Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-фармакологическая оптимизация комбинированного антихеликобактерного лечения язвенной болезни

РПэ од

19 0& 2С72

На правах рукописи

БЕЗБОРОДНЫЙ СЕРГЕЙ ДМИТРИЕВИЧ

УДК: (616.33-002.44+616.342-002.44): (615.243.4+615.281)

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ОПТИМИЗАЦИЯ КОМБИНИРОВАННОГО АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.25- "Фармакология, клиническая фармакология" 14.00.05 - "Внутренние болезни"

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2001

Работа выполнена в Московском государственном медико-стоматологическом университете

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Мартынов А.И.

доктор медицинских наук, профессор Вертки н А.Л.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Златкина Анна Романовна

доктор медицинских наук, профессор Жердев Владимир Павлович доктор медицинских наук, профессор Муляр Александр Георгиевич

Ведущая организация:

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится " а " года в ^ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу: 103473, Москва, Долгоруковская ул., д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан "_"_2001 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Маев И.В.

/V/д

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний внутренних органов, а выбор адекватных схем ее лечения - к числу наиболее актуальных проблем внутренней медицины и клинической фармакологии. В последние 15 лет большинство исследований в данной области было посвящено изучению роли грам-отрицательного, микроаэрофильного, продуцирующего уреазу микроорганизма Helicobacter pylori, значение которого в генезе язвенной болезни считают доказанным (Ивашкин В.Т., 1999; European Helicobacter Pylori Study Group, 1996; Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 1998, ed. by R.H. Hunt et G.N.J. Tytgat).

По данным мультицентрических исследований в разных странах, с персистированием Helicobacter pylori связано около 100% язв 12-перстной кишки и более 80% язв желудка (Kuipers Е. et al., 1995; Walker М.М. et al., 1998). Инфекция Helicobacter pylori признана одной из самых распространенных в мире среди известных на сегодняшний день инфекций человека: в развивающихся странах более 50% населения инфицировано этим микроорганизмом к 50-летнему возрасту (Pathogenesis and host response in Helicobacter pylori infections, ed. byMoran A.P. etO'Morain C.A., 1997).

В то же время не теряет актуальности устоявшаяся точка зрения, согласно которой в основе развития язвы лежит преобладание факторов "агрессии" над факторами "защиты" (Гребенев A.JL. Шептулин А.А., 1995; Hamlet A. et al., 1998). В первую очередь к факторам "агрессии" относится повышение кислотности и пептической активности желудочного сока в условиях нарушенной гастродуоденальной моторики. При этом Helicobacter pylori занимает одно из ведущих мест среди факторов агрессии, так как инициирует каскад реакций, активно способствующих язвообразованию (Златкина А.Р., 1998; Минушкин О.Н., 1998; Kirn N. et al., 1998).

В связи с этим в 1994 году Американский Колледж Гастроэнтерологов рекомендовал антихеликобактерную терапию в

качестве базисного лечения язвенной болезни (National Institute of Health, 1994). В последующем было показано, что уничтожение Helicobacter pylori способствует регрессии воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, восстановлению ее защитных свойств (Аруин JI., Григорьев П., Исаков В., Яковенко В., 1993), а при полной эрадикации микроорганизма прекращается рецидивирование язвенной болезни (Garrido А. et al., 1998). Соответственно, целесообразность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки сегодня не вызывает сомнения (Kelly D.J., 1998), а для лечения хеликобактерной инфекции целесообразно использовать комбинации антисекреторных и антибактериальных средств, так как при эрадикации Helicobacter pylori секреция хлористоводородной кислоты у больных ЯБ снижается на2/3 (Златкина А.Р., 1998).

Согласно утвержденным Министерством здравоохранения РФ Стандартам (протоколом) диагностики и лечения болезней органов пищеварения (Григорьев П.Я., Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Водолагин В.Д., Златкина -А.Р. и др., 1998), комбинированное антихеликобакгерное лечение язвенной болезни включает один антисекреторный и два-три антибактериальных препарата, направленных соответственно на устранение фактора кислотно-пептической агрессии и эрадикацию Helicobacter pylori. Однако использование традиционных антибиотиков, в частности, тетрациклина, сопровождается плохой переносимостью лечения. В связи с этим нам представлялось целесообразным исследовать эффективность и безопасность антихеликобактерных режимов с антибиотиками, еще не нашедшими широкого применения для лечения язвенной болезни, такими как .щшрофлоксацин (представитель группы фторхинолонов), олететрин (отечественный комбинированный препарат на основе тетрациклина и олеандомицина фосфата) и джозамицин (представитель группы макролидов).

Среди антисекреторных препаратов в настоящее время лидируют Нг-блокатор гистаминовых рецепторов ранитидин и ингибитор протонного насоса омепразол. Перед поступлением в

системный кровоток эти препараты подвергаются существенному пресистемному метаболизму в печени, вследствие чего их биодоступность может быть относительно невысокой и варьирует в широких пределах: 52+11% - для ранитидина и 53±29% - для омепразола (Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998). В то же время, основные антибактериальные препараты, используемые для антихеликобактерного лечения, также преимущественно метаболизируются в печени и могут вступать в фармакокинетическое взаимодействие с антисекреторными препаратами, что обуславливает необходимость контролировать их концентрацию путем проведения терапевтического мониторинга, т.к. именно концентрация исследуемых препаратов является наиболее важным фактором, определяющим возникновение фармакологического эффекта, его интенсивность и длительность (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Кукес В.Г., 1991, 1999; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин Е.К., 1997).

Фармакологический контроль за эффективностью и безопасностью комбинированной антихеликобактерной терапии приобретает особую актуальность как средство предупреждения побочных эффектов, возникающих в 10-49% случаев при использовании различных схем эрадикации, предупреждение которых представляет значительную научно-клиническую проблему.

Следует признать, что целый ряд вопросов, связанных с эффективностью комбинированной антихеликобактерной терапии, в частности, характер и продолжительность антиацидотического и постантиацидотического эффектов ранитидина и омепразола, влияние антихеликобактерной терапии на качество жизни пациентов, а также вопросы экономической эффективности различных режимов эрадикации требовали проведения комплексного исследования, которое представлено вашему вниманию.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

повысить эффективность и безопасность комбинированного антихеликобактерного лечения язвенной болезни с применением мониторного подхода при использовании фармакологических методов исследования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Проанализировать особенности клинической картины язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, в зависмости от возраста пациентов и наличия хронического алкоголизма.

2. Оценить эффективность антихеликобактерной терапии в отношении сроков устранения клинических проявлений язвенной болезни.

3. Определить характер и продолжительность антиацидотического и постантиацидотаческого эффекта ранитидина и омепразола в составе комбинированной антихеликобактерной терапии.

4. Проанализировать взаимодействие антисекреторных и антибактериальных препаратов в процессе комбинированной антихеликобактерной терапии по данным терапевтического мониторинга концентрации ранитадина и омепразола в крови.

5. Определить частоту побочных эффектов при комбинированном антихеликобактерном лечении и разработать фармакбтерапевтические и фармакокинетические подходы к их прогнозированию и профилактике.

6. Исследовать качество жизни пациентов с язвенной болезнью до начала лечения и спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев после завершения комбинированного антихеликобакгерного лечения при помощи модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale.

7. Провести фармакоэкономический анализ различных режимов антихеликобактерной терапии язвенной болезни с учетом частоты рубцевания язвенных дефектов и эрадикации Helicobacter pylori.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование эффективности и безопасности различных режимов антихеликобактерной терапии под контролем фармакологических методов исследования. Установлено, что устранение симптомов язвенной болезни под влиянием антихеликобактерной терапии происходит в среднем на 5-6 день лечения вне зависимости от

возраста пациентов и выбора антисекреторного препарата. Клинические проявления язвенной болезни у больных с хроническим алкоголизмом купируются в более поздние сроки независимо от стадии алкоголизма и исходного состояния печени. При комбинированном антихеликобакгерном лечении с омепразолом у всех больных, вне зависимости от использованных антибактериальных препаратов, а также возраста и наличия хронического алкоголизма, было получено нормацидное, а в ряде случаев и гипоацидное состояние секреции. После отмены омепразола уровень pH практически не снижался, что свидетельствует о его выраженном постантиацидотическом эффекте, в отличие от ранитидина, который оказывает умеренный антиацидотический эффект и не обладает постантиацидотическим действием. Наиболее эффективными режимами антихеликобактерной терапии оказались комбинации ранитидин+метронидазол+ джозами-цин и омепразол+метронидазол+кларитромицин, при которых частота рубцевания язвенных дефектов и эрадикации Helicobacter pylori превышает 87% и 91% соответственно. Эти же режимы обладают и наибольшей затратной эффективностью. Более дешевым и сопоставимым по эффективности режимом эрадикации является комбинация ранитидин+метронидазол+олететрин, клиническая эффективность которого составляет 84%. Взаимодействие антисекреторных и антибактериальных препаратов в процессе комбинированной антихеликобактерной терапии приводит к возрастанию максимальных концентраций ранитидина и омепразола в крови после присоединения к ним метронидазола и антибиотиков при всех исследованных режимах фармакотерапии. У пациентов с хроническим алкоголизмом не наблюдается достоверной динамики концентрации антисекреторных препаратов в крови. Соответственно, клиническая эффективность лечения пациентов с хроническим алкоголизмом при применении ранитидина (частота рубцевания -64,7%, частота эрадикации Helicobacter pylori - 76,4%) ниже по сравнению с использованием омепразола (77,8% и 83,3% соответственно). Побочные эффекты антихеликобактерной терапии в среднем наблюдаются у 22,5% обследованных, достоверно чаще развиваются у пожилых больных и во всех случаях связаны с

наличием сопутствующих хронических гепатобилиарных заболеваний. Наибольшая частота побочных реакций отмечена при применении амоксициллина, джозамицина и ципрофлоксацина, наименьшая - при использовании кларитрормицина и олететрина. Высокая частота побочных эффектов (40%) наблюдается у больных язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма. Развитию побочных эффектов комбинированной антихеликобактерной терапии предшествует выраженный рост концентрации ранитидина и омепразола в крови, что может служить прогностическим критерием их развития. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale показало, что до начала лечения большинство из них (80,8%) испытывало постоянный гастроинтесганальный дискомфорт средней и высокой степени тяжести, что соответствовало уровню КЖ ниже 40%. Через 1 месяц после завершения антихеликобактерной терапии КЖ всех пациентов значительно возросло и 60,8% из них совсем не испытывали гастроинтестинального дискомфорта либо ощущали легкий и непродолжительный дискомфорт (уровень КЖ выше 60%). Через 6 месяцев после завершения антихеликобактерного лечения у большинства обследованных пациентов (89,2%) уровень КЖ соответствовал верхнему пределу и составлял 70%. Соответственно, комбинированная антихеликобактерная терапия с ранитидином (омепразолом), метронидазолом и антибиотиком (олететрином, кларитромицином, джозамицином, амоксициллином и ципрофлоксацином) приводит к значительному возрастанию качества жизни пациентов с язвенной болезнью. При всех исследованных режимах антихеликобактерной терапии показатель затратной эффективности рубцевания язвенных дефектов превышает затратную эффективность эрадикации Helicobacter pylori.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Практически значимо, что клиническая картина язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, имеет ряд особенностей в зависимости от возраста пациентов и злоупотребления алкоголем. Так, у больных среднего возраста

доминируют эпигастральные боли (91,5%), изжога и отрыжка (76,6%), в то время как у пожилых пациентов заболевание преимущественно проявляется диспептическиии расстройствами (100%), нарушениями стула в виде запоров (88,5%) и снижением массы тела (76,9%). У больных язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма картина абстиненции характеризуется преобладанием висцеральных нарушений в виде болевого синдрома (100%), синдрома желудочной (100%) и кишечной (48,6%) диспепсии. В большинстве случаев (91,4%) обострению язвенной болезни у данных пациентов предшествует алкоголизация. Комбинированная антихеликобактерная терапия с использованием ранитидина (омепразола), метронидазола и антибиотика (ципрофлоксацина, джозамицина, олететрина, кларитромицина или амоксищшшна) при последовательном присоединении антибактериальных препаратов к антисекреторному обладает хорошим клиническим и противорецидивным эффектом и повышает качество жизни пациентов, вследствие чего может являться средством выбора в лечении язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Учитывая необратимый характер ингибирования желудочной секреции и выраженный антисекреторный эффект омепразола при назначении с антихеликобактерными препаратами можно рекомендовать уменьшать его суточную дозу до 20 мг. Изменение клинической картины абстиненции у больных хроническим алкоголизмом с преобладанием висцеральных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может служить показанием для проведения у них эзофагогастродуоденоскопии с целью выявления язвенной болезни. Учитывая, что клиническая эффективность терапии с ранитидйном у больных с хроническим алкоголизмом оказалась сниженной, данным пациентам предпочтительнее назначать антихеликобакгерное лечение с омепразолом. При проведении комбинированной антихеликобактерной терапии следует учитывать, что группами риска по развитию побочных эффектов являются пожилые больные, пациенты с хроническими заболеваниями гепатобилиарной области и больные язвенной болезнью, протекающей на фоне хронического алкоголизма. Пациенты, относящиеся к группам риска по развитию

побочных эффектов, с целью их предупреждения нуждаются в проведении терапевтического мониторинга концентрации антисекреторных препаратов в крови. В качестве более безопасных режимов эрадикационной терапии им можно рекомендовать лечение с применением олететрина или кларитромицина. Экономически значимо, что увеличение эффективности рубцевания язвенных дефектов на 1% при применении кларитромицина требует увеличения расходов на 159 руб. 40 коп. по сравнению с наиболее дешевым режимом терапии (с использованием олететрина), а возрастание частоты рубцевания при использовании джозамицина увеличит расходы на 32 руб. 30 коп. на одного больного. Антихеликобактерное лечение с использованием ципрофлоксацшга дает более высокий уровень эрадикации, однако по сравнению с применением олететрина требует увеличения расходов на 81 руб. 04 коп на одного пациента. В то же время повышение частоты эрадикации при использовании кларитромицина и джозамицина требует меньшего увеличения расходов. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale до начала лечения и после его завершения позволяет более детально оценить состояние больного и отсроченную эффективность проводимого лечения. Пациентам с низким уровнем качества жизни, обусловленном язвенной болезнью, рекомендуются фармакотерапевтические режимы с применением олететрина, кларитромицина и джозамицина, которые способствуют более быстрому восстановлению качества жизни пациентов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на Четвертой Российской конференции "Гепатологая сегодня" (Москва, 1999); VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (работа была удостоена диплома победителя конкурса гастроэнтерологов) (Москва, 1999); Ш научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования "Успехи теоретической и клинической медицины" (Москва, 1999); научном форуме "Фарминдустрия-99" - "Достижения клинической фармакологии"

(Москва, 1999); I Конгрессе "Национальные дни лабораторной медицины России - 99" (Москва, 1999); Пятой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 1999); конференции "Кислотозависимые и Helicobacter pylori ассоциированные заболевания ЖКТ" (Москва, 1999); IV Международной научно-практической конференции "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 1999); Третьем Ежегодном Конгрессе гастроинтестинальной хирургии и гепатологии (Египет, 1999); Европейском конгрессе Международной Гепатопанкреатобилиарной Ассоциации (Венгрия, 1999); Всемирном конгрессе гастроэнтерологов "Gastro'99" (Канада, 1999); Пятой Российской конференции "Гепатология сегодня" (Москва, 2000); ЗападноСибирском терапевтическом форуме Тюмень-2000 "Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов" (Тюмень, 2000); II Конгрессе специалистов клинической лабораторной диагностики России "Национальные дни лабораторной медицины России-2000" (Москва, 2000); V Международной научно-практической конференции "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 2000); Шестой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2000); II Всероссийском конгрессе "Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия" (Москва, 2000); 8-й Объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (Брюссель, 2000); межклинической межкафедральной научной конференции кафедр клинической фармакологии и внутренних болезней, внутренних болезней № 1, терапии ФПДО МГМСУ; кафедр геронтологии и гериатрии, клинической токсикологии РМАПО; сотрудников Московских городских клинических больниц №№ 50, 33.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 31 статья в центральных рецензируемых научно-медицинских журналах, из них 16 - в моноавторстве; 1 учебное пособие; 10 статей в сборниках научно-медицинских трудов; 4 тезиса докладов на международных конгрессах.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации зарегистрированы и внедрены два рационализаторских предложения: "Усовершенствованный способ пробоподготовки сыворотки крови больных" № 9/97 от 16.06.97. и "Способ мониторинга токсических эффектов комбинированного антихеликобактерного лечения" № 1/99 от 03.02.99. Получен Патент Российской Федерации на изобретение № 2141661 "Способ лечения язвенной болезни". Отчет о научно-исследовательской работе "Лечение больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в современной клинике", составленный по материалам диссертации, был удостоен премии мэрии г. Москвы в области здравоохранения и медицины за 1998 год. Результаты исследования и рекомендации по диссертации внедрены в практику работы терапевтических и гастроэнтерологических отделений городских клинических больниц № 50, 33 г. Москвы, а также используются в научном и научно-педагогическом процессах на кафедрах внутренних болезней и клинической фармакологии МГМСУ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, трех глав с изложением полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 267 источников: 91 отечественных и 176 зарубежных. Диссертация изложена на 240 страницах машинописного текста, иллюстрирована 58 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 155 пациентов с язвешюП болезнью, из них мужчин - 98 (63,2%), женщин - 57 (36,8%). Отбор больных проводили на основании полного клинического обследования с анализом жалоб, анамнестических сведений, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования.

Критериями включения пациентов в данное исследование было наличие эндоскопически верифицированной язвенной болезни, впервые выявленной или в фазе обострения, ассоциированной с Helicobacter pylori и протекающей на фоне гиперацидного состояния секреции.

Основную группу обследованных составили 120 больных, в том числе 94 (78,3%) пациента в возрасте до 60 лет и 26 (21,7%) -старше 60 лет; мужчин - 67 (55,8%), женщин - 53 (44,2%). Средний возраст пациентов составил 41,2±5,4 лет. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки была выявлена у 82 пациентов (68,3%), язвенная болезнь антрального отдела желудка - у 30 пациентов (25%), сочетанная локализация язвенного дефекта - у 8 пациентов (6,7%).

В структуре сопутствующей патологии у пациентов основной группы в 61,7% случаев преобладали хронические заболевания гепатопанкреатобилиарной области: у 4 больных выявлена желчнокаменная болезнь, у 37 - хронический холецистит, у 3 -постхолецистэктомический синдром, у 1 - цирроз печени, у 26 -хронический панкреатит, у 3 - сахарный диабет. Установлено, что сопутствующие заболевания гепатопанкреатобилиарной зоны достоверно чаще встречались у обследованных женщин (41,7%), нежели у мужчин (20,0%) - (р<0,01).

Дополнительную группу обследованных составили пациенты с язвенной болезнью, протекающей на фоне хронического алкоголизма (35 пациентов: 31 мужчина и 4 женщины, средний возраст 38,3±1,4 лет). Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки была диагностирована у них в 26 случаях (74,3%), локализация язвы в желудке-в 9 (25,7%).

В группе обследованных лиц с язвенной болезнью, возникшей на фоне хронического алкоголизма, на основании консультации специалиста-нарколога определяли стадию хронического алкоголизма в соответствии с классификацией A.A. Портнова и И.Н. Пятницкой (1971). Так, из 35 больных хронический алкоголизм I стадии был диагностирован у 6 пациентов (17,1%), II стадии - у 20 пациентов (57,1%) и III стадии - у 9 пациентов (25,7%).

Исходное состояние печени и степень ее алкогольного поражения оценивали на основании повышенного содержания в крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), у-глутамилтрансферазы (ГГТ), общего билирубина; по уровню лейкоцитоза и гипергаммаглобулинемии, а также результатов УЗИ печени (табл. 1).

Исходно у 6 из 35 больных (17,1%) с хроническим алкоголизмом не имелось клинико-лабораторных признаков алкогольного поражения печени, у трех из этих пациентов наблюдалась I стадия алкоголизма, у других двух - II стадия.

Таблица 1

Исходное состояние печени у больных язвенной болезнью _с хроническим алкоголизмом (п=35) _

Маркеры I стадия (п=6) II стадия (п=20) Ш стадия (п=9)

Повышение АсАТ, АлАТ, ГТТ 1 (16,7%) 8 (40%) 9 (100%)

Повышение общего билирубина 1 (16,7%) 9 (45%) 8 (88,9%)

Лейкоцитоз 7 (35%) 5 (55,5%)

Гипергаммаглобулинемия - 8 (40%) 7 (77,8%)

Гепатомегалия 3 (50%) 15 (75%) 9 (100%)

Диффузные изменения печени 1 (16,6%) 10 (50%) 9(100%)

У 9 из 35 больных (25,7%) имелась алкогольная жировая дистрофия печени, проявляющаяся исключительно умеренной гепатомегалией; у двух из этих пациентов была диагностирована I стадия алкоголизма, у семи - II стадия, причем у одного из данных пациентов гепатомегалия сочеталась с повышением уровня общего билирубина в крови. У 20 из 35 больных (57,1%) наблюдались более выраженные лабораторные сдвиги, свидетельствующие о хроническом алкогольном гепатите; при этом у одного пациента была диагностирована I стадия, у десяти пациентов - II стадия и у девяти пациентов - Ш стадия хронического алкоголизма.

В зависимости от назначаемой комбинации препаратов (табл. 2) все больные основной группы были разделены на 5 групп, сопоставимых по возрасту, полу и основным клиническим параметрам. Пациенты с язвенной болезнью, развившейся на фоне хронического алкоголизма, были в свою очередь рандомизированно распределены на 2 подгруппы (1А и ПА).

Таблица 2

Режимы комбинированной антихелнкобактернон терапии

Группы Препараты Доза Кратность Связь с приемом пищи

I (п=23) Ранптидин ("Гнетах") Метронидазол Ципрофлоксацин 150 мг 500 мг 500 мг 2 р/сут 2 р/сут 2 р/сут до еды после еды во время еды

II (п=26) Ранитидин ("Гистак") Метронидазол Джозамицин ("Вильпрафен"*) 150 мг 500 мг 300 мг 2 р/суг 2 р/сут 3 р/суг до еды после еды во время еды

III (п=25) Ранитидин ("Гистак") Метронидазол Олететрин 150 мг 500 мг 250 мг 2 р/сут 2 р/сут 4 р/сут до еды после еды во время еды

IV (п=24) Омепразол ("Лосек") Метронидазол Кларитромицин ("Клацид") 20 мг 500 мг 250 мг 2 р/сут 2 р/суг 2 р/сут до еды после еды во время еды

V (п=22) Омепразол ("Лосек") Метронидазол Амоксищшшн 20 мг 500 мг 1000 мг 2 р/сут 2 р/сут 2 р/сут до еды после еды во время еды

IA** (п=17) Ранитидин ("Гистак") Метронидазол Джозамицин ("Вильпрафен"*) 150 мг 500 мг 300 мг 2 р/сут 2 р/суг 3 р/сут до еды после еды во время еды

IIA** (п=18) Омепразол ("Лосек") Метронидазол Джозамицин ("Вильпрафен"*) 20 мг 500 мг 300 мг 2 р/сут 2 р/сут 3 р/сут до еды после еды во время еды

Примечания: * - препарат "Вильпрафен" применялся в форме суспензии; ** - пациенты с язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма

Согласно дизайну исследования (табл. 3), в первый день пребывания в клинике все больные подвергались эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с помощью гастрофиброскопа Fujinon Light Source FIL-150.

При ЭГДС производили забор прицельных биогггатов слизистой оболочки, из которых по стандартной методике готовили препараты с окраской по Романовскому-Гимзе для выявления Helicobacter pylori ("золотой стандарт" диагностики). Помимо этого всем больным выполняли быстрый уреазный тест.

Таблица 3

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Дни от начала лечения 0 1 2 3 4 s 6 10 14 40 130 190 375

ЭГДС с биопсией

Диагностика Helicobacter pylori гистологическим методом и уреазным тестом с определением степени обсемененности биоптатов Helicobacter pylori У

Ишрагастральная рН-метрия ✓ /

Общий и биохимический анализ крови t

УЗИ органов брюшной полости ✓

Прием рашгощина либо омепразола а30) /

Забор крови для мониторинга концентрации ранитидина (900) либо омепразола (930) V

Прием метронидазола (первый - в 1400) </

Прием антибиотика (первый - в 1330)

Исследование качества жизни пациентов

Фармакоэкономический анализ

Кислотообразующую и кислотонейтрализующую функции желудка исследовали методом интрагастральной пристеночной рН-метрии ацидогастрометром АГМ-01. При этом измеряли базальный уровень рН в теле желудка - С (с-2), антральном отделе - А (с-1) и щелочное время (ЩВ). Данное исследование проводили троекратно -перед началом лечения, на фоне приема антисекреторного препарата (на 10-й день лечения) и после его отмены (на 14-й день от'начала лечения) для оценки постантиацидотического эффекта.

Для выявления структурных изменений органов брюшной полости проводили УЗИ на аппарате "SONOS-100".

Разработанная нами методика комбинированной антихеликобактерной терапии язвенной болезни (рис. 1) заключалась в последовательном присоединении к антисекреторному препарату (ранитидину или омепразолу), назначаемому с 1-го дня лечения, метронидазола (со 2-го дня) и антибиотика (с 4-го дня лечения).

0 Верификация диагноза язвенной болезни и хеликобактериоза с помощью ЭГДС с биописей и проведением гистологического исследования биоптата и уреазного теста

1 7м - прием ранитидина либо омепразола ~> забор крови (1 проба) для мониторинга концентрации ранитидина (900) либо омепразола (930) на фоне их монотерапии ->• 1930 - прием ранитидина либо омепразола

2 1го - прием ранитидина либо омепразола забор крови (2 проба) для мониторинга концентрации ранитидина (900) либо омепразола (930) на фоне их монотерапии -» 1400 - первый прием метронидазола -> 1930 -прием ранитидина либо омепразола

4 730 - прием ранитидина либо омепразола -» забор крови (3 проба) для мониторинга концентрации ранитидина (900) либо омепразола (930) на фоне метронидазола 13 30 - первый прием антибиотика -» 14 00 -прием метронидазола —»• 1930 - прием ранитидина либо омепразола

6 730 - прием ранитидина либо омепразола забор крови (4 проба) для мониторинга концентрации ранитидина (900) либо омепразола (930) на фоне метронидазола и антибиотика -» ...

Рис. 1. Методика комбинированной антихеликобактерной терапии язвенной болезни по дням лечения

Данная схема была обусловлена необходимостью создать благоприятный гипоацидный фон для полноценного всасывания антибиотиков и продиктована задачами проведения терапевтического мониторинга концентрации ранитидина и

омепразола с учетом влияния антибактериальных препаратов на их биотрансформацию.

В первый день лечения в 7.30 больной принимал натощак внутрь стандартную дозу ранитидина (150 мг) либо омепразола (20 мг), после чего в 9:00 (для ранитидина) либо в 9:30 (для омепразола) производили забор крови (что соответствует Ттах для ранитидина и омепразола по данным Time to peak blood level из компьютерного банка данных системы REMEDÍ). Забор крови для определения концентрации производили из кубитальной вены самотеком в количестве 7 мл, далее центрифугировали 30 мин при оборотах 3000g для получения сыворотки. Второй забор крови осуществляли на второй день лечения после приема вечерней и утренней доз. Всего на фоне монотерапии антисекреторным препаратом брали две пробы крови. На 2-й день лечения к ранитидину (омепразолу) присоединяли метронидазол, и концентрация ранитидина (омепразола) на фоне метронидазола исследовалась в третьей пробе, которую брали на 4-й день лечения. Присоединение антибиотика осуществляли на 4-й день лечения, и четвертый забор крови для мониторинга ранитидина (омепразола) на фоне антибиотика производили на 6-й день лечения. Таким образом, динамику концентрации ранитидина и омепразола в крови изучали как на фоне монотерапии, так и на фоне приема антибактериальных препаратов. Общая продолжительность приема тройной терапии составила 7 дней (с 4-го по 10-й день лечения включительно).

Терапевтический мониторинг ранитидина и омепразола проводили на автоматическом анализаторе лекарственных и наркотических препаратов REMEDi HS Drug Profiling System ßio-Rad, USA), в основу работы которого положен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

В процессе терапевтического мониторинга нами ставилась задача определять эффективную концентрацию препаратов, т.е. их свободную фракцию в крови, не связанную с белками, что потребовало усовершенствования алгоритма пробоподготовки сыворотки крови. Большинство отечественных и зарубежных авторов по хроматографии указывает в алгоритме пробоподготовки сыворотки крови на то, что сначала необходимо добавить в образец

внутренние стандарты и только затем приступить к отделению белков. Однако такой подход приводит к тому, что при отделении белков обязательно теряется определенная часть внутренних стандартов, что непосредственно сказывается на чувствительности хроматографа и ухудшает результаты идентификации препаратов. Усовершенствованный нами способ подготовки сыворотки крови для фармакологического анализа методом ВЭЖХ предусматривает: 1) центрифугирование образца через фильтр Bio-Rad при 5000g 7 мин; 2) дополнительное центрифугирование отфильтрованного образца для лучшей очистки при lOOOOg 5 мин; 3) добавление к 1 мл отфильтрованной и очищенной сыворотки 0,2 мл внутренних стандартов (Internal Standart Combination); 4) центрифугирование образца для равномерного распределения в нем внутренних стандартов при 9500g 3 мин; 5) анализ образца на приборе. Данный способ, зарегистрированный как рационализаторское предложение, позволил значительно повысить чувствительность системы, а более качественная очистка образцов от белков способствовала продлению срока эффективности хроматографических колонок, чем обусловлен экономический эффект предлагаемого способа.

Показателями эффективности лечения служили сроки устранения основных клинических проявлений язвенной болезни, частота рубцевания язв за двухнедельный срок терапии и эрадикации Helicobacter pylori через 4 недели после завершения терапии.

Критериями безопасности антихеликобактерной терапии служили субъективная переносимость их пациентами, частота развития побочных эффектов и изменение показателей биохимического анализа крови.

Влияние комбинированного антихеликобактерного лечения на качество жизни (КЖ) пациентов основной группы исследовали в процессе мониторинга с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale до начала лечения и спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев после завершения курса лечения. Опросник включал семибальнуго симптоматическую шкалу, с помощью которой оценивали наличие и выраженность дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта.

В процессе исследования нами проводился фармако-экономический анализ, который включал стоимостно-эффективный анализ (cost-effectiveness analysis) и оценку прибавочных затрат (incremental cost-effectiveness ratio), с тем, чтобы использовать данные о прямой и дополнительной затратной эффективности режимов комбинированной антихеликобактерной терапии при планировании лекарственного обеспечения гастроэнтерологических и терапевтических отделений.

. Статистическую обработку полученных результатов проводили на ЭВМ IBM PC AT по программе Microsoft Excel-97 методами вариационной статистики с расчетом: 1) относительных величин (в %) и их ошибок; 2) средних величин (М), среднеквадратических отклонений (сг) и ошибок средних (т); 3) статистической значимости различий для средних и относительных величин с использованием t-критерия Стъюдента для независимых и попарно связанных величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При поступлении в гастроэнтерологическое отделение боли в эпигастрии различной интейсивности беспокоили в среднем 85,8% пациентов, жалобы на отрыжку и изжогу предъявляли 82,6% больных, на тошноту и рвоту - 51,6%; снижение массы тела наблюдалось у 52,2% больных, нарушения стула - у 45,8%.

Клиническая картина язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, у больных в возрасте до 60 лет (табл. 4) в большинстве случаев была типичной: доминирующим симптомом являлись эпигастральные боли, часто выявлялась изжога и отрыжка, в то время как снижение массы тела и нарушения стула наблюдались лишь у трети пациентов.

При этом отмечались особенности клинической картины язвенной болезни в зависимости от возраста и наличия хронического алкоголизма. Так, у пожилых пациентов в большинстве случаев заболевание проявлялось диспептическими расстройствами, нарушениями стула в виде запоров и снижением массы тела, в то время как характерный болевой синдром встречался менее чем у половины из них.

Таблица 4 Клинические проявления язвенной болезни,

ассоциированной с Helicobacter pylori_

Симптомы больные до 60 лет (п=94) (1) больные старше 60 лет (п=26) (2) пациенты с хр. алкоголизмом (п=35) (3)

Боль в эпигастрии 86 (91,5%) 12 (46,2%)*** 35 (100%)"'

Изжога, отрыжка 72 (76,6%) 26 (100%)*** 30 (85,7%)***

Тошнота, рвота 37 (39,4%) 8 (30,1%)*** 35 (100%)ш

Снижение массы тела 28 (29,8%) 20 (76,9%)*** 33 (94,3%)"*

Нарушения стула 31 (33%) 23 (88,5%)*** 17 (48,6%)***

Примечание: статистическая значимость различия между (1) и (2) группами составила: *** - р<0,001; между (1) и (3) группами:" - р<0,01;т - р<0,001

Доминирующей особенностью клиники язвенной болезни у больных с хроническим алкоголизмом являлась картина абстиненции, в проявлении которой преобладали висцеральные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, у 100% этих больных абстиненция сопровождалась синдромом желудочной диспепсии, который проявлялся тошнотой с выраженными нейровегетативными реакциями: побледнением кожных покровов, выраженной слабостью, головокружением и гиперсаливацией. В 91,4% случаев в период абстиненции тошнота предшествовала утренней многократной рвоте с присутствием в рвотных массах слизи и желчи. В 48,6% случаев синдрому желудочной диспепсии сопутствовал синдром кишечной диспепсии. В этих случаях больные указывали на резкие колющие боли и ощущения урчания, вздутия, переливания в животе, впоследствии с неоформленным или жидким стулом. У 100% пациентов в состоянии абстиненции развивался болевой синдром: тупые, распирающие и "пекучие" боли локализовались за грудиной с иррадиацией в шею и межлопаточную область; боли усиливались в горизонтальном положении и при резких наклонах' туловища вперед, что, вероятно, было обусловлено сопутствующим рефлюкс-эзофагитом, эндоскопически подтвержденным у 60% этих больных. При этом интенсивность болей зависела от алкогольного станса: с увеличением продолжительности алкоголизма боли имели тенденцию к уменьшению. В подавляющем большинстве случаев (91,4%)

обострению язвенной болезни и последующей госпитализации в терапевтический стационар у данных пациентов предшествовала алкоголизация. Соответственно, изменение клинической картины абстиненции у больных хроническим алкоголизмом с преобладанием висцеральных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может служить показанием для проведения у них эзофагогастродуоденоскопии с целью выявления язвенной болезни.

Под влиянием антихеликобактерной терапии боль в эпигастрии устранялась в среднем на 5,2+0,6 день у больных до 60 лет и на 6,1±0,4 день у пожилых пациентов (р>0,1). Изжога устранялась на 4,9+0,7 и 5,5±0,8 день (р>0,1), отрыжка - на 6,5+0,3 и 8,4±0,4 день (р<0,05), тошнота и рвота - на 4,2±0,5 и 4,8±0,6 день (р>0,1), нарушения стула - на 3,6±0,7 и 5,5+0,7 день лечения (р<0,05), соответственно. Таким образом, сроки купирования основных клинических проявлений язвенной болезни у пациентов в возрасте до и после 60 лет были сопоставимы между собой и статистически не различались. Более рефрактерными к терапии у пожилых пациентов являлись отрыжка и нарушения стула, что, по-видимому, обусловлено возрастными " нарушениями гастродуоденальной моторики и наличием сопутствующих заболеваний органов ЖКТ. В то же время, достоверных отличий по дням устранения симптомов в зависимости от применяемого антисекреторного препарата -ранитидина или омепразола- получено не было.

Сроки купирования симптомов язвенной болезни у больных хроническим алкоголизмом (группы 1А, ПА) представлены в сопоставлении с аналогичными показателями из групп П и IV, в которых использовались аналогичные препараты (табл. 5).

Таблица 5 Сроки устранения симптомов язвенной болезни у больных с хроническим алкоголизмом (в днях)_

Симптомы Боль в Изжога Отрыжка Тошнота Рвота Эпигастрии Статистическая значимость

1А 8,6 ±0,6 6,9 ±0,4 8,5 ±0,2 7,5 ± 0,2 6,1 ±0,1 * -р<0,01

П 5,4 ±0,7** 4,8 ±0,7* 6,8 ±0,4** 4,3 ± 0,5** 3,8 ± 0,7** ** -р< 0,001

ИА 7,9 ±0,5 7,2 ±0,5 8,1 ±0,6 ] 7,3 ±0,3 5,2 ±0,4

IV 5,1 ±0,7* 5,1 ±0,6* 6,2 ±0,3* 4,1 ±0,4** 3,4 ± 0,6*

Примечание: р - достоверность различий между группами 1А и Ц; 11А и IV, соответственно

Анализ динамики устранения клинических проявлений язвенной болезни у данных пациентов показал, что сроки устранения симптомов достоверно не зависят от стадии алкоголизма и исходного состояния печени.

До начала лечения у всех пациентов основной группы показатели рН-метрии отражали гиперацидность различной степени. При сопоставлении исходных показателей рН-метрии (табл. 6) у пациентов в зависимости от возраста и наличия хронического алкоголизма было показано, что фактор кислотной агрессии обладает наибольшим значением в клинической картине ЯБ у пациентов моложе 60 лет. По сравнению с ними у пожилых больных уровень рН был значимо выше, особенно в теле желудка, в то время как различий по продолжительности щелочного времени выявлено не было.

Таблица б

Показатели секреторной функции желудка до начала лечения по данным шгграгастральной рН-метрин___

Показатели Нормацидное состояние Пациенты до 60 лет Пациенты старше 60 лет Больные с хр. алкоголизмом

А (с-1), ед. рН 3,2-4,7 1,9±0,1 2,5±0,3* 3,8±0,2*

С (с-2), ед. рН 2,4-4,0 1,5±0,2 2,0±0,1** 1,9±0,2

ЩВ, мин 7-8 4,1±0,2 4,3±0,2 5,4±0,1*

Примечания: статистическая значимость различий показателей рН меясду возрастными группами составила: * - р<0,05; ** - р<0,01. Статистическая значимость отличия показателей у группы пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, от предшествующих групп составила: * - р<0,001.

При этом показатели рН-метрии у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, превышали таковые у предшествующих двух групп и высоко значимо отличались по уровню кислотности в антральном отделе желудка и продолжительности щелочного времени. Это позволяет признать, что ведущими патофизиологическими механизмами в развитии клинической симптоматики у данных пациентов являются нейровегетативные нарушения с преобладанием не столько секреторных сдвигов, сколько нарушений моторики ЖКТ.

У большинства пациентов на фоне терапии ранитидином (табл. 7) показатели рН сместились в нормацидную сторону: А (с-1) - 2,62,9 ед., (с-2) - 2,0-2,3 ед.; ЩВ - 4-5 мин., демонстрируя умеренный

антиацидотаческий эффект препарата. Однако после отмены ранитадина показатели рН уже достоверно не отличались от исходных, что свидетельствовало об отсутствии постантиацидотического эффекта у ранитидина, что обуславливает рекомендацию продолжать прием ранитидина после завершения базисного курса лечения.

Таблица 7 Динамика показателей интрагастралыюй рН-метрии _под влиянием терапии ранитидином_

До начала лечения I группа П группа Ш группа

1* 2* 1 2 1 2

Пациенты до 60 лет

А(с-1) 1,8±0,1 2,7±0,3 " 2,2±0,2 2,9±0,6 * 2,4±0,4 2,6±0,4' 2,2±0,3

С(с-2) 1,3±0,3 2,3±0,3 * 1,6±0,1 2,1±0,4 1,8±0,3 2,0±0,6 1,4±0,7

ЩВ 4,0±0,2 5,3±0,4Ш 4,0±0,3 5,3±0,6 * 4Д±0Д 4,9±0,4' 4,2±0,1

Пациенты старше 60 лет

А(с-1) 2,5±0,2 2,9±0,3 2,7±0,4 2,9±0,2 2,6±0,3 2,8±0,1 2,6±0,3

С (с-2) 1,8±0,1 2,6±0,3 " 2,2±0,4 2,2±0,3 1,9±0,3 2,2±0,4 2,0±0,2

ЩВ 4,3±0,2 4,5±0,2 4,2±0,2 4,4±0,2 4,0±0,1 4,4±0,1 4,3±0,1

Примечания: 1* - показатели на фоне приема ранитидина; 2* -показатели после отмены ранитидина; статистическая значимость различия показателей до начала лечения и на фоне приема ранитидина, а также после его отмены составила: " - р<0,05;и - р<0,01;ш - р<0,001.

Показатели рН-метрии при использовании омепразола (табл. 8) демонстрировали выраженную статистическую значимость отличий до и после приема препарата: А (с-1) - 3,6-3,9 ед.; С (с-2) - 2,6-3,0 ед.; ЩВ - 5-7 мин. При комбинированном антихеликобактерном лечении с омепразолом у всех больных, вне зависимости от использованных антибактериальных препаратов, а также возраста пациентов и наличия у них хронического алкоголизма, было получено нормацидное, а в ряде случаев и гипоацидное состояние секреции. После отмены омепразола, в отличие от ранитидина, уровень рН практически не снижался, что говорит о выраженном постантиацидотическом эффекте омепразола и должно учитываться при его дозировании как во время курсового лечения, так и при применении в целях профилактики гиперацидных состояний.

Таблица 8 Динамика показателей нитрагастральной рН-метрии _ под влиянием терапии омепразодом_

До начала лечения IV группа Y группа

1* 2* 1 2

Пациенты до 60 лет

А(с-1) 2,1±0,3 3,9±0,5 т 3,9±0,5 w 3,6±0,6 т 3,б±0,6 т

С (с-2) 1,7±0,2 2,6±0,2 т 2,б±0,2 т 2,9±0,4 т 2,9±0,4 т

ЩВ 4,2±0,2 6,7±0,7 т 6,7±0,7 т 5,9±0,3 ш 5,9±0,3 т

А(с-1) 2,6±0,3 Пацие 3,6±0,5 * ты старше 3,4±0,4 * 60 лет 3,8±0,2 т 3,3±0,4 т

С (с-2) 2,1+0,2 3,0±0,2 т 2,8±0,4* 2,6±0,2 2,5±0,4

ЩВ 4,3±0,2 5,3+0,4 ' 5,3±0,4 " 5,4±0,2 ш 5,Ш,1ш

Больные с хроническим алкоголизмом

IA группа IIAq зуппа

А(с-1) 3,8±0,2 3,б±0,4 3,5±0,4 4,8±0,3 * 4,8±0,3 '

С (с-2) 1,9±0,2 2,3±0,3 ** 1,8±0,4 2,6±0,2 2,6+0,2 "

ЩВ 5,4±0,1 5,б±0,2 4,6±0,9 6,7+0,7 * 6,7±0,7 *

Примечания: 1 * - показатели на фоне приема омепразола; 2* - показатели после отмены омепразола; ^ - показатели на фоне приема ранитидина; статистическая значимость различия показателей до приема препарата, на фоне его приема и после отмены составила: " - р<0,05; и - р<0,01; т - р<0,001.

Учитывая необратимый характер ингибирования желудочной секреции и выраженный антисекреторный эффект омепразола, можно рекомендовать при назначении с антихеликобактерными препаратами уменьшать его суточную дозу до 20 мг, что согласуется с результатами ряда западных исследований по эффективности омепразола в рамках антихеликобактерной терапии (Langtry H.D., Wilde M.I., 1998; Hasselgren G., Keelan M., Kirdeikis P. et al., 1998).

Терапевтический мониторинг концентрации ранитидина в I группе продемонстрировал следующие значения: в 1 пробе -0,128+0,06 мкг/мл, во 2 пробе - 0,175+0,11 мкг/мл (р>0,1), в 3 пробе - 0,262±0,06 мкг/мл (р<0,05), в 4 пробе - 0,353±0,08 мкг/мл (р<0,001). На фоне монотерапии (от 1-й пробы ко 2-й) концентрация ранитидина достоверно не менялась, но после присоединения

антибактериальных препаратов (в 3-й и 4-й пробах) был отмечен достоверный ее рост в сыворотке крови.

Аналогичная тенденция наблюдалась во II и Ш группах. Так, в группе джозамицина (И) концентрация ранитидина в 1 пробе составила 0,145±0,09 мкг/мл, во 2 пробе - 0,221±0,07 мкг/мл (р>0,1), в 3 пробе - 0,255±0,05 мкг/мл (р<0,05), в 4 пробе - 0,409±0,1 мкг/мл (р<0,001).

В группе олететрина (Ш) концентрация ранитидина в 1 пробе составила 0,189±0,04 мкг/мл, во 2 пробе - 0,204±0,07 мкг/мл (р>0,1), в 3 пробе - 0,255±0,04 мкг/мл (р<0,05), в 4 пробе - 0, 323±0,06 мкг/мл (р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о том, что максимальные концентрации ранитидина в крови на фоне монотерапии оставались стабильными и в то же время после присоединения антибактериальных препаратов достоверно возрастали при всех использованных режимах комбинированной антнхеликобактерной •терапии.

Использованные нами антихеликобактерные препараты в невысокой степени связывается с белками крови (метронидазол от 4 до 20%, ципрофлоксацин - 39,6%, джозамицин - 15%, олететрин - до 30%), проходят интенсивную биотрансформацию в печени и элиминируются путем печеночной секреции, накапливаясь в высоких концентрациях в желчи (Падейская E.H., Яковлев В.П., 1995; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К., 1997; Михайлов И.Б., 1998; Кукес В.Г., 1999). При этом и метронидазол, и указанные антибиотики могли существенно ингибироватъ активность печеночных ферментов монооксигеназной системы, что, вероятно, привело к снижению эффекта "первого прохождения" ранитидина, повышению его биодоступности и как следствие - росту максимальных концентраций препарата в крови.

Терапевтический мониторинг омепразола в группе кларитромицина (TV) показал, что его концентрация в 1 пробе в среднем составила 1,8±0,4 мкг/мл, во 2 пробе - 2,1±0,6 мкг/мл (р>0,1), в 3 пробе - 3,4±0,3 мкг/мл (р<0,001), в 4 пробе - 5,2±0,5 мкг/мл (р<0,0001).

В группе амоксициллина (V) концентрация омепразола в 1 пробе составила 2,3±0,4 мкг/мл, во 2 пробе - 2,8±0,5 мкг/мл (р>0,1), в 3 и 4 пробах - 3,7±0,4 (р<0,001) и 5,1±0,2 мкг/мл (р<0,0001) соответственно.

Следовательно, при применении омепразола также наблюдалась описанная выше динамика: на фоне монотерапии препаратом его концентрация достоверно не менялась, в то время как после присоединения антибактериальных препаратов уровень омепразола значительно возрастал в крови. Вряд ли этот эффект молено объяснить аутоингибированием собственного метаболизма, свойственным омепразолу, так как данное явление наблюдается при более длительном использовании препарата. Вероятнее всего, рост максимальных концентраций омепразола в крови под влиянием антибактериальных препаратов был обусловлен ингибированием цитохром P-450-ассоциированных ферментов, преимущественно изоформы Р450ША4. Это явление может быть обусловлено тем, что макролидные антибиотики (в частности, кларитромицин) и некоторые полусинетические пенициллины являются не только субстратами данной формы цнтохрома Р-450, но и его суицидальными ингибиторами, применение которых иногда приводит даже к количественному снижению содержания цитохрома Р-450 в печени (Щербаков В.М., Тихонов A.B., 1995; Miura Т., Iwasaki М., Komari М. Et а!., 1989).

Очевидно, при совместном назначении антибиотиков с омепразолом возникала высокая вероятность конкуренции за одну и ту же ферментную систему. Зафиксированный нами рост концентрации омепразола при комбинированной антихеликобак-терной терапии может, таким образом, свидетельствовать о повышении его биодоступности, что нужно рассматривать как следствие благоприятного фармакокинетического взаимодействия данных препаратов. Следует также учесть, что омепразол мог замедлить биотрансформацию антибактериальных препаратов, косвенно способствуя возрастанию собственной концентрации в крови.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что взаимодействие антисекреторных и антибактериальных

препаратов в процессе прохождения биотрансформации в печени приводит к возрастанию максимальных концентраций ранитидина и омепразола в крови.

У больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом в IA группе, по данным терапевтического мониторинга ранитидина в процессе лечения не наблюдалось достоверного роста его концентрации в крови. Так, в 1 пробе концентрация ранитидина составила 0*150±0,5 мкг/мл, во 2 пробе - 0,222±0,3 мкг/мл, в 3 пробе - ОД 87:10,8 мкг/мл и в 4 пробе - 0,200±0,7 мкг/мл (р>0,1). При сравнении с показателями у пациентов, получающих аналогичные препараты и не страдающих хроническим алкоголизмом (группа П), было отмечено, что достоверных различий на фоне монотерапии между значениями концентрации не наблюдалось: в 1 пробе -0,145±0,09 мкг/мл, во 2 пробе - 0,221±0,07 мкг/мл (р>0,1). Однако после присоединения метронидазода и джозамицина концентрация ранитидина у больных с хроническим алкоголизмом не только не претерпела подъема, как у пациентов II группы, но и снизилась но сравнению с первоначальным уровнем, значимо отличаясь от показателей в сравниваемой группе: в 3 пробе - 0,255±0,05 мкг/мл, в 4 пробе - 0,409±0,1 мкг/мл (р<0,01).

Вероятно, выявленное нами снижение концентрации ранитидина после присоединения метронидазола и джозамицина у больных с хроническим алкоголизмом обусловлено увеличением доли препарата, элиминирующегося в процессе пресистемного метаболизма, чему могло способствовать индуцирующее влияние этанола. Так, по данным T.D. Gelehter (1976), регулярное употребление спиртных напитков вызывает у больных с хроническим алкоголизмом состояние перманентной индуцированности печеночных ферментов. Следует также учесть, что метронидазол вырабатывает сенсибилизацию к алкоголю, может вызывать антабусоподобную реакцию (неприятные ощущения, боли в области сердца, головные боли), на основании чего этот препарат используется для лечения алкоголизма (Чекман И.С., 1987). Известно, что ксенобиотик одновременно может выступать как индуктором, так и ингибитором печеночных ферментов (Щербаков В.М., Тихонов A.B., 1995; Guengerich F.P., 1989):

Полученные нами результаты показали, что характер влияния метронидазола определялся изначальным состоянием аппарата печеночных ферментов, и при наличии исходной их индуцированностн у больных с хроническим алкоголизмом метронидазол оказывал дополнительный индуцирующий эффект, за счет чего происходило снижение концентрации ранитидина в крови.

Следовательно, полученные результаты позволяют рекомендовать увеличивать дозу ранитидина при проведении комбинированной антихеликобактерной терапии у больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом.

Во ПА группе у больных с хроническим алкоголизмом отмечалась тенденция к повышению концентрации омепразола в крови, не подтвержденная, однако, статистически достоверным приростом. Так, в 1 пробе она составила 2,5±0,4 мкг/мл, во 2 пробе -2,9±0,6 мкг/мл, в 3 пробе - 3,2±0,5 мкг/мл и в 4 пробе - 3,9+0,4 мкг/мл (р>0,1). Существенных отличий в сравнении с показателями из Г/ группы не наблюдалось, и только в 4 пробе, после присоединения антибиотика, концентрация омепразола у пациентов, не страдающих хроническим алкоголизмом, - 5,2±0,5 мкг/мл - была достоверно выше, чем у больных с хроническим алкоголизмом (р<0,01). Однако в целом динамика концентрации омепразола у больных хроническим алкоголизмом не требует увеличения его дозы, как в случае применения ранитидина.

Частота рубцевания язвенных дефектов при различных режимах комбинированной антихеликобактерной терапии представлена в табл. 9.

Как следует из приведенных данных, при всех использованных режимах фармакотерапии частота рубцевания язвенных дефектов превышала 70%, за исключением группы, получавшей амоксициллин, где у пациентов старше 60 лет рубцевание к

контрольному сроку наступило лишь у половины. За исключением данной группы, уровень рубцевания между возрастными группами пациентов существенно не различался. Наибольшую частоту рубцевания язвенных дефектов продемонстрировали режимы с применением джозамицина и кларитромицина.

Таблица 9 Частота рубцевания язвенных дефектов _

щ|||||||1|| I группа (п=23, 18*-5**) П группа (п=26, 20*-б**) Ш группа (п=25, 19*-б**) IV группа (п=24, 19*-5**) V группа (п=22, 18М**)

Общая частота 18 (78,3%) 23 (88,5%) 21 (84,0%) 21 (87,5%) 16(72,7%)

*- до 60 лет 14 (77,8%) 18(90,0%) 16(84,2%) 17 (89,5%) 14 (77,8%)

**• старше 60 лет 4 (80,0%) 5 (83,3%) 5 (83,3%) 4 (80,0%) 2 (50%)

Динамика степени обсемененности слизистой оболочки и частота эрадикации Helicobacter pylori в результате проводимого лечения приведены в табл. 10.

Таблица 10 Динамика степени обсемененности слизистой Helicobacter pylori

pi!llISsSM!S;iei I группа (п=23) П группа (п=26) Ш группа _ (п=25) IV группа (п=24) V группа (ч=22)

До лечения

I степень 5 (21,7%) 7 (26,9%) 5 (20,0%) 8 (33,3%) 6 (27,3%)

II степень 14 (60,9%) 11(42,3%) 15 (60,0%) 7 (29,2%) 10 (45,4%)

III степень 4 (17,4%) 8 (30,8%) 5 (20,0%) 9 (37,5%) 6 (27,3%)

Через 1 месяц после завершения лечения

Эрадикация 20 (86,9%) 24 (92,4%) 21 (84,0%) 22 (91,7%) 18(81,9%)

I степень 3 (13,1%) 1 (3,8%) 2 (8,0%) 2 (8,3%) 3 (13,6%)

Н степень - 1 (3,8%) 2 (8,0%) - 1 (4,5%)

Ш степень - - - - -

До начала лечения у всех обследованных пациентов основной группы язвенная болезнь сопровождалась хеликобактериозом различной степени. Так, у 31 (25,8%) пациента имелась I степень обсеменения слизистой Helicobacter pylori, у 57 (47,5%) пациента - П степень и у 32 (26,7%) больных - Ш степень. К контрольному сроку у 11 (9,2%) пациентов сохранялась I степень обсеменения, у 4 (3,3%) -П степень.

В результате комбинированной антихеликобактерной терапии уровень эрадикации Helicobacter pylori превысил 80%-ный барьер во всех группах, что позволяет сделать вывод о высоком эрадикационном потенциале использованных режимов комбинированного антихеликобактерного лечения. При этом наибольшая частота эрадикации была достигнута при применении джозамицина и кл эритромицин а.

Анализ причин неудавшейся эрадикации показал, что на ее эффективность не оказывали влияния поло-возрастные факторы, а также локализация и размеры язвенных дефектов. С другой стороны, во всех случаях неудавшейся к контрольному сроку эрадикации (у 12,5% обследованных) в анамнезе имела место антибактериальная терапия (зачастую бесконтрольная) по поводу хронических сопутствующих заболеваний. Так, 15 пациентов, у которых сохранялась меньшая по сравнению с исходной степень обсемененности СО Helicobacter pylori после курса антихеликобактерной терапии до начала лечения в гастроэнтерологическом отделении получали антибактериальную терапию по поводу следующих заболеваний: хронический колит (2 случая), хронический пиелонефрит (3 случая), хронический проктит (1 случай), мочекаменная болезнь (1 случай), хронический простатит (1 случай), ревматизм (1 случай), хронический холецистит (6 случаев). Следовательно, можно заключить, что предшествующая антибактериальная терапия может являться фактором, ограничивающим успешность антихеликобактерной терапии.

У больных с хроническим алкоголизмом рубцевание язвенных дефектов в результате комбинированной антихеликобактерной терапии с ранитидином к контрольному сроку наступило у 11 (64,7%), а эрадикация Helicobacter pylori - у 13 (76,4%) из 17 пациентов. До начала лечения I степень обсеменения наблюдалась у 7 (41,2%) больных, II степень - у 8, (47%) и III степень - у 2 (11,8%). После завершения лечения у 2 пациентов сохранялась I степень обсеменения и у 2 - II степень.

Частота рубцевания и эрадикации в результате комбинированного антихеликобактерного лечения с омепразолом у данных пациентов была выше по сравнению с ранитидином и

составила 77,8% и 83,3% соответственно. До начала лечения I степень обсеменения выявлена у 6 (33,3%) пациентов, П степень - у 9 (50,0%) и Ш степень - у 3 (16,7%). После лечения у 3 пациентов из данной группы сохранялась I степень обсеменения.

Следовательно, клиническая эффективность комбинированной антихеликобакгерной терапии с ранитидином у больных с хроническим алкоголизмом оказалась значительно ниже по сравнению с основной группой, в то время как эффективность терапии с омепразолом не различалась у пациентов из основной и дополнительной групп.

Вероятно, продемонстрированные выше изменения во взаимодействии ранитидина и антибактериальных препаратов, связанные с алкогольным поражением печени, обуславливают недостаточную эффективность антихеликобактерной лечения данных пациентов при применении ранитидина. Исходя из этого, больным с хроническим алкоголизмом предпочтительнее назначать антихеликобактерную терапию с омепразолом. После завершения терапии в гастроэнтерологическом отделении данным пациентам рекомендовали лечение у нарколога.

В течение года после завершения курса лечения рецидивы язвенной болезни среди всех обследованных имели место в 9 случаях (5,8%), из них в 5 случаях - у больных с хроническим алкоголизмом. Это позволяет признать, что использованные нами режимы комбинированной антихеликобактерной терапии обладают не только активным противоязвенным и эрадикационным действием, но и хорошим противорецидивным эффектом.

В процессе комбинированного антихеликобактерного лечения побочные эффекты терапии развились у 27 пациентов (22,5%) основной группы (табл. 11). Таблица!!

Частота развития побочных эффектов комбинированного антихеликобактерного лечения

I группа (п=23: 18*+5**) II группа' (п=26: 20*+6**) Ш группа (п=25: 19*+6**) IV группа (п=24: 19*+5**) V группа (п=22: 18*+4**)

Общая частота 6 (26,1%) 7 (26,9%) 3 (12,0%) 4 (16,7%) 7 (31,8%)

*- до 60 лет 4 (22,2%) 5 (25,0%) 3 (15,8%) 3 (15,8%) 4 (22,2%)

**- старше 60 лет 2 (40,0%) 2 (33,3%) 0 1 (20,0%) 3 (75,0%)

Побочные эффекты терапии имели место у 19 из 94 больных в возрасте до 60 лет (20,2%) и у 8 из 26 - старше 60 лет (30,8%), причем отличие между данными показателями было высоко достоверно (р<0,001). При этом во всех случаях (100%) развитие побочных эффектов антихеликобактерной терапии было связано с наличием у пациентов сопутствующих хронических заболеваний гепатопанкреатобшшарной области. Вероятно этим обусловлено преобладание среди пациентов с побочными явлениями антихеликобактерной терапии женщин - 17 (63,0%) по сравнению с мужчинами - 10 (37,0%) - (р<0,01), так как сопутствующие заболевания гепатопанкреатобшшарной области в два раза чаще встречались у женщин.

Среди побочных явлений тошнота и металлический вкус во рту наблюдались у 8 пациентов. У 12 пациентов наблюдались нарушения стула, которым в 2 случаях сопутствовала тошнота и рвота. У 7 пациентов наблюдалась крапивница, у 2-х из них отмечалось окрашивание языка в черный цвет.

Наименьшая частота побочных эффектов и наилучшая переносимость лечения наблюдалась в группах с применением олететрина (Ш) и кларитромицина (IV), что позволяет рекомендовать данные режимы антихеликобактерного лечения как наиболее безопасные для пожилых больных язвенной болезнью и пациентов с сопутствующими заболеваниями гепатобшшарной области.

У больных с хроническим алкоголизмом побочные эффекты терапии в процессе лечения возникли у 14 из 35 пациентов (40%), что значимо превышало частоту побочных эффектов у больных основной группы в возрасте до и после 60 лет (р<0,001). Среди побочных эффектов тошнота и анорексия наблюдались у 6 пациентов, у 4-х из них эти явления сопровождались глосситом и металлическим привкусом во рту; у 8 пациентов отмечались нарушения стула.

Так, в 1А группе у больньрс с хроническим алкоголизмом побочные эффекты наблюдались в 9 случаях; у одного пациента, нарушившего релшм, возникла антабусоподобная реакция, не послужившая, однако, причиной отмены препаратов. Во ПА группе у больных с хроническим алкоголизмом побочные эффекты наблюдались у 5 пациентов. Следовательно, побочные эффекты

комбинированного антихелжобактерного лечения у больных с хроническим алкоголизмом при применении ранитидина по частоте вдвое превосходили режим с применением омепразола.

Полученные данные позволяют выделить группы риска по развитию побочных эффектов комбинированной

антихеликобактерной терапии (рис. 2):

❖ пожилой возраст

пациентов

❖ наличие сопутствующих хронических заболеваний

гепатопанкреатобилиарной области

♦> язвенная болезнь, протекающая на фоне хронического

алкоголизма

Рис. 2. Группы риска по развитию побочных эффектов комбинированной антихеликобактерной терапии

Сопоставление случаев развития побочных эффектов эрадикационной терапии с исходным состоянием печени у больных с хроническим алкоголизмом выявило, что у всех из 14 данных пациентов имелись клинико-лабораторные признаки хронического алкогольного гепатита. Так, у 3-х больных с наиболее выраженными побочными реакциями антихеликобактерного лечения исходно отмечались более высокие уровни транаминаз в крови АсАТ (150,3+14,5 ЕД/л), АлАТ (80,3+12,9 ЕД/л) и ГГТ (392,4±22,5 ЕД/л). У пациентов с побочными эффектами средней степени тяжести исходное повышение уровня трансаминаз было не таким значительным и составляло: АсАТ (100,2±7,4 ЕД/л), АлАТ (60,1+10,2 ЕД/л), ГГТ (280,8+19,5 ЕД/л). Таким образом, исходный уровень повышения трансаминаз крови может служить одним из предикторов степени тяжести побочных реакций комбинированной антихеликобактерной терапии.

Учитывая, что побочные эффекты комбинированной антихеликобактерной терапии развиваются в большинстве случаев на 5+1 день от начала приема антихеликобактерных препаратов, выраженный рост концентрации ранитидина и омепразола в крови у пациентов, относящихся к группам риска по возникновению

побочных реакций, может служить прогностическим критерием их развития, а тяжести побочных явлений соответствует исходный уровень повышения трансаминаз крови.

Влияние антихеликобактерного лечения на качество жизни (КЖ) пациентов основной группы исследовали в процессе мониторинга с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale до начала лечения и спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев после завершения курса лечения. При этом уровень ЮК оценивали в 70% в том случае, если пациенты совсем не ощущали дискомфорта, 60% - если они ощущали легкий и непродолжительный дискомфорт, 50% - мягкий, но более частый дискомфорт, 40% - ощутимый, но не постоянный дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта, 30% - постоянный дискомфорт средней степени тяжести, 20% - тяжелый и 10% - очень тяжелый гастроинтестинальный дискомфорт.

До начала лечения низкий уровень КЖ отмечался у 7 (5,8%) и 25 (20,8%) пациентов, которые испытывали очень тяжелый и тяжелый гастроинтестинальный дискомфорт. Уровень ЮК 30-40% был отмечен у 65 (54,2%) и 40-50% - у 23 (19,2%) больных, соответственно. Таким образом, при поступлении большинство пациентов (80,8%) испытывало постоянный гастроинтестинальный дискомфорт средней и высокой степени тяжести, что соответствует уровню КЖ ниже 40%.

Через 1 месяц после завершения антихеликобактерной терапии в основной группе обследованных не было пациентов с постоянным и тяжелым гастроинтестинальным дискомфортом. У 15 (12,5%) из них уровень КЖ соответствовал 40-50%, у 32 (26,7%) - 50-60%, у 47 (39,2%) - 60-70% и у 26 (21,6%)- 70%. Следовательно, через 1 месяц после завершения антихеликобактерной терапии КЖ всех пациентов значительно возросло и 60,8% из них совсем не испытывали гастроинтестинального дискомфорта либо ощущали легкий и непродолжительный дискомфорт (уровень КЖ был выше 60%), что значимо отличалось от числа пациентов, находящихся до начала лечения на более низких уровнях ЮК (р<0,001).

Через 3 месяца заметно увеличилось число обследованных, перешедших на более высокий уровень КЖ. Так, у 73 (60,8%) из них

наблюдался 70%-ный уровень КЖ, у 31 (25,8%) - 60-70% и у 16 (13,3%)-50-60%.

Наибольший процент пациентов с ЯБ, перешедших на 70%-ный уровень КЖ в результате антихеликобактерной терапии через 1 месяц после окончания лечения, - 29,2% - был отмечен в группе кларитромицина. В группе джозамицина данный показатель составил 23,1%, в группе олететрина - 20,0%, в группе амоксициллина -18,2% и в группе ципрофлксацина - 17,4%. Через 3 месяца после завершения курса лечения наибольший процент пациентов, перешедших на самый высокий уровень КЖ, был отмечен в группе олететрина (68%), от которого с небольшим отставанием шли группы с применением кларитромицина (66,7%). и джозамицина (65,4%), а также ципрофлоксацина (60,9%) и амоксициллина (40,9%). Исходя из этого, было установлено, что режимы комбинированной антихеликобктерной терапии с олететрином, кларитромицином и джозамицином способствуют более быстрому восстановлению полноценного качества жизни пациентов с язвенной болезнью, ассоциировнной с Helicobacter pylori. Соответственно, пациентам с исходно низким уровнем качества жизни могут рекомендоваться фармакотерапевтические режимы с применением олететрина, кларитромицина и джозамицина, так как они способствуют более быстрому его восстановлению.

У большинства обследованных через 6 месяцев после завершения терапия уровень КЖ соответствовал верхним пределам и составлял у 89,2% обследованных 70% и у 10,8% обследованных -60-70%. Спустя 1 год после завершения лечения 70%-ный уровень КЖ был зафиксирован у подавляющего большинства обследованных -96,7%.

Таким образом, приведенные данные позволяют прийти к выводу о том, что комбинированная антихеликобактерная терапия способствует не только излечению язвенной болезни, формированию противорецидивного эффекта, но и улучшению качества жизни пациентов.

В процессе исследования мы проводили фармакоэкономический анализ комбинированной

антихеликобактерной терапии методами стоимостно-эффективного

анализа (cost-effectiveness analysis) и оценки прибавочных затрат (incremental cost-effectiveness ratio). В ходе исследования затраты на курсовое использование отдельных препаратов варьировали между собой (табл. 12).

Таблица 12 Стоимость препаратов для проведения курса _аитнхелнкобактерного лечения_

Препараты Количество приемов Стоимость курса

Ранитидин 28 91 руб. 84 коп.

Омепразол 28 203 руб.84 коп.

Метронидазол 50 65 руб. 00 коп.

Ципрофлоксацин 21 294 руб. 00 коп.

Джозамицин 32 648 руб. 32 коп.

Олететрин 42 57 руб. 96 коп.

Кларитромицин 21 504 руб. 00 коп.

Амокстшллин 21 316 руб. 26 коп.

Соответственно, затратная эффективность использованных режимов комбинированной антихеликобактерной терапии различалась в зависимости от исходной стоимости курса лечения и рассчитывалась нами отдельно для эффективности рубцевания язв и эрадикации Helicobacter pylori (табл. 13).

Таблица 13 Затратная эффективность различных режимов

N Комбинация препаратов Стоимость е,,% е2,% к, к2

I Р* + М1 + Ципрофлоксацин 450 руб. 84 коп. 78,3 86,9 5,7 5,2

П Р + М + Джозамицин 805 руб. 16 коп. 88,5 92,4 9,1 8,7

1П Р + М + Олететрин 214 руб. 80 коп. 84,0 84,0 2,6 2,6

IV Ov + М + Кларитромицин 772 руб. 84 коп. 87,5 91,7 8,8 8,4

V 0 +М + Амоксициллин 585 руб. 10 коп. 72,7 81,9 8,0 7Д

IA Р +М + Джозамицин 805 руб. 16 коп. 64,7 76,4 12,4 10,5

IIA О +М + Джозамицин 917 руб. 16 коп. 77,8 83,3 11,8 11,0

эффективность рубцевания язвенных дефектов; Е2 - эффективность эрадикации Helicobacter pylori-, К| и К2 - коэффициенты затратной эффективности рубцевания и эрадикации

Из представленных данных следует, что наибольшей затратной эффективностью обладает антихеликобактерная терапия больных

язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом, причем рубцевание язвенных дефектов у данных пациентов при использовании ранитидина дает наибольший показатель затратной эффективности рубцевания во всем исследовании, что лишний раз подтверждает нецелесообразность применения ранитидина у данных пациентов.

В основной группе обследованных высокая затратная эффективность была отмечена при лечении джозамицином и кларитромицином, причем характерно, что ее показатель по рубцеванию язвенных дефектов во всех случаях превышал таковую для эрадикации Helicobacter pylori, что обуславливает необходимость дальнейшей разработки эффективных средств воздействия на ульцерозно измененную слизистую, индуцирующих репаративные процессы и повышающих эффективность рубцевания язвенных дефектов.

Далее мы провели расчет коэффициентов эффективности прибавочных затрат, ранжируя использованные режимы антихеликобактерной терапии по их эффективности (табл. 14).

Таблица 14 Коэффициенты эффективности дополнительных

N Затраты (С) Эффект, в % (Е) Дополнительные затраты (дС) Дополнительный эффект (дЕ) Коэффициент (аС/ЙЕ)

V 585 руб. 10 коп. 72,7 585 руб. 10 коп. 72,7 8,0

I 450 руб. 84 коп. 78,3 -134 руб. 16 коп. 5,6 -24,0

Ш 214 руб. 80 коп. 84,0 -236 руб. 04 коп. 5,7 -41,4

IV 772 руб. 84 коп. 87,5 558 руб. 04 коп. 3,5 159,4

П 805 руб. 16 коп. 88,5 32 руб. 32 коп. 1,0 32,3

Исходя из полученных данных, антихеликобактерная терапия язвенной болезни с амоксициллином однозначно уступает лечению с применением ципрофлоксацина и олететрина, при которых расходуются меньшие затраты при большей эффективности. Режимы с применением кларитромицина и джозамицина дают более высокую частоту рубцевания язвенных дефектов, однако увеличение эффективности на 1% при применении кларитромицина потребует увеличения расходов на 159 руб. 40 коп. по сравнению с наиболее дешевым режимом терапии (в группе олететрина), а возрастание

частоты рубцевания при использовании джозамицина увеличит расходы на 32 руб. 30 коп.

Расчеты коэффициентов дополнительных затрат по эрадикации Helicobacter pylori представлены в табл. 15.

Таблица 15 Коэффициенты эффективности дополнительных

затрат на эраднкацию Helicobacter pylori _

N Затраты (С) Эффект, в % (Е) Дополнительные затраты (ДС) Дополнительный эффект (дЕ) Коэффициент (дС/дЕ)

V 585 руб. 10 коп. 81,9 585 руб. 10 коп. 81,9 7,1

III 214 руб. 80 коп. 84,0 -370 руб. 30 коп. 2,1 -176,3

I 450 руб. 84 коп. 86,9 236 руб. 04 коп. 2,9 81,4

IV 772 руб. 84 коп. 91,7 322 руб. 04 коп. 4,8 67,1

II 805 руб. 16 коп. 92,4 32 руб. 32 коп. 0,7 46,2

Сравнительный анализ затратной эффективности режимов комбинированной антихеликобактерной терапии по эрадикации Helicobacter pylori в целом соответствуют данным по эффективности рубцевания язвенных дефектов, с той лишь разницей, что терапия с использованием ципрофлоксацина дает более высокий уровень эрадикации, увеличение частоты которой по сравнению с группой олететрина потребует увеличения расходов на 81 руб. 04 коп. В сопоставлении с этим повышение частоты эрадикации при использовании кларитромицина и джозамицина потребует не такого значительного увеличения расходов.

В целом, из представленных данных можно заключить, что наиболее эффективные режимы комбинированной антихеликобактерной терапии - с применением джозамицина и кларитромицина - обладают наряду с этим и наибольшей затратной эффективностью.

ВЫВОДЫ

1. В клинической картине язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, у больных среднего возраста доминируют эпигастральные боли (91,5%), изжога и отрыжка (76,6%), в то время как у пожилых пациентов заболевание преимущественно проявляется диспептическими расстройствами (100%), нарушениями стула в виде запоров (88,5%) и снижением массы тела (76,9%). У больных язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма картина абстиненции характеризуется преобладанием висцеральных нарушений в виде болевого синдрома (100%), синдрома желудочной (100%) и кишечной (48,6%) диспепсии. В большинстве случаев (91,4%) обострению язвенной болезни у данных пациентов предшествует алкоголизация.

2. Устранение симптомов язвенной болезни под влиянием антихеликобактерной терапии происходит в среднем на 5-6 день лечения вне зависимости от возраста пациентов и выбора антисекреторного препарата. Клинические проявления язвенной болезни у больных с хроническим алкоголизмом купируются в более поздние сроки независимо, от стадии алкоголизма и исходного состояния печени.

3. При комбинированном антихеликобактерном лечении с омепразолом у всех больных, вне зависимости от использованных антибактериальных препаратов, а также возраста и наличия хронического алкоголизма, было получено нормацидное, а в ряде случаев и гипоацидное состояние секреции. После отмены омепразола уровень pH практически не снижался, что свидетельствует о его выраженном постантиацидотическом эффекте, в отличие от ранитидина, который оказывает умеренный антиацидотический эффект и не обладает постантиацидотическим действием.

4. Наиболее эффективными, режимами антихеликобактерной терапии оказались комбинации ранитидин+метронидазол+джоза-мицин и омепразол+метронидазол+кларитромицин, при которых частота рубцевания язвенных дефектов и эрадикации Helicobacter pylori превышает 87% и 91% соответственно. Эти же режимы обладают и наибольшей затратной эффективностью. Более дешевым

и сопоставимым по эффективности режимом эрадикации является комбинация ранитидин+метронидазол+олететрин, клиническая эффективность которого составляет 84%.

5. Взаимодействие антисекреторных и антибактериальных препаратов в процессе комбинированной антихеликобактерной терапии приводит к возрастанию максимальных концентраций ранитидина и омепразола в крови после присоединения к ним метронидазола и антибиотиков при всех исследованных режимах фармакотерапии. У пациентов с хроническим алкоголизмом не наблюдается достоверной динамики концентрации антисекреторных препаратов в крови. Соответственно, клиническая эффективность лечения пациентов с хроническим алкоголизмом при применении ранитидина (частота рубцевания - 64,7%, частота эрадикации Helicobacter pylori - 76,4%) ниже по сравнению с использованием омепразола (77,8% и 83,3% соответственно).

6'. Побочные эффекты антихеликобактерной терапии в среднем наблюдаются у 22,5% обследованных, достоверно чаще развиваются у пожилых больных и. во всех случаях связаны с наличием сопутствующих хронических гепатобилиарных заболеваний. Наибольшая частота побочных реакций отмечена при применении амоксициллина, джозамицина и ципрофлоксацина, наименьшая -при использовании кларитрормицина и олететрина. Высокая частота побочных эффектов (40%) наблюдается у больных язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма. Развитию побочных эффектов комбинированной антихеликобактерной терапии предшествует выраженный рост концешрации ранитидина и омепразола в крови, что может служить прогностическим критерием их развития.

7. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale показало, что до начала лечения большинство из них (80,8%) испытывало посшяппый гастромпеешиальны!! дискомфорт средней и высокой степени тяжести, что соответствовало уровню КЖ ниже 40%. Через 1 месяц после завершения антихеликобактерной терапии КЖ всех пациентов значительно возросло и 60,8% из них совсем не испытывали гастроинтестинального дискомфорта либо

ощущали легкий и непродолжительный дискомфорт (уровень КЖ выше 60%).

8. Через 6 месяцев после завершения антихеликобактерного лечения у большинства обследованных пациентов (89,2%) уровень КЖ соответствовал верхнему пределу и составлял 70%. Соответственно, комбинированая антихеликобктерная терапия с ранитидином (омепразолом), метронидазолом и антибиотиком (олететрином, кларитромицином, джозамицином, амоксициллином и ципрофлоксацином) способствует значительному возрастанию качества жизни пациентов с язвенной болезнью.

9. Увеличение эффективности рубцевания язвенных дефектов на 1% при применении кларитромицина требует увеличения расходов на 159 руб. 40 коп. по сравнению с наиболее дешевым режимом терапии (с использованием олететрина), а возрастание частоты рубцевания при использовании джозамицина увеличвает расходы на 32 руб. 30 коп. на одного больного.

10. Антихеликобактерное лечение с использованием ципрофлоксацина дает более высокий уровень эрадикации, однако по сравнению с применением олететрина требует увеличения расходов на 81 руб. 04 коп на одного пациента. В то же время повышение частоты эрадикации при использовании кларитромицина и джозамицина требует меньшего увеличения расходов. При всех исследованных режимах антихеликобактерной терапии показатель затратной эффективности рубцевания язвенных дефектов превышает затратную эффективность эрадикации Helicobacter pylori.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированная антихеликобактерная терапия с использованием ранитидина (омепразола), метронидазола и антибиотика (ципрофлоксацина, джозамицина, олететрина, кларитромицина или амоксициллина) при последовательном присоединении антибактериальных препаратов к антисекреторному обладает хорошим клиническим и протаворецидивным эффектом и повышает качество жизни пациентов, вследствие чего может являться средством выбора в лечении язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori.

2. Учитывая необратимый характер ингибирования желудочной секреции и выраженный антисекреторный эффект омепразола при назначении с антихеликобактерными препаратами можно рекомендовать уменьшать его суточную дозу до 20 мг.

3. Изменение клинической картины абстиненции у больных хроническим алкоголизмом с преобладанием висцеральных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может служить показанием для проведения у них эзофагогастродуоденоскопии с целью выявления язвенной болезни.

4. Учитывая, что клиническая эффективность терапии с ранитидином у больных с хроническим алкоголизмом снижена, данным пациентам предпочтительнее назначать антихеликобактерное лечение с омепразолом.

5. При проведении комбинированной антихеликобактерной терапии следует учитывать, что группами риска по развитию побочных эффектов являются пожилые больные, пациенты с хроническими заболеваниями гепатобилиарной области и больные язвенной болезнью, протекающей на фоне хронического алкоголизма.

6. Пациенты, относящиеся к группам риска по развитию побочных эффектов, с целью их предупреждения нуждаются в проведении терапевтического мониторинга концентрации антисекреторных препаратов в крови. В качестве более безопасных режимов эрадикационной терапии им можно рекомендовать лечение с применением олететрина или кларитромицина.

7. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale до начала и после завершения курса антихеликобактерного лечения позволяет детально оценить степень гастроинтестинального дискомфорта и отсроченную эффективность проводимого лечения.

8. Пациентам с низким уровнем качества жизни, обусловленном язвенной болезнью, рекомендуются фармакотерапевтические режимы с применением олететрина, кларитромицина или джозамицина, которые способствуют более быстрому восстановлению качества жизни пациентов.

ОСНОВНЫЕ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимодействие противоязвенных и антихеликобактерных препаратов у больных язвенной болезнью желудка и

/ двенадцатиперстной кишки // Тезисы докладов VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 19-23 апреля 1999 г.

- С. 354. (Соавторы: Верткин A.JL, Машарова A.A., Максимова К.Л.).

2. Особенности пресистемного метаболизма противоязвенных препаратов у больных с хроническим алкоголизмом // Материалы Ш научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования "Успехи теоретической и клинической медицины". Выпуск 3. - М., 1999. - С. 140-141. (Соавтор: Лисовик Ж.А.).

3. Предупреждение токсических эффектов антихеликобактерной терапии в процессе лекарственного мониторинга // Материалы Ш научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования "Успехи теоретической и клинической медицины". Выпуск 3. - М., 1999. - С. 142. (Соавтор: Лисовик Ж.А.).

4. Терапевтический мониторинг ранитидина при комбинированном лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Клиническая фармакология и терапия.

- 1999. - № 1. - С. 19-21. (Соавторы: Мартынов А.И., Верткин А.Л., Машарова А.А, Химич Ю.А., Авилова O.A.).

5. Фармакокинетическое взаимодействие омепразола с антихеликобактерными препаратами и его влияние на

\ антисекреторный эффект у больных язвенной болезнью // Тезисы - научного форума "Фарминдустрия-99" "Достижения клинической фармакологии". - М., 1999. - С. 27-28. (Без соавторов).

6. Влияние эффекта "первого прохождения" через печень на концентрацию в крови и эффективность комбинированной противоязвенной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрокгологии. - 1999. - Том IX, № 1. - С. 118. (Соавторы: Верткин А.Л., Химич Ю.А., Бармина A.A., Артамонов В.Е.).

7. Коррекция печеночной энцефалопатии различными гепатопротекторами // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 1999. - Том IX, № 1. - . 119. (Соавторы: Верткин A.JL, Любшина О.В.).

8. Опыт применения новых эрадикационных программ в лечении хеликобактерной инфекции, резистентной к метронидазолу // Российский журнал гастроэнтерологии, „гепатологии и колопроктологии. - 1999. - Том IX, № 5. - .С. 35. (Соавторы: Машарова А.А., Вовк Ё.Й., Артамонов В.Ё ~Ряузова"Е.Г.).

9. Побочное дисбиотическое действие антихеликобактерной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 1999. - Том IX, № 5. - С. 58. (Без соавторов).

10. Прогностические критерии безопасности антихеликобактерной терапии при сопутствующих болезнях печени // Российский журнал гастроэнтерологии, .... гепатологии и колопроктологии. - 1999. - Том ЕХ, № 5. -(С. 166. (Соавтор: Химич Ю.А.).

11. Терапевтический мониторинг противоязвенных препаратов на автоматическом анализаторе REMEDÍ HS Drug Profiling System // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - № 9. - С. 38. (Без соавторов).

12. Усовершенствованный способ подготовки сыворотки крови для фармакологического и токсикологического анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - № 11. - С. 47. (Соавтор: Лисовик Ж.А.).

13. Дисбактериоз кишечника как побочное действие антибиотикотерапии. Учебное пособие. - Владикавказ, 1999. - 50 с. (Соавтор: Габуева Ж.В.).

14. Эффективность и безопасность комбинированной антихеликобактерной терапии у пожилых пациентов под контролем терапевтического мониторинга ранитидина и омепразола // Клиническая геронтология. - 1999. ■ № 2. - С. 21-26. (Соавторы: Верткин А.Л., Машарова А.А., Химич Ю.А.).

15. Фармакологический мониторинг у пожилых больных язвенной болезнью с сопутствующей патологией // Клиническая геронтология. - 1999. - № 3. - С. 70. (Соавтор: Лисовик Ж.А.).

16. Helicobacter pylori и язвы старческого возраста // Клиническая геронтология. - 1999. - № 3. - С. 71. (Соавтор: Куликова О.Е.).

17. Критерии выбора противоязвенных препаратов для пожилых больных // Клиническая геронтология. - 1999. - № 3. - С. 71. (Соавторы: Мартынов А.И., Верткин А.Д.).

■ 18. Повышение эффективности и безопасности комбинированного антихеликобактерного лечения с помощью терапевтического мониторинга ранитидина и омепразола // Лекарства

- человеку. - 1999. - Том XI, № 3. - С. 5-11. (Без соавторов).

19. Описание изобретения к патенту Российской Федерации "Способ лечения язвенной болезни" // Российское агентство по патентам и товарным знакам. -RU. - № 2141661. - С. 1-6. (Соавторы: Верткин А.Л., Машарова А.А., Бармина А. А., Авилова О-А.).^-

20. Клиническая эффективность сочетанного прмГенения джозамицина и ранитидина в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина. - 2000. - № 3.

- С. 46-50. (Соавторы: Маев И.В., Верткин А.Л., Вовк Е.И., Машарова А. А., Лебедева Е.Г.).

21. Эффективность и переносимость 10-дневного курса антихеликобактерной терапии с джозамицином // ЗападноСибирский терапевтический форум Тюмень-2000 "Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов". - 18-19 января 2000 г. - С. 9. (Без соавторов).

22. Биотерапевтическая коррекция антибиотикоин-дуцированного дисбактериоза // Западно-Сибирский терапевтический форум Тюмень-2000 "Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов". - 18-19 января 2000 г. - С. 9-10. (Соавторы: Габуева Ж.В., Плиева Е.Н.).

22. Побочные эффекты антихеликобактерной терапии: прогностические критерии их развития и коррекция II Российский

журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2000. -Том X, № 1. - С. 34-38. (Соавторы: Верткин А.Л., Мартынов А.И., Колобов C.B.).

23. Особенности взаимодействия противоязвенных препаратов у больных язвенной болезнью, страдающих алкоголизмом // Лекарства - человеку. - 2000. - Том XII, № 1. - С. 19-25. (Без соавторов).

24. Влияние комбинированной антихеликобактерной терапии на иммунный статус и качество жизни пациентов с язвенной болезнью // Лекарства - человеку. - 2000. - Том XII, № 2. - С. 35-41. (Без соавторов).

25. Динамика показателей клеточного иммунитета при антихеликобактерном лечении язвенной болезни // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 9. - С. 41. (Без соавторов).

26. Результаты интрагастральной рН-метрии под влиянием антихеликобактерной терапии у пациентов с язвенной болезнью // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 9. - С. 41-42. (Без со'авторов).

27. Конкурентное взаимодействие омепразола и джозамицина в процессе печеночной биотрансформации цигохромом Р450 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2000. - Том X, № 1. - С. 33. (Без соавторов).

28. Влияние гепатопанкреатобилиарной патологии на переносимость антихеликобактерной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2000. - Том X, № 1. - С. 33. (Соавторы: Габуева Ж.В., Плиева E.H.).

29. Взаимодействие противоязвенных препаратов и эффективность антихеликобактерной терапии больных, страдающих алкоголизмом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2000. - Том X, № 4. - С. 54-58. (Соавторы: Верткин А.Л., Маев И.В., Химич Ю.А., Машарова A.A., Бармина A.A., Вовк Е.И., Авилова O.A.).

30. Фармакоэкономика антихеликобактерной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2000. - Том X, № 5. - С. 16. (Без соавторов).

31. Влияние антихеликобактерной терапии на качество жизни пациентов с язвенной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2000. - Том X, № 5. - С. 147. (Без соавторов).

32. Комбинированная антихеликобактерная терапия язвенной болезни: эффективность, фармакоэкономический аспект и влияние на качество жизни пациентов // Российский гастроэнтерологический журнал. - 2000. - № 2. - С. 41-47. (Без соавторов).

33. Повышение эффективности и безопасности комбинированного антихеликобактерного лечения больных язвенной болезнью с применением современных клинико-фармакологических подходов // Клиническая медицина. - 2000. - № 9. - С. 44-47. (Без соавторов).

34. Дисбиотические эффекты комбинированной антибактериальной терапии воспалительных заболеваний и их коррекция // Вестник последипломного медицинского образования. -2000. - № 1. — С. 39. (Без соавторов).

35. Оптимизация лекарственной терапии с применением токсикологического анализа //, Токсикологический вестник. - 2000. -№ 4. - С. 2-5. (Без соавторов).

36. Helicobacter pylori и рациональная фармакотерапия язвенной болезни // Московские аптеки. - 2000. - № 7. - С. 22. (Без соавторов).

37. Клинические симптомы язвенной болезни, ассоциированной с Н. pylori, и сроки их устранения у пожилых больных // Клиническая геронтология. - 2000. - № 7-8. - С. 76. (Без соавторов).

38. Частота рубцевания язвенных дефектов у пожилых пациентов при различных режимах эрадикационной терапии // Клиническая геронтология. - 2000. - № 7-8. - С. 76-77. (Без соавторов).

39. Вторичные иммунодефицитные состояния, обусловленные антибактериальной терапией, и их коррекция // Клиническая геронтология. - 2000. - № 7-8. - С. 77. (Габуева Ж.В., Плиева Е.Н., Балашова М.В.).

40. Стоимостно-эффективный анализ антихеликобактерной терапии язвенной болезни // Проблемы стандартизации в здравоохранении. -2000. - № 11. - С. 95-96. (Без соавторов).

41. Оптимизация антихеликобактерной терапии язвенной болезни на основе современных методов фармакокинетического анализа // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 11. -С. 37-39. (Без соавторов).

42. Фармакоэкономический анализ комбинированной антихеликобактерной терапии // Топ-медицина. - 2001. - № 3. -С. 30-31. (Без соавторов).

43. Методологическое значение терапевтического мониторинга для клинической фармакологии и внутренней медицины // Материалы итоговой научной работы клинических фармакологов за 2000 год. - М., 2001. - С. 7-9. (Без соавторов).

44. The effectiveness of various hepatoprotectors in correcting hepatic encephalopathy // Third Annual Congress of Gastrointestinal Surgery and Hepatology & First Congress of Hepato Pancreato Biliary Club. - March 16-19,1999. - Luxor, Egypt.

45. The influence of Hepatopancreatobiliary Pathology on the Tolerance of Antichelicobacterial therapy // European Congress of the Hepato-Pancreato-Biliary Association. - May, 24-28,1999. - Budapest.

46. Antichelicobacterial Omeprazole Therapy Effectiveness and Tolerance for Elderly People with Ulcer // The Canadian Journal of Gastroenterology. - July/August 1999.-P. 157-158.

47. The criteria of prediction of the development of antichelicobacterial therapy side effects // 8th United European Gastroenterology Week. - Brussels, November 25th - 30th, 2000.