемодинамики и уменьшают выраженность нарушений газообмена на фоне септического процесса, что создает предпосылки для их дальнейшего клинического исследования.

Научная новизна исследования

На основе обширного клинического материала изучены источники тяжелого сепсиса и характер проявлений органной дисфункции на фоне септического процесса Выявлены частота встречаемости и исходы тяжелого сепсиса, септического шока и сепсис-индуцированного острого повреждения легких в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара

Впервые в отечественной практике проанализирована целесообразность оценки тяжести септического шока с помощью шкалы SAPS II для определения тактики последующих лечебных мероприятий Доказана прогностическая роль шкалы SAPS II при септическом шоке

На основе современных инструментальных методов исследовано клинико-физиологическое значение инвазивного мониторинга гемодинамики при тяжелом сепсисе Выявлено, что, обеспечивая возможность целенаправленного подбора мер коррекции шока, данный метод может сократить его продолжительность и улучшить показатель выживаемости больных

Впервые произведена развернутая оценка применения при сепсисе нового волюметрического метода мониторинга гемодинамики на основе транспульмональной термодилюции с измерением содержания внесосудистой воды легких (ВСВЛ) Доказано, что у больных с тяжелым сепсисом индекс внесосудистой воды легких (ИВСВЛ), в отличие от общепринятых показателей иреднагрузки, соотносится с выраженностью острого повреждения легких Продемонстрировано, что увеличение значений индекса внесосудистой воды легких в динамике септического процесса свидетельствует о развитии отека легких и является неблагоприятным прогностическим признаком Обоснована роль внесосудисгой воды легких в качестве физиологического ориентира в ходе коррекции гемодинамики на фоне сепсис-индуцированного острого повреждения легких и септического шока

В клинических условиях и в экспериментальной модели эндо-токсемии на овцах исследована динамика концентрации в плазме крови фактора некроза опухолей-а, метаболитов оксида азота и эндо-телина-1 в сравнении с физиологической нормой Выявлено, что увеличение выработки оксида азота и эндотелина-1 при сепсисе сопровождается выраженными нарушениями гемодинамики, требующими специфической коррекции

Впервые на основе комплексного функционального анализа экспериментальных и клинических данных проведена оценка влияния блокады синтеза оксида азота на параметры гемодинамики при сепсисе. В модели эндотоксемии на овцах продемонстрированы эффекты внутривенной инфузии ингибитора синтетазы оксида азота (метиленового синего) в сочетании с ингаляцией оксида азота. На той же экспериментальной модели изучена потенциальная роль донора оксида азота DS1 и антагониста эндотелиновых рецепторов тезосен-тана в лечении сепсис-индуцированного острого повреждения легких; кроме того, изучены эффекты этих препаратов на функции дыхания и кровообращения у здоровых овец.

Научно-практическая значимость

Внедрение разработок исследования раскрывает важные механизмы функционирования систем кровообращения и дыхания и способствует решению одной из приоритетных задач современного здравоохранения - улучшению клинического исхода у больных с сепсисом.

С помощью комплекса клинических методов определены эпидемиологические показатели, характеризующие частоту, источники и исходы тяжелого сепсиса в современном стационаре. Исследована структура органной дисфункции при тяжелом сепсисе, что позволяет считать одними из наиболее важных направлений его терапии коррекцию нарушений гемодинамики и дыхания. Документированная посредством физиологически обоснованных шкал оценка тяжести состояния при септическом шоке дает возможность правильного прогноза заболевания и проведения адекватного объема интенсивной терапии.

Предложенный алгоритм проведения инвазивного мониторинга кровообращения при септическом шоке позволяет с позиций клинической физиологии выявить приоритетные направления коррекции гемодинамики. На основе дифференцированного подхода к терапии шока и острого повреждения легких это дает возможность своевременно реагировать на изменения функции системы кровообращения, что способствует разрешению шока, сокращению пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии и снижению летальных исходов. Мониторинг внесосудистой воды легких при септическом шоке обеспечивает раннее прогнозирование острого повреж-

дения легких и имеет важное значение для предсказания клинического исхода.

Исследование изменений медиаторного каскада при сепсисе дает возможность решить, насколько целесообразно в данной конкретной ситуации проводить антимедиаторную терапию. При этом назначение ингибиторов синтеза оксида азота и эндотелина способствует улучшению гемодинамических показателей при септическом шоке и ускорению его разрешения. Кроме того, модуляция выработки медиаторов при сепсисе с помощью ингаляции доноров оксида азота и внутривенного введения антагонистов эндотелиновых рецепторов позволяет уменьшить проявления острого повреждения легких, что может внести вклад в улучшение клинического исхода при данном критическом состоянии. Изучение эффектов этих препаратов на функцию кровообращения и дыхания в эксперименте создает предпосылки к дальнейшему исследованию доноров оксида азота и антагонистов эндотелиновых рецепторов в клинической практике.

Апробация работы

С 1998 по 2004 г. результаты работы доложены и обсуждены в ходе 47 выступлений на заседаниях областного общества анестезиологов-реаниматологов, научных сессиях СГМУ, научно-практических конференциях, российских и международных медицинских конгрессах, в том числе на всероссийских съездах анестезиологов-реаниматологов (С.-Петербург, 2000; Омск, 2002), Скандинавских конгрессах анестезиологов-реаниматологов (Орхус, Дания, 1999; Тромсё, Норвегия, 2001; Хельсинки, Финляндия, 2003), европейских конгрессах по интенсивной терапии (Женева, Швейцария, 2001; Барселона, Испания, 2002; Амстердам, Нидерланды, 2003) и всемирных конгрессах анестезиологов (Монреаль, Канада, 2000; Париж, Франция, 2004).

Внедрение результатов работы

Научно-практические разработки диссертации внедрены в практическую деятельность отделений анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии различных лечебных учреждений России. Результаты исследования широко используются в научно-педагогическом процессе, в том числе на факультетах усовершенствования врачей.

В практику реанимационного отделения МУ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска впервые в России внедрен метод транспульмональной термодилюции, обеспечивающий мониторинг важных показателей функции дыхания и кровообращения, что позволяет целенаправленно вести терапию септического шока и сеп-сис-индуцированного острого повреждения легких.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 56 печатных работ в отечественной и зарубежной медицинской литературе.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор научной литературы; материалы и методы исследования; результаты собственных исследований; обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 32 отечественных и 193 зарубежных источника, и трех приложений. Работа изложена на 173 страницах, содержит 23 таблицы и иллюстрирована 40 рисунками.

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты изучения частоты, структуры и исходов тяжелого сепсиса в отделении интенсивной терапии, анализ прогностической роли шкалы SAPS II при септическом шоке, оценка значения инвазивного мониторинга гемодинамики и транспульмональной термодилюции при септическом шоке и ОПЛ, а также клинико-экспериментальное исследование изменений в балансе медиаторов воспаления и изучение роли препаратов, модулирующих синтез N0 и ЕТ-1, в коррекции гемодинамики при сепсисе и на фоне физиологической нормы.

Клиническую часть исследования проводили на базе кафедры анестезиологии и реаниматологии СГМУ (многопрофильное ОРИТ МУ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска) в период с 1998 по 2004 г. В основу работы положены результаты обследования 139 больных с сепсисом (81 мужчина и 58 женщин) в возрасте от 18 до 86 лет. Кроме того, в качестве групп сравнения на этапе лабораторной диагностики обследовали 11 больных с заболеваниями несептической этиологии (6 мужчин и 5 женщин, средний возраст 52,4±4,4 лет) и 15 здоровых добровольцев (12 мужчин и 3 женщины, средний возраст 28,6±2,2 лет).

Перед началом исследования получали письменное информированное согласие от пациента, его ближайших родственников или лечащего врача. Сепсис, тяжелый сепсис, ОПЛ и септический шок диагностировали на основании модифицированных критериев международных согласительных конференций (Bernard G.R. et al, 1994; Bone R.C. et al., 1992; Grover R. et al., 1999). Критериями включения больного в исследование были наличие сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока, диагностированных не более чем за 24 ч перед началом исследования, возраст старше 18 лет, а также отсутствие беременности и терминальной стадии онкологических заболеваний.

При исследовании эпидемиологии сепсиса был выполнен ретроспективный анализ реанимационных карт 62 пациентов с первичным диагнозом тяжелого сепсиса, выбранных из 2398 больных, госпитализированных в ОРИТ за 2000 г.

При оценке применения шкалы SAPS И, инвазивного мониторинга гемодинамики и транспульмональной термодилюции на фоне тяжелого сепсиса провели проспективный анализ течения заболевания 70 больных с септическим шоком. В зависимости от исхода забо-

левания больных разделили на 2 группы (выжившие и умершие). Кроме того, для оценки эффективности инвазивного мониторинга были выделены 2 дополнительные группы. В первой из них всем пациентам проводили инвазивный мониторинг центральной гемодинамики с установкой катетера Сван-Ганца, во второй группе мониторинг осуществляли неинвазивным способом.

В ходе изучения медиаторного каскада при сепсисе в проспективном порядке исследовали образцы крови 117 человек, разделенных на следующие группы: здоровые добровольцы, больные с признаками ССВО на фоне заболеваний несептической этиологии, пациенты с сепсисом без органной дисфункции, больные с тяжелым сепсисом. В последней было выделено 2 подгруппы: пациенты с сепсис-индуцированным отеком легких (ИВСВЛ > 7 мл/кг) и пациенты без сепсис-индуцированного отека легких (ИВСВЛ < 7 мл/кг).

Исследование эффектов метиленового синего (МС) при септическом шоке включало 20 больных и носило проспективный рандомизированный характер. Исследование начинали в течение 2 ч с момента рандомизации, при этом больные получали МС (Nycomed, Норвегия) (группа МС) или эквивалентный объем 0,9% раствора NaCl (контрольная группа). Первоначально осуществляли внутривенное болюсное введение МС (2 мг/кг в течение 15 мин.), через 2 ч начинали продленную инфузию МС с ежечасным повышением скорости введения препарата: 0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 мг/кг/ч. Дозы инотропной/ вазопрессорной поддержки регулировали таким образом, чтобы поддерживать АДсред. между 70 и 90 мм рт. ст.

В ходе клинической части работы проводили обследование пациентов по демографическим показателям, источнику сепсиса, локализации и частоте органной дисфункции. На момент включения больного в исследование осуществляли оценку тяжести его состояния и органной дисфункции соответственно по шкалам SAPS II (Le Gall J. et al., 1993), SOFA (Vincent J.-L. et al., 1996) и повреждения легких (Murray J.F. et al., 1988).

В исследуемых группах больных оценивали длительность септического шока, параметры вазопрессорной поддержки и ИВЛ, продолжительность пребывания в ОРИТ и в стационаре, количество органных дисфункций и показатель летальности на 28-й день с момента включения в работу. Общие показатели для всех пациентов с сепсисом, участвовавших в исследовании, суммированы в таблице 1.

Таблица 1

Основные характеристики обследованных больных (n = 139)

Показатель Значение

Возраст, лет 58,3±3,5

Количество баллов по шкале SAPS II 56,2±3,5

Количество баллов по шкале SOFA 10,4±3,1

Количество баллов по шкале повреждения легких 1,5±0,3

Количество органных дисфункций 2,3±1,0

Пребывание в ОРИТ, сут. 7,0±2,3

Длительность ИВЛ, ч 69,2±18,4

Длительность инотропной поддержки, ч 96,5±16,7

Длительность септического шока, ч 80,7±19,9

Летальность, % 56,7

В группе неинвазивного мониторинга гемодинамики контроль за сердечно-сосудистой системой осуществляли с помощью аппаратного измерения АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сатурации кислорода (SMU 612, Helhge, Германия) В группе инвазивного мониторинга гемодинамики и при исследовании эффектов инфузии метиленового синего на фоне септического шока всем больным проводите катетеризацию центральной вены, легочной артерии и лучевой артерии В ходе исследования измеряли темперагуру крови, АД сред, ЧСС, сердечный выброс (СВ), давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК), центральное венозное давление (ЦВД) и давление в легочной артерии (ДЛА) (SMU 612, Helhge, Германия) Сердечный индекс (СИ), индекс системного сосудистого сопротивления (ИССС), индекс легочного сосудистого сопротивления (ИЛСС), ударный индекс (УИ), индекс ударной работы левого желудочка (ИУРЛЖ) и индекс ударной работы правого желудочка (ИУРПЖ) вычисляли при помощи стандартных формул

При оценке эффектов транспульмональной термодилюции на момент включения в исследование пациентам выполняли катетеризацию бедренной артерии (Pulsiocath 4F PV2015L20, Pulsion Medical Systems, Мюнхен, Германия) Для измерения гемодинамических показателей артериальный и венозный катетеры подключались к транс-

дюсеру давления и порту термодатчика монитора внутрилегочной воды и непрерывного измерения сердечного выброса PiCCO (Pulsion Medical Systems). При этом оценивали температуру крови, ЧСС, АД, ЦВД, СИ, ИССС, ИВСВЛ, УИ, индекс внутригрудного объема крови (ИВГОК), вариабельность ударного объема (ВУО) и индекс сократимости левого желудочка (dPmx).

Гемодинамические и дыхательные параметры оценивали ежедневно в течение первых трех суток с момента возникновения тяжелого сепсиса, у больных, получавших инфузию МС - каждый час в течение первых 6 ч исследования и через 24 ч после его начала.

У всех больных определяли количество лейкоцитов и тромбоцитов, индекс оксигенации артериальной крови, а также концентрации билирубина, аланинаминотрансферазы (АлАТ), креа-тинина, мочевины и электролитов в плазме крови. При оценке инва-зивного мониторинга, медиаторного каскада и эффектов инфузии ме-тиленового синего исследовали уровень TNF-a, нитратов/нитритов в плазме крови. Концентрации МС в плазме крови определяли по ранее описанному методу (DiSanto A.R., Wagner J.G., 1972). В дополнение к исследованию, проводимому на больных с сепсисом, определяли концентрации в плазме крови здоровых добровольцев. Кроме того, плазменный уровень ЕТ-1 оценивали у больных с заболеваниями несептической этиологии. У здоровых добровольцев и несептических больных забор крови осуществлялся однократно, у пациентов с сепсисом - на 1, 3, 5 и 7-й день с момента его возникновения, у больных, получавших инфузию МС, - на этапах О, 6 и 24 ч.

В ходе основных этапов работы исследовали газовый состав крови, а также уровень гемоглобина (НЬ) и метгемоглобина (MetHb). Индексы доставки (DO2I) и потребления кислорода (VO2I), коэффициент экстракции кислорода (O2ER), а также показатели внутрилегоч-ного шунта (Qs/Qt) и альвеоло-артериальной разницы по кислороду (АаРОг) рассчитывали по общепринятым формулам (Бунятян А.А., 1994; Bjertnaes L.J. et al., 1998).

Терапия тяжелого сепсиса и септического шока в ходе клинической части исследования проводилась по современным отечественным и международным стандартам (Гельфанд Б.Р. и соавт., 1997; Кассиль В.Л. и соавт., 1997; Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Мороз В.В., 1992; Vincent J.-L., 2001; Hotchkiss R.S. et al., 2003) и включала

инотропную/вазопрессорную поддержку, инфузионную и антибактериальную терапию, введение антикоагулянтов и, по показаниям, гемодиализ и гемодиафильтрацию Кроме того, всем больным с септическим шоком и ОПЛ проводили ИВЛ с использованием респираторов Drager Evita 4 (Германия), Puritan-Bennett 760 и Puritan-Bennett 7200 (США)

Экспериментальную часть работы проводили на базе Университета г Тромсе (Норвегия) на овцах, инструментированных в соответствии с Хельсинской конвенцией по использованию экспериментальных живогных Всего была обследовано 65 овец (30 самцов и 35 самок) в возрасте от 8 до 12 мес со средней массой тела 35,3±5,8 кг

Для исследования эффектов комбинации МС и N0 в модели эн-дотоксемии 24 овцы получали инфузию LPS Eschenchia coh (Sigma Chemical, St Louis, США) в дозе 10 нг/кг/мин в течение 8 ч В рандомизированном порядке животные были распределены на 3 группы В первой группе овцам вводили только LPS (группа LPS, n = 8), во второй - одновременно с LPS в течение 5 ч проводили ингаляцию NO в дозе 40 ррm (группа NO, n = 8), в третьей - кроме LPS и NO в течение 6 ч назначали МС (группа MC+NO, n = 8) МС вводили внутривенно в дозе 3 MI/КГ В течение 30 мин , после чего осуществляли его постоянную инфузию в дозе 3 мг/кг/ч Газоток NO (AGA Gas AB, Sundbyberg, Швеция) рассчитывали согласно Young и соавт (Young J D et al, 1996) NO подавали через небулайзер и респиратор (Servo 945 и Servo 900C, Siemens-Elema, Solna, Швеция) на фоне спонтанного дыхания животного

Для оценки эффектов небулизации донора NO препарата DS1 (Inotek Corporation, США) в модели эндотоксемии 16 овец получали инфузию LPS Eschenchia coh в дозе 10 нг/кг/мин в течение 8 ч Восьми животным вводили только эндотоксин (группа LPS) Через 2 ч после начала инфузии LPS до окончания эксперимента 8 овцам осуществляли продленную ингаляцию DS1 (небулайзер Servo Ultra 145, Sie-mens-Elema, Швеция) в дозе 1 мг/кг/ч (группа LPS+DS1) Кроме того, для изучения эффектов DS1 у здоровых животных 4 овцам назначали DS1 без эндотоксина (группа DS1)

В исследовании антагониста эндотелиновых рецепторов тезо-сентана модель сепсиса и ОПЛ достигали за счет инфузии LPS Eschenchia coh в дозе 15 нг/кг/мин в течение 24 ч Первую группу составили здоровые овцы, не получавшие LPS (группа sham, n = 3) Ов-

цы второй группы получали только инфузию LPS (группа LPS, n = 7). В третьей группе, начиная с 4 ч эндотоксемии, параллельно с LPS проводилась постоянная инфузия тезосентана (Actelion Pharmaceuticals Ltd., Швейцария) в дозе 1 мг/кг/ч (группа LPS+Tezo, n = 7).

Кроме того, для изучения эффектов тезосентана у здоровых животных 4 овцам назначали этот препарат в сочетании с инфузией ЕТ-1 (Sigma Chemical, St. Louis, США) в дозе 20 нг/кг/мин. Через 1 ч после назначения ЕТ-1 начинали продленную инфузию тезосентана с ежечасным повышением скорости введения препарата: 0,5, 1,0 и 2,0 мг/кг/ч. После восстановительного периода в течение 4 ч овцы получали тезосентан в тех же дозировках сначала без ЕТ-1, а затем на фоне его инфузии.

В экспериментальной части работы по описанной ранее методике (Bjertnaes L.J. et al., 1998; Evgenov O.V. et al., 2001) после анестезии и интубации трахеи всем овцам проводили левостороннюю торакотомию и устанавливали катетеры в левое предсердие, сонную артерию и наружную яремную вену. В первые три дня послеоперационного периода овцы получали анальгезию бупренорфином 0,015 мг/ кг каждые 8 ч. Для профилактики инфекционных осложнений ежедневно вводился энрофлоксацин 3 мг/кг. Сосудистые катетеры ежедневно промывались 10 мл гепаринизированного 0,9%-го натрия хлорида с содержанием гепарина 500 ед/мл.

Через неделю осуществляли трахеостомию и начинали мониторинг показателей центральной гемодинамики (565А; Копе, Espoo, Finland) и ВСВЛ с помощью метода термохромодилюции (Cold Z-021; Pulsion Medical Systems). Во время эксперимента все животные получали инфузию раствора Рингера со скоростью 3 мл/кг/ч. Измеряли параметры вентиляции, температуру крови, а также АДсред., ЧСС, ДЗЛК, ЦВД, СИ, ДЛА, ИВСВЛ, давление в левом предсердии (ДЛИ) и индекс легочного объема крови (ИЛОК). При помощи стандартных формул вычисляли ИССС, ИЛСС, УИ, ИУРПЖ и ИУРЛЖ. Легочное микрососудистое давление (ЛМСД) рассчитывали по формуле: ЛМСД = ДЛП + 0,4 х (ДЛА - ДЛП) (Соре D.K. et al., 1992). При изучении эффектов МС, NO и DS1 гемодинамические параметры, а также газы крови и показатели транспорта кислорода регистрировали до исследования (-2 ч), в начале исследования (0 ч) и каждый час в течение последующих 8 ч, при исследовании эффектов тезосентана на фоне эндотоксемии - каждые 4 ч в течение суток и при изучении фи-

экологических эффектов тезосентана у здоровых овец - каждый час в течение 12 ч

С помощью вышеприведенных методик исследовали концентрации NOX и ЕТ-1 в плазме крови При исследовании DS1 измерения проводили на этапах 0,2 и 8 ч, тезосентана - 0,4, 12 и 24 ч

В разделах исследования, посвященных изучению эффектов DS1 и тезосентана, после эвтаназии животных по окончании эксперимента осуществляли стернотомию и забор легких В ходе изучения эффектов DS1 с помощью взвешивания легких и расчетов, полученных с помощью гравиметрического метода (Juhen M et al, 1984, Pearce ML et al, 1965, Selinger S L et al, 1975), оценивали посмертное содержание ВСВЛ Дополнительно забирали и замораживали при -70°С образцы легочной ткани для последующего исследования активности биологического маркера активации нейтрофилов - миело-пероксидазы и показателя перекисного окисления N0 - нитротирози-на (Liaudet L et al, 2001, Zingarelh В et al, 1998) Активность миело-пероксидазы определяли посредством спектрофотометрии в суперна-тантс легких, полученном после гомогенизации и центрифугирования их образцов (Liaudet L et al, 2001) Активность нитротирозина измеряли иммуногистохимическим методом с помощью специальной шкалы (Zingarelh В et al, 1998) При изучении эффектов тезосентана проводили посмертное гистологическое исследование легких для оценки патологоанатомической шкалы их повреждения (Zhou Z H et al, 2000)

Статистическую обработку результатов исследований производили в соответствии с правилами вариационной статистики (Гланц С , 1999) Для обработки данных использовали программы Microsoft Fxcel 2000, Биостатистика (Vers 4 03) и SPSS 11 0 for Windows Вычисляли значения средних величин (М), среднее квадратическое отклонение (о), ошибки средних величин (m), корреляционный коэффициент Пирсона (r), доверительную вероятность признаков (Р) и уровень значимости (р) Характер распределения данных оценивали с помощью теста Колмогорова-Смирнова Анализ дискретных данных выполняли путем оценки критерия или точного критерия Фишера Порядковые данные при сравнении нескольких групп анализировали с помощью критерия Крускала-Уоллиса с последующим тестом Уил-коксона Сравнения количественных данных между двумя группами проводили с помощью критерия Стьюдента Статистическую обра-

ботку количественных данных при сравнении нескольких групп осуществляли посредством дисперсионного анализа (ANOVA) и post hoc критериев Тьюки и Шеффе. Для внутригрупповых сравнений с исходными показателями использовали парный критерий Стьюдента с коррекцией по Бонферрони или тест контрастов. Результаты представлены как M ± О (применение МС при септическом шоке) или М ± m (остальные разделы работы). Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты эпидемиологической части нашей работы демонстрируют, что клинически подтвержденный тяжелый сепсис и септический шок наблюдались, соответственно, с частотой 2,6 и 1,3 случая на 100 поступивших в ОРИТ. Наиболее частыми источниками тяжелого сепсиса были заболевания органов дыхания (43%) и абдоминальная патология (40%). В состав проявлений сепсис-индуцированной ПОН вошли: ОПЛ (63%), острая почечная недостаточность (56%), шок (50%), метаболический ацидоз (50%), диссеми-нированное впутрисосудистое свертывание крови (37%), нарушения психического статуса (26%) и дисфункция печени (15%). Уровень летальности составил 40% при тяжелом сепсисе и 63% - при септическом шоке. Данные результаты согласуются с результатами других исследователей из Европы и США (Brun-Buisson С. et al., 1995; Hotchkiss R.S. et al., 2003).

При анализе прогностической роли шкалы физиологических изменений SAPS II при септическом шоке выявили, что между выжившими и умершими больными наблюдались достоверные различия по количеству баллов SAPS II и возрасту, оценка которого также входит в эту шкалу (табл. 2). Таким образом, вероятность неблаго приятного исхода шока резко повышается при количестве баллов SAPS II более 50, что дает возможность своевременно оценить эффективность лечебных мероприятий и сделать важные тактические решения (Руднов В.А. и соавт., 1995).

В выборе таких решений важную роль играют показатели, получаемые с помощью инвазивного мониторинга гемодинамики. При сравнении полученных результатов в группах с неинвазивным и ин-вазивным мониторингом установили, что инвазивная методика позволяет достоверно улучшить выживаемость больных (табл. 3).

Таблица 2

Основные показатели у больных с септическим шоком при использовании шкалы SAPS II

Показатель Выжившие (п = 9) Умершие (п=18)

Количество баллов по шкале SAPS II 35,0±3,2 51,3±3,2*

Возраст, лет 42,5±8,1 67,7±3,8*

Период пребывания в ОРИТ, сут 8,8±1,5 11,2±1,9

Период от поступления до смерти, сут — 11,5±1,9

Длительность ИВЛ, ч 73,7±33,0 67,2±33,1

Длительность инотропной/ вазопрессорной терапии, ч 102±25 128±25

Длительность септического шока, ч 84,5±25,3 104±25

* р < 0,05 при сравнении с группой выживших больных.

Таблица 3

Основные характеристики больных с септическим шоком при оценке инвазивного мониторинга гемодинамики

Показатель Неинвазив- ный мониторинг СП- 17) Инвазивный мониторинг (п=10)

Возраст, лет 61,3±4,2 54,4±5,9

Количество баллов по шкале SAPS II 47,9±3,3 54,0±3,5

Летальность, % 76,5 50,0*

Пребывание в ОРИТ, сут 9,1±1,7 6,9±1,2*

Длительность септического шока, ч 95,9±22,8 66,8±12,7*

Длительность инотропной/ вазопрессорной терапии, ч 107,8±24,7 90,3±14,2

Длительность ИВЛ, ч 59,4±29,4 83,2±17,3

* р < 0,05 при сравнении с группой неинвазивного мониторинга.

Улучшение исходов у больных с инвазивным мониторингом сопровождалось сокращением времени пребывания больного в ОРИТ и продолжительности септического шока соответственно на 32 и 44% (Р < 0,05).

Важным дополнением инвазивного мониторинга служит метод транепульмональной термодилюции, позволяющий измерить ИВСВЛ и подобрать целенаправленную и патофизиологически обоснованную терапию сепсис-индуцированного отека легких. По нашим данным, на момент возникновения тяжелого сепсиса повышение ИВСВЛ > 7 мл/кг было отмечено у 58% больных; среднее значение ИВСВЛ оставалось повышенным и на третьи сутки с начала заболевания. В ходе работы выявили, что ИВСВЛ достоверно коррелировал со шкалой повреждения легких Murray, PaO2/FiO2 и комплайнсом легких, тем самым отражая тяжесть ОПЛ. Показатель ЦВД, который традиционно используется для оценки преднагрузки, не показал подобной зависимости, продемонстрировав низкую прогностическую ценность (рис.

О-

40-, п*21:г»0.4&р »0,03 20- п-21;г = 0,26;р.024

| 30< 3, С 20 ш й S 10 ♦ . * * *

Jrr^T 1 10 3 5 '-•ГС

0.5 1 1.5 г 3.S 3 ft'S i 1,'S 2 ¿6 4

Шкала повреждения легких (баллы) Шкала повреждения легких (баллы!

401 п « 21; г«-0,46; р« 0,03 ®1 л * 21. г • 0.02; р« 0.94

У И-3 * ^ 15 О ♦

S о в X 10 з ю- Ь- ... _ ■ «

ido 203 300 400 50Э PaOaFiOi 0 2 ,»6о 400 sod PaOa/FKte

40-1 л'И^-о.м.р-о.ооз n«21,r»0,07;p»0.77

I»' X ♦ 20" ?«■ * * * ♦

i20 S 10 -rfU-^

26 so & icb Ксмллвйнс {un/см вод. ст.) ¿ь бЬ тН 1Ы Комплайнс (мл/см еоа. сг)

Рис. 1. Корреляция индекса внесосудистой воды легких (ИВСВЛ) и центрального венозного давления (ЦВД) со шкалой повреждения легких, индексом оксигенации и комплайнсом

п = 21 - общее количество измерений, г - коэффициент корреляции.

Рис. 2. Изменения индекса вне-сосудистой воды легких (ИВСВЛ) на фоне тяжелого сепсиса

т

I 16

; I ; S 12

; с

* р < 0,05 между умершими и выжившими больными.

4

Ум№рш№ '

День 1

ДеиьЗ

В первые сутки исследования отметили отрицательную корреляцию между ИВСВЛ и количеством тромбоцитов (г = - 0,58; р = 0,04). Это может быть обусловлено секвестрацией и агрегацией тромбоцитов в легочном сосудистом русле на фоне сепсиса, что сопровождается высвобождением большого количества воспалительных медиаторов и прогрессированием ОПЛ (Marini J.J. et al., 1998). К третьим суткам сепсиса ИВСВЛ был достоверно ниже у выживших больных (рис. 2), что подтверждает его важное прогностическое значение.

Гемодинамические сдвиги на фоне сепсиса протекают параллельно со значимыми изменениями в балансе медиаторов ССВО, которые могут вносить свой вклад в прогрессирование шока и ОПЛ. Так, у больных с септическим шоком концентрация в плазме крови NOx, продуктов метаболизма N0, в 4 раза превышала аналогичный показатель у здоровых добровольцев (р = 0,002). Плазменная концентрация TNF-a на фоне шока повышалась почти в 20 раз (р = 0,004).

Уровень ЕТ-1 у больных с тяжелым сепсисом достигал своего пика в начале заболевания, превышая физиологическую норму в 2,5 раза (р < 0,05, табл. 4). Более того, на фоне сепсис-индуцированного отека легких концентрация ЕТ-1 была на 70% выше, чем у больных с нормальными показателями ИВСВЛ (р < 0,05, рис. 3). В первые и третьи сутки тяжелого сепсиса содержание ЕТ-1 в плазме крови на 7075% превышало аналогичный показатель при сепсисе без органной дисфункции, затем концентрация ЕТ-1 постепенно снижалась.

Схожая динамика NOX и ЕТ-1 была отмечена и в экспериментальной модели эндотоксемии у овец. Данные результаты подтверждаются исследованиями других авторов, занимавшейся этой проблемой (Morel D.R. et al., 1989; Pittet J.F. et al., 1997).

5,04,0 I 3,0

С ' й 2,0 1,0 0,0

Рис. 3. Концентрация эн-дотелина-1 (пг/мл) в плазме крови больных с тяжелым сепсисом * р < 0,05 между группами с ИВСВЛ < 7 мл/кг и ИВСВЛ > 7 мл/кг.

ИВСВЛ < 7 мл/кг

ИВСВЛ >7 мл/кг

Таблица'

Концентрация эндотелина-1 (пг/мл) в плазме крови обследованных добровольцев и больных

Группа Первые сутки Третьи сутки Пятые сутки Седьмые сутки

Здоровые добровольцы (п = 9) 1,16±0,12*+ - - -

Больные с ССВО несептического генеза (п=Н) 2,71±0,68

Больные с сепсисом без органной дисфункции (п-10) 1,64±0,30* 1,14±0,15* 1,09±0,23 1,19±0,15

Больные с тяжелым сепсисом (п = 21) 2,88±0,36 1,95±0,20' 1,49±0,1б' 1,61 ±0,34'

* р < 0,05 при сравнении здоровых добровольцев и больных с ССВО несептической этиологии;* р < 0,05 при сравнении здоровых добровольцев и больных с тяжелым сепсисом; * при сравнении больных с сепсисом без органной дисфункции и больных с тяжелым сепсисом;5 р < 0,05 по сравнению с первыми сутками.

В связи с активацией медиаторов ССВО при сепсисе важным направлением его терапии становится фармакологическая коррекция изменений в гемодинамике и медиаторном каскаде.

Одним из мероприятий в этом направлении может быть блокада избыточного синтеза N0 при септическом шоке с помощью МС. В нашем исследовании инфузия МС устраняла снижение УИ и ИУРЛЖ, отмеченное в контрольной группе (рис. 4). Кроме того, МС достоверно повысил АДсред. и ИССС и снизил потребность в вазо-прессорной поддержке, ослабив, таким образом, явления депрессии миокарда и системной вазодилатации. Этот физиологический эффект согласуется с данными предыдущих клинических и экспериментальных работ и может объясняться снижением синтеза NO (Daemen-Gubbels C.R. et al., 1995; Zhang H. et al, 1995; Evgenov O.V. et al., 2002). Действительно, в нашем исследовании на фоне инфузии МС уровень NOX в плазме крови снизился на 26% по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы (р = 0,036).

♦ МС

Рис. 4. Показатели работы миокарда у больных с септическим шоком на фоне введения метилено-вого синего (МС)

60!

о Контрольная группа

* р < 0,05 при сравнении между группами; 1 р < 0,05 при сравнении с исходными значениями в группе МС;г р < 0,05 при сравнении с исходными значениями в контрольной группе.

~ 60-, s 50. ? 40-

.Г* 12

МС

I 1 ч

I I II 1 I I

О 1

2 3 4 5 6 24 Время (ч)

В ходе экспериментальной части работы LPS приводил к развитию легочной гипертензии, отека легких, артериальной гипоксемии, системной вазодилатации и депрессии миокарда. Сочетанное назначение МС и N0 уменьшило подъем ДЛА и ИЛСС на 60% по сравнению с группой LPS и на 20% - по сравнению с группой N0 (р < 0,05). Прирост ИВСВЛ снизился на 40% в группе NO и на 80% - в группе MC+NO (р < 0,05, рис. 5). Ингаляция NO привела к преходящему снижению Qs/Qt, но не устранила артериальной гипоксемии на фоне введения LPS, в то время как назначение MC+NO позволило предотвратить нарушения газообмена. Кроме того, в результате терапии MC+NO показатели УИ и ИССС были выше, чем в других группах. Эти результаты согласуются с данными других авторов, изучавших в модели сепсиса эффекты комбинации NO и ряда ингибиторов NOS (Hinder F.etal., 1999).

Параллельно со своими основными эффектами, назначение MC+NO предотвратило повышение MetHb, отмечавшееся в группе NO. Это дает основание полагать, что сочетание МС и NO при сепсисе позволяет улучшить как системную, так и легочную гемодинамику, уменьшает выраженность ОПЛ и предотвращает побочные эффекты NO.

-♦-МС + NO ♦ NO -О LPS --&§-_

^ тт ^■1.|.м|-||..|.|щ Ш.............

| 14 -

1 12-

ш

О 8" m -

s 64-

Рис. 5. Изменения индекса внесосудистой воды легких (ИВСВЛ) при использовании МС и NO у овец на фоне эндотоксемии * р < 0,05 между группами MC+NO и N0;t р < 0,05 между группами MC+NO и LPS; 1 р < 0,05 между группами NO и LPS; & р < 0,05 по сравнению с 0 ч в группе LPS;5 р < 0,05 по сравнению с 0 ч в группе NO; * р < 0,05 по сравнению с 0 ч в группе MC+NO.

Еще одной мерой по профилактике побочных эффектов N0 и упрощению технических условий его подачи в дыхательные пути служит назначение доноров N0. Одним из таких доноров является новый препарат DS1, требующий детальной оценки своих фармакологических свойств при сепсисе и в нормальных условиях.

Небулизация DS1 на фоне эндотоксин-индуцированного ОПЛ уменьшила подъем ДЛА и ИЛСС на 40-70% по сравнению с группой, получавшей лишь LPS (рис. 6); прирост ИВСВЛ при этом снизился на 60-75% (р < 0,05). Кроме того, DS1 позволил уменьшить величину артериальной гипоксемии, что привело к улучшению доставки кислорода.

Исследуемый препарат оптимизировал состояние не только легочной, но и системной гемодинамики. Так, назначение DS1 на фоне введения эндотоксина ослабило выраженность тахикардии и депрессии УИ и ИУРЛЖ (р < 0,05). Кроме того, DS1 снизил сепсис-индуцированный подъем ИУРПЖ (р < 0,05), уменьшая явления дисфункции миокарда. В первую очередь, этот эффект может быть обусловлен снижением постнагрузки правого желудочка (Noda H. et al., 1994).

Параллельно со своими благоприятными эффектами на гемодинамику ингаляция DS1 позволила снизить увеличение активности миелопероксидазы и нитротирозина на фоне эндотоксемии, умень-

шая тяжесть биохимического повреждения легких.

В группе здоровых овец, где DS1 назначали без эндотоксина, в ходе его небулизации показатели гемодинамики, легочной воды и газообмена достоверно не изменялись, демонстрируя отсутствие токсических эффектов донора N0 на дыхание и кровообращение.

Следующим препаратом, исследованным в ходе 24-часового эксперимента, был антагонист эндотелиновых рецепторов тезосен-тан. Использование продленной инфузии этого препарата на фоне эн-дотоксемии у овец позволило между 8 и 16 ч исследования уменьшить прирост ДЛА, ДЗЛК, ЛМСД и ИЛСС на 30-60% по сравнению с группой LPS (р < 0,05, рис. 7), в значительной мере ослабив проявления сепсис-индуцированной легочной гипертензии. Параллельно с этим тезосентан купировал отек легких, снижая подъем ИВСВЛ и ИЛОК соответственно на 70 и 90% (р < 0,05). Кроме того, исследуе-

мый антагонист эндотелиновых рецепторов достоверно улучшил показатели оксигенации, а также увеличил сократимость миокарда и сердечный выброс

Наряду с этим в группе овец, получавших тезосентан, мы отметили снижение ИССС по сравнению с группой LPS (р < 0,05) Усиление проявлений системной вазодилатации после введения блокаторов эндотелина на фоне эндотоксемии было отмечено и другими авторами (Clozel M et al, 1999, Chin A et al, 2002), что может серьезно ограничить использование этого класса фармакологических средств в гипердинамическую фазу септического шока

Примечательно, что параллельно со своими гемодинамически-ми эффектами тезосентан приводил к резкому повышению плазменной концентрации ЕТ-1 (табл 5) Это может объясняться тем, что данный препарат предотвращает связывание ЕТ-1 со своими специфическими рецепторами на поверхности эндотелия и повышает уровень этого медиатора в плазме крови Подобный эффект был отмечен у другого антагониста эндогелиновых рецепторов - бозентана (Weitzberg E et al, 1996)

При изучении эффектов ЕТ-1 и тезосентана у здоровых овец выявили, что ЕТ-1 приводил к системной и легочной гипертензии, увеличению ИВСВЛ, брадикардии и снижению СИ (р < 0,05) Схожие эффекты ЕТ-1 были зафиксированы и другими авторами (Barnard J W et al, 1991, Miyauchi T et al, 1999) Тезосентан наиболее эффективно противодействовал эндотелин-индуцированным изменениям гемодинамики в дозах 1 и 2 мг/кг/ч, демонстрируя дозозависимый характер своего действия Более того, назначение тезосентана перед началом инфузии FT-1 позволило предотвратить снижение СИ и повышение ДЛА, ИССС и ЛСС, что может вести к улучшению функции сердца

Таким образом, анализ результатов проведенных комплексных исследований продемонстрировал, что тяжелый сепсис сопровождается значительной частотой летальных исходов, связанных с развитием ПОН, среди проявлений которой на первое место выходят ОПЛ и шок Для оценки тяжести физиологических изменений и прогноза при септическом шоке с успехом может использоваться шкала SAPS II Улучшения клинического исхода при шоке можно добиться за счет проведения инвазивного мониторинга системы кровообращения, который обеспечивает своевременную коррекцию показателей системной и легочной гемодинамики Ценным дополнением мониторинга

Таблица 5

Концентрация эндотелина-1 (пг/мл) в плазме крови при инфузии тезоеентана у овец на фоне эндотоксемии

Группы 0ч 4ч 12ч 24 ч

Sham <0,32 <0,32 <0,32 <0,32

LPS <0,32 1,3±0,36 2,5±0,91 1,7±1,0 *i&

LPS +Tezo <0,32 0,74±0,17t{ 30,7±8,4 п 32,4±5,7 п

* р < 0,05 между группами sham и LPS; & р < 0,05 между группами LPS и LPS+Tezo;f р < 0,05 между группами LPS+Tezo и sham; * р < 0,05 по сравнению с 0 ч внутри групп.

служит оценка содержания внесосудистой жидкости легких, позволяющая вести дифференцированную терапию сепсис-индуцирован-ного отека легких. В связи с тем, что дисбаланс в синтезе N0 и ЕТ-1 способен усилить явления ОПЛ и септического шока, дополнительными методами терапии этих состояний, обладающими потенциально выгодными эффектами на функцию дыхания и кровообращения, могут быть фармакологическая модуляция выработки N0 и блокада рецепторов к эндотелину.

Итоговая сравнительная характеристика, суммирующая основные эффекты препаратов, исследованных в ходе нашей работы, представлена в таблице 6.

Таблица 6

Сравнительная характеристика основных эффектов препаратов, модулирующих синтез N0 и ЕТ-1

Функция миокарда чсс АДсред. иссс ДЛА илсс ивсвл Оксиге-нация MetHb NOx

Сепсис и тт -1 -т т 1 -т T

Эцяотоксемия и if 1 тг тг 1 -t T

мс т 1 т - 1 -т t i

MC+NO t I т 11 а tt i

NO -t - - и 1 т TT T

DS1 t ■1 - 1 1 t - T

ЕТ-1 u u t т г - - -T

Тезосентан г г 1 1 1 t - -

выводы

1. Тяжелый сепсис и септический шок развиваются соответственно у 2,6 и 1,3% пациентов реанимационного профиля. Наиболее частыми источниками тяжелого сепсиса являются заболевания органов дыхания (43%) и абдоминальная патология (40%). Среди проявлений органной дисфункции при тяжелом сепсисе доминируют острое повреждение легких, острая почечная недостаточность, шок и метаболические нарушения. При использовании общепринятой терапии уровень летальности составляет 40% при тяжелом сепсисе и 63% - при септическом шоке.

2. Шкала оценки физиологических изменений SAPS II достоверно прогнозирует клинический исход при септическом шоке; при этом количество баллов по шкале SAPS II более 50 в первые сутки от начала заболевания указывает на высокую вероятность неблагоприятного исхода.

3. Применение инвазивного мониторинга системы кровообращения при септическом шоке позволяет целенаправленно ориентироваться на показатели гемодинамики и таким образом сократить продолжительность шока и уменьшить период пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии, что сопровождается снижением частоты летальных исходов.

4. Мониторинг содержания внесосудистой жидкости в легких с помощью метода транспульмональной термодилюции обеспечивает своевременную диагностику отека легких и дает возможность на основе физиологического подхода выработать адекватную тактику инфузионной терапии и инотропной/ вазопрессорной поддержки. У больных с тяжелым сепсисом индекс внесосудистой воды легких коррелирует, в отличие от центрального венозного давления, с выраженностью острого повреждения легких. Увеличение значений индекса внесосуди-стой воды в динамике септического процесса свидетельствует о прогрессировании отека легких и является неблагоприятным прогностическим признаком.

5. На фоне клинической картины тяжелого сепсиса и при создании экспериментальной модели эндотоксемии у овец в плазме крови резко возрастает концентрация фактора некроза опухо-

лей-а, оксида азота и эндотелина-1, что сопровождается нарушениями гемодинамики и ставит вопрос о проведении мер по коррекции медиаторного статуса организма.

6. Продленная инфузия ингибитора синтеза оксида азота метиле-нового синего, используемая в качестве дополнительного метода интенсивной терапии септического шока, предотвращает прогрессирование депрессии миокарда, поддерживает транспорт кислорода и снижает потребность в адренергической поддержке. В модели сепсиса на фоне эндотоксемии у овец со-четанное применение ингаляции оксида азота и инфузии мети-ленового синего снижает выраженность острого повреждения легких и дисфункции сердечно-сосудистой системы более эффективно, чем изолированное применение оксида азота. В этой же экспериментальной модели ингаляция нового донора оксида азота - препарата DS1 - уменьшает выраженность легочной ги-пертензии и отека легких и улучшает показатели оксигенации крови; у здоровых овец назначение DS1 не вызывает изменений со стороны гемодинамики.

7. На фоне эндотоксин-индуцированного острого повреждения легких продленная инфузия антагониста эндотелиновых рецепторов тезосентана обладает благоприятным воздействием на гемодинамику малого круга кровообращения, газообмен и функцию миокарда. У здоровых овец тезосентан устраняет ге-модинамические эффекты эндотелина-1 в дозозависимом порядке, восстанавливая физиологические механизмы регуляции кровообращения. Кроме того, предварительное введение тезо-сентана перед назначением эндотелина-1 предотвращает эндо-телин-индуцированную дисфункцию гемодинамики.

8. Сепсис сопровождается комплексными нарушениями системной и легочной гемодинамики, которые опосредованы активацией медиаторов воспаления. Среди последних особая роль в развитии септического шока и острого повреждения легких принадлежит оксиду азота и эндотелину. Контроль содержания оксида азота и эндотелина в организме и комплексный инвазив-ный мониторинг гемодинамики позволяют своевременно начать целенаправленную терапию шока и острого повреждения легких, что улучшает клинический исход. При этом инновационные, физиологически обоснованные меры коррекции баланса

оксида азота и эндотелина достоверно уменьшают тяжесть дисфункции кровообращения и дыхания, что делает возможным их использование в качестве дополнительных компонентов интенсивной терапии сепсиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Шкала оценки тяжести физиологических изменений SAPS II является достоверной мерой раннего прогнозирования исхода у больных с септическим шоком и может быть использована в клинической практике с целью выбора опережающего темпа интенсивной терапии.

2. Инвазивный мониторинг гемодинамики рекомендован для рутинного применения у больных с септическим шоком, его показатели должны являться ориентиром при проведении инфузи-онной терапии и назначении инотропных и вазопрессорных препаратов.

3. Индекс внесосудистой воды легких, измеряемый с помощью транспульмональной термодилюции, служит важным критерием для диагностики отека легких и сепсис-индуцированного острого повреждения легких на фоне септического шока. В отличие от показателя центрального венозного давления, индекс внесосудистой воды легких дает возможность целенаправленно корригировать дисфункцию кровообращения и дыхания при тяжелом сепсисе, и отражает клинический исход.

4. При сепсисе целесообразно проводить динамический контроль концентрации оксида азота и эндотелина-1 в плазме крови с последующей оценкой возможности применения препаратов, модулирующих эффекты данных медиаторов.

5. Применение ингибитора синтеза оксида азота метиленового синего при септическом шоке может быть рекомендовано на фоне нормо- или гипердинамической фазы шока, верифицированной с помощью инвазивного гемодинамического мониторинга. Вслед за введением болюсной дозы метиленового синего (2 мг/ кг в течение 30 мин.), может быть начата постоянная инфузия препарата со скоростью 0,25-1 мг/кг/ч, направленная на поддержание среднего артериального давления на уровне 70-90 мм рт. ст.

6. Для подтверждения выявленных потенциально благоприятных физиологических эффектов сочетания ингаляции оксида азота и инфузии метиленового синего, небулизации донора оксида азота DS1 и продленной инфузии антагониста эндотелиновых рецепторов тезосентана целесообразно проведение пилотных клинических исследований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Киров М.Ю. Применение инвазивного мониторинга гемодинамики у больных с септическим шоком / М.Ю. Киров, М.А. Со-вершаев, Е.М. Егорина, К.Н. Минин, А.В. Тулисов, А.В. Ерофеев // Сборник научных работ молодых ученых и студентов, 56-я итоговая научная сессия Архангельской государственной медицинской академии. - Архангельск, 1998. - С. 46.

2. Киров М.Ю. Оценка тяжести состояния больных с септическим шоком с помощью шкалы SAPS II / М.Ю. Киров, Е.М. Егорина, М.А. Совершаев, А.В. Тулисов, А.В. Ерофеев, О.В. Евгенов // Сборник научных работ молодых ученых и студентов, 56-я итоговая научная сессия Архангельской государственной медицинской академии. - Архангельск, 1998. - С. 47.

3. Киров М.Ю. Оценка тяжести состояния больных с септическим шоком с помощью шкалы SAPS II / М.Ю. Киров, Е.М. Егорина, М.А. Совершаев // Экология человека. - 1999. - № 1. - С. 22-25.

4. Недашковский Э.В. Определение тяжести течения и выбор лечебной тактики при разлитом перитоните / Э.В. Недашковский, В.П. Рехачев, Я.А Насонов, М.Ю. Киров // Сборник научных трудов Объединенного выездного пленума «Актуальные вопросы неотложной хирургии» проблемных комиссий «Неотложная хирургия» и «Инфекция в хирургии» Межведомственного Научного Совета по хирургии РАМН и МЗ России, Ростов-на-Дону, 21-22 апреля 1999. - Ростов-на-Дону, 1999. - С. 66-68.

5. Kirov M.Y. Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) predicts outcome in septic shock patients / M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, M.A. Sovershaev, E.V. Nedashkovsky, L. Bjertnaes // Acta Anaesth. Scand. - 1999. - Vol. 43 (Suppl. 114). - P4-5. - P. 111.

6. Егорина Е.М. Прогностическая ценность SAPS II при септическом шоке / Е.М. Егорина, М.А. Совершаев, Э.В. Недашковский, М.Ю. Киров, О.В. Евгенов // Бюллетень Архангельской государственной медицинской академии. - 1999. - № 1. - С. 2526.

7. Недашковский Э.В. SAPS II - опыт применения для оценки тяжести состояния больных с септическим шоком / Э.В. Недашковский, М.Ю. Киров, Е.М. Егорина, М.А. Совершаев, Н.Е. Се-

редкина, О.В. Евгенов // Вестник интенсивной терапии. - 1999. -№2.-С.З-7.

8. Недашковский Э.В. Оптимизация интенсивной терапии септического шока под контролем инвазивного мониторинга гемодинамики / Э.В. Недашковский, М.Ю. Киров, М.А. Совершаев, Е.М. Егорина // Вестник интенсивной терапии. - 1999. - № 5-6. -С. 75-78.

9. Недашковский Э.В. Определение тяжести и принципы интенсивной терапии разлитого перитонита / Э.В. Недашковский, М.Ю. Киров, И.Н. Грибина, В.Н. Паромов // Вестник интенсивной терапии. - 2000. - № 5-6. - С. 159-160.

10. Evgenov O.V. Human septic shock treated with continuous infusion of methylene blue: hemodynamic consequences / O.V. Evgenov, M.Y. Kirov, E.M. Egorina, L. Bjcrtnaes // Abstract book of the 12th World Congress ofAnaesthesiologists, Montreal, Canada, June 4-9, 2000. - P7.2.08 - P. 274.

11. Kirov M.Y. Continuous infusion of methylene blue in human septic shock: impact on selected organ function indices / M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, E.V. Nedashkovsky, L. Bjertnaes // Abstract book of the 12th World Congress ofAnaesthesiologists, Montreal, Canada, June 4-9,2000.-P7.2.51-R285.

12. Киров М.Ю. Применение метиленового синего для коррекции гемодинамики при септическом шоке / М.Ю. Киров, О.В. Евгенов, Е.М. Егорина, МА. Совершаев, Э.В. Недашковский, Л.Я. Бьертнес // Тезисы докладов 7-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов, Санкт-Петербург, 25-29 сентября 2000.-С-Пб., 2000.-С. 119.

13. Bjertnaes L.J. Combination of infused methylene blue/inhaled nitric oxide reduces endotoxin-induced lung injury in sheep / L.J. Bjert-naes, O.V. Evgenov, M.Y. Kirov // Intensive Care Med. - 2000. -Vol. 26 (Suppl. 3). - S226.

14. Evgenov O.V. Combination of infused methylene blue/inhaled nitric oxide reduces lung injury after endotoxin in sheep / O.V. Evgenov, M.Y. Kirov, L.J. Bjertnaes // NAForum. - 2000. - Vol. 13. - P. 22.

15. Evgenov O.V. Continuously infused methylene blue improves hemodynamics and reduces vasopressor support in human septic shock / O.V. Evgenov, M.Y. Kirov, L.J. Bjertnaes // NAForum. -

„ [ 'ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ 33 | БИБЛИОТЕКА

16. Киров М.Ю. Первый опыт применения инфузии метиленового синего при септическом шоке / М.Ю. Киров, О.В. Евгенов, Е.М. Егорина, М.А. Совершаев, Л.Я. Бьертнес, Э.В. Недашковский // Вестник интенсивной терапии. - 2000. - № 4. - С. 28-30.

17. Evgenov O.V. Additive effects of intravenous methylene blue and inhaled nitric oxide in endotoxin-induced lung injury in sheep / O.V. Evgenov, M.Y. Kirov, L.J. Bjertnaes // Am. J. Resp. Crit. Care Med. -2001.-Vol.163.-A819.

18. Кузьков В В. Частота органной дисфункции и ДВС-синдрома при тяжелом сепсисе и септическом шоке / В.В. Кузьков, Е.М. Егорина, С. Раманатхан, М.Ю. Киров // Тезисы научно-практической конференции «Актуальные проблемы гемостазио-логии», Архангельск, 7-8 июня 2001. - Архангельск, 2001. - С. 18-20.

19. Kirov M.Y. Continuous infusion of methylene blue improves cardiovascular function in human septic shock / M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, N.V. Evgenov, E.M. Egorina, M.A. Sovershaev, B. SveinbJ0rnsson, E.V. Nedashkovsky, L.J. Bjertnaes // Acta Anaesth. Scand. - 2001. -Vol. 45 (Suppl. 115). - P8-2. - P. 65.

20. Evgenov O.V. Combination of methylene blue and inhaled nitric oxide ameliorates acute lung injury after endotoxin in sheep / O.V. Evgenov, M.Y. Kirov, L.J. Bjertnaes // Acta Anaesth. Scand. - 2001. -Vol. 45 (Suppl. 115). - P7-3. - P. 63.

21. Kirov M.Y. Incidence and outcome of severe sepsis and septic shock in patients of a Russian Intensive Care Unit / M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, E.M. Egorina, VV. Kuzkov, S. Ramanathan, E.V. Nedashkovsky // Acta Anaesth. Scand. - 2001. - Vol. 45 (Suppl. 115). -P8-1.-P. 65.

22. Kirov M.Y. Nebulized novel nitric oxide donor reduces pulmonary hypertension and lung edema in endotoxemic sheep / M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, V.N. Kuklin, GJ. Southan, С Szabo, L.J. Bjertnaes // Acta Anaesth. Scand. - 2001. - Vol. 45 (Suppl. 115). - P7-4. - P. 63.

23. Evgenov O.V. Inhaled novel nitric oxide donor counteracts en-dotoxin-induced lung injury in awake sheep / O.V. Evgenov, M.Y. Kirov, V.N. Kuklin, K.R. Klaeboe, GJ. Southan, С Szabo, L.J. Bjertnaes // Intensive Care Med. - 2001. - Vol. 27 (Suppl. 2) -S143.

24. Kirov M.Y. Continuous infusion of methylene blue in human septic shock: A controlled, randomized study / M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, L.J. Bjertnaes // Intensive Care Med. - 2001. - Vol. 27 (Suppl. 2). -S242.

25. Kirov M.Y. Infusion of methylene blue in human septic shock: A pilot, randomized, controlled study / M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, N.V. Evgenov, E.M. Egorina, MA. Sovershaev, B. Sveinbjornsson, E.V. Nedashkovsky, L.J. Bjertnaes // Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 29. -P. 1860-1867.

26. Murthy K.G. Human ARDS in septic shock: potential causative role of circulating flagellin / K.G Murthy, O.V. Evgenov, M.Y. Kirov, L.J. Bjertnaes, A.L. Salzman, С Szabo // FASEB J. - 2002. - Vol. 16.-A601.

27. Evgenov O.V. Nebulized novel nitric oxide donor reduces pulmonary hypertension and lung edema in endotoxemic sheep. / O.V. Evgenov, M.Y. Kirov, V.N. Kuklin, GJ. Southan, A.L. Salzman, С Szabo, L.J. Bjertnaes // FASEB J. - 2002. - Vol. 16. - Al 120.

28. Киров М.Ю. Применение активированного протеина С при остром повреждении легких в модели сепсиса у овец / М.Ю. Киров, В.Н. Куклин, О.В. Евгенов, С.С. Кирова, Ю. Шоберг, Л.Я. Бьертнес // Материалы 2-й научно-практической конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии», Архангельск, 6-7 июня 2002. - Архангельск, 2002. - С. 50-51.

29. Киров М.Ю. Сочетание ингаляции оксида азота и инфузии ме-тиленового синего в модели сепсиса у овец / М.Ю. Киров, О.В. Евгенов, Л.Я. Бьертнес // Тезисы докладов 8-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов, Омск, 11-15 сентября 2002. - Омск, 2002. - С. 305.

30. Киров М.Ю. Ингаляция донора оксида азота в экспериментальной модели эндотоксемии и острого повреждения легких / М.Ю. Киров, О.В. Евгенов, В.Н. Куклин В.Н., Г. Саутан, А. За-лцман, 3. Шабо, Л.Я. Бьертнес // Тезисы докладов 8-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов, Омск, 11-15 сентября 2002. - Омск, 2002. - С. 305-306.

31. Kirov M.Y. Endothelin receptor antagonist tezosentan attenuates acute lung injury in endotoxemic sheep / M.Y. Kirov, V.N. Kuklin, O.V. Evgenov, S.S. Kirova, J. Sjoberg, S.G Lindahl, L.J. Bjertnaes // Intensive Care Med. - 2002. - Vol. 28. - SI25.

32. Kirov M.Y. Continuous infusion of the novel endothelin receptor antagonist tezosentan ameliorates endotoxin-induced acute lung injury in sheep / M.Y. Kirov, V.N. Kuklin, O.V. Evgenov, S.S. Kirova, LJ. Bjertnaes // NAForum. - 2002. - Vol. 15. - P. 32.

33. Kirov M.Y. Aerosolized linear polyethylenimine-NONO attenuates endotoxin-induced lung injury in sheep / M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, V.N. Kuklin, L.Virag, P. Pacher, GJ. Southan, A.L. Salzman, С Szabo, LJ. Bjertnaes // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 166.-P. 1436-1442.

34. Киров М.Ю. Инфузия метиленового синего у пациентов с септическим шоком / М.Ю. Киров, О.В. Евгенов, В.В. Кузьков, Е.М. Егорина, М.А. Совершаев, Л.Я. Бьертнес, Э.В. Недашков-ский // Вестник интенсивной терапии. - 2002. - № 3. - С. 48-55.

35. Киров М.Ю. Ингаляция оксида азота и инфузия метиленового синего на фоне эндотоксемии у овец / М.Ю. Киров, О.В. Евгенов, Л.Я. Бьертнес // Экология человека. - 2002. - № 3. - С. 3035.

36. Liaudet L. Flagellin from gram-negative bacteria is a potent mediator of acute pulmonary inflammation in sepsis / L. Liaudet, С Szabo, O. Evgenov, K.G Murthy, P. Pacher, L. Virag, J. G Mabley, A. Marton, F.G. Soriano, M. Kirov, LJ. Bjertnaes, A.L. Salzman // Shock.-2003.-Vol. 19.-131-137.

37. Kirov M.Y. Combination of intravenously infused methylene blue and inhaled nitric oxide ameliorates endotoxin-induced lung injury in awake sheep / M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, L.J. Bjertnaes // Crit. Care Med.-2003.-Vol. 31. - P. 179-186.

38. Kirov M.Y. Modulation of the Nitric Oxide Pathway in Sepsis and Acute Lung Injury. Tromsoe, Norway. - 2003.

39. Кузьков В.В. Волюметрический мониторинг на основе транс-пульмональной термодилюции в анестезиологии и интенсивной терапии / В.В. Кузьков, М.Ю. Киров, Э.В. Недашковский // Ане-стезиол. и реаниматол. - 2003. - № 4. - С. 67-73.

40. Киров М.Ю. Мониторинг внесосудистой воды легких у больных с тяжелым сепсисом / М.Ю. Киров, В.В. Кузьков, Л.Я. Бьертнес, Э.В. Недашковский // Анестезиол. и реаниматол. -2003.-№4.-С. 41-45.

41. Kirov M.Y. Continuous infusion of the endothelin receptor antagonist tezosentan ameliorates endotoxin-induced lung injury in sheep /

M.Y. Kirov, V.N. Kuklin, O.V. Evgenov, S.S. Kirova, L.J. Bjert-naes //Eur. J. Anaesth. - 2003. -Vol. 20 (Suppl. 30). -A6.

42. Кузьков В.В. Волюметрический мониторинг в отделении реанимации: основы метода / В.В. Кузьков, М.Ю. Киров, Э.В. Недаш-ковский // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. - Архангельск, 2003. - С. 255-260.

43. Недашковский Э.В. Современные проблемы патогенеза и интенсивной терапии абдоминального сепсиса / Э.В. Недашковский, М.Ю. Киров, Д.Б. Борисов // Тезисы докладов 2-го съезда ассоциации анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада РФ, Архангельск, 25-27 июня 2003. - Архангельск, 2003. - С. 152-153.

44. Куклин В.Н. Эндотелин-1: физиологическое значение и роль в остром повреждении легких / В.Н. Куклин, М.Ю. Киров, М.А Совершаев, Т. Андреасен, К. Итрехус, Л.Я. Бьертнес // Тезисы докладов 2-го съезда ассоциации анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада РФ, Архангельск, 25-27 июня 2003. - Архангельск, 2003. - С. 150-152.

45. Куклин В.Н. Применение постоянной инфузии нового антагониста эндотелиновых рецепторов тезосентана в модели острого повреждения легких у септических овец / В.Н. Куклин, М.Ю. Киров, М.А. Совершаев, О.В. Евгенов, С.Н. Медников, С.С. Кирова, Л.Я. Бьертнес // Тезисы докладов 2-го съезда ассоциации анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада РФ, Архангельск, 25-27 июня 2003. - Архангельск, 2003. - С. 170-171.

46. Кузьков В.В. Значение мониторинга внесосудистой воды легких при септическом шоке / В.В. Кузьков, М.Ю. Киров, А.И. Лень-кин, Е.В. Суборов, Э.В. Недашковский // Тезисы докладов 2-го съезда ассоциации анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада РФ, Архангельск, 25-27 июня 2003. - Архангельск, 2003.-С. 169-170.

47. Киров М.Ю. Сепсис-индуцированное острое повреждение легких: новое в патогенезе и терапии // Тезисы докладов 2-го съезда ассоциации анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада РФ, Архангельск, 25-27 июня 2003. - Архангельск, 2003. - С. 147-150.

48. Киров М.Ю. Транспульмональная термодилюция в отделении интенсивной терапии./ М.Ю. Киров, В.В. Кузьков, Э.В. Недаш-

ковский // Тезисы докладов 2-го съезда ассоциации анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада РФ, Архангельск, 25-27 июня 2003. - Архангельск, 2003. - С. 19-22.

49. Kuklin V.N. Activated protein С reduces acute lung injury in en-dotoxemic sheep / V.N. Kuklin, M.Y. Kirov, K. Waerhaug, M.A. Sovershaev, L.J. Bjertnaes // Acta Anaesth. Scand. - 2003. - Vol. 47 (Suppl. 116).-MBO 04.-Р.32.

50. Kirov M.Y. Extravascular lung water correlates with acute lung injury and outcome in human septic shock / M.Y. Kirov, V.V. Kuzkov, K. Waerhaug, V.N. Kuklin, L.J. Bjertnaes // Acta Anaesth. Scand. -2003. -Vol. 47 (Suppl. 116). - MBO 01. - P. 31.

51. Kirov M.Y. Endothelin-1 receptor blockade attenuates acute lung injury / M.Y. Kirov, V.N. Kuklin, M.A. Sovershaev, T. Andreasen, K. Ytrehus, L.J. Bjertnaes // Acta Anaesth. Scand. - 2003. - Vol. 47 (Suppl. 116).-WAS 02.-P. 79.

52. Kuklin V.N. Tezosentan prevents endothelin-induced fluid filtration in rat lungs / V.N. Kuklin, M.Y. Kirov, M.A. Sovershaev, T. An-dreasen, N.A. Kuklina, K. Ytrehus, L.J. Bjertnaes // Intensive Care Med. - 2003. Vol. 29 (Suppl. 1). - S5.

53. Kirov M.Y. Extravascular lung water assessed by thermal-dye dilution correlates with gravimetric technique / M.Y. Kirov, O.V. Ev-genov, V.N. Kuklin, L.J. Bjertnaes // Intensive Care Med. - 2003. -Vol. 29 (Suppl. 1).-S167.

54. Kuklin V.N. Novel endothelin receptor antagonist attenuates en-dotoxin-induced lung injury in sheep / V.N. Kuklin, M.Y. Kirov, O.V. Evgenov, M.A. Sovershaev, J. Sjoberg, S.S. Kirova, L.J. Bjertnaes // Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 32. - P. 776-773.

55. Киров М.Ю. Острое повреждение легких при сепсисе: новое в патогенезе и интенсивной терапии / М.Ю. Киров, В.В. Кузьков, Э.В. Недашковский // Архангельск, 2004. - С. 3-93.

56. Kuzkov V. Extravascular lung water correlates with sepsis-induced lung injury / V. Kuzkov, M. Kirov, K. Waerhaug, E. Nedashkovsky, L. Bjertnaes // Abstract book of the 13th World Congress of Anaes-thesiologists. Paris, France, April 18-23,2004. - S128.

Подписано в печать 01 11 04 Формат 60x84/,,, Гарнитура Times New Roman Cyr Уел печ л 2,0 Уч -изд л 2,3 Тираж 180 экз Заказ № 1140

Издательский центр СГМУ

г Архангельск, пр Троицкий, 51, каб 2331 Телефон (8182)206-190

>.22065

РНБ Русский фонд

2005-4 21008

Пациенты с тяжелым сепсисом, или сепсисом на фоне органной дисфункции составляют значительную часть от общего контингента отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [Brun-Buisson С. et al., 1995; Hotchkiss R.S. et al., 2003]. При этом, несмотря на все достижения современной интенсивной терапии, тяжелый сепсис является ведущей причиной летальных исходов у реанимационных больных [Бьертнес Л.Я., 2003; Angus D.C. et al., 2001; Hotchkiss R.S. et al., 2003].

Механизмы сепсиса и септического шока определяются развитием синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) на инфекционный процесс [Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Bone R.C. et al., 1992; Opal S.M. et al., 2003]. В ходе септического процесса микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности активируют целый каскад воспалительных реакций, включающих в себя клеточный и гуморальный компоненты. Клеточный компонент обусловлен реакцией на инфекционный агент со стороны нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов, и проявляется адгезией, хемотаксисом, хемокинезом и активацией клеток. Гуморальный компонент характеризуется нарушениями, происходящими в плазме крови независимо от клеток (активация систем комплемента, коагуляции и фибринолиза, а также калликреин-кининовой системы), и появлением высвобождающихся из различных клеток медиаторов (оксид азота, цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, свободные радикалы, протеолитические ферменты, нейропептиды, эндотелии и др.) [Мещеряков Г.Н. и соавт., 2003; Рейнхарт К., 2003; Щербакова Л.Н. и соавт., 2003; Мельцер И.М. и соавт., 2004; Pittet J.F. et al., 1997; Tschaikowsky К. et al., 2000; Lang J.D. et al., 2002; Opal S.M. et al., 2003].

С позиций клинической физиологии доказано, что избыточная выработка на фоне сепсиса оксида азота (NO) и эндотелина с последующим образованием целого ряда токсичных метаболитов может вносить свой вклад в поражение сердечно-сосудистой системы, легких и других органов [Кирсанова А.К.,

2003] . Вместе с тем, N0 позволяет уменьшить выраженность легочной гипер-тензии [Козлов И.А. и соавт., 1999] и может играть значимую физиологическую роль в функционировании эндотелия и в защите клеток от сепсис-индуцированного апоптоза [Feihl F. et al., 2001]. Важную роль в поддержании нормального сосудистого тонуса играет и эндотелии [Куклин В.Н. и соавт., 2003].

Активация медиаторного каскада при сепсисе приводит к повреждению эндотелия и значимым нарушениям гемодинамики: увеличению сердечного выброса, снижению периферического сосудистого сопротивления, повышению проницаемости эндотелия, легочной гипертензии, перераспределению органного кровотока и снижению сократительной способности миокарда [Костюченко A.J1. и соавт., 2000; Руднов В.А., 2003; Bone R.C., 1991]. Эти патофизиологические эффекты ведут к тому, что у значительной части больных сепсис может осложняться развитием острого повреждения легких (ОПЛ) и септического шока [Delinger R.P. et al., 2004]. При этом повреждение легких может носить прямой (на фоне легочных инфекционных процессов, например, пневмонии) и непрямой (на фоне сепсиса внелегочной локализации, например, при перитоните) характер [Борисов Д.Б. и соавт., 2003; Martin G.S. et al., 2001]. Прямое поражение легких является причиной, которая утяжеляет течение ОПЛ и, наряду с сепсисом и другими факторами, ухудшает его прогноз [Martin G.S. et al., 2003]. Еще одно осложнение сепсиса - септический шок - возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и выраженной гипотензии; прогрессируя, он ведет к гипоперфузии органов и тканей, полиорганной недостаточности (ПОН) и смерти больного [Parrillo J.E., 1993].

Основным критерием септического шока является наличие гипотензии (среднее АД < 70 мм рт. ст. или систолическое АД < 90 мм рт. ст.) на фоне адекватной инфузионной терапии [Руднов В.А. и соавт., 1995; Bone R.C. et al., 1992]. В связи с гипотензией происходит снижение перфузионного давления жизненно важных органов и прогрессирующее ухудшение доставки кислорода к тканям; чаще всего смерть наступает в первые 24 ч после постановки диагноза септического шока [Shoemaker W.C. et al., 1993]. При успешной коррекции гипотензии летальные исходы обусловлены, как правило, синдромом ПОН, одним из проявлений которого является ОПЛ, еще более усиливающее гипоксе-мию [Пестряков Е.В. и соавт., 2003; Martin G.S. et al., 2001]. Таким образом, грубые нарушения функции системы кровообращения и транспорта кислорода при септическом шоке и ОПЛ делают необходимым тщательный контроль показателей гемодинамики в интересах своевременной и адекватной коррекции ее нарушений.

По литературным данным, сепсис может осложнять течение самых различных заболеваний; многообразны и проявления ПОН при шоке [Руднов В.А., 1995]. В то же время, в отечественной медицинской литературе недостаточно освещены аспекты, свидетельствующие о частоте, источниках и исходах тяжелого сепсиса и о структуре органной дисфункции при этом состоянии. Несмотря на наличие различных шкал оценки тяжести состояния и риска лечебных вмешательств у реанимационных больных (APACHE, SAPS, T1SS и др.), нет однозначного мнения о том, какие критерии необходимо использовать для прогнозирования исхода при септическом шоке. В частности, не определена целесообразность применения при этом состоянии шкалы SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II, упрощенная шкала острых физиологических изменений II) [Le Gall J. et al., 1993].

He установлено, каков оптимальный объем методов мониторинга за изменением функции сердечно-сосудистой системы [Кузьков В.В. и соавт., 2003]. Не исследованы клинико-физиологические аспекты применения мониторинга внесосудистой воды легких, позволяющего оценить выраженность отека легких при сепсисе. Окончательно не выяснено, как изменяется в динамике синтез ряда медиаторов сепсиса, в частности, NO и эндотелина в сравнении с физиологической нормой.

Для коррекции гемодинамики при септическом шоке и ОПЛ помимо традиционно используемых инфузионной нагрузки, инотропной/вазопрессорной поддержки и искусственной вентиляции легких (ИВЛ) применяется целый ряд дополнительных компонентов интенсивной терапии [Vincent J.-L., 2001; Delin-ger R.P. et al., 2004; Lopez A. et al., 2004]. К ним относятся, в частности, медикаментозная блокада синтеза NO и эндотелина, ингаляция NO и его доноров, а также другие инновационные методики, целесообразность внедрения которых в комплекс основных лечебных мероприятий требует дальнейшего научного анализа; Кроме того, необходимо выяснить, каковы оптимальные режимы и сроки проведения этих лечебных воздействий для восстановления гомеостаза и каковы основные эффекты применяемых препаратов на функцию кровообращения и дыхания.

Все вышеизложенное определило цели и задачи настоящей работы.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования - улучшить диагностику и результаты лечения нарушений гемодинамики при сепсисе.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту, структуру и исходы тяжелого сепсиса и септического шока, а также характер проявлений органной дисфункции на фоне септического процесса;

2. Определить возможность использования упрощенной шкалы острых физиологических изменений (SAPS И) для прогнозирования исхода заболевания у больных с септическим шоком;

3. Исследовать воздействие инвазивного мониторинга гемодинамики на клинический исход при септическом шоке;

4. Оценить клинико-физиологические аспекты применения мониторинга внесосудистой воды легких при септическом шоке и остром повреждении легких;

5. В экспериментальных и клинических условиях выявить характер изменений в синтезе оксида азота и эндотелина при сепсисе и сравнить их с физиологической нормой;

6. Исследовать влияние препаратов, модулирующих синтез оксида азота и эндотелина, на функцию дыхания и кровообращения и основные клинико-лабораторные показатели при сепсисе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основе обширного клинического материала изучены источники тяжелого сепсиса и характер проявлений органной дисфункции на фоне септического процесса. Выявлены частота встречаемости и исходы тяжелого сепсиса, септического шока и сепсис-индуцированного острого повреждения легких в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара.

Впервые в отечественной практике проанализирована целесообразность оценки тяжести септического шока с помощью шкалы SAPS II для определения тактики последующих лечебных мероприятий. Доказана прогностическая роль шкалы SAPS II при септическом шоке.

На основе современных инструментальных методов исследовано клини-ко-физиологическое значение инвазивного мониторинга гемодинамики при тяжелом сепсисе. Выявлено, что, обеспечивая возможность целенаправленного подбора мер коррекции шока, данный метод может сократить его продолжительность и улучшить показатель выживаемости больных.

Впервые произведена развернутая оценка применения при сепсисе нового волюметрического метода мониторинга гемодинамики на основе транспуль-мональной термодилюции с измерением содержания внесосудистой воды легких (BCBJI). Доказано, что у больных с тяжелым сепсисом индекс внесосуди-стой воды легких (ИВСВЛ), в отличие от общепринятых показателей предна-грузки, соотносится с выраженностью острого повреждения легких. Продемонстрировано, что увеличение значений индекса внесосудистой воды легких в динамике септического процесса свидетельствует о развитии отека легких и является неблагоприятным прогностическим признаком. Обоснована роль вне-сосудистой воды легких в качестве физиологического ориентира в ходе коррекции гемодинамики на фоне сепсис-индуцированного острого повреждения легких и септического шока.

В клинических условиях и в экспериментальной модели эндотоксемии на овцах исследована динамика концентрации в плазме крови фактора некроза опухолей-а, метаболитов оксида азота и эндотелина-1 в сравнении с физиологической нормой. Выявлено, что увеличение выработки оксида азота и эндотелина-1 при сепсисе сопровождается выраженными нарушениями гемодинамики, требующими специфической коррекции.

Впервые на основе комплексного функционального анализа экспериментальных и клинических данных проведена оценка влияния блокады синтеза оксида азота на параметры гемодинамики при сепсисе. В модели эндотоксемии на овцах продемонстрированы эффекты внутривенной инфузии ингибитора синтетазы оксида азота (метиленового синего) в сочетании с ингаляцией оксида азота. На той же экспериментальной модели изучена потенциальная роль донора оксида азота DS1 и антагониста эндотелиновых рецепторов тезосента-на в лечении сепсис-индуцированного острого повреждения легких; кроме того, изучены эффекты этих препаратов на функции дыхания и кровообращения у здоровых овец.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Внедрение разработок исследования раскрывает важные механизмы функционирования систем кровообращения и дыхания и способствует решению одной из приоритетных задач современного здравоохранения - улучшению клинического исхода у больных с сепсисом.

С помощью комплекса клинических методов определены эпидемиологические показатели, характеризующие частоту, источники и исходы тяжелого сепсиса в современном стационаре. Исследована структура органной дисфункции при тяжелом сепсисе, что позволяет считать одними из наиболее важных направлений его терапии коррекцию нарушений гемодинамики и дыхания. Документированная посредством физиологически обоснованных шкал оценка тяжести состояния при септическом шоке дает возможность правильного прогноза заболевания и проведения адекватного объема интенсивной терапии.

Предложенный алгоритм проведения инвазивного мониторинга кровообращения при септическом шоке позволяет с позиций клинической физиологии выявить приоритетные направления коррекции гемодинамики. На основе дифференцированного подхода к терапии шока и острого повреждения легких это дает возможность своевременно реагировать на изменения функции системы кровообращения, что способствует разрешению шока, сокращению пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии и снижению летальных исходов. Мониторинг внесосудистой воды легких при септическом шоке обеспечивает раннее прогнозирование острого повреждения легких и имеет важное значение для предсказания клинического исхода.

Исследование изменений медиаторного каскада при сепсисе дает возможность решить, насколько целесообразно в данной конкретной ситуации проводить антимедиаторную терапию. При этом назначение ингибиторов синтеза оксида азота и эндотелина способствует улучшению гемодинамических показателей при септическом шоке и ускорению его разрешения. Кроме того, модуляция выработки медиаторов при сепсисе с помощью ингаляции доноров оксида азота и внутривенного введения антагонистов эндотелиновых рецепторов позволяет уменьшить проявления острого повреждения легких, что может внести вклад в улучшение клинического исхода при данном критическом состоянии. Изучение эффектов этих препаратов на функцию кровообращения и дыхания в эксперименте создает предпосылки к дальнейшему исследованию доноров оксида азота и антагонистов эндотелиновых рецепторов в клинической практике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Тяжелый сепсис и септический шок встречаются с частотой 2,6 и 1,3 случая на 100 поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии; летальность при этих состояниях составляет, соответственно, 40% и 63%. Наиболее частыми источниками тяжелого сепсиса и септического шока являются заболевания органов дыхания и абдоминальная патология; среди проявлений органной дисфункции превалируют острое повреждение легких, острая почечная недостаточность, шок и метаболический ацидоз.

2. Шкала оценки тяжести физиологических изменений SAPS II прогнозирует вероятность летального исхода у больных с септическим шоком, что дает возможность рекомендовать ее к использованию в клинической практике с целью выбора опережающего темпа интенсивной терапии.

3. Инвазивный мониторинг системы кровообращения при септическом шоке обеспечивает объективную диагностику нарушений гемодинамики и за счет своевременно и адекватно проведенных лечебных мероприятий способствует разрешению шока и улучшает выживаемость пациентов.

4. Мониторинг внесосудистой воды легких с помощью транспульмональ-ной термодилюции при септическом шоке обеспечивает прогнозирование острого повреждения легких и клинического исхода.

5. При сепсисе как в клинических, так и в экспериментальных условиях возрастает синтез оксида азота и эндотелина, что усиливает явления острого повреждения легких и септического шока.

6. Препараты, модулирующие синтез оксида азота и ингибирующие рецепторы к эндотелину, улучшают состояние системной и легочной гемодинамики и уменьшают выраженность нарушений газообмена на фоне септического процесса, что создает предпосылки для их дальнейшего клинического исследования.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

С 1998 по 2004 гг. результаты работы доложены и обсуждены в ходе 47 выступлений на заседаниях областного общества анестезиологов-реаниматологов, научных сессиях СГМУ, научно-практических конференциях, российских и международных медицинских конгрессах, в том числе на Всеро-сийских съездах анестезиологов-реаниматологов (С-Петербург, 2000; Омск, 2002), Скандинавских конгрессах анестезиологов-реаниматологов (Орхус, Дания, 1999; Тромсе, Норвегия, 2001; Хельсинки, Финляндия, 2003), европейских конгрессах по интенсивной терапии (Женева, Швейцария, 2001; Барселона, Испания, 2002; Амстердам, Нидерланды, 2003) и Всемирных конгрессах анестезиологов (Монреаль, Канада, 2000; Париж, Франция, 2004).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Научно-практические разработки диссертации внедрены в практическую деятельность отделений анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии различных лечебных учреждений России. Результаты исследования широко используются в научно-педагогическом процессе, в том числе на факультетах усовершенствования врачей.

В практику реанимационного отделения МУ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска впервые в России внедрен метод транспульмо-нальной термодилюции, обеспечивающий мониторинг важных показателей функции дыхания и кровообращения, что позволяет целенаправленно вести терапию септического шока и сепсис-индуцированного острого повреждения легких.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, четырёх глав (обзор научной литературы; материалы и методы исследования; результаты собственных исследований; обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 32 отечественных и 193 зарубежных источника, и трех приложений. Работа изложена на 173 страницах, содержит 23 таблицы и иллюстрирована 40 рисунками.

138 ВЫВОДЫ

1. Тяжелый сепсис и септический шок развиваются, соответственно, у 2,6% и 1,3% пациентов реанимационного профиля. Наиболее частыми источниками тяжелого сепсиса являются заболевания органов дыхания (43%) и абдоминальная патология (40%). Среди проявлений органной дисфункции при тяжелом сепсисе доминируют острое повреждение легких, острая почечная недостаточность, шок и метаболические нарушения. При использовании общепринятой терапии уровень летальности составляет 40% при тяжелом сепсисе и 63% - при септическом шоке.

2. Шкала оценки физиологических изменений SAPS II достоверно прогнозирует клинический исход при септическом шоке; при этом количество баллов по шкале SAPS II более 50 в первые сутки от начала заболевания указывает на высокую вероятность неблагоприятного исхода.

3. Применение инвазивного мониторинга системы кровообращения при септическом шоке позволяет целенаправленно ориентироваться на показатели гемодинамики и таким образом сократить продолжительность шока и уменьшить период пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии, что сопровождается снижением частоты летальных исходов.

4. Мониторинг содержания внесосудистой жидкости в легких с помощью метода транспульмональной термодилюции обеспечивает своевременную диагностику отека легких и дает возможность на основе физиологического подхода выработать адекватную тактику инфузионной терапии и инотропной/вазопрессорной поддержки. У больных с тяжелым сепсисом индекс внесосудистой воды легких коррелирует, в отличие от центрального венозного давления, с выраженностью острого повреждения легких. Увеличение значений индекса внесосудистой воды в динамике септического процесса свидетельствует о прогрессировании отека легких и является неблагоприятным прогностическим признаком.

5. На фоне клинической картины тяжелого сепсиса и при создании экспериментальной модели эндотоксемии у овец в плазме крови резко возрастает концентрация фактора некроза опухолей-а, оксида азота и эндотели-на-1, что сопровождается нарушениями гемодинамики и ставит вопрос о проведении мер по коррекции медиаторного статуса организма.

6. Продленная инфузия ингибитора синтеза оксида азота метиленового синего, используемая в качестве дополнительного метода интенсивной терапии септического шока, предотвращает прогрессирование депрессии миокарда, поддерживает транспорт кислорода и снижает потребность в адренергической поддержке. В модели сепсиса на фоне эндотоксемии у овец сочетанное применение ингаляции оксида азота и инфузии метиленового синего снижает выраженность острого повреждения легких и дисфункции сердечно-сосудистой системы более эффективно, чем изолированное применение оксида азота. В этой же экспериментальной модели ингаляция нового донора оксида азота - препарата DS1 - уменьшает выраженность легочной гипертензии и отека легких и улучшает показатели оксигенации крови; у здоровых овец назначение DS1 не вызывает изменений со стороны гемодинамики.

7. На фоне эндотоксин-индуцированного острого повреждения легких продленная инфузия антагониста эндотелиновых рецепторов тезосентана обладает благоприятным воздействием на гемодинамику малого круга кровообращения, газообмен и функцию миокарда. У здоровых овец тезосентан устраняет гемодинамические эффекты эндотелина-1 в дозозави-симом порядке, восстанавливая физиологические механизмы регуляции кровообращения. Кроме того, предварительное введение тезосентана перед назначением эндотелина-1 предотвращает эндотелин-индуцированную дисфункцию гемодинамики. индуцированную дисфункцию гемодинамики. Сепсис сопровождается комплексными нарушениями системной и легочной гемодинамики, которые опосредованы активацией медиаторов воспаления. Среди последних особая роль в развитии септического шока и острого повреждения легких принадлежит оксиду азота и эндотелину. Контроль содержания оксида азота и эндотелина в организме и комплексный инвазивный мониторинг гемодинамики позволяют своевременно начать целенаправленную терапию шока и острого повреждения легких, что улучшает клинический исход. При этом инновационные, физиологически обоснованные меры коррекции баланса оксида азота и эндотелина достоверно уменьшают тяжесть дисфункции кровообращения и дыхания, что делает возможным их использование в качестве дополнительных компонентов интенсивной терапии сепсиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Шкала оценки тяжести физиологических изменений SAPS II является достоверной мерой раннего прогнозирования исхода у больных с септическим шоком и может быть использована в клинической практике с целью выбора опережающего темпа интенсивной терапии.

2. Инвазивный мониторинг гемодинамики рекомендован для рутинного применения у больных с септическим шоком, его показатели должны являться ориентиром при проведении инфузионной терапии и назначении инотропных и вазопрессорных препаратов.

3. Индекс внесосудистой воды легких, измеряемый с помощью транспульмональной термодилюции, служит важным критерием для диагностики отека легких и сепсис-индуцированного острого повреждения легких на фоне септического шока. В отличие от показателя центрального венозного давления, индекс внесосудистой воды легких дает возможность целенаправленно корригировать дисфункцию кровообращения и дыхания при тяжелом сепсисе, и отражает клинический исход.

4. При сепсисе целесообразно проводить динамический контроль концентрации оксида азота и эндотелина-1 в плазме крови с последующей оценкой возможности применения препаратов, модулирующих эффекты данных медиаторов.

5. Применение ингибитора синтеза оксида азота метиленового синего при септическом шоке может быть рекомендовано на фоне нормо- или гипердинамической фазы шока, верифицированной с помощью инвазивного гемодинамического мониторинга. Вслед за введением болюсной дозы метиленового синего (2 мг/кг в течение 30 мин), может быть начата постоянная инфузия препарата со скоростью 0,25-1 мг/кг/ч, направленная на поддержание среднего артериального давления, на уровне 70-90 мм рт. ст.

Для подтверждения выявленных потенциально благоприятных физиологических эффектов сочетания ингаляции оксида азота и инфузии метиле-нового синего, небулизации донора оксида азота DS1 и продленной инфузии антагониста эндотелиновых рецепторов тезосентана целесообразно проведение пилотных клинических исследований.