Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Клинико-фармакологическое обоснование лимфотропной терапии в комплексном лечении нагноительных заболеваний легких у детей

<г

На правах рукописи

ПЕРЕПЕЛКИН Андрей Иванович

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛИМФОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ НАГНОИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ

14.00.42 — клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград 1997

Работа выполнена в Волгоградской медицинской академии.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

В. И. Петров]-

кандидат медицинских наук, доцент Д. А. Андреев.

доктор медицинских наук, профессор Л. С. Страчунский\ доктор медицинских наук, профессор С. И. Богословская.

Московский медицинский стоматологический институт имени H.A. Семашко.

Защита состоится "

1997

часов на

заседании диссертационного совета Д 084.54.01 при Волгоградской медицинской академии (400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградской медицинской академии.

г. в

Автореферат разослан "_"_ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент Ю.К.Филимонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Современная терапия заболеваний органов дыхания является одной из актуальных проблем клинической фармакологии. Это обусловлено широким распространением данной патологии среди детей всех возрастных групп и высокой летальностью (Ж.Ж.Рапопорт и соавт., 1988; В.П. Че-нуша, 1991; Р.У.Гиниатуллин, 1993).

До настоящего времени одной из наиболее тяжелых форм нагноительных заболеваний легких остается острая гнойная деструктивная пневмония (ОГДП) (М.Р.Рокицкий, 1988; Н.Н.Прутовых и соавт., 1988; Ю-С.Гилевич и соавт., 1988), которая составляет до 19 % от общего числа пневмоний у детей (Н.Н.Прутовых и соавт., 1985). И хотя в последние годы в ведущих детских хирургических клиниках летальность среди этого контингента больных не превышает 1-3%, тем не менее удельный вес ОГДП в структуре смертности среди детей с гнойно-септической патологией достигает 50% и более (В.А.Бычков и соавт., 1994).

В последние годы в комплексном лечении тяжелых гнойно-воспалительных заболеваний большую роль отводят эндолим-фатической и лимфотропной терапиям ( С.П.Досмагамбетов, 1990; Г.Г.Жданов и.соавт., 1993; В.П.Плешаков и соавт., 1993; И.В.Горемыкин, 1994 и др.).

Специфическим свойством лимфатической системы является способность проводить лимфу от тканей в венозное русло и накапливать в лимфатических узлах продукты распада клеток, бактерии, вирусы, токсины (Ю.М.Левин, 1986; В.Ф.Ста-щук, 1991), причем при гнойно-деструктивном воспалении легких резорбция микробного токсина в лимфу в 6 раз больше, чем в кровь (В.П.Самсонов, 1990). При этом лимфатические узлы не всегда представляют собой место гибели микроорганизмов, которые в них могут не только существовать, но и размножаться, вызывая воспаление самих лимфатических узлов и сосудов (Р.Т.Панченков, 1984).

Таким образом, коррекция возникающих нарушений и оптимизация неадекватной функции лимфатической системы,

являются необходимыми условиями общей терапии воспалительных заболеваний легких (Ю.М.Левин, 1985). При этом считается, что без санации лимфы невозможно излечение пневмонии (И.Русньяк и соавт., 1957).

Предлагающиеся в литературе методы эндолимфатической и лимфотропной терапии у детей не всегда и не вполне прием-^емы^Необходимо решение вопроса об^ффективн^ЖЖ^тоясе^ время доступном, физиологичном и простом методе лимфотропной терапии в детском возрасте при заболеваниях легких.

Некоторыми исследователями в эксперименте было установлено преимущественное всасывание лимфатической системой жидкости, введенной внутриплеврально (Т.Ыакашига еЬ а1., 1986; Е.Агов^ш е1 а1м 1989; К.Г.Ьее, Л.01ак, 1994 и др.). Данные выводы позволили нам предпринять попытку изучения всасывания антибиотика из плевральной полости в лимфатическую систему у животных, а также провести лечение детей с острой гнойной деструктивной пневмонией (ОГДП) путем введения антибиотика внутриплеврально.

Учитывая преимущественное накопление липосом в лимфатической системе при внесосудистых методах введения (Л.Д.Бергельсон и соавт., 1981; Т.И.Шраер и соавт., 1988; Л.Н.Березовская и соавт., 1990), нами в качестве лимфотропной терапии предпринято лечение животных липосомальным цефоперазоном.

Цель работы — повысить эффективность лечения острой гнойной деструктивной пневмонии (ОГДП) у детей путем использования различных методов лимфотропной терапии, применяемой на основании полученных экспериментальных сведений по фармакодинамике и фармакокинетике антибактериальных средств при лимфотропных путях их введения.

Задачи исследования:

1. Изучить у детей с ОГДП, получающих традиционное лечение, динамику клинических и лабораторных показателей: оценку физикальных данных, результаты бактериологического исследования биологических сред (бронхоальвеолярной жидкости, плеврального экссудата), анализ интенсивности свободно-радикальных процессов, оценку иммунного статуса.

2. Изучить у детей с ОГДП, получающих лимфотропную терапию, динамику клинических и лабораторных показателей, включающих вышеперечисленные методы.

3. В условиях эксперимента на собаках ювенильного возраста изучить динамику концентрации препарата цефоперазо-на в лимфе грудного лимфатического протока и крови при внут-риплевральном и внутривенном путях его введения.

4. Изучить сравнительную фармакокинетику цефоперазона при внутривенном, внутриплевральном введении у детей с ОГДП.

5. Изучить эффективность лечения стафилококковой пневмонии липосомальными антибиотиками (гентамицином и це-фоперазоном) в эксперименте.

6. По результатам изучения фармакокинетики и фармако-динамики цефоперазона разработать рекомендации по использованию внутриплеврального его введения как метода лимфо-тропной терапии при нагноительных заболеваниях легких.

Научная новизна: впервые изучена фармакокинетика антибиотика цефоперазона в лимфе грудного лимфатического протока животных при внутриплевральном методе введения, а также его фармакодинамика при данном методе введения детям с ОГДП. Впервые показана динамика иммунной системы, изменения интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) в эритроцитах при внутриплевральном методе введения цефоперазона детям с ОГДП. Показана высокая эффективность липо-сомальных форм антибиотиков (гентамицина и цефоперазона), применяемых в качестве лимфотропной терапии стафилококковой пневмонии в эксперименте.

Практическая значимость. В ходе работы показано, что включение гентамицина и цефоперазона в липосомы позволяет повысить эффективность лечения стафилококковой пневмонии в эксперименте. При внутриплевральном однократном введении цефоперазона здоровым животным и больным детям с ОГДП его концентрации превышают таковые при внутрисосу-дистом введении на протяжении суток. Лимфотропная терапия путем внутриплеврального введения цефоперазона способствует более быстрому улучшению клинических показателей у детей с ОГДП по сравнению с традиционными методами лечения, позволяет уменьшить количество пункций, длительность дренирования плевральной полости и антибиотикотерапии.

Внедрение в практику. Практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе детского торакального отделения ЦГКБ № 7 г. Волгограда, основные

положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами на кафедрах клинической фармакологии, детской хирургии, детских болезней Волгоградской медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Внутривенное введение антибиотика цефоперазона не способствует его накоплению в лимфе грудного лимфатического протока в дозах, препятствующих распространению микроорганизмов в течение суток.

2. Внутриплевральное введение цефоперазона позволяет повысить концентрацию лекарственного препарата в лимфатической системе и в крови у здоровых животных.

3. Липосомальная форма таких антибиотиков, как гента-мицин и цефоперазон, является эффективным способом лим-фотропной терапии деструктивной пневмонии в эксперименте.

4. Внутриплевральное введение цефоперазона позволяет повысить концентрацию лекарственного препарата в лимфатической системе и в крови у больных ОГДП.

5. Внутриплевральное введение цефоперазона является эффективным методом лимфотропной терапии нагноительных заболеваний легких у детей.

Апробация работы. Материалы работы доложены на заседании кафедры детской хирургии Волгоградской медицинской академии (1996), на Международной конференции "Гомеостаз и инфекционный процесс" (Саратов, 1996), межлабораторной конференции Волгоградского научно-исследовательского противочумного института (1996), совместного заседания кафедр фармакологии, клинической фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ, НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии (1997).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ (1 — в журнале, 1 — в материалах всероссийской конференции, 3 — в материалах международной конференции).

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 213 работ отечественных и 87 — зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками, содержит 26 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Липосомы готовили методом обращения фаз. Они состояли из хроматографически чистого лецитина (Харьковский завод бактерийных препаратов), холестерина ("Serva", ФРГ) в молярном соотношении 7:3 с конечной концентрацией 20 ммоль липидов в 1,0 мл фосфатного буфера, рН-7,2. В качестве включаемого материала использовали растворы гентамицина сульфата и цефоперазона.

Стерилизацию липосом проводили с помощью у-излучения на установке "Исследователь" при дозах облучения 1000, 500, 100, 10, 1 крад. Результаты стерилизации определяли путем высева из контрольных (необлученных) и опытных препаратов липосом на чашки с мясо-пептонным агаром и инкубацией посевов в течение 24 ч при 37°С.

После стерилизации липосом, содержащих цефоперазон, у-из-лучением определяли размеры везикул по оптической плотности суспензии липосом, измеренной при фиксированной длине волны — 480, 500, 520 нм. Степень окисления липидов устанавливали по перекисному индексу Klein.

Экспериментальную деструктивную пневмонию моделировали на 142 белых беспородных мышах обоего пола, массой 18-20 г, путем внутриплеврального введения однодневной культуры Staphylococcus aureus, штамм 209Р.

Липосомальный гентамицин (в дозах — 2,1; 1,05; 0,5; 0,27 мг), цефоперазон (1,5; 0,75, 0,375; 0,19) и свободный антибиотик (3; 1,5; 0,75; 0,375 мг) вводили внутрибрюшинно белым мышам на следующие сутки после заражения 3 дня подряд, а затем с интервалом 48 часов в течение 15 дней.

Изучали проникновение гентамицина в свободной и липо-сомальной формах в макрофаги. В качестве метки использовали 1251-гентамицин с активностью 0,01 МБк.

Гентамицин в свободной и липосомальной формах вводили внутрибрюшинно по 200 мкл (70 мкг антибиотика). Через 1, 2, 4, 8,12, 24, 48, 72 часа у животных в каждой группе ( по 5 мышей в группе) проводили забор макрофагов.

Полученные результаты обрабатывали методами вариационной статистики. Эффективную дозу лекарственного препарата оценивали по величине Ед,-0 по методу Кербера.

Фармакокинетика цефоперазона проводилась на 18 беспородных собаках ювенильного возраста обоего пола массой 6—12 кг. Одной группе животных (п = 9) антибиотик цефопе-разон вводился внутриплеврально. Другой группе из 9 собак данный антибиотик вводился внутривенно. Была разработана методика количественного определения цефоперазона методом высокоэффективной жидкостной хроматографииНИсследование проводили на отечественном жидкостном микроколоночном хроматографе "Милихром-4", соединенном с ЭВМ "Искра-ЮЗОМ".

Спектральная характеристика цефоперазона изучалась в режиме "Спектр" с остановкой потока подвижной фазы. Максимум поглощения цефоперазона в ультрафиолетовой области наблюдается при длине волны 260 нм.

Расчет фармакокинетических параметров осуществляли методом статистических моментов на 1ВМ РС 386 с использованием программы "МЛШЭ".

Под наблюдением находились 110 больных детей с ОГДП, которым выполнялось лечение традиционным методом и методом лимфотропной терапии. В связи с этим они были разделены на две группы: контрольную и основную соответственно. Больные поступали из стационаров города или области. Отсутствие эффекта, а также ухудшение состояния больных на фоне проводимой терапии служили основанием для перевода детей в клинику. Из районов области поступили 23 ребенка (20,9%), из стационаров города — 83 человека (75,4%). Амбулаторно лечились 4 человека (3,7%).

Дети грудного возраста составили 8,2%, на последующие три года приходится 56,4%. У детей старшего дошкольного и школьного возрастов данное заболевание наблюдается значительно реже.

Легочная форма поражения была у 15,45% больных из всех поступивших. Причем у 35 (31,28%) больных имелся пиоп-невмоторакс, а у 58 (52,73%) — пиоторакс.

Диагноз деструктивной пневмонии, установленный на основании жалоб, анамнеза, клинического, лабораторных методов исследования, всегда подтверждался при рентгенологическом исследовании, которое выполнялось при поступлении ребенка в стационар, а затем несколько раз в процессе лечения.

Бактериологические исследования выполнены в бактериологической лаборатории больницы № 7 г. Волгограда. Материалом служили: содержимое плевральной полости, абсцесса лег-

кого, смывы со слизистой бронхов, взятые во время бронхоскопии, кровь. Исследования проводили согласно методам, утвержденным приказом № 535 МЗ СССР. Как диагностически значимые принимали III и IV степени роста бактерий.

Для проведения лимфотроппой терапии детям основной группы с деструктивной пневмонией проводилась катетеризация плевральной полости. Для этого в 4-6 межреберье по передне- или среднеподмышечной линии выполнялась пункция плевральной полости, затем по игле вводился проводник и по нему катетер, используемый в клинике для катетеризации подключичных вен. Катетер фиксировали на коже отдельной лигатурой и лейкопластырем. Антибиотик вводили один раз в сутки, медленно, в дозе 50 мг/кг. Перед введением лекарственный препарат разводили физиологическим раствором (1 мл/кг массы тела ребенка).

Активность ПОЛ определяли методом хемолюминесцен-ции (ХЛ). Протекающий свободно-радикальный процесс регистрировали в течение 30 секунд с одновременным вводом в ЭВМ PC ХТ. Для расшифровки кинетических кривых использовалась программа "Biolum", разработанная НИЦ "Биоавтоматика". Интенсивность ПОЛ характеризовалась 3 основными показателями фармакокинетики ХЛ: S (светосуммой), I (интенсивностью быстрой вспышки ХЛ) и tg2 (тангенсом угла убывания сигнала после достижения максимальной интенсивности). Известно, что значение tg2 тем больше, чем выше антиоксидант-ная активность присутствующих в реакционной системе химических соединений. Антиоксидантная активность (АОА) в эритроцитах оценивалась по коррелирующему с ней показателю tg2.

С целью выяснения особенностей иммунного ответа в условиях развития острого бактериального процесса в легких были обследованы 42 ребенка в возрасте от 1 до 4 лет. Оценка иммунного статуса включала тесты первого порядка (количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т- и B-лимфоцитов; содержание иммуноглобулинов: Ig А, IgM, IgG, IgE; число циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарный показатель) и тесты второго порядка (Т-хелперы, Т-супрессоры, отношение — хелпе-ры/супрессоры, функциональное состояние нейтрофильных клеток в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), фагоцитарное число, индекс завершенности фагоцитоза).

Т-лимфоциты (CD3), B-лимфоциты (CD22), Т-супрессоры (CDg) и Т-хелперы (CD4) определяли методом проточной ци-

тофлуориметрии с использованием прибора FACScan ("Beetpi Dickinson", USA).

Количество иммуноглобулинов в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Manchini.

Количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли в реакции с 3,5%-ным раствором полиэтиленгли-коля по изменению оптической плотности последнего на спектрофотометре.

Результаты исследования обрабатывали методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента и корреляционного анализа на IBM PC 386 с использованием статистических пакетов STATGRAPHICS.

Результаты исследования. Включение цефоперазона в ли-посомы составило 50±1,2%, а гентамицина — 71±1,5%.

При использовании у-излучения для стерилизации липо-сом в дозах 100 крад и менее полной стерилизации не происходило. Стерилизующий эффект наблюдался при воздействии у-из-лучения в дозах 500 и 1000 крад.

При изучении скорости поглощения препаратов в брюшной полости мышей макрофагами было показано, что при введении свободного гентамицина наблюдалось быстрое снижение концентрации антибиотика, и через 8 часов она составляла менее 1% от введенной дозы, в то время как липосомальный гентамицин находился в перитонеальных макрофагах до 24 часов в относительно больших количествах (более 10% от введенной дозы), и даже через 72 часа его количество превышало 1,5 %.

Использование гентамицина в липосомах при лечении деструктивной пневмонии позволило повысить процент защиты от 17% для свободного антибиотика до 50% — в иммобилизованной форме. Ед50 препарата при этом составляла для липосомаль-ного гентамицина 1,85 мг, для свободного гентамицина — 3,8 мг.

Липосомальный цефоперазон позволил повысить процент защиты при лечении стафилококковой пневмонии от 33% для свободного антибиотика до 83% — в иммобилизованной форме. При этом Ед50 препарата составляла в липосомальной форме 0,84 мг, а свободного антибиотика — 3,0 мг.

Включение цефоперазона в липосомы позволило повысить эффективность лечения стафилококковой пневмонии в 3,57 раза, а включение гентамицина повысило эффективность лечения вышеуказанного заболевания в 2,05 раза.

Элиминация липосом из депо соответствует законам транспорта веществ с высокой молекулярной массой, а значит липо-сомы сначала поступают в лимфатическую систему, а затем распространяются по организму. В лимфатических узлах ли-посомы могут находиться как в межклеточном пространстве, так и внутриклеточно (Т.И.Шраер и соавт., 1988) Возможность такого транспорта у животных с нарушенной регионарной гемо-и лимфодинамикой, характерной для гнойных воспалительных процессов, создает условия для формирования эффективного блока на путях распространения микроорганизмов при генерализации гнойного процесса.

Изучение литературных данных об особенностях резорбции плевральной жидкости привело нас к мысли о том, что эффективным методом лимфотропной терапии может служить метод внутриплеврального введения лекарственных препаратов. Для проверки своей гипотезы мы изучали фармакокинетику цефо-перазона в крови и лимфе грудного лимфатического протока у животных.

Рис. 1. Концентрация цефоперазона в крови при внутриплевральном введении животным

При внутриплевральном введении препарата пиковая концентрация его в крови приходится на 3 часа (рис. 1). Через 24 часа концентрация цефоперазона в крови была во много раз больше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для стрептококков, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae; достаточной для подавления протея, St. epidermidis (МИК 1,56 мкг/мл), кишечной палочки (МИК 0,39 мкг/мл). МИК для Ps. aeruginosa сохранялась в течение 12 часов.

При исследовании содержания дефоперазона в крови при внутривенном введении в той же дозе обнаружено, что концентрация его, достаточная для подавления большинства штаммов стрептококка, стафилококка, гемофильной палочки, протея, сохранялась только в течение 12 часов.

При внутриплевральном методе введения увеличиваются площадь под кривой "концентрация-время" в 1,32 раза, период полувыведения — более чем в 1,5 раза, среднее время удержания — более чем в 2 раза.

Исследование концентрации препарата в лимфе показало, что при внутривенном введении препарата собакам в дозе 50 мг/кг пик ее приходится на 0,5 часа от момента окончания введения, и уже через 8 часов она была меньше МИК для большинства штаммов стафилококка, протея и приближалась к МИК для стрептококка и гемофильной палочки.

Изучение содержания антибиотика в лимфе грудного лимфатического протока при внутриплевральном введении препарата показало, что пиковая концентрация определяется через 4 часа после введения. Сохранение в лимфе концентрации антибиотика (5,12 мкг/мл), многократно превышающих МИК для стрептококка, гемофильной палочки, кишечной палочки, клеб-сиеллы пневмонии, а также достаточной для подавления большинства штаммов золотистого и эпидермального стафилококка, протея, регистрировалось до 24 часов от момента введения. МИК для синегнойной палочки сохранялась на протяжении 20 часов (рис 2).

т

Рис. 2. Усредненная кривая концентрации дефоперазона в лимфе грудного лимфатического протока собак при внутриплевральном его введении

Площадь под кривой "концентрация-время" увеличивается при внутриплевральном методе введения более чем в 10 раз по сравнению с внутрисосудистым способом введения, Сгаах увеличивается почти в 2 раза, среднее время удержания возрастает более чем в 4 раза.

Таким образом, при однократном внутривенном введении цефоперазона его концентрация в лимфе грудного лимфатического протока недостаточна для подавления микроорганизмов на протяжении 12 часов. В то же время при внутриплевральном введении препарата отмечаются более высокие концентрации антибиотика в лимфе на протяжении суток от момента введения.

Изучение динамики концентрации цефоперазона в крови при внутривенном введении детям с ОГДП показало, что МИК для стрептококков, протея, гемофильной палочки сохраняется на протяжении 12 часов, для стафилококка — 8 часов, сине-гнойной палочки — б часов.

При внутриплевральном введении цефоперазона пик его концентрации в крови приходился на 4 часа. Через 24 часа концентрация препарата (6,25 мкг/мл) была достаточна для подавления большинства штаммов золотистого и эпидермаль-ного стрептококка, стрептококков, протея, кишечной палочки, клебсиеллы пневмонии. МИК для синегнойной палочки (12,5 мкг/мл) сохранялась на протяжении 20 часов (рис. 3).

Т

Рис. 3. Усредненная кривая концентрации цефоперазона в крови у больных детей при внутриплевральном методе введения

При внутриплевральном методе введения цефоперазона площадь под кривой увеличивается в 2 раза по сравнению с внутривенным введением. Среднее время удержания возрастает более чем в 4 раза.

Таким образом, при внутриплевральном методе введения в крови больных с ОГДП концентрация цефоперазона, достаточная для подавления основных микроорганизмов,-сохраняется— более 24 часов.

Для подтверждения того фактора, что и при тотальном пио-тораксе всасывание лекарственного препарата из плевральной полости сохраняется, нами предпринято исследование концентрации цефоперазона в крови при внутриплевральном введении у больных с тотальным пиотораксом и пиопневмотораксом.

Обнаружено, что Смах и AUC у больных пиопневмотораксом уменьшено по сравнению с больными легочной формой ОГДП.

При лимфотропной терапии у больных происходит постепенное нарастание концентрации препарата в крови. Максимальная концентрация приходится на 4 часа, при этом она выше в группе больных с легочной формой процесса, чем у больных с эмпиемой плевры и пиопневмотораксом. Через 24 часа концентрация препарата в этих двух группах больных составляет 6,25±1,7 и 2±0,82 мкг/мл соответственно. Данные концентрации цефоперазона превышают МИК для золотистого и эпидер-мального стафилококка, гемофильной и кишечной палочек.

Учитывая данные фармакокинетики цефоперазона у животных и детей с гнойной деструктивной пневмонией, нами предпринята попытка анализа эффективности лечения детей при лимфотропной терапии, в качестве которой использован внут-риплевральный метод введения антибиотика. Для этого все дети, у которых в комплексном лечении применялось внутриплев-ральное введение цефоперазона, были отнесены в основную группу. Дети, которым антибиотики вводились внутривенно, были отнесены в контрольную группу. Эффективность терапии оценивали по динамике клинико-рентгенологических, лабораторных показателей.

Детям первой группы вводили цефоперазон через катетер, установленный в плевральной полости один раз в сутки. При двухстороннем поражении легких катетеризировали плевральную полость с двух сторон (справа и слева) и с каждой стороны вводили половинную дозу препарата. Ежедневно также произ-

водилась пункция плевральной полости на стороне поражения до исчезновения отделяемого. Показанием к отмене лимфотроп-ной терапии считали нормализацию температуры, положительную динамику крови, улучшение физикальных данных, рентгенологической картины. В дальнейшем у детей катетер из плевральной полости удалялся и назначалась энтеральная антибактериальная терапия. Данным способом пролечено 38 (73,08%) человек.

Группе детей — 6 (11,54%) больным с тотальным пиоторак-сом и 8 (15,38%) детям с пиопневмотораксом — выполнялось дренирование плевральной полости. Цефоперазон вводился через дренаж шприцем, при этом прокол иглой силиконовой трубки дренажа осуществляли как можно ближе к коже больного. После введения препарата дренаж в месте введения пережимался зажимом Бильрот и в таком положении оставался на 6-8 часов.

Для сравнения эффективности лечения нами проанализирована динамика клинической картины у детей в основной и контрольной группах. Эти данные представлены в табл. 1, из которой видно, что улучшение основных клинических признаков (укорочение перкуторного звука, крепитация, влажные или сухие хрипы, кашель, тахипноэ, тахикардия, лихорадка) в основной группе происходит быстрее, чем в контрольной.

Таблица 1

Динамика клинических показателей у больных деструктивной пневмонией в результате лечения (М±м)

Показатели Длительность обнаружения клинического признака (дни) в группах Достоверность результата (Р)

основной контрольной

укорочение перкуторного звука 11,14±0,58 16,36±1,26 < 0,05

крепитация 5±0,54 10,71*0,85 < 0,05

влажные или сухие хрипы 10,86+0,95 16,64*0,82 < 0,05

кашель 7,5±1,36 10,5±0,93 < 0,05

тахипноэ 8,86+1,36 11,71*1,03 > 0,05

тахикардия 16,29±1,32 19,21*1,14 > 0,05

лихорадка 3,43±0,46 9,36*0,78 < 0,05

В результате лечения у больных наблюдается понижение количества лейкоцитов, повышение абсолютного иотноситель-

ного количества лимфоцитов, но тем не менее показатели их не достигают возрастной нормы. Также имеется понижение относительного и абсолютного количества нейтрофилов как за счет палочкоядерных, так и сегментоядерных лейкоцитов. К этому времени происходит и некоторое повышение эозинофи-лов в обеих группах. Видно, что достоверного различия во многих показателях обеих групп не отмечается, за исключением абсолютного и относительного количества моноцитов. Нарастание моноцитов в основной группе происходит значительно медленнее, чем в контрольной.

При анализе интенсивности перекисного окисления липи-дов отмечено, что интенсивность быстрой вспышки ХЛ (I) эритроцитов при поступлении детей в стационар превышала значение возрастной нормы, а антиоксидантная активность в это же время имела тенденцию к снижению. То есть складывается ситуация когда эндогенные антиоксиданты не могут уже адекватно отвечать на возрастающую пероксидацию в тканях организма больных детей. К 14-му дню от момента поступления, что соответствовало приблизительно концу первого месяца от начала заболевания, отмечалась тенденция к некоторому снижению ПОЛ. Аналогичные изменения коснулись и показателя светосуммы (Б). Так как эти показатели коррелировали друг с другом, то для характеристики интенсивности ПОЛ использовали только один из них, а именно в, как наименее зависимый от субъективных факторов (скорости внесения индуктора, возможных ошибок аппроксимации и др.). У детей, в комплексном лечении которых применяли лимфотропную терапию, отмечалась та же динамика показателей ХЛ, но с несколько большей тенденцией к нормализации показателей. К 14-м суткам лечения в стационаре антиоксидантная активность в эритроцитах повышалась.

Таким образом, воспалительно-деструктивные процессы в легочной ткани, гипоксическое состояние при ОГДП приводят к активации ПОЛ, наблюдающегося с первых дней поступления больных в стационар. В этот же период наблюдается дисбаланс между интесивностью ПОЛ и АОА в эритроцитах. Применяющееся лечение способствует не только улушению физи-кальных данных, но и нормализации пероксидации в тканях организма, причем наиболее выраженно данные изменения происходят при лимфотропной терапии. Однако, ликвидация бактериологической агрессии не приводит к нормализации показателей свободно-радикального окисления липидов и АОА,

что может быть обусловлено процессом репарации, требующим определенного уровня пероксидации липидов, или системным повреждающим действием на клетки с поддержанием ПОЛ на новом стационарном уровне.

Анализ клинических наблюдений показал, что у детей с острой деструктивной пневмонией при поступлении в хирургический стационар имеется значительный сдвиг иммунобиологической реактивности организма. У больных отмечаются лейкоцитоз, снижение относителных величин Т-лимфоцитов, Т-хелперов, а значит и соотношения Тх/Тс; суммарная лимфо-цитопения (более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми). На нижней границе возрастной нормы было количество В-лимфоцитов. Выраженные изменения отмечались и в гуморальном иммунитете: абсолютное количество 1бА и ^М было повышено в 2,5 и в 2 раза соответственно по сравнению со здоровыми детьми.

По окончании лимфотропной терапии цефоперазоном у больных детей достоверно снижалось количество лейкоцитов, ЦИК, увеличивалось суммарное количество лимфоцитов (р<0,05), относительное количество Т-лимфоцитов (р>0,05). В гуморальном звене иммунитета изменения коснулись в основном количество которых повысилось (р<0,05). Показатели фагоцитоза оставались на исходном уровне.

Также нами проанализирована эффективность проводимой терапии в двух группах больных по длительности антибиоти-котерапии, дренирования плевральной полости, количеству пункций и количеству проведенных суток в стационаре.

Таблица 2

Показатели эффективности проводимой терапии у детей с деструктивной пневмонией (М±м)

Показатель Группа Р

основная контрольная

Длительность анти-биотикотерапии, дней 27,71±1,89 36,36±1,56 <0,05

Количество пункций плевральной полости 5,86±0,57 9,64*0,7 <0,05

Длительность дрениро-

вания плевральной полости, дней 6,57±0,5В 11,43±0,68 <0,05

Длительность госпитализации, суток 36,5=ь1,88 45,36±1,76 <0,05

Как видно из табл. 2, все перечисленные показатели достоверно ниже в основной группе.

Применение лимфотропной антибактериальной терапии способствует более быстрому уничтожению микроорганизмов не только в лимфатической системе, но и в легочной ткани, крови, что в свою очередь приводит к уменьшению повреждающего действия этих микроорганизмов на организм, уменьшению воспаления в легком, а значит, к уменьшению гипоксии. Проявляется это не только в улучшении клинической картины, но и в нормализации биохимических показателей крови, в частности снижении активности пероксидации в эритроцитах, усилении АОА.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что лимфотропная терапия оказывает положительное влияние на течение ОГДП у детей и имеет преимущество перед обычными методами лечения.

ВЫВОДЫ

1. В ходе работы были получены липосомы с высоким содержанием в них цефоперазона (50±1,2%) и гентамицина (71+1,5%), при этом эффективным методом стерилизации ли-посомальных препаратов является у-излучение.

2. Включение гентамицина и цефоперазона в липосомы усиливает поглощение антибиотика макрофагами и увеличивает время его нахождения в клетках мононуклеарной фагоцитарной системы в эксперименте, а также позволяет повысить эффективность лечения стафилококковой пневмонии более чем в 2 и 3 раза соответственно по сравнению с контрольной группой.

3. При однократном внутривенном введении цефоперазона его концентрация в лимфе грудного лимфатического протока недостаточна для подавления микроорганизмов на протяжении 12 часов, тогда как при внутриплевральном его введении отмечаются достаточные концентрации антибиотика в лимфе грудного лимфатического протока и плазме крови в эксперименте для подавления основных микроорганизмов при стафилококковой пневмонии на протяжении суток от момента введения.

4. Внутриплевральное введение цефоперазона удлиняет время нахождения препарата в крови как у больных с инфильтра-тивной стадией ОГДП, так и у больных с пиопневмотораксом.

5. Через 24 часа после однократного внутриплеврального введения цефоперазона его концентрация в крови больных с ОГДП достаточна для подавления основных микроорганизмов.

6. Лимфотропная терапия способствует более быстрому улучшению клинических показателей у детей с ОГДП по сравнению с традиционными методами лечения, а также позволяет уменьшить количество пункций, длительность антибиотикоте-рапии и дренирования плевральной полости.

7. При проведении лимфотропной терапии снижение интенсивности ПОЛ у детей с ОГДП происходит быстрее, чем у больных, в комплексном лечении которым проводилась анти-биотикотерапия традиционным путем.

8. Лимфотропная терапия достоверно увеличивает количество и снижает количество ЦИК в крови больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение липосомального гентамицина и цефоперазо-на в качестве лимфотропной терапии считать целесообразным в комплексном лечении ОГДП.

2. Эффективное лечение ОГДП в эксперименте с использованием липосомального антибиотика позволяет рекомендовать данный метод для больных детей с данной патологией.

3. Наиболее простым и легко выполнимым методом проведения лимфотропной терапии при ОГДП у детей является введение антибиотика цефоперазона внутриплеврально с частотой один раз в сутки.

4. Больным с ограниченным пиотораксом и инфильтратив-ной стадией ОГДП рекомендуется установление катетера в плевральную полость для введения цефоперазона.

5. Больным с пиопневмотораксом или тотальной эмпиемой плевры рекомендуется вводить антибиотик цефоперазон через дренаж, а после его удаления через установленный в плевральной полости катетер.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Внутриплевральное введение антибиотиков как метод региональной лимфотропной терапии у детей с гнойной деструктивной пневмонией // Материалы Всероссийской научно-практической конференции хирургов. — Калуга, 1996. — С. 107 (в соавт. с В.И.Петровым, Д.А.Андреевым).

2. Возможности липосомальных антибиотиков при лечении стафилококковой пневмонии в эксперименте // Гомеостаз и

инфекционный процесс: Тез. докл. к Междунар. конф. Ч. 2. — Саратов, 1996. — С. 209 (в соавт. с К.А.Ротовым, Н.Г.Тихоновым, Д.А.Андреевым, В.И.Петровым).

3. О лечении экспериментальной деструктивной пневмонии липосомальным цефоперазоном // Гомеостаз и инфекционный процесс: Тез. докл. к Междунар. конф. Ч. 2. — Саратов, 1996. — С. 210 (в соавт. с К.А.Ротовым, Н.Г.Тихоновым, Д.А.Андреевым, В.И.Петровым).

4. Оценка иммунного статуса у детей с гнойной деструктивной пневмонией при внутриплевральном введении антибиотиков // Гомеостаз и инфекционный процесс: Тез. докл. к Междунар. конф. Ч. 2. — Саратов, 1996. — С. 211 (в соавт. с К.А.Ротовым, Н.Г.Тихоновым, Д.А.Андреевым, В.И.Петровым).

5. Эффективность лечения стафилококковой пневмонии липосомальным гентамицином в эксперименте // Антибиотики и химиотерапия. — 1996. — Т. 41. — №10. — С. 28-29 (в соавт. с К.А.Ротовым, Н.Г.Тихоновым, В.И.Петровым, Д.А.Андреевым).