Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-фармакологические и хронобиологическиеисследования препаратов изосорбида-5-мононитратау больных ишемической болезнью сердца

РГ6 од

О ДьН На правах рукописи

УДК 616. 127-005. 4-085. 224+615. 224. 035. <5>

Жолдин Бекболат

Клшшко-фармакологические и хронобиологнческие исследования препаратов изосорбида-5-мононитрата у больных ишемической болезнью сердца

14.00.06. - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1998

Работа выполнена в Актюбинской государственной медицинской академии

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук, член-корр АМН РК, профессор К. А. Жаманкулов,

доктор медицинских наук, профессор Р. М. Заславская.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор Ю.Б.Белоусов доктор медицинских наук, профессор 3 .М.Панченко _ ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится «- » 199 У г. в 13 часов на

заседании диссертационного Совета Д 084.08.01 в Московском медицинском стоматологическом институте (Москва, Долгоруковская,

4)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московского медицинского стоматологического института ( ул. Вучетича, 10 а.

Автореферат разослан <!$$ » Кс 'и^ 1997г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доюр медицинских наук, профессор Л.Л.Кириченко

Общая характеристика работы Актуальность проблемы Разработка и оптимизация методов лечения ИБС, включая распространенную её форму - стенокардию, представляют одну из важнейших задач современной кардиологии. Это объясняется тем, что сердечно - сосудистые заболевания и, в частности, ИБС на исходе XX столетия по-прежнему остаются основной проблемой в связи с высокой смертностью, заболеваемостью и инвалидностью. (J1. В. Чазова и соавт., 1983; Р. Г. Оганов, 1990; А.М.Калинина, 1996; В.В.Константинов, 1997; A.Keys, 1980; К. Uemura et al„ 1988; К. Pyorala, 1991)

Лечение антиангинальными препаратами является важнейшей частью терапии больных ИБС (С. Ю.Марцевич, 1994). Как показали недавние исследования, оно способно не только улучшить состояние больных, но и благоприятно влиять на прогноз жизни (В. И. Метелица, 1994; Е. Rapoport, 1988; J.W. Cohn, 1991; J.van Wijgaarden, 1996).

Среди антиангинальных лекарственных препаратов прочно удерживает первенство большая группа нитратов, которая используется более 100 лет (А. Д. Фищенко с соавт., 1996; J.van Wijgaarden, 1996).

В последнее время в качестве антиангинального препарата предложено использовать изосорбид-5-мононитрат (ИС-5-МН), являющийся метаболитом широко известного изосорбида динитрата (ИСДН). ИС-5-МН не метаболизируется в процессе всасывайия в печени и поэтому обладает 100% биодоступностью, имеет более длительный период полувыведения (С. Ю. Марцевич, 1994; В. И. Метелица, 1996, U.Abshagen, 1981). Длительный и бесконтрольный прием больными различных лекарственных форм нитратов, в том числе ИС-5-МН,

нередко приводит к развитию толерантности, синдромов «раннего отрицательного действия», «рикошета» и др. (В. И. Метелица, 1993; . Ю. Марцевич, 1994; J. Abrains, 1986).

Решение этих проблем диктует необходимость поиска новых методических подходов к лечению больных стенокардией различными лекарственными формами нитратов. Среди них следует выделить проблему временного фактора, т.к. к настоящему времени бесспорно доказанным является факт цикличности течения физиологических и биохимических процессов в организме человека. Цикличность касается всасывания, метаболизма, экскреции лекарственных препаратов, а также активности рецепторных аппаратов в органах - мишенях. Этим обусловлена различная чувствительность клеток, рецепторных аппаратов в различные часы суток и цикличность фармакологического эффекта (А.

H. Кудрин 1985; Г. А. Гуськова, 1987.; Р. М. Заславская 1989; К. Ж. Ахметов, 1993; М. В. Березкин, 1996; Е. Haus, 1974; А. Reinberg, 1971, 1976, 1981; V. flelNair, 1981).

Изложенное дает основание для более углубленного изучения эффективности отдельных представителей препаратов изосорбида-5-мононитрата при их использовании с учетом индивидуальной хроночувствительности больных стенокардией к указанным препаратам.

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучение циркадианного ритма чувствительности к препаратам изосорбида-5-мононитрата (ИС-5-МН) и их время зависимых эффектов, а также разработка нового варианта хронотерапии с учетом хроночувствительности к ИС-5-МН больных стабильной стенокардией II-III ФК на примере моносана.

В задачи исследования входило:

I. Изучение хроночувствительности показателей гемодинамики к

препаратам ИС-5-МН моносану и монониту у больных стенокардией II и Ш ФК.

2. Изучение время-зависимого эффекта мононита-ретарда у больных стабильной стенокардией II и III ФК.

3. Изучение эффективности стандартного лечения моносаном в группе больных стенокардией II и III ФК

4. Изучение эффективности хронотерапии моносаном с учетом индивидуальной хроночувствительности к нему больных стенокардией II и III ФК.

5. Оценка сравнительной эффективности стандартной терапии и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к моносану у больных стенокардией II и III ФК.

Научная новизна работы:

- впервые установлен время - зависимый эффект моносана, мононита и мононита-ретарда, проявляющийся различной выраженностью и направленностью фармакодинамических эффектов препаратов ИС-5-МН ' в зависимости от фазы циркадианных ритмов основных показателей гемодинамики больных стенокардией;

- выявлено наличие циркадианных ритмов чувствительности к препаратам изосорбида-5-мононитрата показателей кровообращения у больных стенокардией II и III ФК;

впервые разработан новый вариант хрононотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к препаратам изосорбида-5-мононитрата больных стенокардией II и III ФК на примере моносана. Научно-практическое значение работы:

- разработан метод хронотерапии препаратом изосорбида-5-мононитрата-моносаиом больных стенокардией II и III ФК с учетом хроночувствительности к нему, позволяющий совершенствовать тактику лечения;

- обосновано преимущество хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к препаратам изсорбида-5-мононитрата по сравнению со стандартной терапией этими препаратами больных стенокардией II и IIIФК;

- разработаны практические рекомендации по оптимизации лечения препаратами изосорбида-5-мононитрата больных стенокардией II и III ФК;

Результаты' проведенных исследований внедрены в практику Акпобинской областной и городской больницы № 1. Материалы диссертации включены в лекции и практические занятия для студентов' Акпобинской государственной медицинской академии.

Апробация работы Основные результаты работы по материалам диссертации были доложены и обсуждены на:

- IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 1997 г);

- V конгрессе по сердечной недостаточности (Вашингтон, май 1997 г);

- на совместном заседании кафедр внутренних болезней № 1, № 2, пропедевтики внутренних болезней Акпобинской государственной медицинской академии и врачей Акпобинской областной клинической больницы (сентябрь, 1997г);

- научно-практической конференции профессорско-преподовательского состава Акпобинской медицинской академии (сентябрь, 1997г).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр и проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам Акпобинской государственной медицинской академии 29 сентября 1997 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы три научные работы.

Структура и объем диссертации Диссертация представлена 1-томом, объемом 155 страниц машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, общая характеристика обследованных больных и методы исследования, результаты собственных исследований), обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 174 работы авторов СНГ и 119 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 22 рисунками.

Содержание диссертации В работе представлены фактические материалы собственных исследований 60 больных ишемической болезнью сердца (ИБС), стабильной стенокардией II - III ФК в возрасте от 39 до 76. Среди них стабильная стенокардия II ФК отмечена у 23 больных, III ФК - у 37. Постинфарктный кардиосклероз имел место у 32 больных. У 17 больных ИБС сочеталась с артериальной гипертензией. Клинические признаки сердечной недостаточности I стадии выявлены у 16, II «А» стадии - у 24, и II «Б» стадии - у 6 больных. Средняя длительность заболевания ;оставила 5.12±4.29 лет. Все обследуемые были разделены на три рандомизированные группы соответственно препаратам - моносану, лонониту и монониту-ретарду.

Больные, получавшие моносан, были разделены на две рандомизированные подгруппы, из которых 22 больных получали моносан по радиционной схеме (по 20 мг 2-3 раза в сутки). Они составили сонтрольную подгруппу. Возраст больных этой подгруппы колебался от Ю до 76 (в среднем 58.7±5.2 ) лет. Длительность заболевания в среднем ¡оставила 4.91 ±4.01 года. Среди больных контрольной подгруппы было 4 мужчин и 8 женщин, у всех 22 больных отмечалась стенокардия II и II ФК, инфаркт миокарда перенесли в прошлом 12 пациентов, ипертоническая болезнь была фоновым заболеванием у 8 обследуемых.

Основную подгруппу составили 20 больных получавших хронотерапию моносаном однократно в сутки в дозе 20 мг. Возраст больных основной подгруппы был от .39 до 70 (средний возраст 57,09±7,03) лет. Среди них было 18 мужчин и 2 женщины. Длительность заболевания в среднем составила 4.4±3.41 года. У всех 20 больных имела место стенокардия II и III ФК, 11 больных перенесли инфаркт миокарда. У 5 больных отмечалось артериальная гипертензия.

Вторая группа больных стенокардией, у которых определяли хроночувствительность к монониту, включала 10 человек (все мужчины) в возрасте от 48 до 70 (средний возраст 59.1±7.66)лет. Все больные страдали стенокардией II и III ФК, инфаркт миокарда перенесли в прошлом 5 человек. У 3 больных имелась артериальная гипертензия. Длительность заболевания составляла в среднем 4.5±4.33 года. Третья группа больных стенокардией, у которых определяли время -зависимый эффект мононита - ретарда включала 8 человек ( все мужчины) в возрасте от 48 до 65 лет (средний возраст - 55.2±5.63). В этой группе стенокардия II - III ФК выявлена у всех больных, постинфарктной кардиосклероз - у 4, сочетание стенокардии с артериальной гипертензией - у 1 больного. Длительность заболевания в среднем составила 6.48±5.14 лет.

Диагноз ИБС, стенокардии устанавливали согласно классификации ВКНЦ АМН СССР (1983), разработанной на основе классификации ВОЗ (1976) с учетом типичной клинической картины, положительных нагрузочных проб й перенесенного инфаркта миокарда.

В условиях стационара эти лица были подвергнуты тщательному клинико-лабораторному, рентгенологическому, электрокардиографическому и эхокардиографическому обследованию. Толерантность к физической нагрузке определяли путем велоэргометрии, бимануальной изометрической нагрузки (БИН) и измерением дистанции пути по

коридору, пройденной больными до появления болей или неприятных ощущений в области сердца до и после курса лечения.

Биоритмологические исследования параметров центрального и периферического кровообращения проводили в условиях стационара. В течение 5 суток (1 раз в сутки) больным основной подгруппы и второй группы проводили острые клинико-фармакологические исследования в разное время суток для определения хроночувствительности к моносану и монониту. В первый день исследования начинали в 07.00, во второй - в 11.00, в третий - в 15.00, в четвертый - в 19.00, в пятый - в 23.00. До и через 1,5; 2; 3 и 4 часа после приема разовой дозы препарата определяли основные параметры кровообращения.

У больных третьей группы клинико-фармакологические исследования проводили в 08 часов и 20 часов с интервалом 36 часов для определения время-зависимого эффекта мононита-ретарда. Всего проведено 12540 исследований показателей кровообращения.

В работе по изучению показателей гемодинамики использована тетраполярная грудная реография по методике Кубнчека в модификацииЮ. Т. Пушкаря ( 1977 ) с помощью реоплетизмографа РПГ 2-02.

Были изучены в динамике систолическое, диастолическое, среднее артериальное давление (САД, ДАД, АД ср.), число сердечных сокращений (ЧСС), ударный и минутный объемы сердца (УОС и МОС), ударный и сердечный индексы (УИ и СИ), общее и удельное периферическое сопротивление (ОПС и УПСС), полезная работа левого желудочка (А), мощность сокращения левого желудочка (МСЛЖ), объемная скорость выброса крови из левого желудочка (Уе), коэффициент рациональности энергетических затрат (К рац.), двойное произведение (ДГТ). Кроме того, до и после окончания курсов лечения с помощью эхокардиографии анализировали динамику конечного

систолического и диастоличсского объемов сердца (КСО, КДО) и фракции выброса (ФВ).

Изучение клинического состояния больных, показателей гемодинамики и данных ЭКГ осуществляли через 1-2 суток после поступления больных в стационар, в дни проведения острых клинико-фармакологических проб и спустя 15-17 суток после курса лечения.

С учетом анализа данных клинического исследования больных до и в течение 4 и 12 часов после приема препаратов ИС-5-МН, направленности и выраженности изменений параметров гемодинамики (АД, ЧСС, УОС, УИ, МОС, СИ, ОПС и УПСС) определяли время оптимального гемодинамического действия моносана, мононита и мононита-ретарда в течение суток у каждого больного.

Согласно данным хронофармакодинамики препаратов, оптимальным временем назначения моносана считали тот временной срез, когда под влиянием препарата отмечалось в наибольшей степени снижение пред- и постнагрузки сердца.

Для определения хроночувствительности к моносану и монониту, а также для изучения время - зависимого эффекта мононита-ретарда у 38 больных было проведено 166 острых клинико-фармакологических проб, 500 исследований гемодинамики с моносаном, 240 с мононитом и 96 с мононитом-ретардом. Всего проведено 12540 исследований показателей кровообращения.

Эффективность лечения в режиме традиционной терапии и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к моносану оценивали путем регистрации частоты приступов стенокардии и количества потребляемых таблеток нитроглицерина в сутки, толерантности к физической нагрузке до и после курсов лечения, отмечали сроки наступления стойкого' клинического эффекта, динамику функционального класса стенокардии, частоту побочных эффектов

препарата. Кроме того, учитывали характер изменений показателей гемодинамики после курса 2-неделыюго лечения в сравнении с их исходным уровнем, определяли величину разовых, суточных и курсовых доз препарата, применяемых больными при традиционном лечении и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к моносану.

У части больных было проведено суточное ЭКГ мониторирование по Holter с целью оценки антиишемического эффекта моносана.

Для объективной оценки хронофармакодинамики моносана, мононита и мононита-ретарда у больных стенокардией, а также результатов исследований гемодинамики до и после курсов хронотерапии и традиционной терапии использованы метод вариационной статистики, разностный метод и метод векторных отношений, предложенный к.б.н. М. М. Тейблюмом. Последний метод позволял изучить суточный ритм чувствительности показателей кровообращения больных стенокардией к моносану и монониту. Для этого определяли разницу между начальным уровнем показателя гемодинамики и его максимальным отклонением под влиянием исследуемых препаратов, принятых в разные часы суток. Полученные данные были проанализированы по программе «Косинор» (по Ф.Халберг, 1965) на персональном компьютере ЮМ PC/AT.

Циркадианный ритм показателей гемодинамики у больных стенокардией II-III ФК

Усредненно-групповой «Косинор-анализ» биоритмологической информации о гемодинамических показателях 30 больных стенокардией II-III ФК, полученной до приема исследуемого препарата в разные срезы

времени, установил наличие циркадианных ритмов ЧСС, САД, АДср, Крщ, ДП (табл.1). Другие показатели гемодинамики не обнаруживали циркадианной организации. Это относится к ДАД, сердечному выбросу, периферическому сопротивлению, А, МСЛЖ и Уе.

Цнркадианный ритм чувствительности показателей гемодинамики к моносану больных стенокардией II-III ФК

Для выявления хроночувствительности к моносану в течение 5 суток, но в разные часы (07.00, 11.00,15.00,19.00 и в 23.00) были проведены острые клинико-фармакологические пробы 20 больным стенокардией II-III ФК (средний возраст 57,09+7,03 лет, средняя длительность заболевания 4,5±4,33 года). Всего с моносаном проведено 100 клинико-фармакологических исследований.

Анализ полученных данных свидетельствовал о неодинаковой направленности изменений ЧСС под влиянием моносана в дозе 20 мг. Моносан, принимаемый в 07.00 часов, вызывал достоверное повышение ЧСС на 6.23% через 2 часа, на 7,21% через 3 часа после приема препарата. В 11.00 и 19.00 наблюдалось статистически значимое урежение ЧСС на 5,04%. и 7,2% соответственно.

Отмечался отчетливый гипотензивный эффект во все часы наблюдения. Снижение САД, ДАД, АДср во все временные срезы было статистически достоверным. При этом степень снижения САД была наибольшей в 19.00 (10,6%) и 23.00 (15,83%), ДАД и АДср - в 11.00 (8,22% и 7,95%), в 19.00 (6,97% и 7,64%) и в 23.00 (13,42% и 14,5%) соответственно.

«Косннор-аналнз» биоритмологических данных больных стенокардией II и III функциональных классов

Показатели, ед.измерен. Акрофаза, доверит.интер. Амплитуда,

доверит.интер.

ЧСС, уд. В 1 мин. 20.16 2.56±0.92

16.21-22.53 1.02-4.10

САД, мм. рт. ст. 18.02 3.44±1.66

15.25-23.15 0.66-6.23

АД, ср., мм.рт.ср. 19.12 1.85±0.93

15.21-00.40 0.28-3.41

К рац., вт/мл 12.27 0.01 ±001

11.50-23.28 0.00-0.002

ДП, усл.ед. 19.30 5.57±1.57

16,33-22,17 2.93-8.21

Согласно данным динамики УОС, УИ, моносан в 07.00, 11.00, 19.00 и 23.00 оказывал достоверный отрицательный инотропный эффект, а в 15.00 динамика этих показателей не была существенной. МОС и СИ максимально снижались в 19.00 (на 11,55% и 11,69%) и в 23.00 (на 12,63% и 11,78%) соответственно.

Изменения ОПС и УПСС под влиянием разовой дозы моносана 20 мг были разнонаправленными и их динамика была статистически не существенной.

Под влиянием моносана отмечался перевод миокарда на более экономичный режим работы. Об этом свидетельствовало статистически

достоверное снижение МСЛЖ и А во все часы наблюдения, К]М„ - в 15.00 и 23.00, ДП - в 11.00, 15.00, 19.00 и 23.00.

«Косинор-анализ» полученных данных показал, что суточная динамика чувствительности ДАД, УОС, УИ, МОС, СИ, А, МСЛЖ, Ve, Крац, ДП была не существенной. Другие изучаемые показатели гемодинамики (ЧСС, САД, АДр, ОПС и УПСС) обнаружили достоверный циркадианный ритм чувствительности (табл.2).

Анализ результатов острых клинико-фармакологических проб показывает, что благоприятное гемодинамическое обеспечение антиангинального эффекта под влиянием моносана наблюдается в первую очередь при приеме препарата в" 11.00, затем в 23.00. Полученная информация о разнонаправленных изменениях показателей гемодинамики в разные часы суток может указывать на неодинаковую степень чувствительности нитратных рецепторов сосудов к моносану у больных стенокардией II - III ФК на протяжении суток.

Циркадианный ритм чувствительности показателей гемодинамики к монониту больных стенокардией II и III ФК

С целью определения хроночувствительности к монониту 20 в дозе 20 мг острые клинико-фармакологические пробы проведены у 10 больных стенокардией II - III ФК (средний возраст 59,1±7,66 лет, средняя длительность заболевания 4,5±4,33 года). Всего было проведено 50 клинико-фармакологических исследований в течение 5 суток, но в разные часы - в 07.00,11.00,15.00, 19.00 и 23.00.

Согласно результатам изучения хронофармакодинамики мононита 20 был установлен время-зависимый эффект препарата. Так, мононит

Суточный ритм чувствительности показателей гемодинамики больных стенокардией II - III ФК к моносану по данным «Косннор-

анализа»

Показатели ед. изм. Амплитуда ритма , чувствительности, доверит, интер. Акрофаза чувствительности (часы, мин) доверит, интер.

ЧСС, ударов в 1 мин 1.03±0.58 .13.41

0.08-1.98 09.13-19.40

САД, мм.рт.ст. 4.63±2.31 21.54

0.85-8.40 19.00-01.34

АД ср., мм.рт.ст. 2.40±1.41 00.41

0.10-4.71 19.23-05.54

ОПС, дин/сек/см ~5 114.22±68.29 14.13

2.64-225.80 10.36-21.36

УПСС, дин/сек/см~5м2 75,10±41,55 15.18

7,23-142,98 10.23-20.14

приводил к достоверному уреженшо ЧСС при приеме разовой дозы 20 мг в 23.00, а в 11.00 - к учащению. В остальные часы суток динамика ЧСС не была существенной.

Отмечался отчетливый гипотензивный эффект мононита в разовой дозе 20 мг. САД достоверно снижалось во все часы наблюдения, но наиболее выраженным это снижение было при приеме препарата в 07.00 и 11.00. ДАД существенно снижалось при приеме мононита в 07.00, 19.00 и 23.00, АДср достоверно снижалось во все временные срезы.

Монолит вызывал достоверное уменьшение УОС при приеме препарата в 15.00 и 19.00. МОС достоверно уменьшился в вечернее время (в 19.00 и 23.00). УИ и СИ значительно снизились при приеме мононита в 15.00, 19.00 и в 11.00, 15.00, 19.00, 23.00 соответственно.

ОПС, УПСС достоверно увеличивались при приеме мононита в 19.00, в остальные часы наблюдения их динамика не была существенной. Вышеуказанное свидетельствует о неблагоприятном влиянии препарата на гемодинамику при его приеме в 19.00. Гемодинамический механизм увеличения постнагрузки сердца можно объяснить максимальным повышением ОПС, УПСС в раннее вечернее время (в 19.00 и 23.00). Полезная работа сердца (А) и МСЛЖ уменьшались при приеме мононита в 19.00 и 23.00, Крщ- в 07.00 и 23.00, ДП - во все часы наблюдения.

Данные анализа векторных отношений выявили наличие ритма чувствительности САД к монониту с амплитудой, равной 5,61±2,87 (доверительный • интервал 0,78± 10,45) и акрофазой в 21 час 28 мин (доверительный интервал с 17 час 55 мин до 00 час 49мин).

Анализ результатов острых клинико-фармакологических исследований показал, что благоприятные гемодинамические сдвиги наблюдаются при приеме мононита - в 07.00 и 15.00. Полученные данные свидетельствуют о наличии феномена хроночувсгвительности к монониту у больных со стенокардией II - IIIФК.

Время-зависимый эффект мононита-ретарда С целью определения время-зависимого эффекта мононита-ретарда были проведены острые клинико-фармакологические исследования с этим препаратом в дозе 50 мг у 8 больных стенокардией II -III ФК (средний возраст - 55,2+5,63 года, средняя длительность заболевания -6,48±5,14 года). Всего проведено 16 клинико-фармакологических проб в течение 2х суток, но в разные часы - в 08.00 и 20.00. До и через 2,4, 6, 8, 10, 12 часов после приема разовой дозы 50 мг в 08.00 и до, через 2, 4,6 и

12 часов после приема препарата в той же дозе в 20.00 определяли основные показатели гемодинамики.

Анализ полученных результатов свидетельствовал о малой изменчивости ЧСС под влиянием мононнта-ретарда. САД статистически достоверно снижалось через 4 часа после приема препарата в 20.00 (на 8,63%) и этот эффект сохранялся в течение 12 часов после приема. Статистически значимое снижение ДАД (на 11,49%) наблюдалось только лишь через 12 часов после его приема препарата в 20.00, АДсР максимально уменьшалось через 6 и 12 часов (на 8,45% и 11,50%).

УОС и МОС, УИ и СИ, ОПС и УПСС, А, МСЛЖ, Кра„ не претерпевали существенных изменений при приеме мойонита-ретарда в разное время суток.

Снижение ДП, указывающее на уменьшение энергетических затрат миокарда, наблюдалось через 6 часов после приема мононита-ретарда в 20.00 (23,86%), в остальные часы наблюдения существенных изменений ДП не отмечалось.

Изучение хронофармакодинамики мононита-ретарда показывает, что прием его в дозе 50 мг в 20.00 вызывает более выраженные гемодинамические эффекты, проявляющиеся в снижении САД, ДАД, АДср. (постнагрузки), переходе миокарда на более экономный режим работы.

Хронотерапия с учетом инднвидуальной хроночувствнтельностн к моносану больных стенокардией II - III ФК

Следующим этапом наших исследований было изучение эффективности лечения ИБС, стенокардии II - III ФК с учетом фактора времени.

Хронотерапия моносаном с учетом индивидуальной хроночувствителыюсти (ХТ) была проведена 20 больным основной подгруппы. Выбор времени приема препарата осуществляли

индивидуально для каждого больного, учитывая хронофармакодииамику моносана по результатам острых клинико-фармакологических исследований. Моносан назначали в разовой дозе 20 мг 1 раз в сутки в период наиболее благоприятных гемодинамических сдвигов параметров кровообращения больных стенокардией.

Для сравнения эффективности хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности и традиционной терапии (ТТ) 22 больных контрольной подгруппы лечились моносаном в дозе 20 мг 2-3 раза в день ( суточная доза 40-60 мг) по стандартной схеме. Группы были рандомизированы, сопоставимы по возрасту, полу, а также длительности и вариантам стенокардии. Курс лечения в изучаемых группах продолжался 15 и 17 дней соответственно.

Анализ результатов традиционной терапии и хронотерапии выявил отчетливое антиангинальное действие моносана при обоих методах лечения моносаном. Это проявилось уменьшением частоты приступов стенокардии в неделю и недельной потребности в нитроглицерине, повышением толерантности к физической нагрузке.

Однако, согласно полученным данным, было установлено преимущество ХТ моносаном. Тгис, развитие стойкого клинического эффекта под влиянием ХТ с учетом индивидуальной хроночувствительности наступало на 2-3 сутки, при ТТ моносаном на 4-5 сутки.

Степень снижения САД, ДАД, Адср. при ТТ была большей, чем при ХТ и составила 12.84 %, 7.42 % и 9.79 % . Под влиянием ХТ моносаном эти показатели снизились на 7.82 %, 2.54 % и 5.37 % соответственно. Эти отличия, по-видимому, обусловлены применением больших суточных и курсовых доз препарата- при традиционной терапии.

При традиционной терапии моносаном отмечалась тенденция к уменьшению УОС, МОС, УИ и СИ. Напротив, при хронотерапии

моносаном эти показатели увеличились. Различие в динамике этих показателей при ХТ и ТТ было статистически значимым.

При ТТ ЧСС достоверно уменьшалось на 11,62%, а после ХТ отмечалось небольшое, хотя статистически недостоверное, увеличение ЧСС (+1,45%). Следует отметить, разнонаправленность реакции ЧСС под влиянием ХТ и ТТ, как и при проведении острых тестов с моносаном. Данные факты, так же как динамика УОС, МОС, УИ и СИ при ХТ и ТТ, могут быть обусловленными различной чувствительностью ЧСС и показателей сердечного выброса к моносану при его воздействии в разные фазы циркадианного ритма чувствительности этих параметров гемодинамики к моносану у больных стенокардией. По-видимому, отчасти это было связано с определенным ритмом процессов метаболизма, активности ферментных систем печени, почек и эндотелия сосудов, концентрацией препарата в плазме и на рецепторах, ритмом экскреции изосорбида-5-мононитрата.

При сравнении динамики ОПС и УПСС выявлен существенный вазодилатирующий эффект моносана под влиянием ХТ: ОПС и УПСС достоверно снижались на 16,02% и 16,09%. Кроме того, под влиянием ХТ моносаном с учетом индивидуальной хроночувствительности отмечался положительный инотропный эффект, а при ТТ отрицательный инотропный эффект. Была отмечена также более выраженная тенденция к снижению КДО (на 9,18%) при ХТ моносаном. Эти данные согласуются с положением о том, что нитраты в малой дозе приводят к преимущественной венодилатации, в результате чего более выражено уменьшение преднагрузки сердца (.ГАЬгагпБ 1985).

Изложенное свидетельствует, что под воздействием хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к моносану происходит отчетливое уменьшение гемодинамической нагрузки на сердце и улучшение его сократительной функции. Последнее

подтверждалось увеличением фракции выброса. Эти данные подтверждаются результатами других исследований, указывающих на положительные гемодинамические эффекты препаратов ИС-5-МН у больных стенокардией (табл. 3).

Таким образом, хронотерапия с учетом индивидуальной хроночувствительности является более совершенным методом лечения больных стенокардией II и III ФК по сравнению с традиционным. Итак, мы проанализировали результаты традиционной терапии у 22 больных и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности у 20 больных ИБС, стенокардией II - III ФК моносаном.

На основе сравнительной оценки эффективности традиционной терапии и хронотерапии моносаном с учетом индивидуальной хроночувствительности больных стенокардией II - III ФК показано преимущество ХТ. Это проявляется получением более быстрого клинического эффекта при использовании меньших суточных и курсовых доз препарата, более благоприятным гемодинамическим обеспечением антиангинального эффекта, уменьшением риска развития толерантности, к ИС-5-МН. ХТ значительно уменьшает лекарственную нагрузку организма, улучшает качество жизни и снижает материальные затраты. Сроки достижения стойкого клинического эффекта сокращаются в 2 раза при хронотерапии моносаном по сравнению с традиционной терапией этим препаратом. Можно полагать, что преимущество хронотерапии моносаном больных стенокардией II и III ФК обусловлено воздействием этого препарата ИС5-МН в оптимальный период времени, когда чувствительность нитратных рецепторов сосудов к моносану максимальна. Хронотерапия моносана с учетом хроночувствительности

Таблица 3

Сравнительная эффективность мопосана при разных способах

лечения

( в % отношении к исходному уровню)

Показатели, ед. измерения Традиционная терапия Хронотерапия

ЧСС, уд. в 1 мин. -11.6 * +1.45

САД, мм.рт.ст. -12.84* -7.82*

ДАД, мм.рт.ст -7.42 * -2.54

АДср, мм.рт.ст. -9.79 * -5.37*

У ОС, мл -1.48 +7.96*

МОС, л/мин -13.00 +8.41*

УИ, мл/м2 -1.52 +6.78*

СИ, л/мин/м2 -12.81 +8.33*

ОПС, мин/сек/см'5 -2.87 -16.02*

УПСС, мин/сек/см"5 /м2 -3.33 -16.09*

ДП, усл.ед. -22.8* -7.57

Количество приступов

стенокардии в неделю -66.6* -88.72*

Количество таблеток нитроглицерина в неделю КСО, см3 -69.0* -14.5* -90.24* -9.53*

КДО, см3 ' -5.74 -9.18

ФВ, % +18.95* +5.89

Толерантность к физической нагрузке, мин и кгм/мин +35.7* +30.3*

Примечание: * - достоверность различия показателя при Р < 0,05.

к нему больных стенокардией II и III ФК позволяет оптимизировать лечение больных стенокардией. Это стало возможным благодаря использованию хронобиологического подхода к лечению препаратами ИС-5-МН с учетом их хронофармакодинамики и время-зависимых эффектов.

ВЫВОДЫ

1. Препарат изосорбида-5-мононитрата-моносан является эффективным антиангинальным и антиишемическим препаратом для лечения больных стенокардией II и III ФК.

2. У больных стенокардией II и III ФК обнаружен циркадианный ритм чувствительности числа сердечных сокращений, систолического и среднего . артериального давления, общего и удельного периферического сопротивления к моносану и систолического артериального давления - к монониту.

3. Обнаружены время-зависимые эффекты препаратов изосорбида-5-мононитрата (моносана, мононита и мононита-ретарда), проявляющиеся разнонаправленностью и/или разной степенью выраженности хроно-, инотропного, гипотензивного и вазодилатирующего действия у больных стенокардией II и III ФК.

4. Максимальное уменьшение энергетических затрат миокарда и его перевод на более экономичный режим работы наблюдается при применении моносана, мононита и мононита-ретарда в вечерние часы (соответственно в 19.00; 23.00 и в 20.00).

5. Хронотерапия моносаном • с учетом индивидуальной хроночувствительности больных стенокардией II и III ФК

имеет преимущество перед традиционной терапией, заключающееся в наступлении антиангинального эффекта в более короткие сроки (2 раза) при использовании меньших суточных и курсовых доз препарата (2,5 и 2,8 раза) и благоприятном гемодинамическом обеспечении клинического эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации лечения препаратами изосорбида-5-моношгграта (моносан, мононит, мононит-ретард) рекомендуется определение хроночувстви-тельности к этим препаратам больных стенокардией II и III ФК.

2. Рекомендуется проведение хронотерапии моносаном с учетом хроночувствительносги к нему больных стенокардией II и III ФК.

3. При невозможности определения индивидуальной хроночувствитель-ности каждому больному, рекомендуется использовать результаты определенной нами групповой хроночувствителыюсти: назначать моносан больным стенокардией П и III ФК в 11.00 или 23.00.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Гемодинамические эффекты моносана у больных стенокардией напряжения // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов, Москва, 8-12 апреля, 1997. - С. 47. (соавт. Р. М. Заславская).

2. Isosorbid-5-mononitrate (monosan) in therapy of elderly patients with ishemie heart disease. // The Journal of Heart Failure, Abstracts, of the 5th world congress on heart failure - mechanisms and management Washington DC, USA, May 11-14, 1997, -Vol.4.- №1 - P. 199. (coauthors R. Zaslavskaya,

Ь. ОопсЬагоу).

3. Оценка эффективности моносана у больных стабильной стенокардией // Медико-биологические проблемы Западного Казахстана - Актюбинск, 1997. - С 160-162.