Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакологическая регуляция поведения пептидными препаратами при их центральном и системном введении у крыс

На правах рукописи

ВОЕЙКОВ

Иван Михайлович

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПОВЕДЕНИЯ ПЕПТИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРИ ИХ ЦЕНТРАЛЬНОМ И СИСТЕМНОМ ВВЕДЕНИИ У КРЫС

14.03.06 ~ фармакология, клиническая фармакология 03.03.01 - физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

1 5 Ш 2015

Санкт-Петербург 2015

005570495

005570495

Работа выполнена в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Петр Дмитриевич Шабанов доктор медицинских наук Владимир Федорович Стрельцов

Официальные оппоненты:

Барнаулов Олег Дмитриевич, доктор медицинских наук, ФГБУН «Институт мозга человека» РАН, лаборатория нейрофизиологии мышления и сознания, ведущий научный сотрудник

Соллертинская Татьяна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, ФГУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии» РАН, лаборатория сравнительной физиологии мозжечка, ведущий научный сотрудник

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им.

И.И. Мечникова» МЗ РФ

Защита состоится « 13 » октября 2015 года в 13.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.07 на базе ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ (194044, г.Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ (194044, г.Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6) и на сайте академии www.vmeda.ru

Автореферат разослан «_»_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Богомолов Борис Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Представления о нейропротективном действии пептидных препаратов появились в связи с открытием и весьма обстоятельным изучением физиологического значения нейрональных факторов роста (Гудашева Т.А. и др., 2013; Скоромец A.A., Дьяконов М.М., 2013). Сама концепция нейропротекции, весьма широко распространенная в неврологии, для фармаколога сравнительно мало понятна, поскольку нет четких критериев выделения нейропротекторов как класса (группы) лекарственных средств (Шабанов П.Д., 2007, 2013). В широком смысле слова нейропротекция подразумевает потенциальное уменьшение повреждения нервной ткани (мозга в первую очередь) вследствие воздействия различных агрессивных факторов внешней среды (интоксикации, инфекции, травмы, ишемии и т.д.). С этих позиций громадное число фармакологических препаратов оказывает нейропротективное действие: наркозные средства, снотворные, нейролептики, транквилизаторы, седативные, ноотропы, витамины, антигипоксанты, антиоксиданты и др. Чаще всего в фармакологии понятие нейропротекции сводится к более конкретным особенностям действия фармакологических средств, которые включают в себя: 1) ноотропное (ноотропоподобное) действие, заключающееся в способности повышать устойчивость организма и специально центральной нервной системы к действию различных повреждающих факторов при сохранении или повышении высших функций мозга; 2) способность сохранять (оптимизировать) метаболическую активность нервных клеток при воздействии повреждающих факторов; 3) восстанавливать нарушенный метаболизм и энергетический дефицит в нервных клетках; 4) оказывать антиоксидантный (антисвободнорадикальный) эффект; 5) прямо активировать нейротрофические процессы за счет стимуляции спрутинга и выработки нейротрофических факторов; 6) препятствовать развитию нейрональной дегенерации вследствие различных патологических процессов (аутоиммунных, токсических, возрастных, ускоренного апоптоза). Наиболее близко к понятию нейропротекции имеют отношение два последних эффекта, которые, к сожалению, в настоящее время изучены недостаточно (Дробленков A.B., Шабанов П.Д., 2014; Шабанов П.Д. и др., 2013, 2014).

Степень разработки темы

Перспективными нейропротекторами могут рассматриваться метаболические активаторы мозга и пептидные препараты. Синтетические препараты метаболического типа действия прочно вошли в современную фармакологию. Часто они квалифицируются как антигипоксанты (гипоксен, бемитил, амтизол, этомерзол, тримин), антиоксиданты (мексидол, препараты янтарной кислоты), психоэнергизаторы (тонибрал, яктон, ладастен). Нейропептиды применяются в клинической фармакологии сравнительно недавно. Среди них следует выделить органопрепараты (церебролизин,

кортексин), малые концентрации антител к биологически значимым эндогенным субстанциям (пропротен-100, тенотен) и синтетические пептиды (семакс, селанк, дельтаран, алаптид, аргинин-вазопрессин, ноопепт, кортаген). Сравнительное изучение пептидных препаратов в эксперименте и клинических условиях показало их высокую нейропротективную активность (Шабанов П.Д. и др., 2007, 2013). Пептиды оказались эффективными для устранения последствий длительной социальной изоляции, после активации систем стресса в раннем онтогенезе, при экспериментальной ишемии мозга (перевязка сонных артерий), после перенесенной черепно-мозговой травмы, при повышенной судорожной активности. В клинике кортексин, церебролизин, семакс и ноопепт были эффективны в постабстинентный период у больных алкоголизмом, у тяжелых соматических больных с астеническим синдромом, после перенесенных черепно-мозговых травм, у детей с судорожным синдромом, после отравления нейротропными ядами, для ускоренной акклиматизации при быстрых изменениях климатических условий среды (Зарубина И.В. и др., 2013; Ганапольский В.П. и др., 2013; Шабанов П.Д. и др., 2014). К сожалению, в отечественной медицине, в частности неврологии, имеется определенный крен в сторону использования зарубежных органопрепаратов, в частности, церебролизина, который получают из цельного мозга. Это происходит в силу сложившихся исторических традиций, поскольку до 1990-х гг. в России отсутствовали собственные препараты аналогичного действия. Данное исследование направлено на сравнительное исследование эффектов кортексина и церебролизина, а также двух новых пептидных препаратов оригинальной структуры - кортагена и олеил-кортагена. Объективизированное исследование на животных всегда помогает разобраться, насколько эффективны препараты с точки зрения фармакологической, а она в значительной степени отражает возможность использования препаратов в практической деятельности медицины.

Целью настоящего исследования явилось изучение центрального действия пептидных препаратов кортексина, церебролизина, кортагена (А1а-С1и-Аэр-Рго) и олеил-кортагена (олеил-А1а-С1и-А5р-Рго) в модельных экспериментах на крысах.

В задачи исследования входило:

1. Изучить физиологическое значение олигопептидов, входящих в состав экстрактов ткани головного мозга (органопрепаратов) на эмоциональное поведение крыс при системном и внугримозговом введении пептидов.

2. Сопоставить поведенческие реакции крыс при введении пептидных препаратов кортексина, церебролизина, кортагена (А1а-01и-Акр-Рго) и олеил-кортагена (олеил-А1а-01и-А5р-Рго) в желудочки мозга (оценка собственно центрального действия) и системно (внутрибрюшинно).

3. Оценить действие пептидных препаратов кортексина, церебролизина, кортагена (А1а-С1и-А8р-Рго) и олеил-кортагена (олеил-А1а-01и-Айр-Рго) по

тестам двигательной и исследовательской активности, эмоциональности, тревожности и депрессивности у крыс.

4. Оценить подкрепляющие свойства пептидных препаратов кортексина, церебролизина, кортагена (А1а-С1и-Азр-Рго) и олеил-кортагена (олеил-А1а-С1и-Авр-Рго) в модели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс.

Научная новизна

В работе получены оригинальные данные, что (поли)пептидные препараты кортексин, церебролизин, кортаген и олеил-кортаген при введении системно (внутрибрюшинно) и в желудочки мозга (центрально) в целом оказывают сходные эффекты. Это указывает на проницаемость гематоэнцефалического барьера для изученных веществ. Фармакологические эффекты изученных пептидных препаратов заключается в психоактивирующем, противотревожном и антидепрессантном действии. Наибольшей противотревожной активностью обладали кортаген, кортексин и олеил-кортаген. При этом для кортагена и олеил-кортагена выявлены противоположные тенденции: с увеличением дозы кортагена эффект уменьшается, а у олеил-кортагена, наоборот, увеличивается. Выраженная антидепрессантная активность выявлена только для олеил-кортагена. Все исследованные пептидные препараты активировали подкрепляющие системы мозга, при этом наиболее значимые эффекты отмечены для олеил-кортагена и кортексина. По совокупности полученных эффектов наиболее активными препаратами являются олеил-кортаген и кортексин, менее активными — кортаген и церебролизин. Полученные данные принципиально важны для нейрофармакологии пептидных соединений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Физиологическое действие олигопептидов, входящих в состав экстрактов ткани головного мозга (органопрепаратов), заключается в регуляторном влиянии на эмоциональное поведение грызунов, которое воспроизводится как при системном, так и при внутримозговом введении пептидов.

2. Психотропная активность пептидных препаратов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена у крыс проявляется преимущественно психоактивирующим, противотревожным и антидепрессантным видами действия.

3. При введении пептидов системно (внутрибрюшинно) и центрально (в желудочки мозга крыс) в целом эффекты пептидов совпадают, хотя возможны и исключения (несовпадение эффектов). Наиболее выраженный эффект пептидов - психоактивирующий.

4. Полипептидные препараты (кортексин, церебролизин) и синтетические пептиды (кортаген, олеил-кортаген) проявляют сходный тип действия. В разных экспериментальных тестах выраженность их эффектов различается и зависит от дозы.

5. Наибольшей фармакологической активностью обладают олеил-кортаген и кортексин, менее активны - кортаген и деребролизин. Это проявляется психоактивирующими, анксиолитическими, противоагрессивными и антидепрессантными эффектами препаратов.

Научно-практическая значимость

Теоретическое значение работы состоит в доказательстве научного положения, что пептидные препараты сложной (полипептидной) и олигопептидной структуры оказывают сходные фармакологические эффекты при системном и внутрицентральном введении. Для изученной группы (по-ли)пептидных препаратов (кортексин, церебролизин, кортаген и олеил-кортаген) основными видами активности является психоактивирующая, противотревожная и антидепрессантная. Действие изученных пептидных препаратов существенно не зависит от их структуры (состава): и полипептидные, и олигопептидные препараты проявляют сходное по степени выраженности нейротропное действие. Однако по совокупности полученных эффектов наиболее активными препаратами являются олеил-кортаген (олеил-А1а-01и-А5р-Рго) и кортексин, менее активными - кортаген и церебролизин. Спектр психофармакологической активности, состоящий в психоактивирующем, анксиолитическом и антидепрессантном эффекте, позволяет отнести изученные пептиды к препаратам с ноотропным типом действия. Изменение молекулы тетрапептида кортагена (А1а-О1и-Азр-Рго) присоединением к Ы-концу олеиновой кислоты приводит к усилению фармакологической активности пептида (олеил-кортаген). Полученные данные о высокой фармакологической активности синтетических пептидов (олеил-кортагена и кортагена) открывают возможность замены тканеспецифических препаратов (церебролизина и кортексина) их более дешевыми и простыми пептидными аналогами.

Методология и методы исследования

Методология исследования состояла в изучении у крыс Вистар поведенческих реакций после внутрижелудочкового и внутрибрюшинного введения пептидных препаратов (кортексин, церебролизин, кортаген и олеил-кортаген) с оценкой их психоактивирующего, противотревожного и антидепрессантного действия в батарее тестов («открытое поле», приподнятый крестообразный лабиринт, ротационный тест, «чужак-резидент», тест Порсолта, самостимуляция латерального гипоталамуса). На основании сопоставления эффектов сделаны обобщения о прямом центральном действии пептидных препаратов вследствие их проникновения через гематоэнцефалический барьер. Исследования выполнены с соблюдением всех правил доказательной медицины.

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Степень достоверности определяется достаточным числом экспериментальных животных (496 крыс Вистар), рандомизацией и формированием групп сравнения и активного контроля, адекватными

поведенческими, фармакологическими и токсикологическими методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Реализация результатов работы

Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. Материал диссертации вошел в грантовые разработки Российского фонда фундаментальных исследований при РАН (РФФИ №07-0400549 и №10-04-00473).

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на XX съезде Всероссийского физиологического общества им. И.П.Павлова (Москва, 2007), международной конференции «Новые технологии в медицине и экспериментальной биологии» (Паттайя, Таиланд,2007), X научной конференции «Нейроиммунология-2007» (Санкт-Петербург, 2007), Юбилейной Росссийской научной конференции, посвящененой 175-летию С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской научной конференции «Фармакологическая нейропротекция» (Санкт-Петербург, 2013).

По теме диссертации опубликованы 8 статей (3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ) и 7 тезисов. Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и нормальной физиологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Личный вклад автора

Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах работы в форме планирования экспериментов (85%), их непосредственного выполнения (90%), обработки полученных результатов (100%), обсуждения результатов (85%), написания статей и тезисов (85%), написания диссертации и автореферета (95%).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований (включающей 2 раздела), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 145 странице машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель содержит 207 наименований, в том числе 101 отечественных и 106 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1 представляет собой обзор литературы и описывает современные представления о фармакодинамических эффектах пептидов природного и синтетического происхождения (С. 12-74).

Глава 2 включает описание основных методических приемов, которые были использованы при выполнении диссертации (С.75-87).

Глава 3 описывает результаты собственных исследований автора, объединенных в 2 раздела (С.87-106).

Глава 4 содержит общее обсуждение полученных результатов (С. 107-116). В заключении приведены выводы (С.117-118), научно-практические рекомендации (С. 119) и список использованных литературных источников (С.120-145).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выбор животных. Опыты выполнены на 496 крысах Вистар массой 200220 г. Животных содержали в однополых группах в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света 8.00-20.00 при температуре 22±2°С. Все поведенческие опыты проводили в осенне-зимний период.

Вживление электродов и микроканюль в структуры мозга. Стереотаксические операции по вживлению электродов в мозг крысам проводили под нембуталовым наркозом (50 мг/кг) с использованием стереотаксического прибора фирмы «Medicor», Венгрия. Билатерально в латеральное гипоталамическое ядро вживляли нихромовые монополярные электроды в стеклянной изоляции (диаметр электрода 0,25 мм, длина оголенного кончика 0,25-0,30 мм, его толщина 0,12 мм) по следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 2,0 мм латерально от сагитального шва, Н = 8,4 мм от поверхности черепа (König, Klippel, 1963). Индифферентный электрод из нихро-мовой проволоки закрепляли на черепе животного. Все электроды коммутировались на микроразъеме, который фиксировался на черепе самотвердеющей пластмассой.

Для введения фармакологических веществ в боковые желудочки мозга в них имплантировали канюли. Металлические направляющие канюль диаметром 200 мкм вживляли в левый желудочек мозга униполярно согласно следующим координатам: АР = 0,9 мм назад от брегмы, SD = 1,4 мм латерально от сагитального шва, Н = 3,5 мм от поверхности черепа. При внутрижелудочковом введении веществ в направляющие вставляли металлические микроканюли диаметром 100 мкм, кончик которых был на 0,2 мм длиннее направляющей. Поведенческие эксперименты начинали не ранее 10 дней после операции. По окончании всех опытов производили морфологический контроль локализации кончиков электродов на серии фронтальных срезов мозга, которые окрашивали по методу Ниссля, предварительно производили коагуляцию через вживленные электроды током силой 1 мА в течение 30 с.

Методы самораздражения мозга у крыс. Через 10 дней после вживления электродов в мозг крыс обучали нажимать на педаль в камере Скиннера для получения электрического раздражения мозга (прямоугольные импульсы отрицательной полярности, 1 мс, 100 Гц, в течение 0,4 с, пороговые значения тока в режиме «фиксированных пачек»). Частота и длительность нажатий регистрировались автоматически. Анализировали частоту и время каждого нажатия на педаль. На основании этих результатов вычисляли коэффициент «рассогласования» (Лебедев A.A., Шабанов П.Д., 1992), который является удобным дополнительным показателем для оценки действия фармакологических препаратов.

Исследование поведения крыс в «открытом поле». Свободную двигательную активность животных исследовали в тесте «открытого поля» (Михеев В.В., Шабанов П.Д., 2007), представляющего собой круглую площадку диаметром 80 см с 16 отверстиями (норками) диаметром 3 см каждая. Продолжительность одного опыта составляла 3 мин. Регистрировали ряд элементарных двигательных актов и поз: горизонтальную и вертикальную активность, груминг, заглядывание в норки, дефекацию, уринацию.

Исследование поведения в приподнятом крестообразном лабиринте. Лабиринт состоял из двух открытых рукавов 50x10 см и двух закрытых рукавов 50x10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга. Высота над полом 1 м. Животное помещали в центр лабиринта. Путем нажатия соответствующей клавиши этографа, связанного с компьютером, фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах, время свешивания в отрытых рукавах и выглядывания из закрытых рукавов. Продолжительность теста составляла 5 мин.

Исследование агрессии в тесте «чужак-резидент». Агрессивность изучали у половозрелых крыс самцов в тесте «чужак-резидент» в соответствии с описанием этологического атласа (Михеев В.В., Шабанов П.Д., 2007). Смысл методики состоит в том, что к крупному самцу, находящемуся в клетке (резиденту), подсаживают более мелкое животное (чужака). Регистрировали число поведенческих проявлений агрессивности и защиты, а также общее число поведенческих актов, описывающих взаимоотношение двух особей крыс.

Исследование антидепрессантной активности в тесте Порсолта. Плавательный тест «отчаяния» Порсолта (Porsolt, 1977) предусматривает оценку двигательной активности крыс, помещенных в стеклянный цилиндр диаметром 20 см и высотой 40 см, на 1/3 заполненный водой с температурой 27±1°С. Животное помещают в цилиндр на 6 мин, регистрируют время активного и пассивного плавания и время иммобилизации. Увеличение активного плавания и уменьшение времени иммобилизации рассматривают как антидепрессантный эффект.

Фармакологические вещества, используемые для анализа двигательных и эмоциональных форм поведения. Для

нейрофармакологического анализа были использованы следующие соединения,

которые вводили системно (внутрибрюшинно): кортексин (1 мг/кг), церебролизин (1 мг/кг), кортаген, или Ala-Glu-Asp-Pro (0,1 мг/кг) и олеил-кортаген, или олеил-Ala-GIu-Asp-Pro (0,1 мг/кг), непрямой адреномиметик фенамин (1 мг/кг). В качестве контроля использовали введение 0,9%-ного раствора хлорида натрия за 30-40 минут до начала эксперимента.

Во второй серии опытов эти же соединения вводили в боковой желудочек мозга через имплантированную в мозг канюлю. Металлические направляющие канюли диаметром 200 мкм вживляли в левый желудочек мозга униполярно согласно следующим координатам: АР = 0,9 мм назад от брегмы, SD =1,4 мм латерально от сагитального шва, Н = 3,5 мм от поверхности черепа. При внутрижелудочковом введении веществ в направляющие вставляли металлические микроканюли диаметром 100 мкм, кончик которых был на 0,2 мм длиннее направляющей.

Использовали три дозы каждого соединения для введения в желудочки мозга: 1, 10 и 100 мкг. Выбор доз основывался на предпочтительном использовании указанных доз в поведенческих экспериментах. Все вещества вводили за 5-10 мин до начала опыта. В качестве контроля использовали введение 0,9%-ного раствора хлорида натрия.

Статистическая обработка полученных материалов. Выборка для каждой группы животных составила не менее 10-12 крыс. Результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента, непараметрического критерия U Вилкоксона-Манна-Уитни, дисперсионного анализа по методу ANO VA на персональном компьютере.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена при их введении в желудочки мозга

С целью изучения центральных эффектов исследованных препаратов их вводили в боковой желудочек мозга через имплантированные в мозг канюли. Исследовали по 3 дозы каждого соединения: 1, 10 и 100 мкг. Вещества растворяли непосредственно перед введением в физиологическом растворе.

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в «открытом поле». Исследование в «открытом поле» дает общее представление о действии веществ, будь то активирующее или угнетающее действие, а также об особенностях этого действия в плане влияния на общую двигательную активность, исследовательскую активность, эмоциональность. Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 1.

Таблица 1

Влияние пептидных препаратов на поведение крыс в «открытом поле»

Показатель Физиологический раствор (контроль) 1 мкг 10 мкг 100 мкг

Кортексин

Число 15,67±2,02 21,33±2,76 23,67±3,06* 20,33±2,63

пересеченных

квадратов

Стойки 9,00±1,16 12,00±1,56 11,33±1,46 11,00±1,42

Заглядывание в 10,00±1,33 11,67±1,56 11,67±1,56 11,67±1,56

норки

Груминг 9,67±1,25 11,00±1,42 12,00±1,56 11,00±1,42

Болюсы дефекаций 5,83±0,77 4,33±0,57 4,00±0,53 3,33±0,44*

Церебролизин

Число 14,33±1,90 17,33±2,30 19,67±2,61* 17,33±2,30

пересеченных

квадратов

Стойки 10,00±1,29 10,33±1,34 12,00±1,56 10,67±1,38

Заглядывание в 10,00±1,29 10,00±1,29 11,67±1,51 11,00±1,42

норки

Груминг 9,00±1,19 10,00±1,33 9,67±1,28 10,33±1,37

Болюсы дефекаций 4,33±0,56 3,67±0,47 3,33±0,43 2,67±0,34*

Кортаген

Число 14,00±1,81 19,33±2,50* 15,33±1,98 19,67±2,54*

пересеченных

квадратов

Стойки 12,00±1,56 10,00±1,29 11,00±1,42 10,00±1,29

Заглядывание в 10,33±1,37 11,00±1,46 10,67±1,41 11,00±1,46

норки

Груминг 10,00±1,29 10,00±1,29 10,00±1,29 11,00±1,42

Болюсы дефекаций 3,67±0,49 4,33±0,57 4,00±0,53 4,57±0,61

Олеил-кортаген

Число 18,00±2,39 21,00±2,78 17,33±2,30 30,00±3,98*

пересеченных

квадратов

Стойки 4,22±0,26 10,00±1,33* 10,00±1,33* 10,67±1,41*

Заглядывание в 10,98±1,42 11,67±1,51 11,00±1,46 12,67±1,64

норки

Груминг 10,67±1,41 12,33±1,63 11,00±1,46 14,00±1,86

Болюсы дефекаций 2,33±0,30 2,67±0,34 3,67±0,47 4,33±0,56*

Видно, что кортексин оказывает умеренный активирующий эффект, проявляющийся в повышении горизонтальной и вертикальной двигательной активности животных, а также умеренное снижение их эмоциональности при введении максимальной дозы (100 мкг). В целом, дозозависимого эффекта при введении кортексина не наблюдали.

Сходные закономерности наблюдали и при введении церебролизина, который умеренно активировал горизонтальную двигательную активность и снижал эмоциональность крыс. Следует отметить, что выраженность эффектов церебролизина была меньше в сравнении с аналогичным действием кортексина.

Пептид кортаген сходно с предыдущими препаратами оказывал активирующее действие на горизонтальную двигательную активность, причем его эффект максимально проявлялся при использовании минимальной (1 мкг) и максимальной (100 мкг) доз. На эмоциональность животных кортаген не влиял. В отличие от кортагена олеил-кортаген более существенно повышал двигательную активность, но только в максимальной дозе (100 мкг). Он был единственным препаратом, который более чем в 2 раза повышал вертикальную активность, что указывает на усиление исследовательского компонента поведения. Об этом свидетельствует и двукратное повышение эмоциональности крыс именно в дозе 100 мкг.

Таким образом, пептиды кортаген и олеил-кортаген обладают активирующим действием, при этом действие кортагена более выражено в сравнении с олеил-кортагеном. Действие пептидов отличается от эффектов кортексина и церебролизина тем, что первые снижают эмоциональность, а олеил-кортаген ее повышает на фоне усиления исследовательской активности. Это говорит о наличии у олеил-кортагена психостимулирующих свойств, тогда как остальные препараты обладают общетонизирующим действием.

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте.

Тест используется для оценки противотревожных (анксиолитических) или тревожных (анксиогенных) свойств препаратов. Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 2.

Видно, что кортексин оказывает анксиолитический эффект, что проявляется увеличением нахождения животных в открытых рукавах лабиринта и числа свешивания с его платформы. Наиболее выражен эффект в дозе 1 мкг. С увеличением дозы препарата анксиолитический эффект резко уменьшается. Умеренный анксиолитический эффект также наблюдали и при введении церебролизина. В отличие от кортексина этот эффект ступенчато увеличивался, максимально проявляясь в дозе 100 мкг. В сравнении с кортексином этот эффект был менее выражен.

Пептид кортаген выявил значимый анксиолитический эффект, который снижался по мере увеличения дозы пептида. Максимально выраженное противотревожное действие регистрировали при введении кортагена в дозе 1

мкг. В дозах 10 мкг и 100 мкг эффект достоверно снижался, хотя сохранял высокие значения. В отличие от кортагена олеил-кортаген проявил слабый анксиолитический эффект, который несколько возрастал при увеличении доз. Однако величина прироста эффекта не была пропорциональной дозе пептида.

Таблица 2

Влияние пептидных препаратов на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте

Показатель Физиологичес кий раствор (контроль) 1 мкг 10 мкг 100 мкг

Кортексин

Время в открытых рукавах, с 8,33±1,09 24,33±3,19* 9,00±1,18 14,00±1,84*

Число свешиваний с платформы 1,00±0,13 2,67±0,35* 1,67±0,22 1,67±0,22

Число выглядываний из закрытых рукавов 0,00±0,00 0,00±0,00 0,33±0,04 0,00±0,00

Цереб ролизин

Время в открытых рукавах, с 5,00±0,26 4,00±0,52 9,00±1,18* 17,00±2,23*

Число свешиваний с платформы 0,00±0,00 0,00±0,00 1,00±0,13* 2,00±0,26*

Число выглядываний из закрытых рукавов 0,00±0,00 0,00±0,00 0,00±0,00 0,50±0,07*

Кортаген

Время в открытых рукавах, с 5,67±0,22 70,00±9,19** 27,50±3,61* 15,00±1,97*

Число свешиваний с платформы 0,67±0,09 2,00±0,26 2,00±0,26 1,00±0,13

Число выглядываний из закрытых рукавов 1,00±0,13 6,50±0,85* 1,50±0,20 0,00±0,00

Олеил-кортаген

Время в открытых рукавах, с 8,67±2,45 14,67±1,92* 20,33±2,67* 39,67±5,21*

Число свешиваний с платформы 0,67±0,09 0,33±0,04 1,67±0,22 2,33±0,31

Число выглядываний из закрытых рукавов 1,00±0,13 1,67±0,22 3,39±0,39* 2,67±0,35*

Таким образом, обнаружены различия в эффектах исследованных препаратов. Во-первых, все они проявляли анксиолитическое (противотревожное) действие, степень которого разнилась в следующей последовательности: кортаген > кортексин = олеил-кортаген > церебролизин.

Во-вторых, для кортагена и олеил-кортагена выявлены противоположные тенденции: кортаген проявлял максимальный эффект в дозе 1 мкг, который уменьшался с увеличением дозы, а олеил-кортаген, наоборот, увеличивал свое действие по мере возрастания исследованных доз.

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте «чужак-резидент». Тест «чужак-резидент» используется для оценки агрессивности, противоагрессивного действия, а также влияния на коммуникабельность (общительность). Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 3.

Видно, что кортексин в дозах 10 и 100 мкг вызывал умеренное снижение индивидуального поведения и общительности. Проявления агрессии возрастали, максимально после дозы 1 мкг, в дальнейшем с увеличением дозы препарата наблюдали дозозависимое снижение агрессивности животных. Поведение защиты имело сходный характер. Церебролизин выявил сходные с кортексином тенденции, умеренно снижая индивидуальное и коммуникативное поведение при введении препарата в дозах 10 и 100 мкг. Отличием явилось отсутствие возрастания агрессивности при введении препарата, хотя защитное поведение возрастало в 2 раза при использовании дозы препарата 1 мкг.

Пептид кортаген также умеренно снижал индивидуальное поведение крыс, но то только в дозе 100 мкг. Коммуникативное поведение резко угнеталось при использовании доз 10 мкг и 100 мкг. При этом снижалось и агрессивное, и защитное поведение. Олеил-кортаген проявил сходное снижение индивидуального поведения в диапазоне всех исследованных доз. Для действия пептида было характерно снижение агрессивности и защитного поведения (в последнем случае при дозе 100 мкг).

Таким образом, отмечается определенное сходство в действии всех исследованных препаратов. Оно проявлялось в умеренном снижении индивидуального и коммуникативного поведения. Различия заключалось в том, что кортексин и церебролизин повышали агрессивность и систему защиты, а пептиды ее снижали. Существенных различий в действии кортагена и олеил-кортагена в данном тесте не наблюдали.

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса. Самостимуляция латерального гипоталамуса используется для оценки подкрепляющих свойств веществ, выявления психостимулирующей направленности действия и влияния на механизмы мотиваций.

Видно, что введение физиологического раствора в желудочки мозга практически не меняет частоты самостимуляции гипоталамуса. Кортексин в

дозах 1 мкг и 10 мкг не влияет, а в дозе 100 мкг существенно (+41%) повышает подкрепляющие свойства электрической стимуляции гипоталамуса.

Таблица 3

Влияние пептидных препаратов на поведение крыс в тесте «чужак-резидент»

Показатель Физиологичес кий раствор (контроль) 1 мкг 10 мкг 100 мкг

Кортексин

Индивидуальное поведение 39,00+5,07 42,67+5,55 25,00+3,25* 22,33+2,90*

Коммуникативное поведение 38,33±4,98 38,67+5,03 11,33+1,47* 12,00+1,56*

Проявление агрессии 1,67±0,22 3,67+0,48* 0,33+0,04* 0,00+0,00*

Защитное поведение 1,67+0,09 5,67+0,74* 1,67+0,22 2,00+0,26

Церебролизин

Индивидуальное поведение 44,50+5,79 40,67+5,29 26,67+3,47* 24,67+3,21*

Коммуникативное поведение 42,60+5,79 39,67+5,16 22,00+2,86* 25,33+3,29*

Проявление агрессии 0,50+0,07 1,33+0,17 0,00+0,00 0,33+0,04

Защитное поведение 2,50+0,33 4,33+0,56* 1,00+0,13 0,33+0,04

Кортаген

Индивидуальное поведение 37,00+4,81 33,67+4,38 34,33+4,46 25,67+3,34*

Коммуникативное поведение 38,67+5,03 35,33+4,59 1,67+0,22* 0,67+0,09*

Проявление агрессии 2,67+0,35 2,33+0,30 1,60+0,22 0,54+0,09*

Защитное поведение 1,67+0,22 2,67+0,35 1,00+0,13 0,00+0,00*

Олеил-кортаген

Индивидуальное поведение 25,33+3,29 14,67+1,91* 19,67+2,56* 23,33+3,03

Коммуникативное поведение 29,33+3,81 22,00+2,86 19,33+2,51* 26,33+3,42

Проявление агрессии 1,33+0,17 0,33+0,04* 0,33+0,04* 0,00+0,00*

Защитное поведение 0,33+0,04 0,33+0,04 0,33+0,04 0,00+0,00*

Примечание. *р<0,05 по отношению к контролю.

Менее выраженными свойствами подкрепления обладает и церебролизин, при этом его максимальный подкрепляющий эффект (+27%) проявляется в дозе 10 мкг (табл. 4). Такую же активирующую направленность выявил и пептид кортаген с максимумом стимуляции (+30%) при введении в дозе 100 мкг. Олеил-

кортаген проявил такой же эффект (+25%) при введении в дозе 1 мкг, при этом увеличение дозы препарата не приводило к усилению его подкрепляющих свойств.

Таблица 4

Влияние пептидных препаратов на поведение крыс в тесте самостимуляции

латерального гипоталамуса

Препараты Число нажатий на педаль за 5 мин Коэффициент рассогласования

до введения после введения ДО введения после введения

Физиологический раствор (контроль) 175,5±18,1 (100±10) 170,7±17,4 (98±10) 0,59±0,05 0,57±0,05

Кортексин 1 мкг 161,0±15,9 (100±10) 150,2±25,1 (93±17) 0,54±0,06 0,64±0,04

Кортексин 10 мкг 193,2±18,8 (100±9) 204,0±22,2 (106±11) 0,55±0,05 0,55±0,06

Кортексин 100 мкг 209,3±22,9 (100±11) 295,1±26,2* (141±9) 0,54±0,04 0,45±0,05

Церебролизин 1 мкг 184,0±26,7 (100±14) 208,8±21,5 (114±9) 0,58±0,06 0,45±0,03

Церебролизин 10 мкг 220,8±21,2 (100±10) 280,2±14,2* (127±5) 0,56±0,03 0,35±0,02

Церебролизин 100 мкг 239,2±15,6 (100±7) 270,5±19,3 (113±5) 0,55±0,04 0,46±0,04

Кортаген 1 мкг 159,0±18,1 (100±11) 171,2±20,4 (108±10) 0,48±0,03 0,49±0,02

Кортаген 10 мкг 189,6±28,1 (100±14) 226,1±29,6 (119±11) 0,49±0,05 0,47±0,04

Кортаген 100 мкг 208,0±26,7 (100±13) 270,4±26,4* (130±9) 0,47±0,03 0,38±0,04

Олеил-кортаген 1 мкг 159,7±16,2 (100±10) 199,1±19,1* (125±7) 0,61±0,07 0,50±0,04

Олеил-кортаген 10 мкг 191,6±25,0 (100±15) 228,0±16,1 (119±11) 0,60±0,05 0,39±0,06

Олеил-кортаген 100 ми- 207,6± 13,0 (100±6) 220,0±17,7 (106±4) 0,58±0,04 0,38±0,03

Примечание. *р<0,05 по отношению к показателям до введения вещества.

Таким образом, все исследованные вещества при введении в желудочки мозга оказывают психоактивирующее действие на системы мозгового подкрепления. Этот эффект развивается при введении разных доз препаратов, при этом максимум стимуляции выявляется у кортексина и кортагена в дозах 100 мкг, у церебролизина — 10 мкг, у олеил-кортагена - 1 мкг. Последний, по-

видимому, является наиболее активным в плане активации подкрепляющих систем мозга. Вместе с тем, отсутствие или невыраженность психоактивирующего действия при введении веществ в других дозах указывает на типичный эффект пептидных препаратов, которые, как правило, работают строго в определенном диапазоне доз, характерном для конкретного пептида (Ашмарин И.П. и др., 2004).

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена при их системном введении

С целью изучения возможности проникновения исследованных препаратов через гематоэнцефалический барьер их вводили системно (внутри-брюшинно) с дальнейшей оценкой в 5 поведенческих тестах. Исследовали препараты в следующих дозах: кортексин и церебролизин - 1 мг/кг, пептиды кортаген и олеил-кортаген - 0,1 мг/кг. Кортексин и пептиды растворяли непосредственно перед введением в физиологическом растворе, церебролизин также разбавляли физиологическим раствором перед введением.

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в «открытом поле». Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 5.

Таблица 5

Влияние пептидных препаратов при системном введении на поведение крыс в

«открытом поле»

Препараты Число пере сеченных квадратов Стойки Заглядыва-ние в норки Груминг Число болюсов дефекаций

Физиологический раствор (контроль) 25,40±3,33 8,80±1,14 3,60±0,47 4,00±0,52 2,20±0,29

Кортексин 38,25±5,01* 8,75±1,14 3,50±0,4б 1,75±0,23* 1,00±0,12*

Церебролизин 35,60±4,62 13,60±1,77* 8,00±1,05* 6,00±0,79* 3,60±0,47*

Кортаген 26,20±3,43 6,60±0,86 3,60±0,47 2,00±0,26* 1,20±0,16*

Олеил-кортаген 29,20±3,79 10,00±1,31 1,30±0,17* 2,00±0,26* 0,30±0,04**

Примечание. *р<0,05 по отношению к контролю.

Видно, что кортексин умеренно повышает горизонтальную активность при снижении груминговых реакций и эмоциональности. Церебролизин, напротив, не влияя на горизонтальную активность, увеличивал число стоек и заглядываний в норки (исследовательский компонент поведения) с умеренным повышением груминговых реакций и эмоциональности. Оба синтетических пептида (кортаген и олеил-кортаген) не влияли на двигательную активность, но снижали число

груминговых реакций и болюсов дефекаций (эмоциональность). При этом олеил-кортаген был более активен в отношении эмоциональных реакций и заглядываний в норки (исследовательский компонент поведения).

Таким образом, кортексин и церебролизин в целом обладают умеренно выраженным активирующим поведение действием, а синтетические пептиды кортаген и олеил-кортаген слабо угнетают поведение, в основном исследовательский и эмоциональный его компоненты.

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте. Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 6.

Таблица 6

Влияние пептидных препаратов при системном введении на поведение крыс в

приподнятом крестообразном лабиринте

Препараты Время в открытых рукавах, с Число свешиваний с платформы Число выглядываний из закрытых рукавов

Физиологический раствор (контроль) 34,20±4,44 4,00±0,52 3,40±0,45

Кортексин 15,50±2,03* 2,25±0,29* 2,75±0,36*

Церебролизин 21,60±2,80* 4,00±0,52 3,80±0,49

Кортаген 31,20±4,09 4,40±0,58 5,20±0,67*

Олеил-кортаген 8,60±1,12* 2,00±0,25* 4,30±0,56

Примечание. *р<0,05 по отношению к контролю.

Видно, что кортексин существенно (более чем в 2 раза) уменьшает время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта, снижает число свешиваний с платформы лабиринта и число выглядываний из закрытых рукавов. Это указывает на анксиогенный (тревожный) эффект, характерный обычно для препаратов психоактивирующей направленности. Церебролизин оказывал сходный, но менее выраженный эффект, умеренно снижая время пребывания животного в открытых рукавах лабиринта.

Пептид кортаген не влиял ни на один из исследованных показателей, за исключением небольшого увеличения числа выглядываний из закрытых рукавов лабиринта. Олеил-кортаген выявил выраженное анксиогенное действие, в 4 раза снижая время пребывания животного в открытых рукавах лабиринта и в 2 раза -число свешиваний с краев платформы лабиринта.

Таким образом, три из исследованных препаратов проявляли анксиогенное (тревожное) действие, при этом по активности они располагаются в следующем ряду: олеил-кортаген > кортексин > церебролизин. Наличие этого эффекта указывает на вероятность психостимулирующих свойств препаратов. Пептид кортаген в данном тесте не выявил активности.

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте «чужак-резидент». Данные этой серии экспериментов представлены в табл. 7.

Таблица 7

Влияние пептидных препаратов при системном введении на поведение крыс в

тесте «чужак-резидент»

Препараты Индивидуальное поведение Коммуникативное поведение Проявление агрессии Защитное поведение

Физиологический раствор (контроль) 36,80±4,83 15,50±2,03 0,20±0,03 1,00±0,12

Кортексин 59,40±7,71* 13,60±1,78 1,50±0,20* 1,00±0,12

Церебролизин 35,40±4,59 21,60±2,83 0,20±0,03 0,00±0,00*

Кортаген 52,80±6,85* 15,80±2,07 2,00±0,26* 0,20±0,03*

Олеил-кортаген 48,60±6,37* 18,00±2,36 1,00±0,14* 0,70±0,09

Примечание. *р<0,05 по отношению к контролю.

Видно, что кортексин активировал индивидуальное поведение и повышал проявление агрессии у крыс. Другие показатели при этом не менялись. Церебролизин, напротив, не влиял на все исследованные показатели, резко снижая защитное поведение. Пептид кортаген выявил свойства, сходные с действием кортексина. Кортаген активировал индивидуальное поведение, повышал агрессивность животных и снижал систему защиты. Олеиол-кортаген также умеренно активировал индивидуальное поведение и повышал агрессивность крыс. На поведение защиты он не влиял.

Таким образом, три из изученных препаратов (кортексин, кортаген и олеил-кортаген) проявили сходное влияние на поведение животных в тесте «чужак-резидент». Они активировали индивидуальное поведение крыс и умеренно повышали их агрессивность. Это указывает на психоактивирующее действие препаратов. Важно подчеркнуть, что степень выраженности влияния препаратов на поведение была сходной. Церебролизин в данном тесте был неактивен.

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте Порсолта. Тест Порсолта направлен на выявление антидепрессантных свойств веществ. В табл. 8 представлены данные по оценке данных свойств у исследованных соединений.

Видно, что действие кортексина не отличается от контроля. Церебролизин резко снижает время пассивного плавания и соответственно повышает время иммобилизации. Это указывает на его депрессантное действие

(обездвиженность, оцепенение). Пептид кортаген умеренно повышал время иммобилизации. Олеил-кортаген значительно увеличивал время активного плавания и в 5 раз снижал время иммобилизации животных, что указывает на наличие у него антидепрессантных свойств.

Таблица 8

Влияние пептидных препаратов при системном введении на поведение крыс в

тесте Порсолта

Препараты Время активного плавания, с Время пассивного плавания, с Время иммобилизации, с

Физиологический раствор (контроль) 90,30+11,83 232,50+30,46 39,80+5,17

Кортексин 97,90+12,71 241,50+31,64 24,85+3,26

Церебролизин 104,64±13,58 83,98+11,00* 179,44+23,51*

Кортаген 82,56±10,82 203,30+26,63 80,68+10,47*

Олеил-кортаген 166,00+21,55* 192,70+25,24 8,10+1,06*

Примечание. *р<0,05 по отношению к контролю.

Таким образом, заслуживает внимание два эффекта в описанном тесте: олеил-кортаген выявил явное и значительное антидепрессантное действие, а церебролизин, наоборот, депрессантное действие (обездвиженность).

Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса. Тест самостимуляции латерального гипоталамуса применяется для оценки подкрепляющих свойств веществ и позволяет определить психоактивирующее либо угнетающее действие препарата. В табл. 9 представлены данные по изучению влияния исследованных веществ на гипоталамическую самостимуляцию.

Видно, что кортексин умеренно (+23%) активирует подкрепляющую систему мозга. Церебролизин и кортаген не меняли частоты нажатий на педаль для получения электрического подкрепления. Олеил-кортаген на 32% повышал частоту самостимуляции, что указывает на наличие у него психостимулирующих свойств.

Таким образом, среди исследованных соединений выделяются олеил-кортаген и кортексин, которые обладают свойствами активировать положительную подкрепляющую систему мозга и оказывать умеренное психостимулирующее действие.

Таблица 9

Влияние пептидных препаратов при системном введении на поведение крыс в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса

Препараты Число нажатий на педаль за 5 мин Коэффициент рассогласования

до введения после введения ДО введения после введения

Физиологический раствор (контроль) 201,5±20,1 (100±10) 204,7±21,4 (101±9) 0,59±0,05 0,57±0,05

Кортексин 183,0±25,2 (100±6) 225,1±24,7* (123±11) 0,73±0,05 0,68±0,04

Церебролизин 184,0±26,7 (100±14) 193,7±21,5 (105±8) 0,56±0,06 0,52±0,03

Кортаген 264,0±18,1 (100±7) 284,1±20,4 (108±7) 0,36±0,03 0,29±0,02

Олеил-кортаген 179,7±16,2 (100±9) 237,9±19,1* (132±6) 0,60±0,07 0,44±0,04

Примечание. *р<0,05 по отношению к показателям до введения вещества.

ВЫВОДЫ

1. Физиологическое действие олигопептидов, входящих в состав экстрактов ткани головного мозга (органопрепаратов), заключается в регуляторном влиянии на разные виды эмоционального поведения грызунов (тревожность, депрессивность, агрессия/защита, подкрепление), которое воспроизводится как при системном, так и при внутримозговом введении пептидов.

2. Пептидные препараты кортексин, церебролизин, кортаген и олеил-кортаген обладают психотропной активностью при введении крысам системно и в желудочки мозга (центрально) в форме психоактивирующего, противотревожного и антидепрессантного действия.

3. При введении пептидов в желудочки мозга крыс отмечается четко выраженный эффект преимущественно психоактивирующей направленности. При этом действие синтетических пептидов кортагена и олеил-кортагена отличается от эффектов кортексина и церебролизина: полипептидные препараты проявляют умеренно выраженное активирующее поведение действие, а синтетические пептиды слабо угнетают поведение, в основном исследовательский и эмоциональный его компоненты.

4. У крыс при введении в желудочки мозга все пептидные препараты проявляют анксиолитическое (противотревожное) действие, степень которого разнится в следующей последовательности: кортаген > кортексин = олеил-кортаген > церебролизин (вещества расположены в порядке убывания

активности). При этом для кортагена и олеил-кортагена выявлены противоположные тенденции: с увеличением дозы кортагена эффект уменьшается, а у олеил-кортагена, наоборот, увеличивается.

5. При системном введении три из изученных препаратов (кортексин, кортаген и олеил-кортаген) активировали индивидуальное поведение крыс и умеренно повышали их агрессивность, что указывает на психоактивирующее действие препаратов. Степень выраженности влияния препаратов на поведение была сходной.

6. При системном введении олеил-кортаген проявляет выраженное антидепрессантное действие, а церебролизин, наоборот, депрессантный эффект (обездвиженность).

7. Наибольшей способностью активировать подкрепляющие системы мозга крыс обладают олеил-кортаген и кортексин, которые оказывают умеренное психостимулирующее действие.

8. По совокупности полученных эффектов наиболее активными препаратами являются олеил-кортаген и кортексин, менее активными - кортаген и церебролизин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные о возможности несовпадения эффектов системного и внутрижелудочкового (центрального) введения пептидов необходимо учитывать при проведении исследований по оценке фармакологической активности пептидных препаратов.

Олеил-кортаген и кортаген являются активными психотропными соединениями, проявляющими широкий спектр фармакологической активности, что позволяет рекомендовать их для дальнейшего, более углубленного исследования в качестве потенциальных ноотропных (ноотропоподобных, психоэнергизирующих) средств.

Полученные данные о высокой фармакологической активности синтетических пептидов (кортагена и олеил-кортагена) открывает возможность замены тканеспецифических препаратов (церебролизина и кортексина) их более дешевыми и простыми пептидными аналогами.

Список работ по теме диссертации

1. Шабанов, П.Д. Влияние кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа, вводимых в раннем постнатальном периоде, на поведенческие эффекты ноопепта и дилепта у половозрелых крыс / П.Д.Шабанов, А.А.Лебедев, В.П.Стеценко, С.В.Марков, И.М.Воейков, Г.В.Саблина, Т.А.Гудашева, Р.У.Островская // Нейронауки. - 2006. Т.2, №5(7). - С.4-9.

2. Шабанов, П.Д. Сравнительное изучение эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга / П.Д.Шабанов, А.А.Лебедев, В.П.Стеценко, Н.В.Лавров, С.В.Марков, И.М.Воейков // Нейронауки. - 2007. - №2(10). - С.9-14.

3. Лебедев, A.A. Разное функциональное участие рецепторов кортиколиберина гипоталамуса и миндалины в эмоциогенных эффектах психотропных средств при блокаде рецепторов астрессином / А.А.Лебедев, В.П.Павленко, И.М.Воейков, С.В.Марков, П.Д.Шабанов // Психофармакол. и биол. наркол. -

2006. - Т.6, № 1 -2. - С. 1204-1211.

4. Лебедев, A.A. Модуляция центральных механизмов стресса в раннем онтогенезе введением кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа меняет поведенческие эффекты ноопепта и дилепта у половозрелых крыс / А.А.Лебедев, Г.В.Саблина, В.П.Стеценко, С.В.Марков, И.М.Воейков, П.Д.Шабанов // Психофармакол. и биол. наркол. - 2006. - Т.6, №3. - С. 12841291.

5. Лебедев, A.A. Сопоставление центральных эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга и системно (внутрибрю-шинно) / А.А.Лебедев, В.П.Ганапольский, В.П.Павленко, В.П.Стеценко, Н.В.Лавров, И.М.Воейков, С.В.Марков, П.Д.Шабанов // Психофармакол. и биол. наркол. - 2006. - Т.6, №3. - С. 1275-1283.

6. Шабанов, П.Д. Сопоставление поведенческих эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга / П.Д.Шабанов,

A.АЛебедев, В.П.Стеценко, Н.ВЛавров, С.В.Марков, И.М.Воейков // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т.143, №4. — С. 414-418.

7. Лебедев, A.A. Модуляция центральных механизмов стресса введением кортиколиберина и БТШ 70 кДа в раннем онтогенезе / А.А.Лебедев,

B.П.Стеценко, В.П.Ганапольский, С.В.Марков, И.М.Воейков, Г.В.Саблина, О.А.Яковлева, П.Д. Шабанов // XX съезд физиол. об-ва им. И.П.Павлова. Тез. докл. - М.: Русский врач, 2007. - С.304.

8. Лебедев, A.A. Участие кортиколиберина миндалины в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов в тесте самостимуляции мозга у крыс / А.А.Лебедев, И.М.Воейков, С.В.Марков, П.Д.Шабанов // Новые технологии в медицине и эксперим. биол. Матер, междунар. семинара. - Паттайя, Таиланд,

2007. - С.39.

9. Lebedev, A.A. Involvement of amygdaloid corticoliberin in reinforcing effects of narcogens in test of brain self-stimulation in rats / A.A.Lebedev, I.M.Voyeikov,

S.V.Markov, P.D.Shabanov // New technology in medicine and experimental biology. Proc. Int. Sci. Pract. Interdiscipl. Workshop. - Pattaya-Bangkok, Thailand, 2007.-P.39.

Ю.Шабанов, П.Д. Кортнколибериновые механизмы расширенной миндалины участвуют в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов / П.Д.Шабанов, А.А.Лебедев, И.М.Воейков, С.В.Марков, Н.В.Лавров, В.П.Стеценко // Нейроиммунология. - 2007. - Т.5, №2. — С. 127.

П.Шабанов, П.Д. Значение кортиколибериновых механизмов расширенной миндалины для реализации подкрепляющих эффектов наркогенов / П.Д.Шабанов, А.А.Лебедев, И.М.Воейков, С.В.Марков // Юбил. Рос. научн. конф., поев. 175-летию С.П.Боткина. - СПб., 2007. - С.336.

12.Шабанов, П.Д. Участие кортиколибериновых механизмов расширенной миндалины в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов / П.Д.Шабанов, А.А.Лебедев, В.П.Стеценко, Н.В.Лавров, И.М.Воейков, С.В.Марков // Вестник Рос. воен.-мед. академии. - 2007. - №1(17). Прил. 4.1. -С.479.

13.Shabanov, P.D. Comparison of behavioral effects of cortexin and cerebrolysin injected into cerebral ventriculi / P.D.Shabanov, A.A.Lebedev, V.P.Stetsenko, N.V.Lavrov, S.V.Markov, I.M.Vojeikov // Bull. Exp. Biol. Med. - 2007. -V.143. - P.437-441.

14.Дробленков, A.B. Структура нейронов и нейроглиоцитов взаимосвязанных отделов мезоаккумбоцингулярной дофаминергической системы крыс / А.В.Дробленков, И.М.Воейков, А.А.Лебедев, П.Д.Шабанов // Мед. акад. журн. — 2010. - Т. 10, №1. — С.45-51.

15. Буйнов, Л.Г. Влияние кортексина на статокинетическую устойчивость человека / Л.Г.Буйнов, Л.А.Сорокина, И.М.Воейков, П.Д.Шабанов // Обз. по клин, фармакол. и лек. терапии. - 2014. - Т.12, №4. - С.67-71.

Тираж 100 экз. Подписано в печать 20.06.2015 г. Формат 60x84 'Лб Объем 1,25 п.л. Заказ №

Отпечатано в типографии СПбГПМУ (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2)