Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-фармакоэпидемиологический мониторинг и прогнозирование течения бронхиальной астмы у детей

На правах рукописи

005010062

ЛЕБЕДЕНКО Александр Анатольевич

КЛ И НИКО-Ф АРМ АКОЭПИДЕМИО ЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону

2012

005010062

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант: Заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор САВИСЬКО Алексей Алексеевич

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор БАЛАБОЛКИН Иван Иванович

доктор медицинских наук, профессор РЕВЯКИНА Вера Афанасьевна

доктор медицинских наук, профессор АФОНИН Александр Алексеевич

Ведущая организация: ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 2012 года в / 0 часов на заседании

диссертационного совета Д 268.082.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «25» гУмбаФЬ 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доцент В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является чрезвычайно актуальной проблемой педиатрии. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о высокой распространенности заболевания среди детского населения, которая варьирует от 5 до 10% (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008). При этом отмечается выраженная тенденция к ежегодному увеличению её частоты (Баранов А.А., Балаболкин И.И., 2006; Балаболкин И.И., 2009; Чучалин А.Г., 2010; Мизерницкий ЮЛ., 2011; Pin I. et al., 2009).

Следует отметить, что БА является причиной значительного снижения качества жизни детей, ограничивает их социальную и физическую активность, а при тяжелом течении приводит к инвалидизации (Геппе Н.А., 2002; Торшхоева P.M., 2008; Ревякина В.А., 2009; Намазова-Баранова JI.C., 2010; Мизерницкий Ю.Л., 2011).

Неконтролируемое течение заболевания с частыми обострениями не только негативно сказывается на формировании растущего организма ребенка, но и несет существенное экономическое бремя для здравоохранения и страны в целом (Дубина Д.Ш., 2006; Демко И.В., 2007). В последние годы был разработан ряд согласительных документов по лечению и профилактике БА у детей (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 1997 и 2008; PRACTALL, 2007). Однако реальная клиническая практика лечения детей с БА еще далека от совершенства (Зима Ю.Ю., 2002; Дубина Д.Ш., 2006; Балаболкин И.И., 2009; Ревякина В.А., 2009; Чучалин А.Г. и др., 2010). Прежде всего это касается первичной диагностики заболевания, проведения комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, динамического наблюдения врачами-специалистами, использования противовоспалительных препаратов для проведения базисной терапии БА. Имеющиеся данные о структуре применения противовоспалительных средств имеют четко выраженный локальный характер (Зима Ю.Ю., 2002; Дубина Д.Ш., 2006; Позднякова О.Ю, Батурин В.А., 2011). В связи с вышеуказанным актуальным является проведение фармакоэпидемиологиче-ских исследований у детей с БА в условиях крупного областного центра для изучения качества наблюдения за детьми с БА, проводимой базисной противовоспалительной терапии, устранения выявленных недостатков. Важным аспектом работы является повторное фармакоэпидемиологическое исследование, направленное на оценку эффективности проведенных мероприятий по устранению выявленных ошибок в лечении пациентов и разработку новых рекомендаций для практических врачей.

Бронхиальная астма - это мультифакторное заболевание, формируемое совокупностью генетических и средовых факторов (Балаболкин И.И., 2003; Воронько О.Е. и др., 2009; Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С., 2010;

Пузырев В.П., Огородова Л.М., 2010). Генетические факторы играют в развитии заболевания главенствующую роль. При этом немаловажным является также вклад факторов внешней среды в развитие болезни, т.к. в благоприятных средовых условиях действие конкретного «гена-виновника» может не проявиться вообще или проявиться в значительно более поздние сроки (Ба-баджанова Г.Ю., 2000). Предрасположенность к БА определяется генотипом и реализуется фенотипом болезни под действием факторов внешней среды (Огородова Л.М. и др., 2002, 2010; Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С., 2010; \Viesch Б. О. е1 а1., 2008). В последние годы большинство исследований направлено на изучение роли этих факторов в возникновении заболевания. Однако в настоящее время остается нерешенным вопрос о вкладе генетических и внешнесредовых факторов в достижение контроля над течением БА. Так, с помощью современных молекулярно-генетических методов исследования установлено, что у детей, имеющих аллель в ВсП полиморфизма гена вЯ в гомозиготном состоянии, чаще встречается неконтролируемая БА (Жданова М.В., 2009). Однако эти методы исследования малочисленны и имеют невысокую практическую значимость в силу их высокой стоимости. В связи с этим представляет существенный интерес разработка модели прогнозирования неконтролируемого течения БА с использованием генотипических значений показателей пациента, доступных в практическом здравоохранении и обладающих высокой чувствительностью и информативностью. Важным результатом определения генетической составляющей факторов риска, определяемых методом популяционного анализа, является её количественная оценка.

Поэтому в современных условиях является весьма актуальным проведение сравнительного клинико-фармакоэпидемиологического анализа и популяционного исследования, направленных на улучшение диагностики и лечения БА у детей, профилактику обострений на основе разработанной прогностической модели неконтролируемого течения заболевания.

Цель работы

Оптимизация контроля над бронхиальной астмой у детей путем использования методов прогнозирования течения заболевания на основании результатов сравнительного клинико-фармакоэпидемиологического мониторинга и данных популяционного анализа.

Задачи исследования

1. На основании 10-летнего двухэтапного исследования 2000-2010 гг. установить динамику течения БА у детей, подходы к первичной диагностике заболевания и наблюдению за детьми врачами различных специальностей.

2. Определить динамику реальной практики проведения противовоспалительной терапии БА на примере детей крупного города Южного федерального округа.

3. Провести сравнительный фармакоэпидемиологический анализ используемых противоастматических препаратов для лечения детей с БА.

4. Оценить результаты использования образовательных мероприятий, направленных на устранение погрешностей в диагностике и лечении БА у детей, выявленных при проведении первого (2000 г.) этапа исследований.

5. Определить вклад индивидуальных характеристик пациента, особенностей течения болезни и проводимого лечения, факторов окружающей среды на достижение контроля над БА у детей.

6. Установить роль и прогностическую значимость генотипических значений признаков в профилактической модифицируемости факторов риска развития неконтролируемого течения БА у детей.

7. Разработать метод количественной оценки степени риска развития неконтролируемого течения заболевания и внедрить его в систему практического здравоохранения для оптимизации тактики проведения противовоспалительной терапии БА.

Научная новизна

Впервые проведен 10-летний сравнительный клинико-фармако-эпидемиологический мониторинг детей с БА, на основании результатов которого установлена адекватность первичной диагностики, тактики обследования и наблюдения за пациентами.

Установлена региональная структура использования лекарственных препаратов для лечения БА у детей, приоритеты их назначения врачами пациентам с различной степенью тяжести заболевания.

Впервые на основании фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне реально представлена картина проведения базисной противовоспалительной терапии БА и её соответствие международным и национальным рекомендациям.

Впервые выполнено повторное фармакоэпидемиологическое исследование для оценки эффективности мероприятий по стандартизации противовоспалительной терапии детей с БА в соответствии с международными и национальными согласительными документами.

Доказана эффективность сравнительного клинико-фармакоэпидемиоло-гического мониторинга для оптимизации тактики ведения пациентов с БА и проведения противовоспалительной терапии.

Разработана методика количественной оценки вклада генотипических значений ПСВ в течение заболевания.

Впервые разработана модель прогнозирования развития неконтролируемого течения БА с использованием генотипических значений ПСВ ребенка, которая позволяет оптимизировать проводимую терапию.

Разработана модель расчета степени тяжести БА с использованием генотипических значений ПСВ, необходимая для назначения противовоспалительной терапии при первичной постановке диагноза.

Практическая значимость

Определена эффективность сравнительного клинико-фармако-эпидемиологического мониторинга как метода оценки реальной практики ведения пациентов с БА, что позволяет оценить действенность мер, предпринятых для устранения выявленных недостатков.

Доказано, что проведение образовательных мероприятий для врачей первичного звена, пациентов с БА и их родителей является эффективным методом улучшения качества диагностики, наблюдения и проведения рациональной противовоспалительной терапии заболевания.

В практическое здравоохранение разработаны и внедрены таблицы количественной оценки влияния генотипических значений ПСВ ребенка на достижение контроля над заболеванием.

Установлено, что полученная на основании использования генотипических значений и фенотипических данных ПСВ модель прогнозирования риска развития неконтролируемого течения БА позволяет оптимизировать проводимое лечение и проводить рациональный переход с одной ступени терапии на другую.

При коэффициенте риска развития неконтролируемого течения БА более

0.7 рекомендовано в пределах одной ступени лечения выбрать наиболее активную терапию, или перейти на одну ступень вверх. При рассмотрении вопроса о снижении объема противовоспалительной терапии следует рассчитать коэффициент риска развития неконтролируемого течения БА и при его значениях более 0,7 терапию следует продолжить в прежнем объеме.

Созданная модель определения степени тяжести заболевания с применением генотипических значений ПСВ ребенка позволяет оптимизировать объем стартовой противовоспалительной терапии при первичной постановке диагноза БА.

Материалы диссертации используются в работе детских отделений г. Ростова-на-Дону (детское отделение клиники РостГМУ, детская городская больница № 2, детские поликлиники № 2 и № 45).

Результаты исследований включены в лекции и практические занятия на кафедрах поликлинической педиатрии и детских болезней № 2 Ростовского государственного медицинского университета для студентов педиатрического факультета, представлены на семинарах для практических врачей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях реальной клинической практики до настоящего времени отмечается использование нерациональной фармакотерапии БА у детей, несоответствующей положениям международных и национальных согласительных документов, низкая частота использования комбинированных препаратов, включающих ИГКС и Д ДБА, а также антагонистов лейкотриеновых рецепторов. При проведении аллергологической диагностики приоритет отдается лабора-

торным методам исследования, при инструментальной диагностике редко используются бронхопровокационные тесты.

2. Проведение образовательных программ для устранения недостатков, выявленных методом клинико-фармакоэпидемиологического мониторинга, является рациональным путем оптимизации наблюдения и лечения детей с БА.

3. Генотипические значения ПСВ необходимо использовать для расчета риска развития неконтролируемого течения БА. При выявлении у пациента высокого риска развития неконтролируемого течения заболевания, следует пересмотреть объем проводимой противовоспалительной терапии как в пределах одной ступени, так и возможный переход на другую ступень. В этом случае следует также индивидуально решать вопрос об увеличении продолжительности лечения на одной ступени.

4. Использование в практическом здравоохранении модели расчета вероятности развития неконтролируемого течения БА оказывает существенную помощь врачу в выборе тактики ведения пациента, назначения адекватной противовоспалительной терапии, перехода с одной ступени лечения на другую.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования были доложены на Национальных конгрессах «Болезни органов дыхания» (Москва, 2001, 2002, 2005, 2007), V конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002), региональной конференции «Актуальные проблемы клинической аллергологии и иммунологии» (Пятигорск, 2004), научно-практической конференции «Современные технологии восстановительной медицины» (Сочи, 2005), Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2005, 2010), научно-практической конференции Северокавказского региона «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуно-опосредованных и аллергических заболеваний» (Ростов-на-Дону, 2006), XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009), международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), IV Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), IX съезде кардиологов Юга России (Кисловодск, 2010), научно-практической конференции «Новое в диагностике и лечении аллерго- и иммунопатологии» (Ростов-на-Дону, 2011), российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Воронеж, 2011), XI Международном Конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 57 работ. Из них 22 статьи представлены в центральных медицинских журналах, 17 из которых напечатаны в изданиях, включенных в перечень ВАК Минобрнауки РФ; 35 в сборниках научных работ, материалах и тезисах национальных и международных научных конгрессов и конференций. Зарегистрирован один патент на изобретение № 2011118188 «Способ определения уровня контроля над бронхиальной астмой у детей».

Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую работу детского отделения клиники Ростовского государственного медицинского университета, МУЗ «Детская городская больница № 2», МУЗ «Детская городская поликлиника №2», МУЗ «Детская городская поликлиника № 45» г. Ростова-на-Дону.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 297 страницах машинописного текста, содержит 48 таблиц, иллюстрирована 46 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, описанных в 6 главах, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 466 работ, из них 218 отечественных и 248 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования

Работа выполнялась в 2 этапа. В 2000 году с целью оценки качества оказания медицинской помощи детям с БА в г. Ростове-на-Дону и проводимой противовоспалительной терапии было проведено первичное клинико-фармакоэпидемиологическое исследование. Его основными задачами являлись изучение правильности постановки диагноза БА, оценки степени тяжести заболевания, участия врачей различных специальностей в диспансерном наблюдении пациентов, полноты использования инструментальных и лабораторных методов обследования, использования методов контроля и самоконтроля за течением болезни, полнота дачи рекомендаций по проведению мероприятий, уменьшающих воздействие аллергенов и триггеров, адекватности проводимой противовоспалительной терапии и её эффективности.

В этот период было выполнено обследование детей в возрасте от 1 года до 18 лет, госпитализированных в МУЗ ДГБ № 2 г. Ростова-на-Дону, а также ретроспективное описательное исследование по данным историй развития детей (форма № 112) в 5 детских городских поликлиниках. Выбор историй раз-

вития детей с БА, наблюдавшихся в поликлинике не менее 1 года до проведения исследования, был случайным.

Критерии включения пациентов в исследование:

1. Пациенты с установленным диагнозом «бронхиальная астма».

2. Возраст от 1 года до 18 лет включительно.

3. Наблюдение в поликлинике в течение более 1 года.

По результатам клинико-фармакоэпидемиологического исследования были проанализированы ошибки в лечении детей с БА и предложены рекомендации по их устранению. В 2000 году для оптимизации и улучшения качества оказания медицинской помощи пациентам с БА при кафедре детских болезней № 2 РостГМУ и МУЗ ДГБ № 2 г. Ростова-на-Дону была открыта городская «Астма-школа», проведены городские научно-практические конференции, семинары для практических врачей поликлиник города, внедрены рекомендации GINA и Национальной программы, проведены «круглые» столы с детскими аллергологами, представлены проблемные публикации в местной прессе.

Необходимость оценки эффективности проведенных мероприятий, а также выход новой редакции Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008) обусловили проведение повторного клинико-фармакоэпидемиологического исследования (2 этап), которое позволило получить новые данные о качестве оказания медицинской помощи детям с БА г. Ростова-на-Дону. Исследование было проведено в тех же детских больницах и поликлиниках г. Ростова-на-Дону в 2010 году.

В клинико-фармакоэпидемиологическое исследование было включено 417 детей в 2000 году и 512 детей в 2010 году, страдающих Б А (табл. 1).

Таблица 1

Возрастно-половая характеристика детей с БА, включенных в исследование

Год исследования Количество больных Мальчики Девочки Средний возраст, ГОДЫ

Абс. % Абс. %

2000 417 293 70,3 124 29,7 9,7±0,24

2010 512 352 68,8 160 31,2 10,4±0,18

х2, Р Х2=0,25; р=0,62 Х2=0,25; р=0,62 *=2,4; р=0,02

Средний возраст детей составил 9,7±0,24 лет и 10,4±0,18 лет соответственно. В обеих группах пациентов с БА преобладали мальчики (70,3% и 68,8%). Форму и степень тяжести БА определяли в соответствии с действующей на момент исследования Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика»: в 2000 году в редакции 1997 года и в 2010 году в редакции 2008 года. По форме выделяли атопическую и неатопическую БА, по степени тяжести - легкую, среднетяжелую и тяжелую (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных с БА по степени тяжести заболевания

Степень тяжести БА 2000 г. 2010 г. Д% х2 Р

Абс. % Абс. %

Легкая 186 44,6 433 84,6 39,9 35,2 р<0,001

Легкая интермиттирующая - - 210 48,4 48,4 51,6 р<0,001

Легкая персистирующая - - 223 51,6 51,5 56,4 р<0,001

Среднетяжелая 182 43,6 61 И,9 -31,7 25,4 р<0,001

Тяжелая 49 11,8 18 3,5 -8,2 4,35 р=0,04

Легкая астма диагностирована в 2000 году у 186 (44,6%) пациентов, а в 2010 году - у 433 (84,6%) детей. Причем, легкая интермиттирующая астма в 2010 году зарегистрирована в 48,4% случаев, а легкая персистирующая -51,6%. Пациентов со среднетяжелой БА в 2000 году было выявлено 182 (43,6%), а в 2010 году - 61 (11,9%). Тяжелая степень БА установлена в 2000 году в 11,8% случаев, а в 2010 году - у 3,5% пациентов.

В процессе проспективного клинического наблюдения было выделено 2 группы детей. Первую группу в количестве 44 человек (10,6%) составили пациенты, у которых удалось добиться ремиссии заболевания. Во вторую группу вошли 103 ребенка с неконтролируемой Б А (табл. 3). Была поставлена задача определить факторы, влияющие на достижение контроля над БА, с дальнейшей разработкой модели прогнозирования риска развития неконтролируемого течения заболевания.

Таблица 3

Сравнительная характеристика детей с ремиссией и неконтролируемым течением БА

Показатель Течение БА д% м-и Р

Ремиссия (п=44) Неконтроли- руемое (п=103)

Возраст ребенка, лет 13,3±2,48 12,2±1,28 -8,3 1,50 0,09

Мальчики 26 (59,1%) 70 (67,9%)

Девочки 18(40,9%) 33 (32,1%)

Возраст начала заболевания, годы 5,1±0,28 4,3±0,32 -16,1 2,66 0,008

Длительность заболевания, годы 9,4±0,35 7,9±0,28 -15,9 3,51 0,0004

Длительность периода без обострений, годы 4,6±0,17 - - - -

АСТ-тест, баллы 24,4±0,19 16,0±036 -32,6 2,34 <0,001

Примечание: Д% - процентное изменение при неконтролируемом течении по сравнению с ремиссией.

Важнейшим аспектом, определяющим высокую достоверность вклада отдельных факторов, включая генотипические значения ПСВ, в развитие неконтролируемого течения астмы, является состав группы пациентов у которых была достигнута ремиссия заболевания. Во-первых, диагноз БА у них был верифицирован при неоднократном обследовании в стационарных условиях. Во-вторых, эту группу пациентов составили дети, у которых после отмены противовоспалительной терапии обострений заболевания не было более 3 лет. В-третьих, по данным вопросника ACT уровень контроля составлял более 20 баллов (24,4±0,19). В-четвертых, для возможности оценки влияния противовоспалительной терапии на контроль астмы, в исследование были включены пациенты, получавшие её непрерывно на протяжении не менее

2 лет (26,6±2,3 мес.).

Учитывая практическую направленность разрабатываемой модели определения риска развития неконтролируемого течения БА, исследованию подверглась совокупность факторов и показателей, которые легко могут быть определены практикующим врачом, в том числе в амбулаторных условиях.

С целью всесторонней оценки состояния здоровья детей, особенностей течения БА было проведено углубленное изучение анамнестических данных путем опроса родителей и детей старшего возраста, согласно разработанной нами карте. Все данные, полученные с помощью анкетирования родителей, подтверждены анализом соответствующей медицинской документации [истории развития ребенка (ф. 112), выписок, эпикризов].

Всем детям было проведено комплексное клиническое обследование, включавшее изучение генеалогического, акушерского анамнезов, анализ особенностей течения заболевания, изучение иммунного статуса с определением общего и аллергенспецифических Ig Е в сыворотке крови, проведением кожных скарификационных проб с бытовыми, пыльцевыми, эпидермальными аллергенами, исследование ФВД с проведением пробы с бронхолитиками (сальбутамол 100 мкг), пикфлоуметрия, ACT, общеклинические методы исследования.

При объективном обследовании определяли уровень физического развития, используя методику Ставицкой А.Б., Арон Д.И. (1959) и оценивали его по стандартным таблицам, составленным для детей нашего региона Таракановой Т.Д. (1988).

Возраст начала заболевания определяли по документально подтвержденному диагнозу БА в истории развития ребенка или выписке из стационара.

Длительность заболевания рассчитывали на момент включения ребенка в исследование (годы).

Частоту дневных и ночных приступов удушья за 1 месяц регистрировали по записям в истории развития ребенка и расспросу родителей.

Длительность противовоспалительной терапии (месяцы) и конкретные препараты для её проведения определяли по данным из выписных эпикризов при стационарном лечении, рекомендаций врачей-специалистов с последующим расспросом родителей ребенка.

Наличие аллергических заболеваний у ребенка фиксировали по данным медицинской документации и подтверждали при его стационарном обследовании. Наличие и характер аллергических заболеваний у родственников выясняли при сборе анамнеза у родителей. Сбор аллергологического анамнеза осуществляли по специально составленной карте.

Измерение ПСВ осуществляли у детей старше 5-летнего возраста с помощью пикфлоуметров Ferraris (Ferraris Medical Ltd., Великобритания) со стандартной шкалой, градуированной от 90 до 710 л/мин. Всех детей и их родителей предварительно обучали использованию пикфлоуметра. Ребенок проводил измерение ПСВ 2 раза в сутки: сразу после пробуждения и через 12 часов в вечернее время. Выдох осуществлялся в положении стоя три раза подряд, после чего в карту заносили лучший результат. Мониторирование ПСВ осуществляли в течение 1 недели. Для расчета генотипических значений ПСВ использовали лучшие показатели утренней и вечерней ПСВ, полученные в течение недели. Расчет недельной вариабельности ПСВ проводили по формуле:

ПС В ___ПСВ

Вариабельность ПСВ =-------—-------=— х 100%

0,5(/7CBvmm + ПСВвтт

Для оценки исходного вегетативного тонуса использовали таблицу вегетативных проявлений по Вейну А.М. с соавт. (1981), модифицированную для детского возраста Белоконь Н.А. и Кубергер М.Б. (1987). О состоянии вегетативной нервной системы и адаптационно-компенсаторной реакции организма детей судили по показателям вариабельности синусового ритма сердца методом КИГ по методике Баевского P.M. (1979).

У родителей пациентов обеих групп определяли гендерные и сомато-метрические показатели, утреннюю и вечернюю ПСВ, вариабельность ПСВ, КИГ. Эти данные были использованы при расчете генотипических значений соответствующих показателей.

Расчет генотипических значений ПСВ проводили по определенному алгоритму (Батюшин М.М., 2006). Сначала определяли коэффициент наследуемости (h2) корреляционным методом путём удвоения коэффициента корреляции по изучаемому признаку в паре родитель-потомок (Лепер П. Р. и соавт., 1966):

h2 = 2 • г , р-п

где Гр_п - коэффициент корреляции в группе родитель - потомок.

Расчёт генотипических значений ПСВ проводили с помощью математических моделей прогнозирования. Эти математические модели позволяют рассчитывать генотипические значения показателей пробанда по данным его собственных фенотипических показателей и данным его кровных родственников (Михайлов Н. В. и соавт., 1996; 1999; Сафонов Д. В., 1997; Батюшин М. М., 2000). В основу моделей прогнозирования были положены

уравнения регрессии генотипического отклонения пробанда на фенотипические отклонения его родственников и собственное фенотипическое отклонение (Лепер П.Р. и соавт., 1966).

Из известных 59 комбинаций расчёта генотипических значений признаков (X,) в исследование были включены те из них, которые отражали генеалогическую структуру изучаемых семей. Нами были использованы следующие комбинации расчёта Х>:

1) Оценка по собственным данным, данным отца и матери (Р+О+М):

где Ь2 - коэффициент наследуемости изучаемого признака, Хр, Х0 и Хм-фенотипические отклонения признака от среднепопуляционной величины у пробанда, его отца и матери.

2) Оценка по собственным данным и данным потомков первой степени родства - детей (Р +

где п - число потомков, Хр] - среднее арифметическое из фенотипических отклонений признака у потомков, Zn - коэффициент, определяемый по

Для облегчения расчётов и возможности применения данной математической модели в практическом здравоохранении была использована компьютерная программа «ПРОКАРД» (Батюшин М.М., 2000), представляющая собой универсальную программу для расчёта генотипических значений показателей при хронических неинфекционных заболеваниях, включая БА. Программа использована нами для расчётов генотипических значений ПСВ и вариабельности ПСВ у детей с БА. В программу включены уравнения логистической регрессии для прогнозирования риска развития неконтролируемого течения БА, а также определения её степени тяжести с использованием генотипических и фенотипических значений ПСВ пациента.

Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., США). В работе исследованные величины были представлены в виде выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента (t) при нормальном законе распределения и непараметриче-

X

2 2 h (2-h >Хр

h2 - (t - h2) • X h2-(l-h2)X О v M

+

+

X

h2-(4 Z +n-h2)-XD 2 • n • h2 • (1 - h2) • X

n_______’ P ________________________________FI

4-Z -n-h n

4

4-Z -n-h4

n

формуле: Zn 1 + (n *)' 0,25 • h

2

ского критерия Манна-Уитни (M-U) при отличии распределения показателей от нормального. Проверку на нормальность распределения оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Статистическое сравнение долей с оценкой достоверности различий выполняли с использованием критерия Пирсона (х2) с учетом поправки Йетса на непрерывность. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05 (Боровиков В. П., 2001; Реброва О. Ю., 2003).

Степень взаимосвязи между парами признаков и тесноту связи оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции P. Spearman. Достоверность коэффициента корреляции определяли по доверительному уровню вероятности р при критическом значении <0,05. Статистически незначимые коэффициенты корреляции в работе не рассматривали.

Оценка взаимосвязей между различными показателями осуществлялась с помощью факторного анализа. Сравнение нескольких групп по одному признаку производили с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. Нулевую гипотезу об отсутствии взаимосвязи между факторами отбрасывали, если отношение факторной дисперсии к случайной превышало критическое F значение при анализируемом числе степеней свободы и уровне значимости р<0,05. С помощью многомерного дисперсионного анализа MANOVA оценивали влияние нескольких факторов на признак. При этом вместо одномерного F критерия использовали многомерный критерий -лямбду Уилкса.

Для выделенных главных факторных компонент в пространстве регистрируемых переменных был использован модуль факторного анализа (Factor analysis). Факторную нагрузку считали высокой при условии превышения ею 0,7.

Модель для прогнозирования течения БА была построена с применением метода множественной регрессии (Боровиков В.П., 2001). Для оценки прогностической значимости показателей, входящих в модель, был предпринят многомерный пошаговый регрессионный анализ. На первом этапе для каждого фактора определяли стандартизированный коэффициент регрессии или ^-коэффициент, определяющий меру влияния изменения только одного фактора на течение заболевания. На следующем этапе для характеристики тесноты связей между совокупностью факторов, ведущих к формированию неконтролируемого течения БА, определяли коэффициент множественной корреляции и множественный коэффициент детерминации. Надежность связи между факторами в модели оценивали с помощью F-критерия Фишера. Если экспериментальный F-критерий Фишера значимо превышал критическую величину, то надежность выбранной системы признаков считали статистически достоверной. Кроме того, были рассчитаны такие статистические показатели эффективности модели прогнозирования как чувствительность и специфичность, диагностическая эффективность.

Модели по определению степени тяжести БА были построены с помощью дискриминантного анализа. При этом вычисляли четыре классификационные функции и делали вывод о причислении объекта к одному из классов в

пользу наибольшего значения классификационной функции. Диагностическую значимость дискриминантных моделей оценивали по общему показателю дискриминантной мощности -Р-критерию (Дубров А.М. с соавт., 2000).

Анализ заболеваемости бронхиальной астмой в г. Ростове-на-Дону

В 2000 году в г. Ростове-на-Дону на учете состоял 1621 ребенок с Б А. Это составило 9,6 на 1000 детского населения. Впервые диагностирована Б А была у 654 детей (3,9 на 1000 детского населения).

В 2010 году на учете состояло 1172 ребенка. Показатель болезненности на 1000 детского населения равнялся 6,5. Впервые астма была диагностирована у 145 детей (0,8 на 1000 детского населения). Следовательно, в 2000 году с началом проведения исследований, существенным было количество пациентов с впервые диагностированной астмой. Прежде всего, это связано с улучшением качества диагностики заболевания в т.ч. у детей раннего возраста с повторными эпизодами обструктивного бронхита. Истекшие 10 лет характеризуются снижением заболеваемости БА.

В 2000 году в г. Ростове-на-Дону и Ростовской области детей-инвалидов, страдающих БА, было зарегистрировано 177 человек (3,4% от общего числа инвалидов). Причем, впервые в течение года инвалидность была оформлена 83 детям (1,5% от общего числа инвалидов).

В 2010 году количество детей-инвалидов с БА значительно сократилось и составило 110 человек (1,4% от общего числа инвалидов). Резко снизилось до 10 пациентов и количество детей с впервые оформленной инвалидностью вследствие БА (0,7% от общего числа инвалидов). Таким образом, истекшие

10 лет характеризовались сокращением количества детей с тяжелым неконтролируемым течением БА, приводящим к инвалидизации ребенка. Ведущую роль в этом сыграла правильная тактика ведения пациентов, назначение оптимальной противовоспалительной терапии, внедрение модели для расчета вероятности развития неконтролируемого течения БА с последующей коррекцией проводимого лечения.

Об эффективности мероприятий по контролю за течением БА, включающим и противовоспалительную терапию, свидетельствует и уменьшение частоты госпитализаций детей с обострениями заболевания. За истекший период частота госпитализаций по «Скорой помощи» снизилась почти в 2 раза. Минимальной является частота тяжелых обострений, требующих госпитализации пациента, у детей с легкой БА. Зарегистрировано только по одному случаю перевода пациентов в реанимационное отделение. Произошло некоторое снижение и частоты госпитализаций по направлению участковых педиатров: в 2000 году — 233 случая, а в 2010 году - 210 случаев (р> 0,05). Плановые госпитализации были необходимы для первичной постановки диагноза БА (в 2000 году - 184 ребенка, а в 2010 году - 112 детей). В остальных случаях стационарное обследование было обусловлено невозможностью амбулаторной оценки ФВД, включая пробу с бронхолитиками, необходимостью подбора оптимальной терапии, социальными факторами.

Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой, включенных в исследование

При анализе распределения больных по форме астмы установлено, что в 2000 году доминировала атопическая форма (99,1%). В 2010 году она была выявлена у всех детей. На долю неатопической астмы в 2000 году приходилось всего 0,9% (4 больных), в 2010 году эта форма астмы не была выявлена ни в одном случае.

Установлено, что региональными особенностями атопической Б А в условиях г. Ростова-на-Дону является преобладание пыльцевой сенсибилизации (амброзия, циклахена, лебеда, одуванчик, подсолнечник, овсяница), особенно у детей старшего школьного возраста (табл. 4).

Таблица 4

Частота различных видов сенсибилизации у детей с БА (%)

Возраст Бытовая Пыльцевая Эпидермальная Г рибковая

До 7 лет (п=68) 32,4 26,5 17,6 8,8

7-12 лет (п=96) 39,6 43,8 19,8 7,3

Старше 12 лет (п=112) 34,8 45,5 18,6 6,3

У большинства больных БА выявлены сопутствующие аллергические заболевания. Установлено, что АР в 2000 году встречался у 44,6% больных БА, а в 2010 году - у 60,9% (р=0,02). Столь существенный прирост связан как с увеличением заболеваемости, так и с улучшением диагностики АР вследствие возросшей настороженности врачей в отношении его наличия у пациентов с БА. Этому способствовало внедрение в практическое здравоохранение рекомендаций по диагностике и лечению АР и прежде всего АША. АД у больных с БА в 2000 году был выявлен в 16,3% случаев, а в 2010 году - у 22,4% пациентов (р=0,3). Достоверных различий частоты встречаемости крапивницы и отека Квинке отмечено не было. Существенно уменьшилась частота ЛА у пациентов с БА (р=0,02). Значительные различия выявлены в диагностике ПА за анализируемые годы: она выявлена в 2000 году у 21,3% больных Б А, а в 2010 году-лишь в 7,4% случаев (р=0,004).

При анализе специальностей врачей, впервые выявивших БА у ребенка, установлено, что в 2000 году наибольшая роль в первичной постановке диагноза принадлежала аллергологам детских поликлиник и педиатрам стационара (38,1% и 24,9% соответственно), а в 2010 году роль аллергологов поликлиник ещё более возросла (42,9%). Значительные различия установлены в участии аллергологов стационаров в первичной постановке диагноза БА: отмечен заметный рост с 11,3% в 2000 году до 34,9% в 2010 году (р=0,0001). Участковыми педиатрами в 2000 году первичный диагноз был поставлен в

13,6% случаев, в 2010 году роль педиатра поликлиники резко снизилась до 5,1% (р=0,03). Выявленную за истекший период времени динамику первичной постановки диагноза БА следует расценивать как положительную вследствие возросшей частоты постановки диагноза аллергологами поликлиник и стационаров (суммарно с 49,4% до 79,9%). Не вызывает сомнений, что первичная диагностика БА врачами-специалистами позволяет снизить риск диагностической ошибки за счет более углубленного инструментального и лабораторного обследования. Также следует учесть положительный факт приверженности врачей первичного звена к раннему направлению пациентов к вра-чу-специалисту.

Усиление роли врачей-специалистов отмечено и при анализе их участия в дальнейшем наблюдении за больными с БА. Выявлена положительная динамика участия в наблюдении за детьми с БА аллергологов детских поликлиник (р=0,02) и стационаров (р=0,006), что безусловно повышает качество оказания медицинской помощи. В то же время, значительно уменьшилось количество пациентов с астмой, наблюдающихся только участковыми врачами: с 16,1% в 2000 году до 1,9% в 2010 году (р=0,03).

Исследование ФВД у детей старше 5 лет является обязательным для диагностики, оценки степени тяжести и контроля БА. Установлена положительная динамика в проведении спирометрии в течение 10 лет. Следует отметить, что прирост прежде всего связан с увеличением частоты оценки ФВД у больных с тяжелым течением БА (2000 год - 77,5%, 2010 год - 94,4%, р=0,003). При легкой и среднетяжелой астме также достоверно увеличилось количество пациентов, которым в течение года исследовали ФВД. В то же время, из этих групп 1/3 детей не проводилось исследование ФВД, что связано с трудностями его амбулаторного выполнения. Отрадным фактом является то, что в 2010 году большинству больных со среднетяжелым (72,1%) и тяжелым (88,9%) течением БА при проведении спирометрии выполнялась бронходилатационная проба. При легком же течении заболевания проба с бронхолитиком выполняется реже. Зарегистрирована крайне низкая частота выполнения бронхопровокационных тестов. Так, их частота при легком течении БА с целью верификации диагноза составляла в 2000 году всего 7,5%, а в 2010 году - 5,5% (р=0,2). Это свидетельствует как о приверженности врачей другим методам диагностики, так и нежелании врачей кабинетов функциональной диагностики внедрять в свою практику методы исследования с наличием потенциального риска развития обострения заболевания у пациента.

Важным методом контроля и самоконтроля у больных с БА старше 5 лет является ежедневное определение ПСВ при проведении пикфлоуметрии (уровень доказательности А). Нами установлена существенная положительная динамика в проведении пикфлоуметрии в домашних условиях. Если в 2000 году её проводили 32,6% пациентов, то в 2010 году - уже 57,4% (р=0,0006). Следует также отметить, что приверженность определения ПСВ связана прежде всего со степенью тяжести БА. Максимальная положительная динамика выявлена при тяжелой астме (р=0,0001). При среднетяжелом течении заболевания в 2010 году мониторинг ПСВ осуществляли более половины пациентов, что существенно

(р<0,001) выше показателя 2000 года. Реже всего проводили исследование ПСВ пациенты с легкой астмой (2000 год - 32,8%, 2010 год - 55,9%, р=0,01). Выявленная динамика свидетельствует о том, что решающую роль в приверженности больных к проведению ежедневной пикфлоуметрии играет осознание полезности метода как инструмента в подборе адекватной терапии. Пациенты со среднетяжелой и тяжелой астмой, получающие длительную противовоспалительную терапию, регулярно определяли ПСВ. Однако даже в этой группе при полном контроле над БА они переходили на спорадическое её проведение. При легком течении БА подавляющее большинство пациентов осуществляли мониторинг ПСВ только в период обострения заболевания. В силу экономической доступности пикфлоуметров, это не может быть связано с финансовым благополучием семьи. Прежде всего, родители пациентов с легкой астмой предпочитали определять ПСВ только при появлении тревожащих их обстоятельств (контакт с аллергеном, кашель, развитие ОРИ и т.д.).

Иная ситуация сложилась с определением ПСВ на врачебных приемах. В 2000 году на врачебном приеме пикфлоуметрия проводилась в 27,3% случаях, а в 2010 году - 17,4% (р=0,09). Значительное уменьшение частоты исследования ПСВ на врачебном приеме связано с тем, что врачи анализировали предоставляемые дневники самоконтроля с записями ежедневной ПСВ. Положительным в этом является то, что анализ результатов пикфлоуметрии в течение нескольких недель наиболее точно отражает динамику ПСВ по сравнению с одномоментным исследованием. Отрицательным же моментом является отсутствие контроля со стороны врача за выполнением респираторного маневра при проведении пикфлоуметрии. Следует сделать вывод о том, что анализ записей мониторинга ПСВ в домашних условиях необходимо сочетать с проведением пикфлоуметрии на врачебном приеме, что на практике выполняется крайне редко.

Одним из наиболее эффективных методов контроля за течением астмы является вопросник Asthma Control Test (ACT). Однако результаты исследования 2010 года показали, что внедрение ACT в реальную клиническую практику происходит медленно. Так, ACT использовали только 15,8% пациентов, причем даже при среднетяжелой и тяжелой астме его применяли достаточно редко (18,0% и 22,2% соответственно). Объяснить это можно слабой мотивацией родителей, которые предпочитали оценивать течение болезни но наличию или отсутствию обострений и объему лекарственной терапии.

Аллергологическое обследование является обязательным для всех пациентов с Б А. Установлено, что кожное тестирование применяли у детей с Б А редко - в 2000 году у 12,9% детей и в 2010 году - 13,1%. Низкая частота постановки кожных проб возможно может быть объяснена тем, что врачи отдают явное предпочтение лабораторным методам диагностики. Частота определения аллергенспецифических Ig Е резко возросла за исследуемый период (р<0,001). Если у пациентов с легкой астмой в 2000 году их определяли в 29,9% случаев, то в 2010 году - 58,9% (р<0,001); при среднетяжелой астме в 2000 году у 5,0% пациентов, а в 2010 году - у 81,1% (р=0,0003) и у больных с тяжелым течением заболевания в 2000 году 29,9%, а в 2010 году - 91,9%

(р<0,0001). Полученные результаты свидетельствуют о значительном преобладании при аллергологическом обследовании тестов in vitro над тестами in vivo. Вместе с тем, это не согласуется с положениями о том, что определение аллергенспецифических Ig Е необходимо в тех случаях, когда проведение кожного тестирования невозможно. Объяснить это можно большей доступностью лабораторных методов исследования, несмотря на их достаточно высокую стоимость. Следует признать, что данная практика себя не оправдывает. Результаты лабораторных исследований требуют от врача вдумчивого отношения и обязательного сопоставления с данными клинического наблюдения. В реальной клинической практике это далеко не всегда выполняется, что приводит к неоправданно высокому перечню элиминационных мероприятий, особенно при пищевой сенсибилизации.

Важнейшей немедикаментозной составляющей терапии детей с БА являются нормализация быта и питания ребенка, элиминация аллергенов, устранение других триггеров, образовательные программы, лечебная физкультура. Назначение этих мероприятий является привычным для врачей, что не всегда приносит ощутимую пользу в связи с дефицитом отведенного времени.

Уменьшение контакта с аллергеном является первым и необходимым шагом в лечении пациентов с БА. Установлено, что рекомендации по соблюдению мероприятий по снижению воздействия аллергенов клещей домашней пыли были даны подавляющему большинству больных (91,8%). Обращает на себя внимание, что количество больных, получивших эти рекомендации, незначительно снижается от легкой к тяжелой степени астмы. Объяснить это можно тем, что при тяжелой астме врач чаще наблюдает пациента и поэтому не каждый раз напоминает ему о необходимости соблюдения гипоаллерген-ного быта. Частота полученных рекомендаций по устранению аллергенов домашних животных имеет тенденцию к снижению: в 2000 году 91,4%, а в 2010 году - 84,8% (р>0,05). Это связано с убеждением врачей о том, что эти меры уже хорошо известны родителям пациентов. Установлено, что чаще всего были даны рекомендации по использованию элиминационной диеты. В 2000 году она была рекомендована всем больным со среднетяжелым и тяжелым течением БА; в 2010 году этот показатель имеет тенденцию к снижению (95,1%). Это абсолютно не соответствует частоте выявления ПА как сопутствующего состояния у этого же контингента пациентов (21,3% в 2000 году и 7,4% в 2010 году, р=0,004). Очевидно, что подавляющему большинству пациентов диета была назначена необоснованно, по стандартному шаблону.

Пассивное табакокурение признано одним из сильнейших факторов риска развития БА у детей (уровень доказательности В). В наших исследованиях было установлено, что частота рекомендаций пациентам по профилактике активного/пассивного курения явно недостаточна. Динамика антитабач-ной профилактики за последние 10 лет является весьма незначительной (прирост составил 3,6%, р=0,67). Так, при легкой БА эти рекомендации были даны в 2000 году в 53,7% случаев, а 2010 году - 52,4% (р=0,56), хотя вероятность начала курения подростками этой группы наиболее высока. Полученные данные выявили ещё один резерв в виде отказа от активного/пассивного табакокурения для достижения контроля над БА.

Установлено, что в реальной практике указания на необходимость регулярных занятий физическими упражнениями встречаются нечасто. Их чаще получают пациенты с тяжелой астмой (р=0,22), что объясняется вопросами родителей о полезности/вредности физических нагрузок. Однако у этих пациентов была выявлена тенденция к необоснованным ограничениям в занятиях физкультурой в школе. Одним из способов преодоления негативной динамики в рекомендациях по занятиям физической культурой явилось введение нами дополнительного занятия в «Астма-школе», нацеливающего пациентов с БА на активный двигательный режим с демонстрацией комплекса физических упражнений и выдачей письменных рекомендаций. Важную роль в реабилитации детей с БА играют дыхательные упражнения: лечение «дыхания через дыхание». Установлено, что при тяжелой астме чаще всего были рекомендованы занятия дыхательной гимнастикой (2000 год - 87,7%, 2010 год - 77,8%, р=0,06), в то время как при легком и среднетяжелом течении такие указания получили чуть более половины пациентов. Относительно низкая частота рекомендаций по занятиям дыхательной гимнастикой связана с необходимостью существенных затрат времени родителей и ребенка на освоение соответствующих методик, что не всегда воспринимается ими позитивно, особенно при легком течении болезни, Учитывая имеющийся опыт по благоприятному влиянию дыхательной гимнастики на реабилитацию детей с БА, следует рекомендовать на занятиях в «Астма-школе» акцентировать внимание родителей на этом вопросе.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что позитивная динамика приверженности пациентов немедикаментозным методам по контролю над заболеванием была отмечена прежде всего при среднетяжелом и особенно тяжелом течении болезни. В то же время, при легкой астме имеется обширный резерв по использованию таких мероприятий.

Результаты сравнительного фармакоэпидемиологического исследования

Поскольку тактика проведения противовоспалительной терапии претерпела за 10-летний период существенные изменения, важным представляется не только сравнительный анализ проводимого лечения, но и приверженность врачей соответствующим на данный момент времени рекомендациям по лечению БА.

Прежде всего, следует отметить существенное отличие в практике проведения базисной противовоспалительной терапии. Так, если в 2000 году она осуществлялась у 49,2% пациентов с легким течением БА, то в 2010 году уже у 85,9% (р=0,0002). Очевиден переход врачей от выжидательной тактики при легкой БА к активной терапии. Изменились также и подходы в выборе конкретных противовоспалительных препаратов. В 2000 году преобладающей группой лекарственных препаратов являлись кромоны (51,3%). Самым часто назначаемым препаратом был недокромил натрия (20,4%). Это согласовалось с действующей редакцией Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997), согласно которой кромоны

являлись препаратами выбора при легкой астме. При этом обращало на себя внимание достаточно частое использование ИГКС (18,3%). В тот период необходимость назначения ИГКС детям с легкой астмой обычно являлась основанием для пересмотра степени тяжести заболевания. В 2000 году достаточно регулярно (7,5%) применяли комбинированные препараты, содержащие кро-могликат натрия и короткодействующий р2-агонист (интал плюс, дитек), несмотря на то, что их четкое место в терапии не было определено. В то же время, антагонисты лейкотриеновых рецепторов при легком течении БА в этот период практически не использовали.

Последующее десятилетие в отношении терапии легкой астмы характеризовалось острыми дискуссиями об эффективности и целесообразности использования кромонов. Причиной дискуссии послужили противоречивые результаты исследований эффективности применения кромогликата и недокро-мила натрия (Tasche M.J. et al., 2000; Stelmach L. et al., 2001; Балаболкин И.И., 2006). В свете этих воззрений и отсутствия единой точки зрения на роль кромонов в терапии легкой астмы менялась и реальная клиническая практика их применения. В целом частота применения кромонов уменьшилась с 30,6% в 2000 году до 26,8% в 2010 году (р=0,3). Произошло и перераспределение в назначаемых препаратах в пользу кромогликата натрия (15,9%). Изменилась тактика использования кромонов: если в 2000 году их назначали на длительный срок и переход на ИГКС осуществлялся редко, то в 2010 году при отсутствии эффекта в течение 3-4 недель вместо них назначали низкие дозы ИГКС. Такая тактика способствовала более быстрому достижению контроля над БА. Отмечен значительный рост использования ИГКС при персистирующем течении легкой астмы. Так, если в 2000 году ИГКС в течение календарного года назначали 18,3% больным, то в 2010 году - 74,8%, что привело к увеличению частоты их использования в 4 раза. В динамике значительно изменилось отношение врачей к выбору конкретного препарата ИГКС. Если в 2000 году самым назначаемым препаратом был беклометазон, то в 2010 году безусловным лидером среди ИГКС при легкой астме стал флутиказон, частота назначения которого возросла почти в 50 раз. Прежде всего это связано с удобным для врачей и пациентов разнообразием дозировок препарата. Однако, в 2010 году 10,8% пациентов с легкой астмой получали комбинированные препараты, содержащие ИГКС и ДДБА, причем чаще применяли сальметерол/ флутиказон. Это было связано с отсутствием стабильности состояния пациентов на фоне монотерапии ИГКС и требовало пересмотра степени тяжести заболевания в сторону её увеличения.

Значительно возросла роль антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии пациентов с легкой БА (р<0,001). Это связано с тем, что в ряде исследований монтелукаст, применявшийся в виде монотерапии, продемонстрировал эффективность сравнимую с флутиказоном (Garcia-Garcia M.L. et al., 2005; Zeiger R.S. et al., 2006). Однако, несмотря на эти данные, в большинстве случаев монтелукаст назначали совместно с ИГКС, а не в виде монотерапии, что свидетельствует об осторожном отношении врачей к новым подходам в терапии БА.

Сравнительный фармакоэпидемиологический анализ использования противовоспалительных препаратов при среднетяжелом течении БА у детей за 10-летний период выявил диаметрально противоположные подходы. Если ведущей группой препаратов в 2000 году были кромоны (81,3%), то в 2010 году они потеряли свою актуальность. Практически полный отказ от использования кромонов у больных со среднетяжелой астмой следует признать не только соответствующим новой редакции Национальной программы (2008), но и логично вытекающим из практики их использования 10 лет назад. В 2000 году у многих пациентов со среднетяжелой астмой на фоне применения кромонов не отмечалось контролируемого течения заболевания, что вынуждало врачей маневрировать в терапевтической тактике: производить неоправданную смену кромогликата натрия на недокромил натрия и наоборот (37,4%), использовать препараты с недоказанной эффективностью (комбинированные препараты кромогликата натрия и короткодействующего р2-агониста). Тогда же отмечалась высокая частота использования в течение года системных стероидов (20,8%) и бронхолитиков короткого действия (79,2%). В 2010 году произошел практически полный отказ от применения кромонов. Только у 2 пациентов (3,3%) их применяли в лечении, что было связано со стероидофобией у родителей пациентов и явилось вынужденной мерой. Всем остальным пациентам (96,7%) были назначены ИГКС. В структуре потребления ИГКС преобладал флутиказон (70,5%), доля которого по сравнению с 2000 годом резко возросла (р<0,001). Вторую позицию по частоте назначений ИГКС занял будесонид (24,6%), а третью - беклометазон (11,4%), использование которого по сравнению с 2000 годом значительно снизилось (р=0,02). Значительное место в терапии среднетяжелой астмы заняли препараты с фиксированной комбинацией ИГКС и ДДБА (40,9%). Однако, их чаще применяли вследствие недостаточной эффективности монотерапии ИГКС, чем в качестве стартовой терапии (10,5%). Изменилась и реальная практика использования антагонистов лейкотриеновых рецепторов: в 2010 году монтелукаст был назначен 16,4% пациентов (р<0,001). Случаев применения его в виде монотерапии не выявлено. У всех детей данный препарат применяли только совместно с ИГКС. Вместе с тем, частоту применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов нельзя признать оптимальной.

В терапии пациентов с тяжелой астмой в 2000 году отмечены существенные недостатки, связанные с частым использованием кромонов (67,3%), которые при этой степени тяжести заболевания не были рекомендованы ни одним согласительным документом по БА. Это было связано с наличием сте-роидофобии не только у родителей пациентов, но и среди врачей первичного звена, прежде всего участковых педиатров. Практика широкого применения кромонов при тяжелой астме являлась неверной и приводила к неконтролируемому течению заболевания, увеличению частоты обострений и применения системных стероидов (61,2%). Настойчивая образовательная работа, в первую очередь через «Астма-школу», среди пациентов, их родителей, а также врачей первичного звена здравоохранения позволили преодолеть стерои-дофобию. Об этом свидетельствует полное отсутствие применения кромонов при тяжелой астме в 2010 году. Препаратами выбора для долговременной

противовоспалительной терапии пациентов с тяжелой Б А в 2010 году стали комбинированные препараты, содержащие ИГКС и ДДБА (83,3%), причем чаще всего назначали флутиказон/сальметерол (66,7%). Эту комбинацию препаратов чаще применяли в качестве стартовой терапии (72,2%) тяжелой астмы. Установлено, что монотерапия высокими дозами ИГКС как средство достижения контроля над течением тяжелой формы астмы была выбрана только в 16,7% случаев. Среди ИГКС по сравнению с 2000 годом произошло существенное перераспределение позиций: наиболее часто стали назначать флутиказон (38,9%, р=0,25) по сравнению с беклометазоном. Достаточно часто при тяжелой Б А в 2010 году применял» антагонисты лейкотриеновых рецепторов (27,3%, р<0,001). В большинстве случаев монтелукаст назначали совместно с ИГКС (72,2%) и реже с комбинированными препаратами, содержащими ИГКС и ДДБА (27,8%). Следствием рациональной терапии явилось резкое уменьшение частоты использования системных стероидов по сравнению с 2000 годом (р<0,001), что свидетельствует о достижении у большинства больных с тяжелой астмой контроля над течением заболевания.

Бронхорасширяющие препараты длительного действия не входили в перечень лекарственных средств для проведения базисной терапии в 2000 году. Они рекомендовались в качестве дополнительной терапии при недостаточном эффекте базисной терапии. Кроме того, допускалось их использование в качестве самостоятельного метода лечения с целью сокращения числа ночных приступов астмы. Однако, уже в GINA 2002 года их стали рассматривать в качестве препаратов для контроля над БА, назначаемыми совместно с ИГКС. Произошло сокращение использования ДДБА с 23,1% в 2000 году до 13,1% в 2010 году (р=0,002), что возможно связано с отданным приоритетом в лечении больных препаратам с фиксированной комбинацией ИГКС и ДДБА. Об этом свидетельствует и отрицательная динамика в частоте назначения ДДБА в 2010 году в зависимости от степени тяжести заболевания: от максимальной при легком течении (17,9%) до минимальной при тяжелой Б А (6,1%). В целом, уменьшение использования ДДБА с перераспределением в пользу комбинированных препаратов значительно повысило комплаентность в лечении пациентов и уменьшило возможный риск применения ими ДДБА в виде монотерапии. Установлено, что частота применения пролонгированных тео-филлинов сократилась более чем в 2 раза (р=0,005).

При анализе оптимальной продолжительности одной ступени противовоспалительной терапии установлено, что в 2000 году она соблюдалась преимущественно только при тяжелой астме. В 2010 году ситуация улучшилась практически в 2 раза (р=0,09). Результаты исследований показали, что в 2010 году не соблюдали рекомендованную продолжительность лечения только 13,3% пациентов (р=0,0008). Таким образом, отмечена достоверная положительная динамика, заключающаяся в том, что большинство пациентов независимо от степени тяжести БА соблюдали рекомендованную продолжительность лечения.

Выбор лекарственной формы препарата является одной из составляющих успеха в достижении контроля над БА. Предпочтительным видом доставки

лекарственного средства при БА является ингаляционная терапия (уровень доказательности А), обеспечивающая в большинстве случаев максимальный желаемый эффект и минимальное количество побочных действий (Оо1о\'1с11 М.В. е1 а!,. 2005). Установлено, что наиболее распространенной формой препаратов являлись ДАИ (в 2000 году 47,0%, а в 2010 году 70,4%). Однако, истекшее десятилетие характеризуется важным изменением их использования: если в 2000 году превалировало применение без спейсера (64,9%), то в 2010 году большинство пациентов вместе с ДАИ использовало спейсер (р=0,0002). Это значительно снизило частоту технических ошибок при ингаляции, особенно у детей раннего возраста, а также уменьшило частоту местных нежелательных эффектов при применении ИГКС. Частота использования порошковых ингаляторов возросла практически в 4 раза (р<0,05), однако в целом их применяли нечасто (19,1%) прежде всего из-за высокой стоимости и возрастных ограничений. Дальнейшее увеличение частоты использования порошковых форм препаратов может быть ещё одним из резервов улучшения качества проводимой терапии.

По сравнению с 2000 годом увеличилось количество пациентов, получающих противовоспалительные препараты через небулайзер (р<0,05). Это связано с тем, что, во-первых, все лечебные учреждения были оснащены этим видом ингаляторов. Во-вторых, большинство семей, имеющих ребенка с БА, приобрели небулайзеры и использовали их в домашних условиях.

Таким образом, сравнительное исследование показало, что в проведении противовоспалительной терапии БА у детей врачи стали не только внимательнее относиться к выбору лекарственного препарата, но и отдавать предпочтение его лучшей лекарственной форме.

Среди причин различных подходов в выборе конкретного лекарственного препарата для противовоспалительной терапии существенную роль играет специальность врача, предписывающего лечение.

В 2000 году кромоны одинаково часто назначали аллергологи детских поликлиник и педиатры стационаров. В 2010 году ситуация резко изменилась: в большинстве случаев кромогликат натрия назначали участковые педиатры (р=0,0002), значительно реже педиатры стационаров (р<0,05) и аллергологи поликлиник (р<0,001). Аллергологи детских поликлиник и стационаров отдавали свое предпочтение ИГКС, прежде всего флутиказону. Так, если в 2000 году флутиказон в подавляющем большинстве случаев назначали аллергологи стационаров (92,3%), то в 2010 году его чаще стали использовать аллергологи поликлиник (р<0,0001). Следует отметить, что это связано с четкой приверженностью ступенчатой терапии БА, при проведении которой переход на иную ступень противовоспалительной терапии стал осуществляться под контролем аллерголога поликлиники. Терапию комбинированными препаратами, содержащими ИГКС и ДДБА, преимущественно рекомендовали аллергологи стационаров при выписке пациентов после госпитализации в связи с обострением заболевания. Значительно реже инициаторами комбинированной терапии флутиказон/сальметеролом (р=0,002) и будесонид/формотеролом (р<0,05) были аллергологи поликлиник, а также педиатры стационаров. И в первом, и во втором случаях это свидетельствует о предпочтительной тактике направления пациентов с неконтролируемым течением БА в специализированные отделения

для решения вопроса по подбору препаратов для базисной терапии. При этом ни в одном случае комбинированная терапия не была назначена участковыми педиатрами. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов являлись для врачей на первом этапе исследования относительно новой группой лекарственных средств. Поэтому неудивительно, что назначали их исключительно врачи стационаров. В динамике было отмечено увеличение роли аллергологов поликлинического звена в назначении антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Так, если частота их применения аллергологами стационаров осталась практически прежней (р=0,1), то назначение этой группы препаратов аллергологами поликлиник достоверно увеличилось (р<0,001). Как при первом, так и при втором этапе обследования не было выявлено случаев назначения антилейкотриеновых препаратов педиатрами поликлиник.

В частоте использования отдельных лекарственных препаратов для противовоспалительной терапии БА у детей за истекшее 10-летие произошли существенные изменения. Установлено, что кромогликат натрия (р<0,001) и недокромил натрия (р<0,001) существенно утратили свои позиции в терапии БА. Их место заняли ИГКС как более эффективные противовоспалительные препараты для терапии БА любой степени тяжести. В динамике ведущее место среди ИГКС по частоте применения имеет флутиказон (в 2000 году 6,7%, а в 2010 году — 60,4%, р<0,001). В то же время, наиболее используемый в 2000 году беклометазон утратил свои лидирующие позиции (в 2000 году 25,9%, а в 2010 году - 14,2%, р=0,003). Наименее востребованным препаратом среди ИГКС является будесонид. Характерной чертой прошедшего 10-летия стала значительная частота применения комбинированных препаратов, прежде всего флутиказон/сальметерола (р<0,001), которому будесонид/ формотерол по частоте назначений уступает более чем в 3 раза.

Среди антагонистов лейкотриеновых рецепторов произошла полная ротация: если в 2000 году назначали преимущественно зафирлукаст, то в 2010 году - только монтелукаст.

Таким образом, прошедшее десятилетие ознаменовалось радикальными изменениями в выборе препаратов для проведения противовоспалительной терапии астмы: кромоны по всем позициям уступили приоритет ИГКС, среди которых лидирующие позиции занял флутиказон. Отмечен значительный рост частоты применения комбинированных препаратов и особенно флутиказон/сальметерола.

АСИТ является одним из наиболее эффективных методов достижения устойчивой ремиссии при атопической БА (Abramson M.J. et al., 2003; Балаболкин И.И., 2009). Результаты проведенных исследований показали возросшую частоту проведения АСИТ (р<0,001), что было обусловлено за счет пациентов с легким течением астмы (р<0,05). В 2000 году иммунотерапию проводили практически с одинаковой частотой аллергенами клещей Demiatophagoides (57,9%) и пыльцевыми аллергенами (60,5%). В 2010 году чаще использовали аллергены сорных трав (73,2%, р<0,05), что может быть объяснено региональными особенностями спектра сенсибилизации детей с БА в условиях Южного федерального округа. Подавляющему большинству детей АСИТ проводили парентеральным методом. Клинический эффект был отмечен в 2000 и 2010 гг. у детей с легкой астмой практически с одинаковой

частотой (77,4% и 81,2% соответственно). Однако в целом частота проведения АСИТ детям с БА остается недостаточной.

Отличительные особенности генотипических значений ПСВ и фенотипических показателей у детей с неконтролируемым течением бронхиальной астмы

Фенотипическое значение фактора риска формируется на основе взаимодействия генетических и паратипических факторов (Михайлов Н.В. и соавт., 1996; Батюшин М.М., 2006; Сависько А.А., 2008). В том случае, когда фенотипическое значение признака превышает профилактический барьер, данный признак именуется фактором риска и его наличие ассоциируется с повышением риска развития неконтролируемого течения БА. Причинами высоких фенотипических значений факторов риска являются либо генетическая детерминация, либо воздействие паратипических (модификационных) факторов. Генетическая детерминация выступает в качестве причины формирования фактора риска в том случае, когда высоким является его генотипическое значение. Если, несмотря на высокое фенотипическое значение фактора риска, его генотипическая составляющая является незначительной, формирование высокого фенотипа объясняется воздействием паратипических факторов. Например, при вариабельности ПСВ у обследуемого 4,5%, генотипическое значение, равное 4,5%, полностью определяет фенотипическое значение вариабельности ПСВ. Если же генотипическое значение вариабельности ПСВ равно 4,5%, а фенотипическое значение 25,0%, высокий фенотип можно объяснить воздействием комплекса паратипических факторов. Владение информацией о генотипическом значении фактора риска позволяет определить вклад наследственности и факторов среды в формировании риска. Следовательно, чем выше доля негенетических влияний, тем больше возможностей для их устранения с целью модификации фактора риска. Наоборот, если генетическая детерминация фактора риска высока, его изменчивость, т.е. профилактическая модифицируемость низка (рис.1).

--------------------------------- Профилактический барьер

Рис. 1 Схема дифференциации профилактического воздействия в зависимости от генотипического значения фактора риска

Получение информации о паратипической ((I2) и генотипической (II2) составляющих фактора риска позволяет прогнозировать степень его профилактической модифицируемости и интенсивность профилактического воздействия.

В наших исследованиях были получены следующие коэффициенты наследуемости И2 и паратипической изменчивости А2 у детей с БА (табл. 5).

Таблица 5

Коэффициенты наследуемости и паратипической изменчивости у детей с БА

Показатели Ь2 с!2

ПСВ утром, % от долженствующей величины 0,37 0,63

ПСВ вечером, % от долженствующей величины 0,61 0,39

Вариабельность ПСВ, % 0,55 0,45

Соотношение генетической детерминации и профилактической модифицируемости фактора риска можно оценить, зная генотипическое значение показателя и его фактическую величину. Например, ПСВ в утренние часы у двух пациентов равно 75,5% от долженствующих величин. При расчёте генотипических значений ПСВ было установлено, что ГПСВ у первого пациента равно 98,0%, а у второго - 82,5%. Профилактическая модифицируемость в первом случае составила 22,5%, а во втором - 7,0%. Следовательно, в случае более высокого генотипического значения ПСВ возможностей повлиять на достижение контроля над заболеванием значительно больше, чем в случае генотипически низкого значения ПСВ.

Поскольку генотипические значения ПСВ являются количественным эквивалентом наследственной отягощенности, привлечение к расчёту профилактической модифицируемости этого показателя позволяет расширить возможности прогнозирования течения БА.

Для оценки взаимосвязи генотипической составляющей ПСВ и течением БА применяли логистический регрессионный анализ. При этом была выявлена статистическая достоверность (р<0,001) в отношении ГПСВ утром, ГПСВ вечером и ГВПСВ и риском развития неконтролируемого течения заболевания. Установлено, что значения ГПСВ утром ниже 85,2% можно считать фактором риска неконтролируемого течения болезни. Эта цифра выше значений фенотипической ПСВ ребенка (80,0%), рекомендованной согласительными документами в качестве нижней границы нормы, что свидетельствует о большей чувствительности ГПСВ. Также

обращает на себя внимание высокий риск развития неконтролируемого течения заболевания по данным ГПСВ вечером, даже при его значении равном 100%. Это согласуется с известными клиническими фактами о возможности развития обострений БА в ночное время в тех ситуациях, когда фактические значения вечерней ПСВ не отличались от нормы.

Опираясь на данные ГВПСВ, следует заключить, что высокий риск неконтролируемого течения болезни начинается со значений 16,1%. Это ниже допустимых значений вариабельности ПСВ (20%), что является свидетельством более высокой чувствительности ГВПСВ. В то же время, важной отличительной особенностью ГВПСВ является то, что при её значениях менее 5,3% возможный риск развития неконтролируемого течения БА крайне мал (0,03). Следовательно, минимальные значения ГВПСВ могут служить надежным критерием контролируемого течения заболевания.

При изучении взаимного влияния двух показателей на риск развития неконтролируемого течения БА установлена линейная зависимость между фенотипическими и генотипическими значениями ПСВ. Полученные данные представлены в двумерных таблицах, позволяющих определить степень риска на основании имеющихся показателей (табл. 6, 7 и 8).

Таблица 6

Степень риска развития неконтролируемого течения БА по ГПСВ утром и утренней ПСВ ребенка (%)

ПСВ утром, % ГПСВ утром, %

60 65 70 75 80 85 90 95 100

Степень риска неконтролируемого течения БА

60 99,9 99,9 99,7 99,4 98,7 97,3 94,5 89,1 79,2

65 99,9 99,8 99,5 98,9 97,7 95,2 90,4 81,6 67,7

70 99,8 99,5 99,0 98,0 95,9 91,6 83,8 70,9 53,5

75 99,6 99,2 98,3 96,4 92,7 85,7 73,9 57,2 38,7

80 99,3 98,5 96,9 93,6 87,4 76,7 60,8 42,3 25,7

85 98,7 97,3 94,5 89,0 79,2 64,3 46,0 28,7 16,0

90 97,7 95,2 90,4 81,6 67,7 49,8 31,9 18,1 9,4

95 95,9 91,6 83,8 70,9 53,5 35,2 20,4 10,8 5,4

100 92,7 85,7 73,9 57,2 38,7 23,0 12,3 6,2 3,0

Таблица 7

Степень риска развития неконтролируемого течения БА по ГПСВ вечером и вечерней ПСВ ребенка (%)

ПСВ вечером, % ГПСВ вечером, %

60 65 70 75 80 85 90 95 100

Степень риска неконтролируемого течения БА

60 96,5 95,5 94,3 92,8 91,0 88,7 85,9 82,6 78,8

65 95,1 93,8 92,1 90,1 87,7 84,7 81,2 77,0 72,3

70 93,2 91,4 89,2 86,5 83,3 79,6 75,2 70,3 64,8

75 90,6 88,2 85,3 81,9 77,9 73,3 68,1 62,5 56,5

80‘ 87,1 84,0 80,4 76,1 71,3 65,9 60,1 54,0 47,8

85 82,6 78,8 74,3 69,2 63,6 57,7 51,5 45,3 39,2

90 77,0 72,3 67,0 61,3 55,2 49,0 42,8 36,8 31,2

95 70,3 64,8 58,9 52,7 46,5 40,4 34,5 29,1 24,2

100 62,5 56,5 50,2 44,0 38,0 32,3 27,1 22,4 18,4

Таблица 8

Степень риска развития неконтролируемого течения БА по ГВПСВ и вариабельности ПСВ ребенка (%)

Вариабель ность ПСВ, % ГВПСВ, %

2 6 10 14 18 22 26 30 34

Степень риска неконтролируемого течения БА

2 1,2 4,0 12,9 34,3 64,8 86,6 95,7 98,6 99,6

6 1,3 4,4 13,6 36,1 66,7 87,5 96,1 98,8 99,6

10 1,4 4,7 14,3 38,0 68,4 88,4 96,4 99,0 99,6

14 1,5 5,1 15,1 39,9 70,1 89,2 96,7 99,0 99,6

18 1,6 5,5 16,9 40,6 71,7 89,9 96,9 99,1 99,7

22 1,7 5,9 18,8 42,9 73,3 90,6 97,2 99,2 99,7

26 1,9 6,4 19,8 43,8 74,8 91,3 97,4 99,2 99,8

30 2,0 6,8 20,8 47,8 76,3 91,9 97,1 99,3 99,8

34 2,2 7,4 21,9 49,8 77,7 92,5 97,8 99,4 99,9

Таким образом, генотипические значения ПСВ следует использовать в клинической практике для определения степени риска развития неконтролируемого течения БА, что существенно повышает точность прогноза.

Важным аспектом, предварившим разработку модели прогнозирования неконтролируемого течения БА у детей, явился поиск факторов, имеющих отличия от пациентов с ремиссией заболевания. Поскольку основной задачей исследования явилась разработка модели, приемлемой для практического здравоохранения, в т.ч. на амбулаторном приеме, были выбраны показатели, легко определяемые практикующим врачом.

У детей с неконтролируемым течением БА было выявлено более раннее начало заболевания (р=0,008). Однако, отмечена большая продолжительность болезни у детей с ремиссией заболевания (р=0,0004), что свидетельствует о возможности достижения контроля над БА при любой продолжительности болезни. Установлено, что у детей с неконтролируемой астмой значительно чаще отмечались приступы удушья в ночное время (р<0,001).

Известно, что риск развития БА выше у детей с низкой массой тела при рождении. Однако на контроль над заболеванием малый вес при рождении влияния не оказывает (р=0,64). Вместе с тем, не выявлено и взаимосвязи достижения контроля над заболеванием с такими факторами, как время первого прикладывания ребенка к груди матери после рождения и продолжительностью естественного вскармливания (р=0,82), в то время как они оказывают существенное влияние на профилактику формирования атопических заболеваний.

Установлено, что риск неконтролируемой БА был выше при неблагоприятном атопическом анамнезе по материнской линии (р=0,004), в то время как по отцовской линии взаимосвязи выявлено не было (р=0,16).

Экологическое неблагополучие достоверно препятствует достижению контроля над астмой (р<0,001). Аналогичное значение имеет содержание в квартире животных и пассивное/активное табакокурение (р<0,001).

Низкий социально-экономический статус семьи также препятствует достижению контроля над БА (р=0,008). В то же время, имеющиеся данные о снижении риска развития аллергических болезней у детей, имеющих сибсов, не нашли подтверждения для возможности влияния этого фактора на контроль над заболеванием (р=0,14).

Выявлено, что уровень общего Е в 3 раза чаще был повышен у детей с неконтролируемой астмой (р<0,001).

Частота ОРИ была достоверно выше в группе детей с неконтролируемой астмой (р=0,002), что еще раз свидетельствует о важности устранения этого триггера для профилактики развития обострений заболевания.

Установлено, что у детей с неконтролируемой астмой достоверно ниже как масса тела (р=0,000007), так и рост (р=0,006). Это может быть связано с влиянием гипоксии на растущий организм ребенка вследствие частых обострений заболевания. Соответственно, ИМТ детей с неконтролируемой астмой ниже, чем у пациентов с ремиссией заболевания (р=0,00001).

Окружность грудной клетки у пациентов с неконтролируемым течением Б А больше, чем у детей с контролируемой астмой (р=0,01).

Существенный негативный вклад в течение БА вносит наличие у ребенка сопутствующих аллергических заболеваний. Установлено, что в группе детей с неконтролируемой астмой АД отмечен в 4,5 раза чаще, АР в 3,5 раза (р<0,001), ПА в 2 раза (р=0,026), чем у детей с ремиссией заболевания. Этот факт еще раз свидетельствует о необходимости комплексного подхода в лечении детей, учитывающего все топические проявления аллергии. Отмечено, что у пациентов с неконтролируемой астмой в 3,5 раза чаще отмечается сенсибилизация к эпидермальным аллергенам (р<0,001) и в 2 раза чаще к пыльцевым (р=0,002). Это подтверждает приведенные выше данные о негативном влиянии на достижение контроля над астмой экологического неблагополучия в регионе

проживания и наличия животных в жилище пациента с БА. Бытовая сенсибилизация встречается с одинаковой частотой у детей обеих групп (р=0,99). Также не выявлено достоверных отличий в частоте грибковой сенсибилизации (р=0,298). В то же время, у пациентов с ремиссией заболевания чаще регистрировались пищевая (р<0,001) и лекарственная (р=0,045) сенсибилизации.

Анализ частоты применения различных лекарственных препаратов у детей с ремиссией заболевания (в анамнезе) и неконтролируемым течением БА позволил установить, что пациентам с неконтролируемой астмой в 2 раза чаще назначали ИГКС (р<0,001). Это свидетельствует о стремлении врачей к достижению контроля над БА. В то же время, достоверное преобладание частоты назначений комбинированных препаратов, содержащих ИГКС и ДЦБА (р<0,01), в группе детей с ремиссией БА, свидетельствует о большем значении в достижении контроля над заболеванием именно этой группы препаратов. В пользу этого свидетельствует также тот факт, что раздельное назначение ДЦБА и ИГКС в анамнезе у пациентов с ремиссией заболевания выявлено в 2 раза чаще (р=0,01), чем у детей с неконтролируемой астмой. Обращает на себя внимание более частое назначение кромонов детям с ремиссией заболевания (р=0,009). Объясняется данный факт тем, что пациенты этой группы при проведении противовоспалительной терапии достигли той ступени, когда после отмены комбинированных препаратов, а затем и ИГКС в качестве завершающего этапа лечения были использованы кромоны. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов с одинаковой частотой назначали пациентам обеих групп (р=0,91).

Существенным фактом, оказывающим влияние на сложность достижения контроля над заболеванием, является то, что генотипические значения утренней и вечерней ПСВ у детей с неконтролируемой БА были ниже значений пациентов с ремиссией заболевания (р<0,001). Для генотипических значений вариабельности ПСВ была выявлена обратная зависимость. При этом установлено, что генотипические значения вариабельности ПСВ у детей с неконтролируемой астмой были в 3 раза выше, чем в группе пациентов с ремиссией болезни (р<0,001).

Выявлено, что у родителей детей с неконтролируемой астмой значения утренней ПСВ были ниже, чем у родителей пациентов с ремиссией заболевания, причем как среди матерей (р=0,035), так и среди отцов (р<0,001). Вечерняя ПСВ была достоверно ниже (р=0,028) только у отцов детей с неконтролируемым течением заболевания. Установлено, что вариабельность ПСВ у родителей детей с неконтролируемой астмой была выше, чем у родителей пациентов с ремиссией заболевания. Это касается как вариабельности ПСВ матерей (р=0,0007), так и отцов (р<0,001).

Сравнительный анализ факторов, оказывающих влияние на возможность достижения контроля над заболеванием, позволил выявить ряд показателей, которые были учтены при разработке модели прогнозирования риска развития неконтролируемого течения БА.

С помощью метода множественной регрессии нами была построена модель по прогнозированию течения БА с учетом возраста, пола, морфометрических характеристик, показателей генотипических значений утренней и вечерней ПСВ, вариабельности ПСВ, спектра причинно-значимых аллергенов, сопутствующей аллергической патологии, возраста начала заболевания и его длитель-

ности течения, проведенной базисной противовоспалительной терапии. Для этих показателей были определены значения коэффициентов в уравнении множественной регрессионной модели. Детерминационная значимость показателей была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил Л2 = 0,86. Следовательно, созданная регрессионная модель в 86% объясняла течение заболевания. Критерий Фишера Ё составил 32,3 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. При этом коэффициент детерминации остатков (то есть неучтенных величин в модели) был незначительным Я2= 0,18.

Для расчета вероятности развития неконтролируемого течения БА у конкретного пациента значения его индивидуальных показателей, входящих в модель, необходимо умножить на соответствующее значение коэффициента. Затем следует найти общую сумму всех полученных значений, суммировать свободный член уравнения и в итоге получить индивидуальное значение коэффициента риска развития неконтролируемого течения БА.

В математическом выражении описанный процесс выглядит следующим образом. У мальчика (П) 8 лет, страдающего БА с 4 летнего возраста (Вн) с длительностью болезни 4 года (ДБ) были установлены следующие показатели: ГПСВу - 77,2%, ГПСВв - 78,0%, ГВПСВ - 26,4%; окружность грудной клетки (ОГ) - 0,75 м; ночные приступы отмечались до 2 раз в месяц (НП), длительность базисной терапии (ДБТ) составила 12 мес. и включала применение ИГКС, кромонов (К), антилейкотриеновых препаратов (АЛР); из сопутствующей патологии диагностированы АД и АР; в семье курят мать и отец (Т); структура аллергенов - бытовые (СБ) и пыльцевые (СП), ^ Е 250 МЕ/мл. Математическое выражение имеет следующий вид:

р=2,84+ ГПСВу-(-0,02)+ ГПСВв- (-0,01)+ ГВПСВ0,01+ В О,02+

+П- (-0,02)+ Вн (-0,01)+ ОГ- (-0,48) + ДБ- (-0,01)+ НП 0,03+ ДБТ- (-0,004)+ +ИГКС- (-0,29)+ К- (-0,02)+ АЛР • (-0,03)+ АД-0,002 + АР-0,2 + Т-0,12+

Щ Е-0,0003+ СБ -0,01+ СП-0,18 Подставляя индивидуальные данные пациента в формулу, получаем следующее значение коэффициента:

р=2,84+77,2-(-0,02)+78,0- (-0,01 >+26,4-0,01+8■ 0,02+1 • (-0,02)+

+4- (-0,01)+0,75- (-0,48) +4- (-0,01)+2-0,03+12- (-0,004) +1- (-0,29)+

+ 1- (-0,02)+ 1- (-0,03)+1-0,002+1-0,2+1-0,12+250-0,0003+1-0,01+1-0,18 = 0,74 Таким образом, у пациента высокая вероятность неконтролируемого течения БА (коэффициент выше 0,7). Это делает необходимым выбор максимального объема терапии в пределах одной ступени лечения или переход на более высокую ступень.

Диагностическая чувствительность прогностической модели составила 85,7%, специфичность - 85,0%. Диагностическая эффективность предложенных математических моделей имела величину 85,3%. При этом предсказательная значимость положительных результатов по прогнозированию течения БА составила 80%.

Таким образом, использование в практической деятельности модели расчета вероятности развития неконтролируемого течения БА оказывает существенную помощь в выборе тактики ведения пациента. При высокой веро-

ятности развития неконтролируемого течения заболевания (значение коэффициента более 0,7) следует увеличить объем противовоспалительной терапии в пределах одной ступени или перейти на более высокую ступень. После достижения контроля над течением заболевания при рассмотрении возможности коррекции противовоспалительной терапии необходимо повторно рассчитывать коэффициент вероятности развития неконтролируемого течения. При сохраняющихся высоких значениях коэффициента оптимальным следует признать сохранение объема проводимой терапии. И наоборот, низкий коэффициент предполагает минимальный риск возможного обострения при уменьшении объема терапии.

Определение степени тяжести БА является необходимым условием при первичной постановке диагноза для назначения стартовой противовоспалительной терапии. Одними из составляющих компонентов для её определения являются ПСВ и вариабельность ПСВ. Поскольку нами выявлена высокая детерми-национная значимость не только показателей ПСВ, но и генотипических значений ПСВ (ГПСВ) и вариабельности ПСВ (ГВПСВ), то с помощью дискриминантного анализа были разработаны классификационные функции для уточнения степени тяжести БА с учетом этих дополнительных критериев. Наибольшей дискриминантной значимостью по Р-критерию при разделении больных по степени тяжести обладают ГПСВ утром, ГВПСВ и вариабельность ПСВ ребенка.

При использовании модели для определения степени тяжести БА у конкретного пациента его индивидуальные показатели нужно внести в каждое из четырех разработанных уравнений и рассчитать четыре значения Р: Р1 (легкая интермиттирующая), Р2 (легкая персистирующая), РЗ (среднетяжелая) и Р4 (тяжелая). Из полученных результатов следует выбрать решение в пользу той степени тяжести БА, при которой полученный показатель имеет максимальное значение, т.е. дискриминантная мощность является наиболее высокой.

Например, у ребенка Б., 11 лет, ПСВ утром - 84,4%, ГПСВ утром -83,1%, ПСВ вечером - 68,6%, ГПСВ вечером - 78,2%, вариабельность ПСВ -21,1%, ГВПСВ - 23,4%. Подставляя индивидуальные значения показателей пациента в каждое из четырёх уравнений, получаем следующие значения:

Р1= 84,4- (-2,25) + 83,1-12,21 + 68,6-(-0,64) + 78,2-3,35 + 21,1-0,03 +

+ 23,4- (-0,06)-608,5 = 214,5 Р2= 84,4- (-2,52) + 83,1-12,29 + 68,6- (-0,81) + 78,2-3,32 + 21,1-0,47 +

+ 23,4-0,18 - 580,2 =446,1 Р3= 84,4- (-2,53) + 83,1-12,11 + 68,6- (-0,81) + 78,2-3,31 + 21,1-0,4 +

+ 23,4-0,54 - 566 = 453,1 Р4= 84,4- (-2,27) + 83,1-11 + 68,6- (-0,76) + 78,2-3,09 + 21,1-0,36 +

+ 23,4-1,01-482,5 = 460,1

В результате расчетов получаем: Р 1=214,5; Р2=446,1; Р3=453,1; Р4=460,1. Делаем заключение в пользу большего значения (Р4 = 460,1), следовательно, с учетом генотипических значений и фактических значений ПСВ, у пациента тяжелая астма. В то же время, опираясь только на критерии определения степени тяжести БА согласно Национальной программы, астма имеет среднетяжелое течение.

Общая дискриминантная мощность модели высокая, поскольку Р-критерий составил 16,7 при р<0,001.

Для автоматического расчета степени тяжести заболевания создана специальная программа, рабочее окно которой представлено на рис. 2.

,С>ЛДУ“5- * .1- М.П.-ПЕ<Ы - -> •»

! Г/'мная | бета.

]

Рэ:п{т>з пргннць Фзрщлы Данны* ?ид

: Общий •: /;|| 'стрнъ'

‘ \Щ

►но -1а

*

[ \> &' siaiiKtT

As gJIT _________________

g £%

i Y' ?далигь '

я Г ii

1

1

3

<!

5

6 i

7 1

8 I

9

10 _ И [

12 Г

13

14

15

16

17 _

18 _

19 [

20 _ 21 '

. , ......

1 6_1:1 G 22 G_3 3 G_44

: -2.25 -2,52 Г -2.53 -2.27 ПСВ pe6( 77,000000 -173,01 -194,107 -194,772 -175,123 ,n

12.21 12.29 12,11 11,00 ГпПСВут 83,400000 1018,68 1025,01 1010,2 917,802

-0.64 -0.81 -0,81 -0.76 ПСВ ребе 73.000000 -46,6522 -58,9289 -58,9568 -55,5729

3,35 3.32 3.31 3,09 ГП ПСВ в 81.000000 271,549 268,607 267,317 249,955

0.03 0,47 0,40 0.36 Вариабеп 13,000000 0,32777 6,06756 5,18285 4,65004

. -0,06 0.18 0,54 1.01 Гп Варна! 9,800000 -0,58986 1,72587 5,26342 9.8961*

-608.5 -580.2 -566.0 -482.5

Constant -608.5 -580,2 -666.0 -482.5

Discriminant Function Analysis Summary {статистика 6 sta)riNo. of vars in model: 9: Group 468,165 468,706 469,072

ng: Степеь ь тяжести БА (4 grpsjl rWilks' Lar|

Wilks' Partial F-remove p-fevel Toler. 1-Toler.

- 0,115619 0,94 2.93 0.033945 0,358423 0.641577

0.139167 0,78 12,75 0.000000 0.322175 0,677825

■ 0.110668 0 98 0.92 0432807 0.169888 0.830112

Рис. 2 Автоматизированный расчет квалификационных значений для определения степени тяжести БА

за

Таким образом, разработанные модели расчета вероятности развития неконтролируемого течения БА и определения степени тяжести заболевания с использованием дополнительных критериев, обладающих высокой дискриминантной мощностью, оказывают большой вклад в выбор тактики лечения конкретных пациентов. При первичной постановке диагноза астмы использование модернизированного расчета степени тяжести заболевания с учетом ГПСВ и ГВПСВ повышает точность диагноза. Это позволяет определить пациенту оптимальную ступень противовоспалительной терапии. Выбор же объема проводимой терапии на уровне одной ступени позволяет оптимизировать применение модели расчета вероятности развития неконтролируемого течения БА. При выявлении высокого риска развития неконтролируемого течения астмы следует в пределах одной ступени выбрать наибольший объем терапии. Также важным является расчет вероятности развития неконтролируемого течения БА при решении вопроса об уменьшении объема противовоспалительной терапии. С учетом разработанной модели, объем базисной терапии следует уменьшать не только при достижении полного контроля над заболеванием, но также при уменьшении значения коэффициента вероятности развития неконтролируемого течения БА. Если коэффициент продолжает оставаться высоким, противовоспалительную терапию нужно проводить в прежнем объеме.

выводы

1. На основании 10-летнего клинического мониторинга за 2000-2010 гг. установлено, что динамика клинических особенностей БА у детей характеризуется уменьшением количества пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением и увеличением удельного веса легкой астмы, и, как следствие, снижением количества детей-инвалидов по Б А более чем на 1/3 (р<0,01); ростом первичной диагностики заболевания аллергологами детских поликлиник и стационаров (р<0,01); полнотой охвата исследования ФВД у детей с тяжелой астмой (р=0,003) и недостаточной частотой при легком и среднетяжелом течении, причем у большинства больных со среднетяжелой и тяжелой астмой выполнялась бронходилатационная проба, а при легком течении она применялась редко; возросшей частотой определения ПСВ пациентами в домашних условиях (р=0,0006) и снижением на врачебных приемах; редким использованием при аллергологическом обследовании кожных проб и преобладанием лабораторных методов диагностики (р<0,001).

2. Установлено, что в противовоспалительной терапии детей с легкой пер-систирующей и среднетяжелой астмой приоритет стал принадлежать ИГКС, а при тяжелой астме - комбинированным препаратам, содержащим ИГКС и ДДБА, причем рекомендуемую продолжительность лечения стали соблюдать большинство пациентов (р=0,09), а частота применения небулайзеров увеличилась в 3 раза; мероприятия по снижению антигенной нагрузки выполняют большинство больных с БА. Однако требует дальнейшей работы пропаганда борьбы с табакокурением и внедрение ACT.

3. Фармакоэпидемиологический мониторинг выявил, что в 2000 году преобладающей группой препаратов при легкой астме были кромоны, однако в последующем частота назначения ИГКС увеличилась в 4 раза, что привело к уменьшению количества обострений заболевания (р<0,05); лидером среди ИГКС по частоте применения стал флутиказон, частота назначений которого за десятилетие увеличилась почти в 50 раз. В лечении детей со среднетяжелой астмой в 2000 году также чаще использовались кромоны (р<0,001), но в 2010 году практически все дети со среднетяжелой астмой получали ИГКС или комбинированные препараты, содержащие ИГКС и ДДБА, что позволило в 4 раза сократить частоту обострений заболевания. Лидирующие позиции в терапии детей с тяжелой астмой заняли комбинированные препараты, содержащие ИГКС и ДДБА, причем чаще всего назначали флутиказон/сальметерол (р<0,01). Значительно возросла частота применения антилейкотриеновых препаратов, которые получает каждый 4 ребенок с БА.

4. В результате проведения образовательных программ среди врачей, пациентов и их родителей после выполнения первого этапа исследований отмечено повышение качества лечения, увеличение в 2 раза частоты назначения противовоспалительных препаратов детям с легкой астмой, а при среднетяжелой их стали получать практически все, при тяжелой - абсолютно все пациенты; в 2 раза увеличилось количество детей с БА, в лечении которых применялась АСИТ.

5. Установлено, что у детей с неконтролируемым течением БА атопический анамнез чаще отягощен по материнской линии (р=0,004), АД является сопутствующей патологией в 4,5 раза чаще, АР в 3,5 раза, а пищевая аллергия

в 2 раза чаще, чем у пациентов, достигших ремиссии заболевания. Повышение уровня общего ^ Е зарегистрировано в 3 раза чаще у детей с неконтролируемой астмой (р<0,001). Выявлено достоверное преобладание частоты применения комбинированных препаратов, содержащих ИГКС и ДДБА, у детей, достигших ремиссии заболевания. Определены факторы, влияющие на развитие неконтролируемого течения заболевания. Так, показано, что риск неконтролируемого течения БА выше при раннем начале заболевания (р=0,008), экологическом неблагополучии (р<0,001), содержании в квартире животных, пассивном/активном табакокурении (р<0,001), низком социально-экономическом статусе семьи (р=0,008), высокой частоте ОРИ (р=0,002).

6. Установлено, что генотипические значения утренней и вечерней ПСВ у детей с неконтролируемой Б А были ниже (р<0,001), а вариабельности ПСВ в

3 раза выше, чем у пациентов, достигших ремиссии заболевания.

7. Разработанная модель расчета вероятности развития неконтролируемого течения БА с использованием генотипических значений ПСВ пациента, фенотипических и внешнесредовых факторов, позволила оптимизировать терапевтическую тактику и рекомендовать при значениях коэффициента более

0,7 увеличение объема противовоспалительной терапии в пределах одной ступени или переход на более высокую ступень; низкие же значения коэффициента (менее 0,7) следует расценивать как минимальный риск развития обострения болезни при уменьшении объема терапии. Использование генотипических значений ПСВ и вариабельности ПСВ пациента позволили модернизировать критерии оценки степени тяжести заболевания при первичной постановке диагноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать органам управления здравоохранением регулярное проведение фармакоэпидемиологических исследований в когорте детей, страдающих БА, для оценки реальной практики проведения терапии и устранения выявленных недостатков.

2. Рекомендовать дальнейшее проведение образовательных мероприятий с врачами, пациентами и их родителями с целью оптимизации лечения и рационализации использования лекарственных препаратов.

3. Для оценки особенностей течения заболевания, подбора оптимальной индивидуальной противовоспалительной терапии и достижения контроля над БА использовать таблицы генотипических значений ПСВ.

4. Рекомендовать использование модели расчета риска развития неконтролируемого течения БА у детей в практическом здравоохранении с целью назначения рациональной терапии и достижения контроля над астмой.

5. При первичной диагностике заболевания с целью оптимизации объема стартовой терапии использовать определение степени тяжести заболевания с применением модели расчета тяжести БА у детей с учетом генотипических значений ПСВ и его фактических величин.

6. Выявленные особенности течения заболевания, факторы риска неконтролируемого течения БА, модели расчета развития неконтролируемого течения и степени тяжести заболевания могут быть рекомендованы к использованию в образовательном процессе при изучении соответствующих разделов педиатрии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комплексная терапия бронхиальной астмы у детей с использованием препарата рибомунил/А.А. Лебеденко, Т.Д.Тараканова// Южно-российский медицинский журнал. - 1997. - № 3. - С. 33-34.

2. Опыт сочетанного применения тайледа и рибомунила при бронхиальной астме у детей/А.АЛебеденко, Т.Д.Тараканова// Сборник научных трудов «Современные методы профилактики, диагностики и лечения бронхиальной астмы».-М., 1997.-С. 126.

3. Иммунореабилитация детей, страдающих бронхиальной астмой/

В.Н. Чернышов, А.А. Лебеденко, А.А. Сависько//1 Всероссийский конгресс «Болезни органов дыхания»: Тезисы докладов. - М., 1998. - С. 103.

4. Использование препарата тайлед-минт в лечении бронхиальной астмы у детей/А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, Н.Ю. Швыдченко, К.И. Козьмов//

VIII Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания: Тезисы докладов. - Москва, 1998. - С. 216.

5. Оценка функционального состояния кардиореспираторной системы у детей с бронхиальной астмой при лечении в «соляной комнате» /А.А. Лебеденко, Т.Д.Тараканова, В.А. Филиппович// VIII Всероссийский съезд педиатров: Тезисы докладов,-М., 1998. - С. 114.

6. Оценка эффективности сальметра в лечении бронхиальной астмы у детей/А.А. Лебеденко// Всероссийская конференция «Аллергические болезни у детей»:Тезисы докладов. - М.,1998. - С. 63.

7. Роль образовательных программ в лечении и реабилитации детей с бронхиальной астмой/ В.Н. Чернышов, М.В. Неживенко, А.А. Лебеденко, Н.Ю. Швыдченко// Конференция «Неделя медицины Дона». - Ростов-на-Дону, 1998.-С. 82-83.

8. Современные аспекты проблемы бронхиальной астмы в детском возрасте/А.А. Лебеденко// Конференция «Неделя медицины Дона». - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 88.

9. Сравнительная эффективность применения тайледа при бронхиальной астме у детей/А.А.Лебеденко, Т.Д.Тараканова// VIII Всероссийский съезд педиатров: Тезисы докладов,- М.,1998. - С. 83.

10. Эффективность противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей раннего возраста/А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, Н.Ю. Швыдченко, К.И. Козьмов// II научная сессия РГМУ: Тезисы докладов. - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 89.

11. Астма-школа: воззрение родителей на лечение бронхиальной астмы у детей/ В.Н. Чернышов, М.В. Неживенко, А.А. Лебеденко, Н.Ю. Швыдченко//

IX Национальный конгресс «Болезни органов дыхания»: Тезисы докладов. -М., 1999-С. 80.

12. Влияние противовоспалительной терапии на состав бронхиального секрета при бронхиальной астме у детей/ В.Н. Чернышов, А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, А.В. Тараканов, О.Н. Куликова// II Всероссийская

конференция «Болезни органов дыхания у детей»: Тезисы докладов. - М., 1999.-С. 50.

13. Динамика показателей местного иммунитета при бронхиальной астме у детей/ А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, А.В. Тараканов, О.Н. Куликова, О.Б. Лебеденко, И.В. Сазонова// IX Национальный конгресс «Болезни органов дыхания»: Тезисы докладов. - М., 1999 - С. 84.

14. К вопросу о тактике базисной противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей/А.А. Лебеденко// Сборник научных трудов «Современные проблемы диагностики и лечения заболеваний детского возраста». — Ростов-на-Дону, 1999.-С. 56.

15. Особенности формирования типов гемодинамики у детей с бронхиальной астмой/ В.Н. Чернышов, А.А. Лебеденко, Т.Д.Тараканова, Н.В. Вощинская// Научно-практическая конференция «Концепция развития медицины Дона»: Тезисы докладов. — Ростов-на-Дону, 1999. — С. 139 — 140.

16. Роль «Астма-школы» в лечении и реабилитации детей с бронхиальной астмой/В.Н.Чернышов, М.В.Неживенко, А.А. Лебеденко, Н.Ю. Швыдченко// Сборник научных трудов «Современные проблемы диагностики и лечения заболеваний детского возраста». - Ростов-на-Дону, 1999. - С. 83.

17. Динамика структурно-функциональных изменений в сердце детей с бронхиальной астмой/ В.Н. Чернышов, А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, Н.В. Вощинская// X Национальный конгресс «Болезни органов дыхания»: Тезисы докладов. - СПб, 2000.-С. 81.

18. Структура бронхиальной астмы у детей г. Ростова-на-Дону / А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, О.В. Кавтасенкова, С.Х. Луспикаян//

II Национальный конгресс «Болезни органов дыхания»: Тезисы докладов. -М., 2001.-С. 75.

19. Фармакоэпидемиология детской астмы: результаты многоцентрового российского ретроспективного исследования (ФЭДА 2000)/А.Г. Чучалин, И.В. Смоленов, Л.М. Огородова, С.А. Рачина, Ю.Ю. Зима, Н.Г. Машукова, Т.Г. Голосова, Л.П. Жаркова, Л.Е. Зиганшина, И.В. Курников,

А.А. Лебеденко, Т.С. Ли, В.Р. Липина, Б.Б. Макушкин, Т.И. Мартыненко, Ю.В. Пономарева, Т.А. Слизова// Пульмонология. -2001. - №2. - С. 3-20|-

20. Стереотипы использования глюкокортикостероидов при бронхиальной астме у детей/ А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, Н.Ю. Швыдченко, О.В. Кавтасенкова, С.Х. Луспикаян// V Международный конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Тезисы докладов. - М., 2002. - С. 562

21. Фармакоэпидемиология детской астмы: анализ проведения базисной терапии/ А.А. Лебеденко, Т.Д Тараканова, О.В. Кавтасенкова, С.Х. Луспикаян, Л.Б. Костелянец// XII Национальный конгресс «Болезни органов дыхания»: Тезисы докладов. - М., 2002. - С. 94.

22. Анализ амбулаторного наблюдения детей, больных бронхиальной астмой в г. Ростове-на-Дону/ А.А. Лебеденко, М.В. Неживенко, Н.Ю. Швыдченко, Г.А. Иноземцева// Сборник научных трудов «Пульмонология детского возраста: проблемы и решения». - М., 2003. - С. 162.

23. Состояние антиоксидазной системы при обострении бронхиальной астмы у детей при лечении методом чрезкожной нейростимуляции/А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, А.В. Тараканов// XII Национальный конгресс «Болезни органов дыхания»: Тезисы докладов. - СПб, 2003. - С. 254.

24. Фармакоэпидемиология лекарственных средств применяемых для лечения аллергического ринита у детей/В.И. Петров, И.В. Смоленов, Р.С. Фассахов, Н.А. Сосонная, А.А. Лебеденко// Клиническая фармакология и терапия. -

2003,-№2.-С. 54-58.

25. Детская астма: реалии и перспективы базисной терапии/ А.А. Лебеденко// Научно-практическая конференция ЮФО «Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии»: Тезисы докладов. - Пятигорск,

2004. - С. 7-8.

26. Индивидуализация бронхолитической терапии при бронхиальной астме у детей/А. А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова// IV Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Тезисы докладов. - М., 2005. - С. 233.

27. Купирование обострений бронхиальной астмы у детей с учетом типа вегетативной дисфункции/А.А.Лебеденко, Т.Д.Тараканова, Е.В.Нестерова// XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тезисы докладов. - М., 2005. - С. 295.

28. СКЭНАР-терапия - эффективный метод ранней реабилитации и коррекции функциональных нарушений при бронхиальной астме у детей/

A.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, М.В. Неживенко, С.Х. Луспикаян, Е.Д. Величко// Сборник научных трудов «Современные технологии восстановительной медицины». - Сочи, 2005. - С. 658-659.

29. Изменение структурно-функциональных показателей кардиоваскулярной системы и вегетативного гомеостаза при бронхиальной астме у подростков/

B.Н. Чернышов, А.А. Лебеденко, Т.Д.Тараканова, Л.Б. Костелянец// V съезд кардиологов ЮФО: Тезисы докладов. - Кисловодск, 2006. - С. 267 - 268.

30. Реальная практика проведения базисной терапии бронхиальной астмы у детей/А.А. Лебеденко // Научно-практическая конференция ЮФО «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний»: Тезисы докладов. - Пятигорск, 2006. - С. 49 - 51.

31. Сравнительный анализ различных подходов к заполнению ACT у детей/А.А. Лебеденко, А.Ю. Бойко, О.В. Кавтасенкова, С.Х.Луспикаян// XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания: Тезисы докладов. - Казань, 2007. - С. 54.

32. Взаимосвязь между результатами ACT, пикфлоуметрни и сатурацией крови у детей с обострением бронхиальной астмы/ А.А. Лебеденко, Н.Ю. Швыдченко, С.В. Мальцев, Е.Б. Тюрина// Цнтокины и воспаление. - 2008. - Том 7, №3. - С. 54 - 55.

33. Тест контроля астмы, пикфлоуметрия и сатурация крови у детей с обострением бронхиальной астмы/А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, М.В. Дерепаскина// IV конференция врачей общей практики ЮФО: Тезисы докладов. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 150-152.

34. Комплексная оценка состояния детей при обострении бронхиальной астмы/А.А. Лебеденко, А.С. Польшинская, О.Е. Иванова// XVII съезд педиатров России: Тезисы докладов. - М., 2009. - С. 222.

35. Practical importance of determining the type autonomie dysfanetion in exacerbation of childhood bronchial asthma/V.Chernnyshov, A.Savisko, A. Lebedenko, T. Tarakanova// IV Europediatrics.- Moscov, 2009. - S. 98.

36. Показатели пикфлоуметрии и сатурации крови при обострении бронхиальной астмы у детей с различным исходным астма контроль тестом/ А.А. Лебеденко, Т.Д.Тараканова, О.Е.Иванова, А.С.Польшинская // X Международный конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Тезисы докладов. - Казань, 2009. - С. 90.

37. Использование пидотимода при бронхиальной астме у детей/ А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, О.Б. Лебеденко, С.Х. Луспикаян, О.И. Ананьева, Т.В.Валькова// XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»:Тезисы докладов. - М., 2010. - С. 425.

3S. Немедикаментозные методы купирования приступов бронхиальной астмы у детей/ А.А. Сависько, А.В. Тараканов, А.А. Лебеденко,

С.Х. Луспикаян// Казанский медицинский журнал. - 2010. - Том 91, №4. -

С. 495-499.

39. Новые возможности профилактики обострений бронхиальной астмы у детей при развитии острой респираторной инфекции/ В.Н. Чернышов, А.А. Сависько, А.А. Лебеденко// Вопросы современной педиатрии. —

2010. - Том 9, № 2. - С. 40 - 43.

40. Особенности вегетативного статуса и реактивности у детей с бронхиальной астмой/ В.Н. Чернышов, А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, Н.Ю. Швыдченко, Л.Б. Костелянец// IX съезд кардиологов Юга России: Тезисы докладов. - Кисловодск, 2010. - С. 153-154.

41. Современные особенности диагностики и наблюдения за детьми с бронхиальной астмой в условиях крупного города /А.А. Лебеденко// Российская оториноларингология. - 2010. - № 6 (49). - С. 39-45.

42. Сравнительный мониторинг базисной терапии бронхиальной астмы у детей /А.А. Лебеденко//1Х Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Тезисы докладов. - М., 2010. - С. 265 -266.

43. Анализ клинико-анамнестических и социально-средовых факторов, влияющих на достижение контроля над бронхиальной астмой у детей/ А.А.Сависько, А.А. Лебеденко, М.А. Лелейкина, С.А. Пятницкая, Н.Ю. Швыдченко, О.Е. Семерник// Российский аллергологический журнал. — 2011,- № 4. — С. 316-317.

44. Бронхиальная астма у детей: современные тенденции

противовоспалительной терапии/ А.А. Сависько, А.А. Лебеденко, О.Б. Лебеденко II Валеология. - 2011. - № 2. - С. 25-29.

45. Диагностика и наблюдение за детьми с бронхиальной астмой за 10-летний период/А.А. Сависько, А.А. Лебеденко// Детские инфекцни. -

2011. —№ 1.-С. 64-67.

46. Анализ проведения фармакотерапии у детей с бронхиальной астмой /А.А. Сависько, А.А. Лебеденко// Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2011. - №5. - С. 113— 116.

47. Изменения вегетативного статуса и электрической активности миокарда у подростков с различной степенью тяжести бронхиальной астмы/ А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова, Е.В. Носова// Медицинский вестник Юга России. - 2011. - Приложение. - С. 27-30.

48. Инструментальные и лабораторные методы исследования у детей с бронхиальной астмой: реалии клинической практнки/А.А. Сависько, А.А. Лебеденко// Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. -№ 2. - С. 3 - 6.

49. Особенности вегетативного статуса у детей с бронхиальной астмой /А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова// Фундаментальные исследования. -2011.-№ 11.-С. 57-59.

50. Особенности проведения базисной терапии бронхиальной астмы у детей /А.А. Лебеденко// Вестник Российского государственного медицинского университета.-2011.-№ 1.-С. 369.

51. Отличительные особенности генотипических и фенотипических значений показателей н факторов риска у детей с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы/А.А. Сависько, А.А. Лебеденко, О.Е. Семерник// Владикавказский медикобиологический вестник. - 2011. - Том XII, выпуск 19. - С. 94-99.

52. Прогнозирование риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы у детей/ А.А.Сависько, М.М. Батюшнн, А.А. Лебеденко, О.Е.Семерник// Фундаментальные исследования. -

2011.-№ 6.-С. 154-157.

53. Современные особенности противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей/ А.А. Лебеденко, О.Б. Лебеденко, А.А. Сависько // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. 18, № 2. - С. 299302.

54. Сравнительный мониторинг фармакотерапии бронхиальной астмы у детей/А.А. Сависько, А.А. Лебеденко// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - № 3 (39). — С. 57 -60.

55. Сравнительная фармакоэпидемиология противовоспалительных средств для лечения бронхиальной астмы у детей за 10-летннй период временн/А.А.Сависько, А.А. Лебеденко// Российский вестник перпнатологии и педиатрии. - 2011. - № 6. - С. 51-57.

56. Функциональное состояние миокарда и характер изменений вегетативной регуляции у подростков с бронхиальной астмой/ А.А. Сависько, А.А. Лебеденко, Т.Д. Тараканова// Валеология. - 2011. -№ 1. - С. 54-58.

57. Эволюция применения глюкокортикостероидов при бронхиальной астме у детей за 10-летний период времени /А.А. Лебеденко// Фундаментальные исследования. - 2011. - № 2. - С. 90-97.

АД атопический дерматит

АР аллергический ринит

АСИТ аллергенспецифическая иммунотерапия

ACT тест по контролю за астмой

БА бронхиальная астма

ГПСВ генотипическое значение ПСВ

ГВПСВ генотипическое значение вариабельности ПСВ

ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды

ИГКС+ДДБА комбинированные препараты, содержащие ИГКС и

ИМТ ДАИ ДДБА КИГ ЛА ПА ПСВ ПСВвар ПСВв ПСВу ФВД

длительно действующие р2- агонисты индекс массы тела

дозированный аэрозольный ингалятор длительно действующие р2- агонисты кардиоинтервалография лекарственная аллергия пищевая аллергия пиковая скорость выдоха вариабельность пиковой скорости выдоха пиковая скорость выдоха вечером пиковая скорость выдоха утром функция внешнего дыхания

Формат 60х84'/16. Бумага офсетная.

Тираж 100 экз. Зак. 4.

Отпечатано в учебной типографии ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздравсоцразвития России. 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

Бронхиальная астма (БА) является чрезвычайно актуальной проблемой педиатрии. Эпидемиологические исследования последних лет выявили высокую распространенность заболевания среди детского населения, которая варьирует от 5 до 10% (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008). При этом отмечается выраженная тенденция к ежегодному увеличению её частоты (Баранов A.A., Балаболкин И.И., 2006; Балаболкин И.И., 2009; Чучалин А.Г., 2010; Мизерницкий Ю.Л., 2011; Pin I. et al., 2009).

Следует отметить, что БА является причиной значительного снижения качества жизни детей, ограничивает их социальную и физическую активность, а при тяжелом течении приводит к инвалидизации (Геппе H.A., 2002; Торшхоева P.M., 2008; Ревякина В.А., 2009; Намазова-Баранова Л.С., 2010; Мизерницкий ЮЛ., 2011).

Неконтролируемое течение заболевания с частыми обострениями не только негативно сказывается на формировании растущего организма ребенка, но и несет существенное экономическое бремя для здравоохранения и страны в целом (Дубина Д.Ш., 2006; Демко И.В., 2007). В последние годы был разработан ряд согласительных документов по лечению и профилактике БА у детей (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 1997 и 2008; PRACTALL, 2007). Однако реальная клиническая практика лечения детей с БА еще далека от совершенства (Зима Ю.Ю., 2002; Дубина Д.Ш., 2006; Балаболкин И.И., 2009; Ревякина В.А., 2009; Чучалин А.Г. и др., 2010). Это касается первичной диагностики БА, проведения комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, лечения и динамического наблюдения врачами-специалистами. Прежде всего это связано с недостаточным знанием практическими врачами основных положений согласительных документов (Мещеряков В.В. и др., 2007; Огородова Л.М. и др., 2010). В первую очередь это касается использования противовоспалительных препаратов для проведения базисной терапии БА. Имеющиеся данные о структуре применения противовоспалительных средств имеют четко выраженный локальный характер (Зима Ю.Ю., 2002; Дубина Д.Ш., 2006; Позднякова О.Ю., Батурин В.А., 2011). В связи с этим актуальным является проведение фармакоэпидемиологических исследований у детей с БА в условиях крупного областного центра для изучения качества наблюдения за детьми с БА и проводимой базисной противовоспалительной терапии и устранению выявленных недостатков. Важным аспектом работы является повторное фармакоэпидемиологическое исследование, направленное на оценку эффективности проведенных мероприятий по устранению выявленных ошибок в лечении пациентов и разработку новых рекомендаций для практических врачей.

Бронхиальная астма - это мультифакторное заболевание, формируемое совокупностью генетических и средовых факторов (Балаболкин И.И., 2003; Воронько O.E. и др., 2009; Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С., 2010; Пузырев В.П., Огородова JI.M., 2010). Генетические факторы играют в развитии заболевания главенствующую роль. Однако немаловажным является также вклад факторов внешней среды в развитие болезни, т.к. в благоприятных средовых условиях действие конкретного «гена-виновника» может не проявиться вообще или проявиться в значительно более поздние сроки (Бабаджанова Г.Ю., 2000). Предрасположенность к БА определяется генотипом и реализуется фенотипом болезни под действием факторов внешней среды (Огородова JI.M. и др., 2002, 2010; Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С., 2010; Wiesch D. G. et al., 2008). Большинство исследований направлено на изучение роли этих факторов в возникновении заболевания. Однако остается нерешенным вопрос о вкладе генетических и внешнесредовых факторов в достижение контроля над течением БА. Так, с помощью современных молекулярно-генетических методов исследования установлено, что у детей, имеющих аллель в ВсП полиморфизма гена вЯ в гомозиготном состоянии, чаще встречается неконтролируемая БА (Жданова М.В., 2009). Однако эти методы исследования малочисленны и имеют невысокую практическую значимость в силу их высокой стоимости. В связи с этим представляет существенный интерес разработка модели прогнозирования неконтролируемого течения БА с использованием генотипических значений показателей пациента, обладающих высокой чувствительностью и информативностью. Важным результатом определения генетической составляющей факторов риска, определяемых методом популяционного анализа, является её количественная оценка.

Поэтому в современных условиях является весьма актуальным проведение сравнительного клинико-фармакоэпидемиологического анализа и популяционного исследования, направленных на улучшение диагностики и лечения БА у детей, профилактику обострений на основе разработанной прогностической модели неконтролируемого течения заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация контроля над бронхиальной астмой у детей путем использования методов прогнозирования течения заболевания на основании результатов сравнительного клинико-фармакоэпидемиологического мониторинга и данных популяционного анализа.

Задачи исследования:

1. На основании 10-летнего двухэтапного исследования 2000-2010 гг. установить динамику течения БА у детей, подходы к первичной диагностике заболевания и наблюдению за детьми врачами различных специальностей.

2. Определить динамику реальной практики проведения противовоспалительной терапии БА на примере детей крупного города Южного федерального округа.

3. Провести сравнительный фармакоэпидемиологический анализ используемых противоастматических препаратов для лечения детей с БА.

4. Оценить результаты использования образовательных мероприятий, направленных на устранение недостатков в диагностике и лечении БА у детей, выявленных при проведении первого (2000 г.) этапа исследований.

5. Определить вклад индивидуальных характеристик пациента, особенностей течения болезни и проводимого лечения, факторов окружающей среды на достижение контроля над БА у детей.

6. Установить роль и прогностическую значимость генотипических значений признаков в профилактической модифицируемости факторов риска развития неконтролируемого течения БА у детей.

7. Разработать метод количественной оценки степени риска развития неконтролируемого течения заболевания и внедрить его в систему практического здравоохранения для оптимизации тактики проведения противовоспалительной терапии БА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые проведен 10-летний сравнительный клинико-фармакоэпидемиологический мониторинг детей с БА, на основании результатов которого установлена адекватность первичной диагностики, тактики обследования и наблюдения за пациентами.

Установлена региональная структура использования лекарственных препаратов для лечения БА у детей, приоритеты их назначения врачами пациентам с различной степенью тяжести заболевания.

Впервые на основании фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне реально представлена картина проведения базисной противовоспалительной терапии БА и её соответствие международным и национальным рекомендациям.

Впервые выполнено повторное фармакоэпидемиологическое исследование для оценки эффективности проведенных мероприятий по приведению проводимой противовоспалительной терапии детей с БА в соответствие международным и национальным согласительным документам.

Доказана эффективность сравнительного клиникофармакоэпидемиологического мониторинга для оптимизации тактики ведения пациентов с БА и проведения противовоспалительной терапии.

Разработана методика количественной оценки вклада генотипических значений ПСВ в течение заболевания.

Впервые разработана модель прогнозирования развития неконтролируемого течения БА с использованием генотипических значений ПСВ ребенка, которая позволяет оптимизировать проводимую терапию.

Разработана модель расчета степени тяжести БА с использованием генотипических значений признаков, необходимая для назначения противовоспалительной терапии при первичной постановке диагноза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Сравнительный клинико-фармакоэпидемиологический мониторинг является эффективным методом оценки реальной практики ведения пациентов с БА, а также позволяет оценить эффективность мер, предпринятых для устранения выявленных недостатков.

Клинико-фармакоэпидемиологический анализ позволяет оценить соответствие проводимой противовоспалительной терапии положениям национальных и международных регламентирующих документов.

Проведение образовательных мероприятий для врачей первичного звена, пациентов с БА и их родителей является эффективным методом улучшения качества диагностики, наблюдения и проведения рациональной противовоспалительной терапии заболевания.

Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение таблицы количественной оценки влияния генотипических значений ПСВ ребенка на достижение контроля над заболеванием.

Полученная на основании использования генотипических значений и фенотипических данных ПСВ модель прогнозирования риска развития неконтролируемого течения БА позволяет оптимизировать проводимое лечение и проводить рациональный переход с одной ступени терапии на другую.

При коэффициенте риска развития неконтролируемого течения БА более 0,7 следует в пределах одной ступени лечения выбрать наиболее активную терапию, или перейти на одну ступень вверх.

При рассмотрении вопроса о снижении объема противовоспалительной терапии следует рассчитать коэффициент риска развития неконтролируемого течения БА и при его значениях более 0,7 терапию следует продолжить в прежнем объеме.

Созданная модель определения степени тяжести заболевания с применением генотипических значений ПСВ ребенка позволяет оптимизировать объем стартовой противовоспалительной терапии при первичной постановке диагноза БА.

Материалы диссертации используются в работе клиник г. Ростова-на-Дону (детское отделение клиники РостГМУ, детская городская больница №2, детские поликлиники №2 и №45).

Результаты исследований включены в лекции и практические занятия на кафедре детских болезней №2 Ростовского государственного медицинского университета для студентов педиатрического факультета, представлены на семинарах для практических врачей.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные результаты исследования были доложены на Национальных конгрессах «Болезни органов дыхания» (Москва, 2001, 2002, 2005, 2007), 5 конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002), региональной конференции «Актуальные проблемы клинической аллергологии и иммунологии» (Пятигорск, 2004), научно-практической конференции «Современные технологии восстановительной медицины» (Сочи, 2005), Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2005, 2010), научно-практической конференции Северокавказского региона «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний» (Ростов-на-Дону, 2006), ХУН съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009), международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), 4 Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), 17 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), 9 съезде кардиологов Юга России (Кисловодск, 2010), научно-практической конференции «Новое в диагностике и лечении аллерго- и иммунопатологии» (Ростов-на-Дону, 2011), российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Воронеж, 2011), XI Международном Конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2011).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 57 работ. Из них 22 статей представлены в центральных медицинских изданиях, 17 из которых напечатаны в периодических научных изданиях, выпускаемых в Российской Федерации, в которых рекомендуется публикация основных положений диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук; 35 в сборниках научных работ, материалах и тезисах национальных и международных научных конгрессах и конференциях. Зарегистрирован один патент на изобретение №2011118188 «Способ определения уровня контроля над бронхиальной астмой у детей».

Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую работу детского отделения клиники Ростовского государственного медицинского университета, МУЗ «Детская городская больница №2» г.Ростова-на-Дону, МУЗ «Детская городская поликлиника №2», МУЗ «Детская городская поликлиника №45» г. Ростова-на-Дону.

НАУЧНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В условиях реальной клинической практики до настоящего времени отмечается использование нерациональной фармакотерапии БА у детей, несоответствующей положениям международных и национальных согласительных документов, низкая частота использования комбинированных препаратов, включающих ИГКС и ДДБА, а также антагонистов лейкотриеновых рецепторов. При проведении аллергологической диагностики приоритет отдается лабораторным методам исследования, при инструментальной диагностике редко используются бронхопровокационные тесты.

2. Проведение образовательных программ для устранения недостатков, выявленных в ходе клинико-фармакоэпидемиологического мониторинга, является рациональным путем оптимизации наблюдения и лечения детей с БА.

3. Генотипические значения ПСВ необходимо использовать для расчета риска развития неконтролируемого течения БА. При выявлении у пациента высокого риска развития неконтролируемого течения заболевания, следует пересмотреть объем проводимой противовоспалительной терапии как в пределах одной ступени, так и возможный переход на другую ступень. В этом случае следует также индивидуально решать вопрос об увеличении продолжительности лечения на одной ступени.

4. Использование в практической деятельности модели расчета вероятности развития неконтролируемого течения БА оказывает существенную помощь врачу в выборе тактики ведения пациента, назначения адекватной противовоспалительной терапии, перехода с одной ступени лечения на другую.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 297 страницах машинописного текста, содержит 48 таблиц, иллюстрирована 46 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, описанных в 6 главах, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 466 работ, из них 218 отечественных и 248 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. На основании 10-летнего клинического мониторинга за 2000 - 2010 гг. установлено, что динамика клинических особенностей БА у детей характеризуется уменьшением количества пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением и увеличением удельного веса легкой астмы, и, как следствие, снижением количества детей-инвалидов по Б А более чем на 1/3 (р<0,01); ростом первичной диагностики заболевания аллергологами детских поликлиник и стационаров (р<0,01); полнотой охвата исследования ФВД у детей с тяжелой астмой (р=0,003) и недостаточной частотой при легком и среднетяжелом течении, причем у большинства больных со среднетяжелой и тяжелой астмой выполнялась бронходилатационная проба, а при легком течении она применялась редко; возросшей частотой определения ПСВ пациентами в домашних условиях (р=0,0006) и снижением на врачебных приемах; редким использованием при аллергологическом обследовании кожных проб и преобладанием лабораторных методов диагностики (р<0,001).

2. Установлено, что в противовоспалительной терапии детей с легкой персистирующей и среднетяжелой астмой приоритет стал принадлежать ИГКС, а при тяжелой астме - комбинированным препаратам, содержащим ИГКС и ДДБА, причем рекомендуемую продолжительность лечения стали соблюдать большинство пациентов (р=0,09), а частота применения небулайзеров увеличилась в 3 раза; мероприятия по снижению антигенной нагрузки выполняют большинство больных с Б А. Однако требует дальнейшей работы пропаганда борьбы с табакокурением и внедрение ACT.

3. Фармакоэпидемиологический мониторинг выявил, что в 2000 году преобладающей группой препаратов при легкой астме были кромоны, однако в последующем частота назначения ИГКС увеличилась в 4 раза, что привело к уменьшению количества обострений заболевания (р<0,05); лидером среди ИГКС по частоте применения стал флутиказон, частота назначений которого за десятилетие увеличилась почти в 50 раз. В лечении детей со среднетяжелой астмой в 2000 году также чаще использовались кромоны (р<0,001), но в 2010 году практически все дети со среднетяжелой астмой получали ИГКС или комбинированные препараты, содержащие ИГКС и ДДБА, что позволило в 4 раза сократить частоту обострений заболевания. Лидирующие позиции в терапии детей с тяжелой астмой заняли комбинированные препараты, содержащие ИГКС и ДДБА, причем чаще всего назначали флутиказон/сальметерол (р<0,01). Значительно возросла частота применения антилейкотриеновых препаратов, которые получает каждый 4 ребенок с БА.

4. В результате проведения образовательных программ среди врачей, пациентов и их родителей после выполнения первого этапа исследований отмечено повышение качества лечения, увеличение в 2 раза частоты назначения противовоспалительных препаратов детям с легкой астмой, а при среднетяжелой их стали получать практически все, при тяжелой - абсолютно все пациенты; в 2 раза увеличилось количество детей с БА, в лечении которых применялась АСИТ.

5. Установлено, что у детей с неконтролируемым течением БА атопический анамнез чаще отягощен по материнской линии (р=0,004), АД является сопутствующей патологией в 4,5 раза чаще, АР в 3,5 раза, а пищевая аллергия в 2 раза чаще, чем у пациентов, достигших ремиссии заболевания. Повышение уровня общего Е зарегистрировано в 3 раза чаще у детей с неконтролируемой астмой (р<0,001). Выявлено достоверное преобладание частоты применения комбинированных препаратов, содержащих ИГКС и ДДБА, у детей, достигших ремиссии заболевания. Определены факторы, влияющие на развитие неконтролируемого течения заболевания. Так, показано, что риск неконтролируемого течения БА выше при раннем начале заболевания (р=0,008), экологическом неблагополучии (р<0,001), содержании в квартире животных, пассивном/активном табакокурении (р<0,001), низком социально-экономическом статусе семьи (р=0,008), высокой частоте ОРИ (р=0,002).

6. Установлено, что генотипические значения утренней и вечерней ПСВ у детей с неконтролируемой Б А были ниже (р<0,001), а вариабельности ПСВ в 3 раза выше, чем у пациентов, достигших ремиссии заболевания.

7. Разработанная модель расчета вероятности развития неконтролируемого течения БА с использованием генотипических значений ПСВ пациента, фенотипических и внешнесредовых факторов, позволила оптимизировать терапевтическую тактику и рекомендовать при значениях коэффициента более 0,7 увеличение объема противовоспалительной терапии в пределах одной ступени или переход на более высокую ступень; низкие же значения коэффициента (менее 0,7) следует расценивать как минимальный риск развития обострения болезни при уменьшении объема терапии. Использование генотипических значений ПСВ и вариабельности ПСВ пациента позволили модернизировать критерии оценки степени тяжести заболевания при первичной постановке диагноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать органам управления здравоохранением регулярное проведение фармакоэпидемиологических исследований в когорте детей, страдающих БА, для оценки реальной практики проведения терапии и устранения выявленных недостатков.

2. Рекомендовать дальнейшее проведение образовательных мероприятий с врачами, пациентами и их родителями с целью оптимизации лечения и рационализации использования лекарственных препаратов.

3. Для оценки особенностей течения заболевания, подбора оптимальной индивидуальной противовоспалительной терапии и достижения контроля над Б А использовать таблицы генотипических значений ПСВ.

4. Рекомендовать использование модели расчета риска развития неконтролируемого течения БА у детей в практическом здравоохранении с целью назначения рациональной терапии и достижения контроля над астмой.

5. При первичной диагностике заболевания с целью оптимизации стартового объема терапии использовать определение степени тяжести заболевания с применением модели расчета тяжести БА у детей с учетом генотипических значений ПСВ и его фактических величин.

6. Выявленные особенности течения заболевания, факторы риска неконтролируемого течения БА, модели расчета развития неконтролируемого течения и степени тяжести заболевания могут быть рекомендованы к использованию в учебном процессе при изучении соответствующих разделов педиатрии.