Клинико-фармакологическая характеристика анксиолитического действия нового пептидного препарата селанк

Сюняков, Тимур Сергеевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-фармакологическая характеристика анксиолитического действия нового пептидного препарата селанк

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сюняков, Тимур Сергеевич Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-фармакологическая характеристика анксиолитического действия нового пептидного препарата селанк

На правах рукописи

СЮНЯКОВ

Тимур Сергеевич

42698

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНКСИОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НОВОГО ПЕПТИДНОГО ПРЕПАРАТА СЕЛАНК

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология 14.01.06 - Психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 3 2311

Москва-2010

4842698

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Незнамов Григорий Георгиевич Телешова Евгения Сергеевна

Воронина Татьяна Александровна Дубницкая Этери Брониславовна

Ведущая организация - ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «27» января 2011 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д001.024.01 при

НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в ученой части НИИ фармакологии имени В. В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Россия, г. Москва, ул. Балтийская, д. 8.

Автореферат разослан «_» декабря 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Вальдман

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. До настоящего времени поиск и разработка новых анксиолитиков остается актуальной проблемой. Прежде всего, это связано с характерной для тревожных расстройств высокой распространенностью [Kessler R.C., 1996; Magee WJ. et al., 1996], тенденцией к хроническому течению [Hirschfeld, R.M.A. 1996; Keller М.В., 2000], ухудшением социальной и профессиональной адаптации [Leon А. С. et al., 1995; Wittcfaen H.U. et al., 2000], снижением качества жизни [Massion A. et al., 1993; Kessler R.C. et al., 1999], повышенным использованием медицинских ресурсов [Roy-Byrne P.P., Katon W., 1997; Rice D. P., Miller, L. S., 1998; Greenberg P. E. et al., 1999] и высокими прямыми и косвенными экономическими затратами [Simon G. et al., 1995; Greenberg P.E., 1999].

Исследования последних десятилетий показали гетерогенность патогенетических механизмов тревоги с вовлечением множества рецепторных систем и звеньев нейропередачи. В этой связи, хотя до настоящего времени остается актуальным поиск «идеального» анксиолитика, эффективного при всех тревожных расстройствах и не обладающего побочными эффектами [Gershon S., Eison A.S., 1983; Argyropoulos S.V. et al., 2000; Baldwin D.S. et al., 2007], все более отчетливо выявляется необходимость расширения арсенала препаратов этой группы, каждый из которых найдет применение с учетом данных об индивидуальных патогенетических механизмах развития тревоги [Середенин С.Б., 2007]. Указанная позиция нашла отражение в современной классификации анксиолитических средств, в которой с учетом данных о генезе тревожных нарушений определены направления поиска новых соединений, обладающих противотревожной активностью, при этом в качестве одного из перспективных выделяется создание анксиолитиков на основе регуляторных пептидов [Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2002].

В результате многолетних фундаментальных исследований в Институте фармакологии РАМН и Институте молекулярной генетики РАН создан новый анксиолитик селанк, являющийся синтетическим аналогом

тетрапептида тафцина, к молекуле которого с С-конца добавлена последовательность Про-Гли-Про, защищающая его от действия протеолитических ферментов [Ашмарин И.П., Мясоедов Н.Ф., Каменский А.А., 2002]. По сравнению с тафцином гептапептид обладает более сильным и длительным центральным действием [Семенова Т.П. и др., 1989; Kozlovskaya М.М. et al., 2003; Kozlovskii I.I. et al., 2003]. По результатам экспериментальных исследований селанк изменяет кругооборот катехоламинов у животных с нарушенной активностью лимбической системы головного мозга и восстанавливает обусловленные ее поражением нарушения поведения, изменяет активность ключевых ферментов, контролирующих биосинтез моноаминов de novo, и является ингибитором энкефалиназ [Середенин С.Б. и др., 1995, Зозуля А.А. и др., 2002]. Изучение селанка на различных экспериментальных моделях тревоги выявило у препарата анксиолитическое действие [Середенин С.Б. и др., 1995, 1998; Козловская М.М. и др., 1999]. Наряду с этим, в спектре его психотропной активности был выявлен стимулирующий компонент [Семенова Т.П. и др., 2003; Середенин С.Б. и др., 1995], а также активирующее влияние на когнитивные функции [Козловская М.М. и др.,1998].

Полученные данные явились основанием для предположения о возможности завершения разработки препарата селанк в качестве перспективного анксиолитического средства.

Одним из важных этапов создания новых оригинальных лекарственных средств является их изучение с оценкой реализующихся в клинических условиях основных эффектов препарата, особенностей терапевтического действия и эффективности. В соответствии с этим было проведено клиническое исследование селанка в качестве анксиолитического средства.

Данное исследование выполнено в рамках темы НИР «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы, создание нейрохимических основ для разработки новых, оригинальных нейропсихотропных средств», № 01.960.008094.

Цель исследования

Клинико-фармакологический анализ особенностей анксиолитического действия селанка при тревожных расстройствах для определения возможности и перспектив его практического применения в качестве анксиолитического средства.

Задачи исследования

1. Клинико-фармакологический анализ анксиолитического действия селанка у больных с тревожными расстройствами различной структуры.

2. Изучение особенностей реализации анксиолитического действия и эффективности селанка в сравнении с медазепамом у больных с адекватными спектру его психотропной активности простыми по структуре тревожными и тревожно-астеническими состояниями при генерализованном тревожном расстройстве и неврастении.

3. Фармако-ЭЭГ характеристика действия селанка.

4. Изучение влияния селанка на психофизиологическое состояние больных.

5. Разработка рекомендаций по применению селанка в качестве анксиолитика у больных с тревожными расстройствами.

Научная новизна исследования

Впервые в клинических условиях подтверждены данные экспериментальных исследований о наличии у нового пептидного препарата селанка анксиолитического действия со стимулирующим компонентом.

Получены данные о различиях эффективности селанка у больных с простыми и сложными по структуре тревожными расстройствами.

Выявлено своеобразие динамических характеристик эффекта селанка в виде наблюдающегося у 40% больных быстрого (критически развивающегося) действия препарата, принципиально отличающего его от типичных анксиолитиков.

Установлено позитивное влияние препарата на показатели психофизиологического состояния.

Показано, что анксиолитическое действие и эффективность селанка сопоставимы с действием медазепама при меньшей выраженности побочных эффектов.

Практическая значимость исследования

Получены практически значимые результаты о наиболее полной реализации анксиолитического эффекта препарата и его высокой эффективности у больных с простыми по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами.

Установлена парциальность терапевтического действия селанка у больных с тревожно-фобическими и тревожно-ипохондрическими расстройствами в виде незначительной редукции тревоги при интактности психопатологической симптоматики более глубоких регистров.

Результаты пилотного клинического исследования селанка в качестве анксиолитического средства представлены в виде отчета в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации и явились основой для разработки протокола и разрешения III фазы мультацентрового клинического исследования препарата.

Разработаны рекомендации о практическом применении селанка в качестве анксиолитического средства у больных с тревожными расстройствами.

Результаты исследования и разработанные рекомендации внедрены в деятельность Учреждения Российской академии медицинских наук «Научный центр психического здоровья РАМН», Государственного бюджетного учреждения города Москвы «Психиатрической клинической больницы №12» Департамента здравоохранения города Москвы, НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН.

Личный вклад автора

Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализа данных литературы по теме работы, проведения исследования и анализа полученных результатов.

Основные сведения об апробации работы и публикациях Результаты работы доложены на 4-ой и 5-ой Международных конференциях «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам» (Москва, 2006, 2010), Научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007г.), Региональной конференции \УРА «Традиции и инновации в психиатрии» (Санкт-Петербург, 2010), XVII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Научно-практической конференции «Биологическая психиатрия - клинической психиатрии» (Москва, 2010), межлабораторных конференциях НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН (2009-2010). Основные материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах, в том числе в 1 статье в журнале, входящем в перечень ВАК.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 2 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 32 таблицы и 22 рисунка. Библиографический указатель включает 78 отечественных и 179 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ В соответствии с основными задачами исследования изучение действия препарата проводилось в 2 этапа. На первом пилотном этапе, ориентированном, преимущественно, на определение того, на сколько полно в клинических условиях реализуются основные эффекты препарата, клинико-фармакологическое изучение селанка проводилось при коротком 5-дневном

курсе у больных с разной структурой тревожных расстройств - с простыми по структуре тревожными нарушениями при «Генерализованном тревожном расстройстве» (ГТР) (Р41.1) и «Неврастении» (Р48.0) и сложными, соответствующими диагностическим критериям «Тревожно-фобических» (Р40,0) и «Тревожно-ипохондрических (нозофобии)» (Р45.2) расстройств по МКБ-10, Второй, расширенный, этап исследования проводился на основании полученных на первом этапе данных о положительных терапевтических результатах применения селанка у больных с простыми по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами и парциальности терапевтического ответа при более сложных тревожных нарушениях, при которых симптоматика более глубокого регистра остается интактной к действию препарата. В рамках этого этапа проводилось изучение действия и эффективности препарата при 14-дневном курсе терапии у больных с ГТР и неврастенией в сравнении с «дневным» анксиолитиком бензодиазепиновой структуры медазепамом.

Изучено 62 больных в возрасте от 18 до 50 лег без сопутствующей соматической, неврологической и наркологической патологии; их краткая характеристика представлена в табл. 1 и 2.

Исследование проведено по стандартным протоколам, включающим период отмены препаратов у больных, ранее получавших терапию. Контрольными периодами исследования на первом этапе являлись: фон, 3 и 5 дни курсовой терапии, а также оценка устойчивости эффекта через 2 дня после отмены селанка, на втором: фон, 3,7 и 14 дни терапии.

Селанк использовался в оптимальной терапевтической суточной дозе 2700 мкг, разделенной на 3 приема, в виде капель для интраназального применения. Медазепам применялся в суточной дозе 30 мг, также разделенной на 3 приема. Изучение действия селанка и медазепама проводилось с анализом основных эффектов препаратов при их однократном и длительном (курсовом) применении.

Таблица 1.

Краткая характеристика больных, включенных в исследование первого

этапа клинического изучения селанка.

Параметры Диагностические рубрики Всего

НА ГТР ТИР ТФР

Пол м. 2 1 1 1 5

ж. 9 9 4 3 25

Средний возраст (лет) 32,9±9,00 38,3±9,79 35,6±8,08 38,0±7,05 35,6±8,82

Средняя длительность состояния (мес.) 8,70*6,59 9,10±9,71 72,00±58,44 9,00±5,51 24,7±20,06

Примечания: НА - неврастения, ГТР - генерализованное тревожное расстройство, ТИР ~ тревожно-ипохондрическое расстройство, ТФР - тревожно-фобическое

расстройство. Средние значения приведены со стандартными отклонениями.

Таблица 2.

Краткая характеристика больных, включенных в исследование второго

этапа клинического изучения селанка.

Диагностические рубрики

Параметры НА ГТР Всего

CEJIAHK

Пол м. 2 3 5

ж. 10 7 17

Средний возраст (лет) 41,20±10,11 40,20±8,13 40,70±8,94

Средняя длительность состояния (мес.) 9,20*11,59 9,60±9,47 9,40±10,30

МЕДАЗЕПАМ

Пол м. 0 0 0

ж. 5 5 10

Средний возраст (лет) 37,40±8,47 36,20±12,74 36,80±10,22

Средняя длительность состояния (мес.) 7,20±2,68 6,20±0,45 6,70±1,89

Примечания: НА - неврастения, ГТР - генерализованное тревожное расстройство. Средние значения приведены со стандартными отклонениями.

Для оценки особенностей психотропной активности и эффективности селанка и препарата сравнения использовались стандартизованные методики, включавшие клинические, психологические, психо- и элекгрофизиологические:

1. Шкала оценки депрессии Гамильтона (HDRS) использовалась на этапе скрининга для исключения из выборки больных с депрессивными нарушениями [Hamilton М., 1967].

2. Карта клинического описания действия однократной тестовой дозы препарата, основанная на интегральной экспертной клинической оценке преобладающих эффектов препарата и определении у каждого конкретного больного индивидуального типа фармакологического ответа [Neznamov G.G., Bochkarev V.K., Seredenin S.B., 1994].

3. Шкала оценки выраженности симптоматики - "Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами", которая позволяет получить объективные количественные данные о терапевтической динамике психопатологической симптоматики [Александровский Ю.А., Руденко Г.М., Незнамов Г.Г. и др., 1984]. Ранее разработанные подходы к специальной группировке симптомов дают возможность оценить клинико-фармакологические эффекты препаратов: анксиолитический, влияние на показатели психической активности и уровня бодрствования (характеризующие стимулирующее или седативное действие препарата), влияние на пониженное настроение («антигипотимический» эффект), влияние на нарушения ночного сна, вегетотропный и миорелаксантный эффекты [Незнамов Г.Г., 1986].

4. Шкала общего клинического впечатления (CGI), используемая для оценки эффективности и выраженности побочных эффектов препаратов и позволяющая количественно оценить изменение в процессе лечения показателей «тяжести состояния», «общего улучшения», «терапевтической эффективности» и «выраженности побочных эффектов» [Guy W., 1976].

5. Методика Спилбергера-Ханина, направленная на оценку реактивной (ситуационной) тревожности [Ханин ЮЛ., 1976].

6. Тест дифференцированной оценки состояния, используемый для субъективной оценки самочувствия, активности и настроения [Доскин В.А., Лаврентьева H.A., Мирошников Н.П. и др., 1973].

7. Шкала оценки тревоги Гамильтона (HARS), используемая для характеристики состояния и анксиолитического действия препаратов [Hamilton М., 1959].

8. Шкала тревоги Цунга (ARS Zung), используемая для динамической самооценки индекса тревоги [Zung W.W., 1971].

9. Компьютеризованная методика оценки психофизиологического состояния [Морозов И.С., Жирнов E.H., Барчуков В.Г. и др., 1992].

10. Фармако-ЭЭГ исследование действия однократной тестовой дозы селанка (900 мкг) на основе оценки реакций узкополосных составляющих спектра ЭЭГ от 8 областей мозга: затылочных (02, 01), теменных (Р4, РЗ), центральных (С4.СЗ) и лобных (F4, F3) правого и левого полушарий. Данные ЭЭГ-профиля препарата представлялись в единицах Т-критерия. И. Для оценки соматического статуса больных и нежелательных явлений проводились клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, консультации терапевта, невропатолога.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием непараметрических критериев Уилкоксона, Манна-Уитни, корректированного по методу Yates %2-теста, корреляционного анализа методом Спирмена и параметрического t-теста. При проведении статистических расчетов использовались уровни достоверности при р<0,1, р<0,05 и р<0,01. Статистические расчеты производились при помощи программ «Microsoft Excel 2007», Statsoft Statistica v. 7.0,

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На первом этапе исследования выявлены различия терапевтического действия селанка у больных со структурно простыми и сложными тревожными расстройствами (рис. 1). При простых тревожных и тревожно-астенических нарушениях наблюдалось быстрое ослабление симптоматики, определяющей состояние больных, в ряде случаев с почти полной ее редукцией после первых приемов препарата. К 3 дню терапии отмечалось достоверное уменьшение выраженности симптоматики, отражающей гиперестетические (р<0,01) и астенические (р<0,01) нарушения, а также показателей уровня бодрости (р<0,05), гипотимии (р<0,01) и нарушений сна (р<0,01). К 5 дню терапии статистически значимую обратную динамику претерпевала и вегетативная составляющая болезненного состояния (р<0,01). При структурно сложных тревожно-фобических и тревожно-ипохондрических расстройствах действие селанка ограничивалось менее

з:о

Рисунок 1. Динамика психопатологической симптоматики, отражающей отдельные фармакологические эффекты селанка, у больных с простыми и сложными по структуре тревожными расстройствами.

Примечание: По оси абсцисс - психофармакологические эффекты и дни терапии, ординат - баллы шкалы. Симптоматика: 1. Тревожные расстройства; 2. Нарушения сна; 3. Астенические расстройства (включая уровень бодрствования и пониженное настроение); 4. Вегетативные расстройства; 5. Невротические расстройства. * - достоверные различия по сравнению с фоном при р<0,05. ** - при р<0,01.

выраженным позитивным влиянием на признаки эмоционального напряжения и истощаемости психической деятельности (достоверная редукция тревожных и астенических расстройств при р<0,05 наблюдалась к 5 дню терапии, а через 2 дня после завершения терапии отмечалась тенденция к их усилению) при отсутствии достоверного изменения симптоматики более глубоких регистров (фобической и ипохондрической) (р>0,05).

Полученные данные о различиях терапевтических результатов у больных с простыми и сложными по структуре тревожными расстройствами подтверждаются достоверной динамикой показателей шкалы тревоги Гамильтона, самооценки тревоги Цунга, ситуационной тревожности Спилбергера-Ханина и активности и настроения (тест САН) при структурно простых нарушениях и отсутствием значимых изменений при сложных.

Таблица 3.

Терапевтическая динамика показателей шкал оценки тревоги Гамильтона, Цунга, Спилбергера-Ханина и теста САН при применении

селанка у больных с разными по структуре тревожными расстройствами.

Шкалы Периоды обследования

Фон 3 день 5 день Через 2 дня после окончания терапии

Простые по структу| ре тревожные расстройства

Шкала тревоги Гамильтона 16,38±4,00 7,90+5,89 ** 4,48±3,84 " 3,62+4,17"

Шкала самооценки тревоги Цунга 0,5<Ж>,08 0.43±0,11 * 0,39±0,09 ** 0,38+0,10**

Шкала оценки ситуационной тревожности Спилбергера-Ханина 49,19+8,45 41,71 ±9,69 * 42,86+12,25 38,86+12,08**

САН Самочувствие 45,24+10,11 50,52+11,69 51,29+12,14 54,71+10,85

Активность 42,86+9,95 47,57±10,б1 50,95*11,93* 54,33+9,70**

Настроение 45,00±8,67 50,7б±13,00 51,10+12,75 52,95+13,45*

Сложные по струкгу ре тревожные расстройства

Шкала тревоги Гамильтона 24,22±8,48 21,67±8,67 18,63±9,53 19,56+9,66

Шкала самооценки тревоги Цунга 0,55±0,09 0,56±0,09 0,55±0,П 0,59±0,09

Шкала оценки ситуационной тревожности Спилбергера-Ханина 53,67±11,40 57,56+10,47 53,13+11,62 57,00±10,10

САН Самочувствие 33,78+8,09 33,22+8,36 36,75±8,43 34,56+7,84

Активность 33,67±10,19 39,78+7,07 40,75+7,69 36,67±4,33

Настроение 35,22+13,82 35,22±11,92 37,50+13,65 35,67±12,66

Примечания: достоверные изменения по сравнению с исходными показателями (критерий Уилкоксона), * р<0,05; ** - р<0,01. Средние значения приведены со стандартными отклонениями.

Таким образом, при пилотном исследовании селанка на клиническом материале подтверждены экспериментальные данные о наличии в спектре его психотропной активности анксиолитического эффекта, сочетающегося со стимулирующим компонентом при наиболее полной реализации терапевтического действия препарата при простых по структуре тревожных расстройствах и недостаточной - при тревожно-фобических и тревожно-ипохондрических. Полученные данные обусловили целесообразность проведения расширенного клинического исследования селанка в сравнении с медазепамом у больных со структурно простыми тревожными и тревожно-астеническими состояниями.

При изучении действия однократных тестовых доз селанка (900 мкг) выявлено преобладание активирующего (36,4 %) и транквилизирующего (36,4 %) эффекта, либо их сочетания (18,2 %), при единичных случаях проявления седативного действия (4,5%). У медазепама (в дозе 15 мг) у 50%

больных выявлялось транквилизирующее действие с седативным компонентом, при более редкой реализации транквилизирующего и транквило-акгавирующего эффектов - у 30 % и 20 % больных, соответственно. По соотношению активирующего и седативного компонентов в действии тестовых доз селанк достоверно отличался от медазепама (корректированный по методу Yates х2-тест, р=0,014). Эти данные свидетельствуют о различиях спектральных характеристик селанка, анксиолитическое действие которого сочетается с психостимулирующим, и медазепама, характеризующегося типичным для бензодиазепинов сочетанием анксиолитического и седативного действия [Богатский A.B., Андронати С.А., 1980; Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов C.B. и др., 1999; Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П., 2007].

Более детальная информация об особенностях действия и терапевтической эффективности селанка получена при курсовом применении препарата в сравнении с медазепамом.

При применении селанка выявлены 2 варианта терапевтической динамики: в виде быстрой редукции всех психопатологических расстройств после первых приемов препарата (1-й вариант, 40% больных) и более постепенного обратного развития симптоматики (2-й вариант, 60% больных). У больных с 1-м вариантом терапевтической динамики уже в первый-второй дни приема селанка происходило быстрое, часто критически развивающееся уменьшение всех или почти всех психопатологических расстройств, что при формализованной оценке регистрировалось в виде достоверной редукции тревожной симптоматики, астенических проявлений, пониженного уровня бодрствования и гипотимии с формированием гипертимного оттенка настроения с последующим выравниванием его фона (рис 2,1).

У больных со 2-м вариантом терапевтической динамики постепенно развивающееся терапевтическое действие реализовывалось, в первую очередь, в отношении доминирующей в клинической картине симптоматики (рис. 2, II). При превалировании эмоционально-гиперестетических

фон Здень 7 день 14 день фон Здень 7 день 14 день

еОвТревожные расстройства «В»ГИпотимия -"^¿Астенические расстройства «»Дневная сонливость «^Нарушения сна

Рисунок 2. Динамика симптоматики, отражающей основные клинико-фармакологические эффекты селанка у больных с быстрыми (I) и медленными (II) терапевтическими изменениями.

Примечания: "-достоверные различия в сравнении с фоновыми показателями, р<0,05, ** - р<0,01; g - достоверные различия изменений между больными с быстрой и медленной терапевтической динамикой при р<0,1, в - при р<0,05.

расстройств наблюдалась опережающая редукция комплекса тревоги, эмоционального напряжения, раздражительности и нарушений ночного сна с отставленным обратным развитием астенических проявлений. У больных, в структуре состояния которых преобладали явления истощаемости психической деятельности, в первые дни терапии ослабевали астенические расстройства с последующим уменьшением выраженности симптомов эмоционального напряжения.

У больных с быстро развивающимся терапевтическим действием селанка с первых дней происходила одновременная реализация основных эффектов препарата: анксиолитического и психостимулирующего. У больных с постепенной динамикой состояния полноценная реализация анксиолитического и стимулирующего действия была разнесена по времени и находились в зависимости от изначальной выраженности целевой симптоматики.

Фармако-ЭЭГ исследование селанка выявило в действии препарата характерное для анксиолитиков усиление частот бета ритма, ослабление дельта ритма, указывающее на повышение у больных уровня бодрствования, и свойственное когнитивным стимуляторам увеличение мощности альфа

Рисунок 3. ЭЭГ-профиль Селанка в сагиттальных отведениях. Примечания: по оси абсцисс - частота в Гц. По оси ординат - величина Т-критерия. РЗ и Б4, СЗ и С4, РЗ и Р4, 01 и 02 - лобные, центральные, теменные и затылочные отведения левого и правого полушарий, соответственно. 8, 9, а, 01, |}2 - ритмы ЭЭГ. Вертикальные сплошные линии - границы ритмов. Горизонтальные пунктирные линии -0,05 уровень значимости реакций.

ритма (рис. 3). При этом у больных с быстрой и выраженной редукцией психопатологических расстройств, в отличие от больных с ретардированным эффектом, отмечалась отчетливая реакция усиления частот бета ритма, а также снижение мощности тета ритма и низких частот альфа ритма. У больных с постепенной терапевтической динамикой изменения тета и альфа ритмов были противоположными, тогда как нейрофизиологическая реакция в диапазоне бета ритма была минимальной.

Были выявлены особенности действия селанка у исследованных больных в зависимости от диагноза (рис. 4). Основные компоненты спектра психотропной активности селанка более полно реализуются в зависимости от структуры «мишени» терапевтического воздействия в виде преобладания анксиолитического действия у больных с ГТР или психостимулирующего (антиастенического) у больных с неврастенией.

Рисунок 4. Спектр психотропной активности селанка, реализующийся у больных с генерализованным тревожным расстройством (I) и неврастенией (II).

Примечания: по осям отложены эффекты препарата, вычисленные в баллах по разностным характеристикам (D0-D14) сгруппированных по блокам психопатологических расстройств: 1. Анксиолитический, 2. Влияние на пониженное настроение, 3. Антиастенический, 4. Влияние на нарушения ночного сна, 5. Влияние на уровень бодрствования (психостимулирующий), 6. Вегетотропный;0 - различия между больными с неврастенией и ГТР при р < 0,1. * - достоверные различия между больными с неврастенией и ГТР при р < 0,05.

фон Здень 7 день 14 день

«^Тревожные расстройства гя- Гипотимия «^Астенические расстройства ^«Наруиеиия сна

ез^гДневная сонливость ^ Вегетативные расстройства $> Мышечная слабость

Рисунок 5. Динамика симптоматики, отражающей клинико-фармакологические эффекты медазелама.

Примечание: данные представлены в виде изменений баллов по сравнению с фоном; * достоверные изменения по сравнению с исходными показателями (критерий Уилкоксона) р<0,05.

При курсовой терапии медазепамом изменения состояния пациентов с тревожными и тревожно-астеническими расстройствами отмечались с первых дней терапии и характеризовались отчетливой, статистически значимой редукцией проявлений тревоги, нарушений сна, соматовегетативных расстройств. Однако, оценивая терапевтическое действие медазепама у исследованных больных, следует отметить усиление к завершающим дням терапии астенической симптоматики, дневной сонливости и миорелаксации, отражающее гипно-седативные эффекты препарата (рис. 5).

При сравнении особенностей терапевтического действия селанка и медазепама выявляется сопоставимость анксиолитического эффекта препаратов (рис. 6). Различия их спектральных характеристик при применении у изученного контингента больных заключаются в сочетании у селанка анксиолитического эффекта со стимулирующим, реализующимся в повышении уровня бодрствования, редукции астении и пониженного настроения, а у медазепама - с седативным компонентом.

При изучении влияния селанка на психофизиологическое состояние больных с тревожными расстройствами установлено, что препарат улучшал

Рисунок 6. Особенности терапевтического действия селанка (I) и медазепама (II).

Примечания: 1 Анксиолитический эффект, 2.Антигипотимический эффект, 3.Антиастенический эффект, 4.Влияние на нарушения сна, 5.Психостимулирующий эффект, 6. Вегетотропный эффект, 7. Седативный эффект; * - достоверные различия выраженности эффекта между препаратами при р<0,05.

I II

□ фон В14 день

Рисунок 7. Влияние селанка (I) и медазепама (II) на психофизиологическое состояние больных.

Примечания: 1. Время простой зрительно-моторной реакции, 2. Распределение внимания, 3. Объем внимания, 4. Устойчивость внимания , 5. Реакция выбора, 6. Процент ошибок в реакции выбора, 7. Объем кратковременной зрительной памяти, 8. Время реакции на движущийся объект, 9. Процент точных попаданий в реакции на движущийся объект, 10, Интегральный показатель успешности операторской деятельности.

100% - исходный фон - уровень исследуемых показателей до приема препарата; изменения в сторону уменьшения несут положительное функциональное значение, в сторону увеличения - отрицательное.* достоверные различия с фоном при р<0,05, ** - при р<0,01; 1 - достоверные различия между препаратами при р<0,05.

время реакции на движущийся объект, точность в реакции выбора, объем кратковременной зрительной памяти и интегральный показатель успешности деятельности при незначительном улучшении других показателей.

В действии медазепама не выявлено достоверных изменений при некотором ухудшении времени реакции выбора и на движущийся объект, точности выполнения заданий в реакции на движущийся объект и объема кратковременной зрительной памяти, что может быть связано с гипно-седативным действием препарата.

Статистическое сравнение селанка и медазепама выявило достоверные различия по выраженности изменений показателей объема кратковременной зрительной памяти и интегральной оценки успешности деятельности. Полученные данные свидетельствуют о более благоприятном влиянии на психофизиологическое состояние больных с тревожными расстройствами селанка в сравнении с медазепамом.

По показателям шкалы CGI «выраженность заболевания», «общее улучшение», «терапевтический эффект» высокие результаты при применении селанка составили 75%, 80% и 80%, соответственно, медазепама - 70%, 70% и 60%, соответственно. Следует отметить, что качественно более высокая эффективность селанка достигалась у больных неврастенией (у 50% -регистрировалось «отсутствие заболевания») по сравнению с ГТР (у 20% больных). Вероятно, такие различия в терапевтической эффективности определяются более полной реализацией основных эффектов селанка при наличии в клинической картине состояния проявлений эмоционального напряжения и астении.

Нежелательные явления при применении селанка были незначительными либо умеренными по выраженности и наблюдались у меньшего числа больных в сравнении с медазепамом (45,4 % в сравнении с 70 %, соответственно). При применении селанка связанные с терапией побочные эффекты характеризовались явлениями умеренной гиперстимуляции, а при применении медазепама ассоциировались с гипно-седативным и миорелаксантным действием препарата.

ВЫВОДЫ

1. В клинико-фармакологическом исследовании подтверждены экспериментальные данные о наличии в спектре психотропной активности селанка анксиолитического эффекта со стимулирующим компонентом.

2. Результаты сравнительного анализа действия селанка у больных с разной синдромальной структурой состояния свидетельствуют о его высокой терапевтической эффективности при простых и недостаточной - при тревожных расстройствах сложной структуры.

3. Выявлены различия по скорости развития терапевтического действия препарата, проявляющиеся в виде критической, после первых приемов, или относительно постепенной реализации его эффектов.

4. Установлены различия в реализации основных компонентов спектра психотропной активности селанка в зависимости от структуры психопатологической «мишени» терапевтического воздействия в виде преобладания при тревожных расстройствах анксиолитического, а при тревожно-астенических - транквило-активирующего и психостимулирующего (антиастенического) действия.

5. У больных с тревожными расстройствами селанк вызывает изменения ЭЭГ, характерные для препаратов с анксиолитическим действием со стимулирующим компонентом и свойствами когнитивного стимулятора в виде усиления бета- и альфа-ритма и снижения дельта ритма. Определены ЭЭГ-паттерны различий динамических характеристик действия селанка и выявлены корреляции фармако-ЭЭГ реакций с его основными терапевтическими эффектами.

6. Установлено позитивное влияние селанка на показатели сложной сенсомоторной реакции, операционного компонента операторской деятельности, объема кратковременной зрительной памяти, в отличие от медазепама, проявляющего тенденцию к ухудшению психофизиологических параметров.

7. Установлена сопоставимость анксиолитического эффекта и терапевтической эффективности селанка и медазепама. Показаны

преимущества селанка по безопасности применения по сравнению с медазепамом.

8. Полученные данные об особенностях анксиолитического действия селанка, его эффективности и переносимости свидетельствуют о перспективности практического применения препарата в качестве анксиолитического средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных с тревожными расстройствами применение селанка в качестве анксиолитического средства целесообразно при структурно простых тревожных и тревожно-астенических нарушениях

2. Наиболее показано применение препарата у больных неврастенией, в клинической картине заболевания которых астеническая симптоматика сочетается с гиперестетическими проявлениями.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Neznamov, G.G. Novel anxiolytic selank: results of Phase II clinical trials [Текст] / G.G. Neznamov, E.S. Teleshova, V.K. Bochkarev, V.V. Koschelev, T.S. Syunyakov // The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology Volume 15 (2005) Supplement 2, si 59-sl60.

2. Зозуля, A.A. Пептидные фармакопрепараты с психотропной и нейротропной активностью [Текст] / A.A. Зозуля, Н.В. Кост, В.К. Мешавкин, О.Ю. Соколов, Т.С. Сюняков, Е.С. Телешова, Л.А. Андреева, Н.Ф. Мясоедов // Научно-практический журнал Психиатрия, 2007: № 4 (28), с. 55 - 71.

3. Сюняков, Т.С. Новый анксиолитик селанк: особенности терапевтического действия и влияние на активность энкефалиндеградирующих ферментов [Текст] / Т.С. Сюняков, Е.С. Телешова, С.А. Сюняков, М.В. Габаева, Н.В. Кост, О.Ю. Соколов, A.A. Зозуля, Г.Г. Незнамов // Неврологический вестник. Журнал им. В.М.Бехтерева, том XXXIX, вып. 1. Материалы научного конгресса «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (приложение к журналу). Казань, «Медицина», 2007, с.250.

4. Телешова, Е.С. Анксиолитик пептидной природы селанк: оригинальные спектральные и динамические параметры терапевтического эффекта [Текст] / Е.С. Телешова, Т.С. Сюняков, Г.Г. Незнамов // Психофармакология и биологическая наркология. 2007, том 7, Специальный выпуск. Материалы III съезда фармакологов России. Фармакология - практическому здравоохранению. Санкт-Петербург, ч. 2, с. 1975.

5. Зозуля, A.A. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении [Текст] / А.А.Зозуля, Г.Г.Незнамов, Т.С.Сюняков, Н.В.Кост, М.В.Габаева, О.Ю.Соколов, Е.В. Серебрякова, О.А.Сиранчиева, А.В.Андрющенко, Е.С.Телешева, С.А.Сюняков, А.Б. Смулевич, Н.Ф.Мясоедов, С.Б.Середенин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2008, Т 108, № 4 -с. 38-49.

6. Syunyakov, T.S. The effect of novel anxiolytic drug Selank on the psychophysiological parameters of patients with generalized anxiety disorder [Текст] / T.S. Syunyakov, E.S. Teleshova, S.A. Syunyakov, G.G. Neznamov // Traditions and Innovations in Psychiatry: WPA Regional Meeting Materials, 10-12 June, 2010, St Petersburg, Russia. - St. Pbg.: The V.M Bekhterev Inst., 2010, - p. 522.

7. Сюняков, Т.С. Особенности терапевтического действия нового анксиолитика селанка у больных с тревожными расстройствами [Текст] / Т.С. Сюняков, Е.С. Телешова // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса. Тезисы докладов. М.,2010, с. 264.

8. Бочкарев, В.К. Клинико-электроэнцефалографическая характеристика анксиолитического действия селанка [Текст] / В.К. Бочкарев, Т.С. Сюняков, Е.С. Телешова // Материалы 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. М., «Фолиум», 2010, с. 29.

Подписано в печать 02.12.2010 г.

Заказ №631 Типография ООО "Медлайн-С" 125315., г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. (499)152-00-16 Тираж 140 шт.

Оглавление диссертации Сюняков, Тимур Сергеевич :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика исследования.

2.2. Характеристика исследованных больных.

2.3. Методы исследования.

2.4. Дизайн исследования.

2.5. Статистические методы обработки и анализа полученных данных.

2.6. Описание исследуемого препарата и плацебо.

Глава 3. КЛИНИКО-ФАРМАКО ЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ АНКСИОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СЕЛАНКА У БОЛЬНЫХ С РАЗНОЙ СТРУКТУРОЙ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ.

3.1.Особенности действия селанка при простых по структуре тревожных и тревожно-астенических расстройствах.

3.2.0собенности действия селанка при сложной структуре тревожных расстройств

3.3.Сравнительная характеристика терапевтического действия селанка у больных с разной структурой тревожных расстройств.

3.4.ЭЭГ-характеристика действия селанка.

3.5.Терапевтическая эффективность селанка при разной структуре тревожных расстройств.

Глава 4. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СЕЛАНКА У БОЛЬНЫХ С ПРОСТЫМИ ПО СТРУКТУРЕ ТРЕВОЖНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ В СРАВНЕНИИ С МЕДАЗЕПАМОМ.

4.1 .Клинико-фармакологическая характеристика терапевтического действия селанка.

4.1.1.Особенности действия однократных тестовых доз селанка.

4.1.2.Клинико-фармакологический анализ действия селанка при курсовом применении у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами.

4.2.Клинико-фармакологическое исследование особенностей психотропного действия медазепама.

4.2.1. Особенности действия однократных тестовых доз медазепама

4.2.2.Клинико-фармакологический анализ действия медазепама при курсовом применении.

4.3. Влияние селанка и медазепама на психофизиологическое состояние больных с тревожными расстройствами.

4.4. Сравнительная характеристика особенностей терапевтического действия и эффективности селанка и медазепама.

4.5.Нежелательные явления селанка и медазепама у больных с простыми по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Сюняков, Тимур Сергеевич, автореферат

До настоящего времени поиск и разработка новых анксиолитиков остается актуальной проблемой. Прежде всего, это связано с высокой заболеваемостью тревожными расстройствами в популяции, которая в течение года составляет от 11 % до 17,2 % [96, 166], а в течение жизни — от 16,6 % и до 24,9 % [83]. Помимо высокой распространенности для тревожных расстройств характерны склонность к хроническому течению [147, 157, 244] и осложнению, особенно на отдаленных этапах, депрессивными нарушениями [106, 151, 158]. Кроме того, им сопутствуют ухудшение социальной и профессиональной адаптации [120], снижение качества жизни [120, 169], повышенная требовательность к использованию медицинских ресурсов [219, 224, 241] и высокие прямые и косвенные экономические затраты [143, 148, 241].

Согласно взглядам A.B. Снежневского, тревога является одним из наименее специфических проявлений психической патологии и может присутствовать в картине различных психопатологических синдромов, сочетаясь с нарушениями как более легких, так и более тяжелых регистров [61].

Как показали исследования последних десятилетий, помимо клинической разнородности тревожных расстройств, нашедшей отражение в современных классификациях МКБ-10 и DSM-IV-TR, была выявлена гетерогенность их патогенетических основ с вовлечением множества нейрохимических систем. По данным экспериментальных, генетических, нейровизуализационных работ в формировании тревоги участвуют ГАМК-ергическая [113, 115, 156, 189, 200, 211, 245], серотонинергическая [85, 104, 116, 168, 213, 216], норадренергическая [100, 185, 192, 216], дофаминергическая [122, 125, 225], холецистокининовая [101], глутаматная, NPY-ергическая и другие системы нейропередачи [227].

Другим подтверждением многообразия нейрохимических механизмов тревоги является эффективность целого ряда различных по химической структуре препаратов, обладающих тропностью к разным рецепторным системам и звеньям нейропередачи. Так, при тревожных расстройствах применяются бензодиазепины, являющиеся агонистами соответствующих рецепторов [10, 59], ингибиторы моноамипоксидазы, различные ингибиторы обратного захвата моноаминов [80, 168], агонисты пресинаптических серотониновых ауторецепторов [127, 134, 234], прекурсоры серотонина [116, 155] и другие вещества.

Множественность возможных механизмов формирования тревоги косвенным образом объясняет данные клинических исследований о том, что число респондеров (пациентов, отвечающих на терапию) при применении большинства анксиолитиков не превышает 60 % [58]. В этой связи, несмотря на то, что, по мнению некоторых авторов, до настоящего времени остается актуальным поиск «идеального» анксиолитика, эффективного при всех тревожных расстройствах, но не обладающего побочными эффектами [127, 132, 137], все более отчетливо формируется понимание необходимости расширения арсенала препаратов этой группы, каждый из которых займет свое место и найдет применение с учетом данных об индивидуальных патогенетических механизмах развития тревоги [58].

Указанная позиция нашла отражение в разработанной Т.А. Ворониной и С.Б. Середениным современной классификации анксиолитических средств [23, 74], в которой с учетом данных о генезе тревожных нарушений определены перспективные направления поиска новых соединений, обладающих противотревожной активностью. Не останавливаясь на детальном анализе каждого из обозначенных авторами направлений, следует указать, что в качестве одного из наиболее перспективных ими выделяется создание анксиолитиков на основе регуляторных пептидов.

По мнению многих исследователей [149, 182, 194] интенсивное изучение пептидов, начавшееся в 1970-х годах, станет основой для создания высокоэффективных лекарственных препаратов не только в психиатрии, но и в других областях медицины. В настоящее время имеются данные о том, что в регуляции тревоги принимает участие множество регуляторных пептидов, таких как, нейропептид Y, нейропептид S [180], кортиколиберин [227], холецистокинин [101], галанин [227], окситоцин [190], опиоиды [45, 227], вазопрессин [227], натрий-уретический пептид [87], и с каждым годом число этих веществ увеличивается. Представление о перспективности создания анксиолитиков на основе биологически активных пептидов основано на том, что они представляют собой эндогенные соединения, выполняющие важные гомеостатические, модулирующие функции, не обладают токсическими свойствами, ввиду их быстрой и полной деградации под действием протеолитических ферментов. Кроме того, значимость биологически активных пептидов в качестве основы для создания анксиолитиков подчеркивается тем, что они, являясь филогенетически наиболее древними регуляторами межклеточных взаимодействий, сохранившими свои функции на протяжении эволюции [194, 218, 235, 253], широко представлены в центральной нервной системе, особенно в лимбических структурах [191, 194], регулируют поведение, направленное на сохранение и поддержание жизни (тревога, агрессия, ритм сон-бодрствование, уровень активности, настроение, половое поведение, ноцицептивная чувствительность) [6], служат маркерами нейрональной патологии, влияют на активность классических нейромедиаторов, и их активность возрастает при воздействии негативных факторов, например, стресса или повреждения нервных структур [149]. Во множестве работ показано, что биологически активные пептиды, исходя из принципа химической общности восприятия и передачи информации [204, 205], являются связующим звеном между тремя системами, формирующими реактивность живых организмов (нервной, эндокринной, иммунной).

В начале 80-х годов A.B. Вальдман и И.П. Ашмарин высказали предположение, что регуляторы функций таких относительно самостоятельных клеток, как лейкоциты, могут оказывать влияние на эмоционально-поведенческую реактивность, что в дальнейшем было подтверждено при экспериментальном изучении эндогенного регулятора фагоцитоза тафцина [17, 76]. В последующих исследованиях было показано, что тафцин оказывает стимулирующее влияние на поведенческие реакции [11, 39], ослабляет реакции страха и тревоги [28], усиливает исследовательское поведение животных, в открытом поле, оказывает модулирующее влияние на двигательную активность [11, 27, 37, 40, 55], улучшает процессы обучения и памяти [55], увеличивает активность тирозингидроксилазы, ключевого фермента синтеза катехоламинов [46].

На основе результатов многолетних фундаментальных исследований Института фармакологии РАМН и Института молекулярной генетики РАН создан новый анксиолитик селанк, являющийся синтетическим аналогом тетрапептида тафцина, к молекуле которого добавлен аминокислотный триплет Про-Гли-Про. По сравнению с тафцином гептапептид обладает менее выраженным влиянием на иммунную систему [47], но обладает намного более сильным [44, 160] и длительным [16, 229] центральным действием. Селанк изменяет кругооборот катехоламинов, норадреналина, дофамина и серотонина, у животных с нарушенной активностью соответствующих систем головного мозга и восстанавливает обусловленные поражением этих структур нарушения поведения [63]. При этом у животных селанк в оптимальной терапевтической дозе (200-300 мкг/кг) снижает уровень норадреналина и уровни норадреналина и серотонина в каудальных отделах мозга и, особенно, в гипоталамусе [46].

При этом были выявлены различия во влиянии селанка на моноаминергические системы мозга у животных с различной реакцией на стресс: у мышей с генетически обусловленной реакцией страха (линия ВАЬВ/С) наблюдалось достоверное снижение содержания серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты в гиппокампе, в отличие от неизменности этих показателей у устойчивых к стрессу животных (линия С57В1/6) [239].

В последующих исследованиях у селанка на широком диапазоне экспериментальных моделей тревоги было обнаружено анксиолитическое действие [33, 35, 46, 63, 242]. Наряду с этим, в спектре его психотропной активности был выявлен стимулирующий компонент [2, 46], а также активирующее влияние на когнитивные функции [16].

Одним из важных этапов создания новых оригинальных лекарственных средств является их клиническое изучение с оценкой основных эффектов препарата, реализующихся в клинических условиях, с исследованием особенностей терапевтического действия и эффективности. В соответствии с этим было проведено настоящее исследование действия селанка в качестве атипичного анксиолитического средства.

Цель работы

Задачи исследования

3. Фармако-ЭЭГ характеристика действия селанка.

4. Изучение влияния селанка на психофизиологическое состояние больных.

Научная новизна исследования

Впервые в клинических условиях подтверждены данные экспериментальных исследований о наличии у нового пептидного препарата селанк анксиолитического действия со стимулирующим компонентом.

Установлено позитивное влияние препарата на показатели психофизиологического состояния.

Практическая ценность работы

Результаты пилотного исследования селанка в качестве анксиолитического средства представлены в виде отчета о клиническом исследовании препарата в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации и явились основой для разработки протокола III фазы мультицентрового клинического исследования препарата.

Основные сведения об апробации работы

Результаты работы доложены на 4-ой и 5-ой Международных конференциях «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам» (Москва, 2006, 2010), Научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007г.), Региональной конференции \\ФА «Традиции и инновации в психиатрии» (Санкт-Петербург, 2010), XVII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Научно-практической конференции «Биологическая психиатрия - клинической психиатрии» (Москва, 2010), межлабораторных конференциях НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (2009-2010).

Основные материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах, в том числе в 1 статье в журнале, входящем в перечень ВАК.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-фармакологическая характеристика анксиолитического действия нового пептидного препарата селанк"

ВЫВОДЫ

7. Установлена сопоставимость анксиолитического эффекта и терапевтической эффективности селанка и медазепама. Показаны преимущества селаика по безопасности применения по сравнению с медазепамом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Наиболее показано применение препарата у больных неврастенией, в клинической картине заболевания у которых астеническая симптоматика сочетается с гиперестетическими проявлениями.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Сюняков, Тимур Сергеевич

1. Авруцкий, Г.Я. Лечение психических больных / Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува. М. : Медицина, 1988. - 528 с.

2. Активирующий компонент спектра психотропной активности Селанка / Т.П. Семенова, И.И. Козловский, Л.А. Андреева, М.М. Козловская // Рос. симп. по химии и биол. пептидов : тез. Симп. М: : ИБХ РАН, 2003. -С. 92.

3. Александровский, Ю.А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация / Ю.А.Александровский. М. : Наука, 1976. - 272 с.

4. Андреев С.М., О.М. Галкин, C.B. Рогожин и др. Материалы VI всесоюзн. симпоз. по химии белков и пептидов. Знание, Рига (1983), С. 356357.

5. Ашмарин, И.П. Биохимия мозга : Уч. пособие / под ред. И. П. Ашмарина, П. В. Стукалова, Н. Д. Ещенко. СПб. : Изд-во СПб. Ун-та, 1999. - 326 с.

6. Богатский, A.B. Транквилизаторы / А.В.Богатский, С.А. Андронати, Н.Я.Головенко.- Киев: Наукова думка, 1980.- 280 с.

7. Вальдман, А. В. Психофармакотерапия невротических расстройств / А. В. Вальдман, К. А. Александровский. М. : Медицина, 1987. - 288 с.

8. Вальдман, A.B. Моноаминергические механизмы регулирующего влияния ряда коротких пептидов при моделировании патологии поведения / A.B. Вальдман, М.М. Козловская // Патол. физиол. и эксперимен. терапия. -1984. -т., №3. С. 60-67.

9. Вальдман, A.B. Моноаминергические механизмы регулирующего влияния ряда коротких пептидов при моделировании патологии поведения / A.B. Вальдман, М.М. Козловская // Патол. физиол. и эксперимен. терапия. -1984. т., № 3. - С. 60-67.

10. Вальдман, A.B. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса / A.B. Вальдман, М.М. Козловская, Д.С. Медведев. М. : Медицина, 1979.-359 с.

11. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание НЗ-диазепама в мозге инбредных мышей / С.Б. Середенин, Ю.А. Бледнов, M.JI. Гордей и др. // Хим.фарм. журн. 1987. - т., № 2. - С. 134-137.

12. Влияние тафтсина на функциональную активность и внутриклеточный pH перитонеальных макрофагов мышей / В.Б. Туровецкий, С.А. Золотилин, Н.Ю. Сарычева и др. // БЭБИМ. 1994. - т., № 3. - С. 265-267

13. Влияние тафцина и его аналога на обучение, память и исследовательское поведение крыс / Т.П. Семенова, М.М. Козловская, A.B. Вальдман, Е.А. Громова // Журн. высш. нервн. деят. 1988. - т. 38, № 6. - С. 1033-1040.

14. Возбуждающее действие туфтсина на активность белых крыс / A.A. Каменский, JI.B. Антонова, H.A. Самойлова, О.М. Галкин, С.М.

15. Андреев, И.П. Ашмарин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1980. - т. 89, № 7. - С. 43-45.

16. Воронин, М.В. Сигма (о) рецептор — потенциальная мишень для селективных анксиолитиков / М.В. Воронин // Материалы 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. М'., «Фолиум», 2010, с. 9.

17. Воронина, Т.А. Фармакология соединений бенздиазепинового ряда: автореф. дис. на соискание ученой степени доктора мед. наук / Т.А. Воронина. М., 1978 - 45 с.

18. Воронина, Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Психофармакология. Биол. наркология. 2001. - т. 1, № 1. - С. 2-12.

19. Воронина, Т.А. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, K.M. Дюмаев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. - т. 99, № 5. - С. 519-522.

20. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперимент, и клин, фармакол. 2002. - т., № 5. - С. 4-17.

21. Гидазепам / С. А. Андронати, Т. А. Воронина, Н. Я. Головенко и др. / Отв. ред. С. А. Андронати. К. : Наукова думка, 1992. - 200 с.

22. Гришин, С.А. Клинико-фармакологическая характеристика ладастена в качестве антиастенического средства: автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / С.А. Гришин. М., 2008. - 24 с.

23. Гурович, И.Я. Психическое здоровье населения и психиатрическая помощь в России / И.Я.Гурович // Социальная и клиническая психиатрия. 2001. - т. 11, № 1. - С. 9-15.

24. Двухфазный поведенческий эффект тетрапептида тафцина /

25. A.А.Каменский, Н.Ю.Сарычева, М.Б.Шишова, H.A. Тушмалова // Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов : Тез. докл. Всесоюзн. симпозиума, г. Рига. Рига. : Ин-т органич. синтеза АН Латв. ССР, 1982. - С.52-57.

26. Джеске, Д.Д. Антитела и рецепторы / Джеске Д.Д., Кепра Д.Д. // Иммунология : сб. ст. / под ред. У. Пола. М. : Мир, 1987. - Т. 1. С.204-254.

27. Дорофеева, O.A. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия разных лекарственных форм фенахепама у больных с тревожными расстройствами: автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / O.A. Дорофеева. М., 2009. — 24 с.

28. Дгомаев, K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС / K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов. М. : Изд-во Института биомедицинской химии РАМН, 1995. - 185 с.

29. Закусов, В.В. Новые доказательства ГАМКергического компонента в механизме действия бензодиазепиновых транквилизаторов /

30. B.В. Закусов, Р.У. Островская // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1981.-т., №5.-С. 571-574.

31. Инюшкин, А.Н. Иммунонейроэндокринные взаимодействия / А.Н. Инюшкин, H.A. Меркулова. Самара. : «Самарский университет», 1999. -70 с.

32. Исмайлова Х.Ю. Индивидуальные особенности поведения (моноаминергические механизмы) / Х.Ю. Исмайлова, Т.М. Агаев, Т.П. Семенова. Баку : «Нурлан», 2007. - 228 с.

33. Исследования противотревожного действия селективных анксиолитиков афобазола и селанка в сравнении с диазепамом / М.М. Козловская, Р. Чабак-Горбач, А. Барин и др. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. СПб., 1999. - С. 225.

34. Каменский, A.A. Временные характеристики действия тафцина на поведенческие реакции / A.A. Каменский, В.Н. Калихевич, Н.Ю. Сарычева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986. - т. 101, № 1. - С. 55-57.

35. Клинический анализ терапевтического действия и эффективности гидазепама / Г.Г. Незнамов, С.И. Лыгалов, В.К. Бочкарев, Г.Б. Колыванов // Гидазепам / Отв. ред.С. А. Андронати. Киев. : Наук, думка, 1992. -С.137-151.

36. Клуша, В.Е. Пептиды регуляторы функций мозга / В.Е. Клуша. - Рига. : "Зинятие", 1984. - 181 с.

37. Коррекция тафцином фармакологически вызванных нарушений поведения белых крыс / И.П. Ашмарин, Н.Ю. Сарычева, Т.И. Власова, В.Н. Калихевич, A.A. Каменский // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1987. т. 103, №2.-С. 178-181.

38. Лаврецкая, Э.Ф. Психотропные свойства и влияние на обучение тетрапептида тафтсина / Э.Ф. Лаврецкая, И.И. Ашмарин, В.Н. Колихевич // Фармакол. и токсикол. 1981. - т., № 3. - С. 275-279.

39. Незнамов, Г.Г. Клинико-фармакологический анализ транквилизирующего действия мексидола / Г.Г. Незнамов, В.К. Бочкарев, С.И. Лыгалов // Бюлл. Всесоюз. науч. центра по безопасности биологически активных веществ. 1992. - С. 47-54.

40. О роли моноаминергических систем мозга в эффектах тафцина и его аналога на эмоциональное поведение животных / Т.П. Семенова, Ч.В. Гуревич, М.М. Козловская, Е.А. Громова // Физиолог, журн. СССР им. И.М. Сеченова, 1989, т. 75, № 6, с. 759-765

41. Пат. № 2155065, Российская Федерация, МПК А61К38/08.

42. Постстрессорная корреляция функциональной активности макрофагов тафтсином и его производными / Булатова Н.Р., Романова Е.А., Кринская A.B. и др. // Бюлл. эксп. биол. Мед. 1989. - т. 108, № 7. - С. 64-67.

43. Равномерно меченные тритием пептиды в исследованиях по их б иодеградации in vivo и in vitro / Ю. А. Золотарев, А. К. Дадаян, О. В. Долотов и др // Биоорганическая химия. 2006. - т. 32, 21. - С. 183-191.

44. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика. афобазол / Г.Г. Незнамов, С.А. Сгоняков, Д.В. Чумаков, В.К. Бочкарев, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - т. 64, №2.-С. 15-19.

45. Рохлина, М.Л. Наркомании и токсикомании / М.Л.Рохлина // Руководство по психиатрии /под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина, 1999. -Т.2. - С. 339-427.

46. Сафарова, Т.П. Клинико-фармакологическое обоснование дифференцированной психофармакотерапии больных с астеническими расстройствами: дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / Т.П. Сафарова. -М., 1997. 150 с.

47. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье. М. : Прогресс, 1979. -124 с.

48. Семенова, Т.П. Оптимизация процессов обучения и памяти / Т.П. Семенова. Пущино. : ОНТИ ГШЦ РАН, 1992. - 155 с.

49. Середенин, С.Б. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях эмоционального стресса / С.Б.Середенин, A.A. Ведерников // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1979. - т., № 6. - С. 76-89.

50. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б.Середенин. -М. : Медицинское информационное агентство, 2004. 303 с.

51. Смулевич, А.Б. Аффективные заболевания непсихотического уровня — циклотимия, дистимия / А.Б.Смулевич, Э.Б.Дубницкая // Руководство по психиатрии /под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина; 1999. -Т.2. - С. 608-635.

52. Смулевич, А.Б. Транквилизаторы производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине / А.Б.Смулевич, М.Ю.Дробижев, С.В.Иванов. - М. : Медиа Сфера, 1999. - 64 с.

53. Снежневский, A.B. Руководство по психиатрии / A.B. Снежневский. М. : Медицина, 1983.— Т. 1. - 480 с.

54. Соотношение поведенческих, биоэлектрических и цитобиохимических характеристик эффекта тафцина / Н.С. Попова, JI.M. Герштейн, Е.JI. Доведова, JIM: Качалова // Журн. высш. нервн. деят. 1996. -т. 46, № 1. - С. 163-169.

55. Сравнительное изучение психотропной активности тафтсина и его аналогов / A.B. Вальдман, H.A. Бондаренко, М.М. Козловская, Д.Ю. Русаков, В.И. Колихевич, З.А. Ардемасова // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1982.-т. 93, №4.-С. 49-52.

56. Стандарт отрасли. Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации. ОСТ 42-511-99, Утв. МЗ РФ 29.12.1998

57. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния / В.А. Доскин, H.A. Лаврентьева, Н.П. Мирошников и др. // Вопросы психологии. 1973. - № 6. - С. 141-145.

58. Фармакогенетическая концепция анксиолитического эффекта / С.Б. Середенин, Т. А. Воронина, Г.Г. Незнамов и др. // Вестник АМН. 1998. -т.,№ 11. - С. 47-52.

59. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторного назначения транквилизаторов группы бензодиазепина в психиатрических учреждениях / А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов, Е.А.Костачева и др. // Рос. психиатрический журнал. 2005. - т., № 4. - С. 10-12.

60. Феназепам: 25 лет в медицинской практике / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов и др. М. : Наука, 2007. - 222 с.

61. Ханин, Ю.Л Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д.Спилбергера / Ю.Л. Ханин. Л. : ЛНИИФК, 1976; - 18 с.

62. Центральные эффекты тетрапептида тафцина / Вальдман А.В., Козловская М.М., Ашмарин И.П., Минеева М.Ф., Анохин К.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1981. - т. 92, № 7. - С. 31-33

63. Чумаков, Д.В. Клинико-фаракологическая характеристика нового анксиолитика афобазола: дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / Д.В. Чумаков. М., 2004. - 150 с.

64. Яркова, М.А. Изучение анксиолитических свойств производных 2-меркаптобензимидазола: автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / М.А. Яркова. М., 1996. - 25 с.

65. A new brain function diagnostic unit, including the dinamic brain mapping of computer analyzed EEG, evoked potentials and sleep (a new hardware-software system and its application in psychiatry and psychopharmacology) / Itil

66. T.M., Shapiro D.M., Eralp E. et al. // New Trends in Experimental Clinical Psychiatry. 1985. - Vol. 1, № 2. - P. 107-177.

67. A Pilot Controlled Trial of Bupropion XL vs. Escitalopram in Generalized Anxiety Disorder (GAD) / A. Bystritsky, L. Kerwin, J.D. Feusner, T. Vapnik // Psychopharmacol Bull. 2008. - Vol. 41, № 1. - P. 1-9.

68. Agoraphobia, simple phobia, and social phobia in the National, Comorbidity Survey / W.J. Magee, W.W. Eaton, H.U. Wittchen et al. // Arch Gen Psychiatry. 1996. - Vol. 53, № 2. - P. 159-168.

69. Altered 5HT1A binding in panic disorder demonstrated by positron emission tomography / J.R. Nash, P.A. Sargent, E.A. Rabiner et al. // Eur Neuropsychopharmacol. 2004. - Vol. 14 (Suppl 3). - P. 322-323.

70. Anxiolytic Activity of Atrial Natriuretic Peptide in Patients With Panic Disorder / A. Ströhle, M. Kellner, F. Holsboer, K. Wiedemann et al. // Am J Psychiatry.-2001.-Vol. 158, №9.-P. 1514-1516.

71. Argyropoulos, S.V. The psychobiology of anxiolytic drugs. Part 2: pharmacological treatments of anxiety / S.V. Argyropoulos, J.J. Sandford, D.J. Nutt // Pharmacol Ther. 2000. - Vol. 88. - P. 213-227.

72. Association between catechol-O-methyltransferase and phobic anxiety / M. McGrath, I. Kawachi, A. Ascherio et al. // Am J Psychiatry. 2004. - Vol. 161, №9. - P. 1703-1705

73. Bäckman, U. Stockholm concentrates on decentralization. Increased outpatient care in psychiatry / U. Bäckman // Vardfacket. 1980. - Vol. 4, № 4. - P. 59-61.

74. Baldwin, D.S. Role of pregabalin in the treatment» of generalized anxiety disorder / D.S. Baldwin, K. Ajel // Neuropsychiatr Dis Treat. 2007. - Vol. 3, № 2. - P. 185-191;

75. Barlow, D.H. Anxiety and its disorders: the nature and treatment of anxiety and panic (2 ed.) / D.H. Barlow New York: Guilford Press, 2002. - 704 p.

76. Benzodiazepine use in older adults enrolled in a health maintenance organization / S.L. Gray, A.E. Eggen, D. Blough et al. // Am J Geriatr Psychiatry. -2003. Vol. 11, № 5. - P. 568-576

77. Benzodiazepines: Revisiting clinical issues in treating anxiety disorders / J.F. Rosenbaum, C.P. O'Brien, M.W. Otto et al. // Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry. 2005. - Vol. 7, № 1. - P. 23-31.

78. Bijl, R. Prevalence of psychiatric disorder in the general population: results of the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS)

79. R. Bijl, A. Ravelli, G. van Zessen // Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 1998. -Vol. 33. - P. 587-595.

80. Blalock, J.E. The immune system as a sensory organ / J.E. Blalock // J. Immunol. 1984. - Vol. 132. - P. 1067-1070

81. Blalock, J.E. The immune system: our sixth sence / J.E. Blalock // The Immunologist. 1994. - Vol. 2. - P. 8-15.

82. Blalock, J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communication / J.E. Blalock//Immunol. Today. 1994. - Vol. 15. - P. 504-511

83. Bourin, M. Neurobiology of panic disorder / M. Bourin, G.B. Baker, J. Bradwejn // J Psychosom Res. 1998. - Vol. 44. - P. 163-180.

84. Bradwejn, J. Cholecystokinin-tetrapeptide induced panic attacks in panic disorder / J. Bradwejn, K. Koszycki, G. Meterissian // Can J Psychiatry. -1990. Vol. 35. - P. 83-85.

85. British National Formulary № 31 // British Medical association and Royal pharmaceutical society of Great Britain. London, 1996. - P.700.

86. Central effects of tuftsin / Z.S. Herman, Z. Stachura, T. Krzeminski et al. // Ann. NY Acad. Sci. 1983. - Vol. 419, (December). - P. 156-163.

87. Charney, D.S. Serotonin function in anxiety: Effects of serotonin agonist MCPP in panic disorder patients and healthy subjects / D.S. Charney, S.W. Woods, G.R. Heninger // Psychopharmacology. 1987. - Vol. 92, № 1. - P. 14-24.

88. Chest pain: Relationship of psychiatric illness to coronary artériographie results / W. Katon, M. Hall, J. Russo et al. // American Journal of Medicine. 1988. - Vol. 84, № 1. - P. 1-9.

89. Comorbidity as a fundamental feature of generalized anxiety disorders: results from the National Comorbidity Study (NCS) / L.L. Judd, R.C. Kessler, M.P. Paulus et al. // Acta Psychiatr Scand Suppl. 1998. - Vol. 393, № . -P. 6-11.

90. Conner, K.M. Treatment of generalized anxiety disorder: current options and future developments, pp 38-41. / K.M. Conner // Effective

91. Recognition and Treatment of Generalized Anxiety Disorder in Primary Care ACADEMIC HIGHLIGHTS. : Prim Care Companion / Culpepper L, chair. J Clin Psychiatry, 2004. - Vol. 6. - P. 35-41.

92. Constantopoulos, A. Tuftsin- deficiency: a new syndrome with defective phagocytosis / A. Constantopoulos, V.A. Najjar, J.W. Smith // J. Pediat. -1972. Vol. 80, № 4. - P. 564-572.

93. Cooper, J.R. Neuroactive Peptides / J.R. Cooper, F.E. Bloom, R.H. Roth. The biochemical basis of neuropharmacology, 8th ed. / J.R. Cooper, F.E. Bloom, R.H. Roth - New York : Oxford University Press, 2003. - P. 321-356

94. Correlates and prevalence of benzodiazepine use in community-dwelling elderly / P.P. Gleason, R. Schulz, N.L. Smith et al. // J Gen Intern Med.1998. Vol. 13, № 4. - P. 243-50.

95. Coryell, W. Mortality among outpatients with anxiety disorders / W. Coryell, R. Noyes, J. D. House // American Journal of Psychiatry. 1986. - Vol.' 143, №4.-P. 508-510.

96. CSF serotonin: diagnostic and seasonal differences / T.D. Brewerton, R.B. Lydiard, M. Johnson, J.C. Ballenger, M.D. Fossey, J.J. Zealberg, J.E. Roberts // Biol Psychiatry. 1995. - Vol. 37, № 9. - P. 655-655.

97. Decreased benzodiazepine receptor binding in panic disorder measured by lomazenil-SPECT. A preliminary report / S. Schlegel, H. Steinert, A. Bocksich et al. // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1994. - Vol. 244, № 1. - P. 49-51.

98. Decreased brain GABA(A)-benzodiazepine receptor binding in panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study / A.l. Malizia, V.J. Cunningham, C.J. Bell et al. // Arch Gen Psychiatry. 1998. - Vol. 55, № 8. - P. 715-720.

99. Decreased GABA-A receptor clustering results in enhanced anxiety and a bias for threat cues / F. Crestani, M. Lorez, K. Baer et al. // Nat Neurosci.1999. Vol. 2, № 9. - P. 833-839.

100. Den Boer, J.A. Behavioral, neuroendocrine and biochemical effects of 5-hydroxytryptophan administration in panic disorder / J.A. Den Boer, H.G. Westenberg //Psychiatry Res. 1990. - Vol. 31, № 3. - P. 267-278.

101. Den Boer, J.A. Serotonin function in panic disorder: A double-blind placebo study with fluvoxamine and ritanserin in patients with panic disorder / J.A. Den Boer // Psychopharmacology. 1990. - Vol. 102, № 1. - P. 85-94.

102. Depression comorbid with anxiety: results from the WHO study on psychological disorders in primary health care / N. Sartorius, T.B. Ustun, Y. Lecrubier, H.U. Wittchen // British journal of psychiatry. 1996. - Vol. 168, (Suppl 30). - P. 38-43.

103. Dickenson, A.H. Peptides / A.H. Dickenson. Neurotransmitters, Drugs and Brain Function / ed. R.A. Webster. - Chichester : John Wiley & Sons, 2002.-P. 251-264.

104. Disabilities and quality of life in pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression in a national survey / H.U. Wittchen, R.M. Carter, H. Pfister et al. // Int Clin Psychopharmacol. 2000. - Vol. 15, № 6. - P. 319-328.

105. Distressed high utilizers of medical care: DSM-III-R diagnoses and treatment needs / W. Katon, M. Von Korff, E. Lin et al. // General Hospital Psychiatry. 1990. - Vol. 12, № 6. - P. 355-362.

106. Dopamine and antianxiety activity / D.P. Taylor, L. A. Riblet, H.C. Stanton et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - Vol. 17, (Suppl. 1). - P. 2535.

107. Edwards, C.M. Peptides as a drugs / C.M. Edwards, M.A. Cohen, S.R. Bloom // Q J Med. 1999. - Vol. 92, № 1. - P. 1-4.

108. Effect of chronic treatment with recombinant interleukine-2 on the central nervous systemof adult and old mice / R. Nemni, S. Iannocone, A. Quattrinin et al. // Brain Research. 1992. - Vol. 591, № 2. - P. 248-252

109. Effects of L-741,741, a selective dopamine receptor antagonist, on anxiety tested in the elevated plus-maze in mice / Navarro, J. F., Luna, G., Garcia, F., Pedraza, C. //Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 25, № 1. - P. 45-47.

110. Eysenck, H.J. Experiments with drugs. Studies in the relation between personality, learning theory and drug action / H.J. Eysenck. — Oxford: Permagon Press, 1963.-421 p.

111. Factors predicting the clinical course of generalised anxiety disorder / K.A. Yonkers, I.R. Dyck, M. Warshaw, M.B. Keller // Br J Psychiatry. 2000. -Vol. 176, №6. - P. 544-549.

112. Faravelli, C. Epidemiology of anxiety disorders in Florence / C. Faravelli, B. Guerrini Degl'Innocenti, L. Giardinelli // Acta Psychiatr Scand. -1989. Vol. 79, № 4. - P. 308-312.

113. Field, M.J. Pregabalin may represent a novel class of anxiolytic agents with a broad spectrum of activity / M.J. Field, R.J. Oles, L. Singh // Br J Pharmacol. 2001. - Vol. 132, № 1. - P. 1-4.

114. Fielding, S. Future prospects of anxiolytic drugs / S. Fielding, H. Lai. Industrial Pharmacology. Vol 3. / eds.: S. Fielding, H. Lai. - Mount Kisco, New York: Futura Publishing, 1979. - 403 p.

115. Finn, D.A. Genetic animal models of anxiety / D.A. Finn, M.T. Rutledge-Gorman, J.C. Crabbe // Neurogenetics. 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 109135.

116. Fricchione, G. Generalized anxiety disorder / G. Fricchione // N Engl J Med. 2004. - Vol. 351, № 7. - P. 675-682.

117. Generalized anxiety disorder / D.G. Blazer, D. Hughes, L.K. George, M. Swartz, R. Boyer. Psychiatric disorders in America: The Epidemiolgic Catchment Area study / eds.: L.N. Robins, D.A. Regier. - New York: Free Press, 1991. - P. 180-203.

118. Genetic difference in sensitivity to beta-carboline: evidence for the involvement of brain benzodiazepine receptors / G. Chapouthier, D. Bondoux, B. Martin, C. Desforges, J.M. Launay // Brain Res. 1991. - Vol. 553, № 2. - P. 342346.

119. Gershon, S. Anxiolytic profiles / S. Gershon, A.S. Eison // J Clin Psychiatry. 1983. - Vol. 44, № 11 (Pt 2). - P. 45-57.

120. Graeff, F.G. On serotonin and experimental anxiety / F.G. Graeff // Psychopharmacology. 2002. - Vol. 163, № (3-4). - P. 467-476.

121. Graeff, F.G. Serotonin, the periaqueductal gray and panic / F.G. Graeff// Neurosci Biobehav. 2004. - Vol. 28, № 3. - P. 239-259.

122. Grossman, M.L. Neural and hormonal regulation of gastrointestinal function. An overview // M.L. Grossman // Anna. Rev. Physiol. 1979. - Vol. 41, № 1 (March). - P. 27-33

123. Hamilton, M. Development of a rating scale for primary depressive illness / M. Hamilton // Br. J.Soc. Clin. Psychol. 1967. - Vol. 6, № 4. - P. 276296.

124. Hamilton, M. The assessment of anxiety states by rating / M. Hamilton // Br J. Med Psychol. 1959. - Vol. 32, № 1. - P. 50-55.

125. Health care costs associated with depressive and anxiety disorders in primary care / G. Simon, J. Ormel, M. Von Korff, W. Barlow // American Journal of Psychiatry. 1995. - Vol. 152, № 3. - P. 352-357.

126. Health related quality of life in primary care patients with mental disorders: Results from the PRIME MD 1000 Study / R.L. Spitzer, K. Kroenke, M. Linzer et al. // Journal of American Medical Association. 1995. - Vol. 274, № 19. -P. 1511-1517.

127. Herrmann, W.M. Daz pharmako-EEG und seine bedeutung fur klinische pharmakologie / W.M. Herrmann, E. Scharer. Klinische Pharmakologie, 4th ed. / eds.: H.P. Kuemmerle, G. Hitzenberger. - Hitzenberger G. - München: Landsberg, 1986. - P. 1-71.

128. Hirschfeld, R. M. A. Placebo response in the treatment of panic disorder / R. M. A. Hirschfeld // Bulletin of the Menninger Clinic. 1996. - Vol. 60, № 2. - P. A76-A86.

129. Hökfelt, T. Neuropeptides: opportunities for drug discovery / T. Hökfelt, T. Bartfai, F. Bloom // Lancet Neurology. 2003. - Vol. 2, № 8. - P. 463472.

130. Hwu, H.G. Prevalence of psychiatric disorders in Taiwan defined by the Chinese Diagnostic Interview Schedule / H.G. Hwu, E.K. Yeh, L.Y. Chang // Acta Psychiatr Scand. 1989. - Vol. 79, № 2. - P. 136-47.

131. Impairment in pure and eomorbid generalized anxiety disorder and major depression at 12 months in two national surveys / R.C. Kessler, R.L. Du Pont, P. Berglund, H.U. Wittchen // Am J Psychiatry. 1999. - Vol. 156, № 12. - P. 1915-1923.

132. Increased anxiety and altered responses to anxiolytics in mice deficient in the 65-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase / S.F. Kash, L.H. Tecott, C. Hodge, S. Baekkeskov // Proc Natl Acad Sci USA. 1999. - Vol. 96, № 4. - P. 1698-1703.

133. Itil, T.M. Central nervous system effects of ginkgo biloba, a plant extract / T.M. Itil, E. Erlap, E. Tsambis // American Journ. ofTherapeut. 1996. -Vol. 3,№ 1. - P. 63-73.

134. Joels, M. The neuro-symphony of stress / M. Joels, T.Z. Baram // Nat Rev Neurosci. 2009. - Vol. 10, № 6. - P. 459-466.

135. Kahn, R.S. L-5-hydroxytryptophan in the treatment of anxiety disorders / R.S. Kahn, H.G. Westenberg // J Affect. Disord. 1985. - Vol. 8, № 2. -P. 197-200.

136. Kaschka, W. Reduced benzodiazepine receptor binding in panic disorder measured by iomazenil SPECT / W. Kaschka, H. Feister, D. Ebert // J Psychiatr Res. 1995. - Vol. 29, № 5. - P. 447-434.

137. Keller, M.B. The clinical course of panic disorder and depression / M.B. Keller, L. Baker // Journal of Clinical Psychiatry. 1992. - Vol. 53, Suppl. -P. 5-8.

138. Kessler, R.C. The epidemiology of generalized anxiety disorder / R.C. Kessler, M.B. Keller, H.U. Wittchen // Psychiatr Clin North Am. 2001. - Vol. 24, № 1. - P. 19-39.

139. Kotlinska, J. A characterization of anxiolytic-like actions induced by the novel NMDA/glycine site antagonist / J. Kotlinska, S. Liljequist // Psychopharmacology. 1998. - Vol. 135, № 2. - P. 175-181,

140. Kozlovskii, I J. The optimizing action of the synthetic peptide Selank on a conditioned active avoidance reflex in rats / I.I. Kozlovskii, N.D. Danchev // Neurosci Behav Physiol. 2003. - Vol. 33, № 7. - P. 639-643.

141. Kronfol, Z. Psychoneuroimmunology: Basic Principles / Z. Kronfol, M.M.P.N. Nair. Biological Psychiatry (vol. 1) / eds.: H. D'Haenen, H. Den Boer, P. Willner. - Chichester: Wiley, 2002. - P. 111-122.

142. Leon, A.C. The social costs of anxiety disorders / A.C. Leon, L. Portera, M.M. Weissman // British Journal of Psychiatry. 1995. - Vol. 166 (Suppl. 27). - P. 19-22.

143. Leonardo, E.D. Genetics Of Affective And Anxiety Disorders / E.D. Leonardo, R. Hen // Rev. Psychol. 2006. - Vol. 57. - P. 117-137.

144. Lesch, K.P. Molecular foundation of anxiety disorders / K.P.* Lesch // J Neural Transm. 2001. - Vol. 108, № 6. - P. 717-746.

145. Levitan I.B. The Neuron: Cell and Molecular Biology, 3ed / I.B. Levitan, L.K. Kaczmarek. New York : Oxford University Press, 2002. - 603 P

146. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey / R.C. Kessler, K.A. McGonagle, Zhao S. et al. // Arch Gen Psychiatry. 1994. - Vol. 51, № 1. -P. 8-19.

147. Marks, I. Anxiety states (anxiety neurosis): A review / I. Marks, M. Lader // Journal of Nervous and Mental Disease. 1973. - Vol. 156, № 1. - P. 3-18.

148. Maron, E. Serotonin function in panic disorder: important, but why? / E. Maron, J. Shlik//Neuropsychopharmacology. 2006. - Vol. 31, № 1. - P. 1-11.

149. Massion, A. Quality of life and psychiatric morbidity in panic disorder and generalized anxiety disorder / A. Massion, M. Warshaw, M. Keller // American Journal of Psychiatry. 1993. - Vol. 150, № 4. - P. 600-607.

150. McEwen, B. Stress and the nervous system: introduction / B. McEwen // Seminars in the Neurosciences. 1994. - Vol. 6, № 4. - P. 195-196.

151. Mental Health in Europe (Country reports from the WHO European Network on Mental Health) / World Health Organization, 2001.-103 p.

152. Moghimi, S.M. Recent advances in cellular, sub-cellular and molecular targeting / S.M. Moghimi, A.R. Rajabi-Siahboomi // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2000. - Vol. 41, № 2. - P. 129-133.

153. Müller, N. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: implication for psychiatric disorders /N. Müller, M. Ackenheil // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 1998. - Vol. 22, № 1. - P. 133.

154. Nashold, B.S. The midbrain and pain / B.S. Nashold, N.P. Wilson, G.S. Slaughter. Advances in neurology, vol 4: international symposium on pain / ed. J.J. Bonica. - New York: Raven Press, 1974. - P. 191-196.

155. National Institute of Mental Health: CGI. Clinical Global Impression / W.Guy (Ed.) ECDEU Assesment. Manual for Psychopharmacology Rev / Ed. Rockville, Maryland.- 1976.- P. 217-222.

156. Neuroanatomical hypothesis of panic disorder, revised / J.M. Gorman, J.M. Kent, G.M. Sullivan et al. // Am J Psychiatry. 2000. - Vol. 157, № 4. - P. 493-505.

157. Neuropeptide S and G protein-coupled receptor 154 modulate macrophage immune responses / V. Pulkkinen, M.L. Majuri, G. Wang et al. // Hum Mol Genet. 2006. - Vol. 15, № 10. - P. 1667-1679.

158. Neuropeptide S: a neuropeptide promoting arousal and anxiolytic-like effects / Y.L. Xu, R.K. Reinscheid, S. Huitron-Resendiz et al. // Neuron. 2004. -Vol. 43, № 4. - P. 487-497.

159. Neuropeptide systems as novel therapeutic targets for depression and anxiety disorders / A. Holmes, M. Heilig, N.M.J: Rupniak et al. // Trends in Pharmacological Sciences. 2003. - Vol. 24, № 11. - P. 580-588.

160. Neuropeptides an overview / T. Hokfelt, C. Broberger, Z.Q. Xu et al. //Neuropharmacology. - 2000. - Vol. 39, № 8. - P. 1337-1356

161. Newport, D.J. Neurobiology of posttraumatic stress disorder / D.J. Newport, C.B. Nemeroff// Curr Opin NeuroBiol. 2000: - Vol. 10, № 2. - P. 211218.

162. Noradrenergic function in generalized anxiety disorder, major depressive disorder, and healthy subjects / S. Sevy, G.N. Papadimitriou, D.W. Surmont et al. // Biol Psychiatry. 1989. - Vol. 25, № 2. - P. 141-152.

163. Noyes, R. Anxiety neurosis: A 5 year follow-up / R. Noyes, Jr., J. Clancy // Journal of Nervous and Mental Disease. 1976. - Vol. 162, № 3. - P. 200-205.

164. Nutt, D.J. Overview of diagnosis and drug treatments of anxiety disorders / D.J. Nutt // CNS Spectr. 2005. - Vol. 10, № 1. - P. 49-56.

165. Nutt, DJ. The neurochemistry of anxiety: an update / D.J. Nutt, P. Lue, C.W. Lawson // Prog Neuropyschopharmacol Biol Pyschiatry. 1990. - Vol. 14, №5.-P. 737-752.

166. Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans / P. Kirsch, C. Esslinger, Q. Chen et al. // J. Neurosci. 2005. - Vol. 25, №49.-P. 11489-11493.

167. Palkovits, M. Peptidergic Transmitter Systems / M. Palkovits. -Biological Psychiatry (vol. 1) / eds.: H. D'Haenen, H. Den Boer, P. Willner. -Chichester: Wiley, 2002. P. 85-95.

168. Panic-induced elevation of plasma MHGP levels in phobic-anxious patients: effects of Clonidine and imipramine / G.N. Ko, J.D. Eisworth, R.H. Roth et al. // Arch Gen Psychiatry. 1983. - Vol. 40, № 4. - P. 425-430.

169. Panksepp, J. Emerging neuroscience of fear and anxiety: therapeutic practice and clinical implications / J. Panksepp. Textbook of Biological' Psychiatry / ed.: J. Panksepp. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, 2004. -P. 489-520.

170. Panksepp, J. Toward a general psychobiological theory of emotions / J. Panksepp // Behavioral and Brain Sciences. 1982. - Vol. 5, № 3. - P. 407-422.

171. Parker, G. Early onset depression: the relevance of anxiety / G. Parker, K. Wilhelm, A. Asghari // Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 1997. - Vol. 32, № 1. - P. 30-37.

172. Pearse, A.G.E. The diffuse endocrine system and the implications of the APUD concept / A.G.E. Pearse // Int. Surg. 1979. - Vol. 64, № 2. - P. 5-7.

173. Personality and benzodiazepine sensitivity in anxious patients and control subjects / D.S. Cowley, P.P. Roy-Byme, D.J. Greenblatt et al. // Psychiatry Res. 1993. - Vol. 47, № 2. - P. 151-162.

174. Phenomenology and course of generalised anxiety disorder / K.A. Yonkers, M.G. Warshaw, A.O. Massion, M.B. Keller // Br J Psychiatry. 1996. -Vol. 168, №3. - P. 308-313.

175. Pinder, R.M. Treatment of generalized anxiety disorder / R.M. Pinder // Neuropsychiatr Dis Treat. 2007. - Vol. 3, № 2. - P. 183-184.

176. Plutchik, R. Emotion: A psychoevolutionary synthesis / R. Plutchik, -New York: Harper & Row, 1980. 440 p.

177. Polak, J. M. The diffuse neuroendocrine system. Studies of this newly discovered controlling system in health and disease / J.M. Polak, S.R. Bloom // J. Histochem. Cytochem. 1979. - Vol. 27, № 10. - P. 1398-1400.

178. Polak, J.M. Immunocytochemistry of the diffuse neuroendocrine system / J.M. Polak, S.R. Bloom. Immunocytochemistry: modern methods and applications / eds.: J.M. Polak, S. Van Noorden. - Bristol: John Wristht & Sons, 1986. - P. 328-348.

179. Pratt, J.A. The neuroanatomical basis of anxiety / J.A. Pratt // Pharmacol. Ther. 1992. - Vol. 55, № 2. - P. 149-181.

180. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial / A.C. Pande, J.G. Crockatt, D.E. Feltner et al. // Am J Psych. 2003. - Vol. 160, № 3. - P. 533-540.

181. Prospective study of phobic anxiety and risk of coronary heart disease in men /1. Kawachi, G.A. Colditz, A. Ascherio et al. // Circulation. 1994. - Vol. 89, №5.-P. 1992-1997.

182. Psychiatric epidemiology in Korea. Part I: Gender and age differences in Seoul / C.K. Lee, Y.S. Kwak, J. Yamamoto et al. // J Nerv Ment Dis. 1990. -Vol. 178, № 4. - P. 242-246.'

183. Reduced benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder / P.P. Roy-Byrne, D.S. Cowley, D.J. Greenblatt et al. // Arch Gen Psychiatry. 1990. -Vol. 47, №6.-P. 534-538.

184. Reduced5 brain serotonin transporter binding in patients with panic disorder / E. Maron, J.T. Kuikka, J. Shilk et al. // Psychiatry Res. 2004. - Vol. 132, №2. - P. 173-181.

185. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder / A. Neumeister, E. Bain, A.C. Nugent et al. // J Neurosci. 2004. - Vol. 24, № 3. - P. 589-591.

186. Reductions in occipital cortex GABA levels in panic disorder detected with lh-magnetic resonance spectroscopy / A.W. Goddard, G.F. Mason, A. Almai et al. // Arch Gen Psychiatry. 2001. - Vol. 58, № 6. - P. 556-561.

187. Reich, J.W. Arousal and' the Relationship Between Positive and Negative Affect: An Analysis of the Data of Ito, Cacioppo, and Lang (1998) / J.W. Reich, A.J. Zautra // Motivation and Emotion. 2002. - Vol. 26, № 3. - P. 209-222.

188. Relationship of generalized anxiety symptoms to urinary 5-hydroxyindoleacetic acid and vanillylmandelic acid / M.J. Garvey, R. Noyes Jr., C. Woodman, C. Laukes //Psychiatry Res. 1995. - Vol. 57, № 1. - P. 1-5.

189. Report of benzodiazepine Committee / Department of Health and Children. Dublin, 2002.- 29 p.

190. Ressler, K.J. Peptides and psychiatry / K.J. Ressler, C.B. Nemeroff. -International Encyclopedia of the Social & Behavioral Sciences / eds.: N.J. Smelser, P.B. Baltes. Elsevier Science Ltd, 2001. - P. 11189-11195.

191. Rice, D.P. The economic burden of mental disorders / D.P. Rice, L.S. Miller // Advances in Health Economics and Health Services Research. 1993. -Vol. 14.-P. 37-53.

192. Robertson, H.A. Benzodiazepine receptors in "emotional" and "nonemotional" mice: comparison of four strains / H.A. Robertson // Eur J Pharmacol. 1979. - Vol. 56, № (1-2). - P. 163-166.

193. Role of delta-opioid receptor subtypes» in anxiety-related behaviors in the elevated plus-maze in rats / A. Saitoh, Y. Yoshikawa, K. Onodera, J. Kamei // Psychopharmacology (Berl). 2005. - Vol. 182, № 3. - p. 327-334.

194. Roy-Byrne, P.P. Course and outcome in panic disorder: A review of recent follow-up studies / P.P. Roy-Byrne, D.S. Cowley // Anxiety. 1995. - Vol. 1, № 4. - P. 151-160.

195. Roy-Byrne, P.P. Generalized anxiety disorder in primary care: The precursor/modifier pathway to increased health care utilization / P.P. Roy-Byrne, W. Katon // Journal of Clinical Psychiatry. 1997. - Vol. 58 (Suppl 3). - P. 34-38.

196. Saletu, B. Pharmacodynamics and EEG / B. Saletu. Advances in Pharmaco-EEG / eds.: F. Krijzer, W.M. Herrmann. - Berlin: Zentrale Universitätsdruckerei, Freie Universität Berlin, 1996. - P. 187-204.

197. Schatzberg, A.F. Textbook of Psychopharmacology, 4th Edition / eds.: A.F. Schatzberg, C.B. Nemeroff. Washington, D.C.: American Psychiatric Publishing, 2009. - 1648 p.

198. Schramm, N.L. The alpha(2a)-adrenergic receptor plays a protective role in mouse behavioral models of depression and anxiety / N.L. Schramm, M.P. McDonald, L.E. Limbird // J Neurosci. 2001. - Vol. 21, № 13. - P. 4875-4882.

199. Selank and short peptides of the tuftsin family in the regulation of adaptive behavior in stress / M.M. Kozlovskaya, I.I. Kozlovskii, E.A. Val'dman // Neurosci Behav Physiol. 2003. - Vol. 33, № 9. - P. 853-860.

200. Seredenin, S.B. A pharmacogenetic approach to the design of new selective anxiolytic drugs / S.B. Seredenin, Y.A. Blednov // Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs : Edinburgh:, 1995. P. 25-38.

201. Sickness behavior as a new target for drug development. / S. Kent, R.M. Bluthe, K.W. Kelley et al. // Trends Pharmacol Sci. 1992. - Vol. 13, № 1. -P. 24-28

202. Siemion, I.T. Competition between tuftsin and HIV-1, HIV-2 envelope protein sequences / I.T. Siemion, J. Slon, Z. Wieczorek // Arch. Immunol. Ther. (Warsz). 1991. - Vol. 39, № 5-6. - P. 469-478.

203. Single neuron analysis of the human midbrain tegmentum. Rostral mecencephalic reticulotomy for pain relief / K. Amaro, T. Tanikawa, H. Iseki, M. Notami, H. Kawamura, K. Kitamura // Appl. Neurophysiol. 1978. - Vol. 41. - P. 66-78.

204. Sramek, J.J. Generalised anxiety disorder: treatment options / J.J. Sramek, V. Zarotsky, N.R. Cutler // Drugs. 2002. - Vol. 62, № 11. - P. 16351648.

205. Strand, F.L. Neuropeptides / F.L. Strand. Handbook of Contemporary Neuropharmacology, Volume 1 / eds.: D.R. Sibley, I. Hanin, M. Kuhar, P. Skolnick. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, 2007. - P. 669705.

206. Suicidal ideation and suicide attempts in panic disorder and attacks / M.M. Weissman, G.L. Klerman, J.S. Markowitz, R. Ouellette // New England Journal of Medicine. 1989. - Vol. 321, № 18. - P. 1209-1214.

207. Sussman, N. Pharmacotherapy for generalized anxiety disorder / N. Sussman, D.J. Stein. Textbook of anxiety disorders / eds.: D.J. Stein, E. Hollander. - Washington, DC: American Psychiatric Press, 2002. - P. 135-140.

208. Symptom checklist syndromes in the general population. Correlations with psychotherapeutic drug use / E.H. Uhlenhuth, M.B. Baiter, G.D. Mellinger // Arch Gen Psychiatry. 1983. - Vol. 40, № 11. - P. 1167-1173.

209. The current state of mental health care in Italy: problems, perspectives, and lessons to learn / G. de Girolamo, M. Bassi, G. Neri et al. // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007. - Vol. 257, № 2. - P. 83-91.

210. The economic burden of anxiety disorders in the 1990s / P.E. Greenberg, T. Sisitsky, R.C. Kessler et al. // Journal of Clinical Psychiatry. 1999. - Vol. 60, № 7. - P. 427-435.

211. The macrophage activating tetrapeptide tuftsin induces nitric oxide synthesis and stimulates murine macrophages to kill Leishmania parasites in vitro / E. Cillari, E. Arcoleo, M. Dieli et al. // Infect. Immun. 1994. - Vol. 62, № 6. - P. 2649-2652.

212. The prognosis of anxiety neurosis / R. Noyes, Jr., J. Clancy, P.R. Hoenk, D.J. Slymen // Archives of General Psychiatry. 1980. - Vol. 37, № 2. - P. 173-178.

213. Tiihonen, J. Cerebral benzodiazepine receptor dinding and distribution in GAD: A fractal analysis / J. Tiihonen, J. Kuikka, P. Rasanen // Mol Psychiatry. -1997. Vol. 2, № 6. - P. 463-471.

214. Toth, M. Neurobiology of anxiety / M. Toth, B. Zupan. Handbook of Contemporary Neuropharmacology, Volume 2 / eds.: D.R. Sibley, I. Hanin, M. Kuhar, P. Skolnick. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, 2007. - P. 3-57.

215. Tuftsin: an immunomodulating peptide hormone and its clinical potential as a natural biological response modifier / K. Nishioka, A.A. Amoscato, G.F. Babcock el al. //Basic Science Review. 1984. - Vol. 2, № 1. - P. 39-49.

216. Tuftsin-THF- 2 chimeric peptides: potential novel immunomodulators / R. Granoth, E. Vadai, Y. Burstein et al. // Immunopharmacology. 1997. - Vol. 37, № l.-P. 43-52

217. Van der Kar, L.D. Forebrain pathways mediating stress-induced hormone secretion / L.D. Van der Kar, M.L. Blair // Frontiers in Neuroendocrinology. 1999. - Vol. 20, № 1. - P. 1-48.

218. Van Hulten, R. Usage patterns of benzodiazepines in a Dutch community: a 10-year follow-up / R. van Hulten, H.G. Leufkens, A. Bakker // Pharmacy World & Science. 1998. - Vol. 20, № 2. - P. 78-82.

219. Vivian, J.A. Effects of mu and delta opioid agonists and antagonists on affective vocal and reflexive pain responses during social stress in rats / J.A. Vivian, K.A. Miczek // Psychopharmacology (Berl). 1998. - Vol. 139, № 4. - P. 364-375.

220. Voronina, T.A. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative / T.A. Voronina, S.B. Seredenin // Ann. 1st. Super. Sanita. 1988. - Vol. 24, № 3. - P. 461-466.

221. Wegener, C. Molecular evolution of neuropeptides in the genus Drosophila / C. Wegener, A. Gorbashov // Genome Biol. 2008. - Vol. 9, № 8. - P. R131.l-R131.19.

222. Weizman, R. Peripheral benzodiazepine binding sites on platelet membranes are increased during diazepam treatment of anxious patients / R. Weizman, Z. Tanne, M. Granek // Eur J Pharmacol. 1987. - Vol. 138, № 2. - P. 289-292.

223. Why do people with anxiety disorders become depressed? a prospective-longitudinal community study / H.U. Wittchen, R.C. Kessler, H. Pfister, M. Lieb // Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000. - Vol. 406. - P. 14-23.

224. Zung, W.W. A rating instrument for anxiety disorders / W.W. Zung // Psychosomatics. 1971. - Vol. 12, № 6. - P. 371-379.