Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-функциональные и иммунологические подходы к оптимизации лечения бронхиальной астмы у детей

На правах рукописи

Шибанова Наталья Викторовна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

14 00 09 - Педиатрия 14 00 36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ииоИ772?6

САМАРА-2007

003177276

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский госуд арственный медиц инский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители-

доктор медицинских наук, профессор Русакова Наталия Викторовна доктор медицинских наук, профессор Жесткое Александр Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гасилина Елена Станиславовна доктор медиц инских наук Сгепанищева Лариса Александровна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита диссертации состоится 2007 год а в 3' часов на засед ании диссерта-

ционного совета Д 208 085 01 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 443079, г Самара, пр К. Маркса, 165 «Б»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443001, г Самара, ул Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослги i« КШ^Л- 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук

С Н Черкасов

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний у детей, имеющих высокую социальную значимость (Беседина Е А , 2004, Beasley R , 2004, Masoh М et al, 2004, Yan DC et al, 2005, Ко FW et al, 2005) Подавляющее большинство случаев инвалидности у детей с бронхолегочными заболеваниями приходится на БА В России абсолютное число детей, больных Б А, с 1991 г по 2002 г возросло более чем в 2,5 раза (Мизерницкий Ю JI и соавт, 2003) Особенностью современной ситуации в детской пульмонологии является высокий уровень инвалидности вследствие БА и формирование тяжелых форм болезни у детей и подростков (Чучалин А Г., 2003) У значительной части детей диагноз «Бронхиальная астма» устанавливается с опозданием на 2-6 лет, зачастую вовремя не диагностируются легкая интермиттирующая и персистирующая БА Отсутствие адекватной базисной терапии приводит к прогрессирующему течению заболевания и переходу в тяжелую, неконтролируемую БА у ребенка, когда появляются критерии инвалидности

Остаются актуальными и клинические вопросы - каким путем повысить эффективность лечения не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, как быстро и безопасно для ребенка достичь контроля над симптомами астмы Это порождает необходимость анализа проводимого лечения детей с БА с учетом показателей качества жизни Поэтому одним из приоритетных направлений в исследованиях по проблеме БА у детей специалисты рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma) и пульмонологи Российского Респираторного Общества считают исследования по определению влияния врачебной тактики на показатели качества детей с БА (Levy ML al, 2006) Кроме того, требуется разработка критериев, по которым можно было бы оценивать эффективность проводимого лечения и определять клиническую пользу новых методов терапии БА

Результаты подобных исследований помогут клиницистам в определении наиболее эффективных и безопасных путей лечения БА у детей Таким образом, масштабы распространенности БА, огромные финансовые затраты на её

лечение диктуют необходимость дальнейшего углубленного поиска клинических, функциональных и иммунологических подходов к оптимизации лечения БА у детей

Цель исследования оптимизация лечения бронхиальной астмы у детей с использованием комбинированной фармакотерапии и ее оценкой с помощью клинико-функциональных, иммунологических показателей и параметров качества жизни пациентов

Задачи исследования:

1 Изучить с помощью клинических, функциональных и иммунологических методов особенности неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой БА

2 Проанализировать особенности иммунологических показателей у детей с нестабильной БА среднетяжёлого и тяжёлого течения и их изменения на фоне проводимой терапии

3 Дать оценку эффективности применения фиксированной комбинации ингаляционного кортикостероида (иГКС) и длительно действующего р2-агониста (ДЦр2-агониста) у больных с неконтролируемым течением БА на основе клинико-функциональных и иммунологических исследований

4 Провести сравнительный анализ результатов различных режимов фармакотерапии у больных с неконтролируемым течением БА

5 Выявить факторы, оказывающие наибольшее влияние на параметры общего качества жизни детей с БА Провести мониторирование качества жизни пациентов и их родителей для оценки влияния течения БА на суммарные показатели качества жизни

6 Оценить влияние различных режимов фармакотерапии на качество жизни детей с неконтролируемым течением БА

Научная новизна исследования.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности лечения детей с нестабильной БА среднетяжелого и тяжелого течения фиксированной комбинацией ингаляционного глюкокортикостероида и длительно действующего р2-агониста (иГКС и ДЦРг-агониста) Дан сравнительный анализ результатов различных режимов фармакотерапии у детей с неконтролируемым течением БА

Описаны и представлены результаты оценки качества жизни (КЖ) детей с БА и влияние различных режимов фармакотерапии на изменение параметров качества жизни в соответствии с научно обоснованными международными рекомендациями Стратифицированы факторы, оказывающие наибольшее влияние на параметры общего качества жизни детей с БА

Дана оценка целесообразности проведения мониторирования качества жизни у пациентов в зависимости от степени тяжести БА в амбулаторно-поликлинической практике

Определены особенности изменений иммунологических параметров, в том числе уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ФНОа и ИЛ-8), у детей с нестабильным течением БА и иммунологические критерии эффективности проводимой фармакотерапии

Практическая значимость.

Обоснована эффективность применения фиксированной комбинации иГКС и ДДр2-агониста у детей с нестабильной БА среднетяжелого и тяжелого течения в качестве стартовой терапии

Выявление иммунологических особенностей у детей с нестабильной БА тяжелого течения дают основания для включения отдельных показателей иммунного статуса в план обследования больных с целью определения тяжести течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

Результаты изучения влияния различных режимов фармакотерапии на клинико-функциональные и иммунологические параметры, а также на показатели качества жизни детей с БА дают основание для применения фиксирован-

ной комбинации иГКС и ДДРг-агониста в клинической практике ведения детей с неконтролируемым течением БА

Основные положения, выносимые на защиту:

1 При нестабильной БА среднетяжелого и тяжелого течения определяется стойкое нарушение иммунологических параметров, свидетельствующее о хроническом аллергическом воспалении дыхательных путей, что является основанием для назначения противовоспалительной базисной фармакотерапии

2 Применение фиксированной комбинации ингаляционного глюко-кортикостероида (иГКС) и длительно действующего р2-агониста (ДДр2-агониста позволяет быстрее достигнуть контроля над заболеванием, снизить сывороточный уровень сывороточных иммуноглобулинов и провоспалитель-ных цитокинов, нормализовать параметры легочной функции и улучшить качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией иГКС

3 Качество жизни и его компоненты являются важной самостоятельной характеристикой БА, которую необходимо оценивать наряду с клинико-функциональными параметрами заболевания Применение специализированных вопросников качества жизни при оценке эффективности лечения позволяет оптимизировать режимы фармакотерапии БА у детей

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанный комплекс клинико-функциональных и иммунологических исследований и предложенные схемы фармакотерапии применяются в работе врачей детского отделения пульмонологии ГУЗ Самарская областная клиническая больница им М И Калинина, пульмонологического отделения Самарского областного детского санатория «Юность», ММУ Городская детская клиническая больница № 1, Самарского городского детского консультативно-диагностического центра, на циклах усовершенствования для врачей-педиатров в ИПО ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава, в отделении аллергологии и пульмонологии клиник ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава Материалы диссертации исполь-

зуются в учебном процессе на кафедрах госпитальной педиатрии, общей и клинической микробиологии, аллергологии и иммунологии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава

Апробация работы.

По теме проведенных исследований опубликовано 7 работ

Материалы исследования доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции «День пульмонолога» (Самара, 2003), 6-м конгрессе пульмонологов и фтизиатров Уральского Федерального округа «Современные проблемы медицинской науки и практики» (Челябинск, 2006), на 16-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 2-м конгрессе Евроазиатского респираторного общества (Санкт-Петербург, 2006), на 11-м конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), 17-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, симпозиуме «Медико-социальная экспертиза при болезнях органов дыхания» (Казань, 2007) и на 6-й конференции иммунологов Урала (Ижевск, 2007)

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 15 рисунками Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования и статистической обработки», собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций Список литературы содержит 197 наименований, из которых 122 отечественных и 75 зарубежных авторов

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Представляемая работа проводилась на базе педиатрического филиала Главного бюро медико-социальной экспертизы ФГУ Самарской области (глав-

ный эксперт - заслуженный врач РФ, к м н Г В Левиков), а также областного детского пульмонологического отделения ГУЗ Самарская областная клиническая больница им М И Калинина (главный врач - доцент, к м н Г Н Грида-сов) и ММУ Городская детская клиническая больница №1 г о Самара (главный врач - д м н , профессор Каганова Т И) в течение 2002 — 2006 годов

Всего под нашим наблюдением было 189 детей и подростков с бронхиальной астмой (БА) в возрасте от 6 до 18 лет с длительностью заболевания от 6 месяцев до 12 лет Диагноз БА был выставлен на основании клинических, функциональных, пульмонологических и аллергологических стандартов диагностики в соответствии с Национальной программой «Бронхиальная астма у детей Стратегия лечения и профилактика» (2006) и Национальными клиническими рекомендациями «Аллергология» (2006) Практически все дети на этапе стационарного лечения получали базисную терапию иГКС

В дальнейшем нами была выделена группа подростков с нестабильной Б А среднетяж&лого и тяжелого течения (21 человек), которые вошли в проспективное исследование В этой группе проводилась сравнительная оценка иммунологических показателей сыворотки крови, в т ч цитокинов по сравнению со здоровыми детьми, в динамике оценивались функциональные параметры, а также в процессе лечения изучалась динамика показателей качества жизни

Контрольную группу составил 21 практически здоровый ребенок без клинических проявлений аллергических, аутоиммунных и инфекционно-воспалительных заболеваний Контрольная группа была сопоставима по полу и возрасту с выделенной основной группой Дети, вошедшие в контрольную группу, проходили диспансерное наблюдение в ММУ Городская детская клиническая больница №1 г о Самара в рамках программы «Здоровый ребенок»

Из 189 детей, находившихся под нашим наблюдением, было 97 мальчиков и 92 девочки По району проживания исследуемые распределились следующим образом 152 (80,4%) ребёнка проживали в городе и 37 (19,6%) - в сельской местности

Наибольший удельный вес в исследуемой группе больных приходился на среднетяжелую БА - 63,5%, подростки с тяжелой Б А составили 19,0%, на долю детей с легкой персистирующей БА пришлось 17,5%

На первом этапе исследования нами были изучены показатели инвалидности, особенности течения БА, проводимая фармакотерапия, частота обострений за предшествующий год у 189 обследуемых больных

На втором этапе исследования мы изучали динамику клинических симптомов, параметры функции внешнего дыхания и спектр цитокинов (ИЛ-1|3, ФНО-а и ИЛ-8) у 21 ребенка, отобранного из общего числа наблюдаемых пациентов с неконтролируемой БА среднетяжелого и тяжелого течения, которым был определен режим фармакотерапии в виде фиксированной комбинации иГКС и ДДРг-агонистов Течение астмы у этих пациентов либо совсем не контролировалось, либо недостаточно контролировалось средними и высокими дозами иГКС, в связи с чем в соответствии с рекомендациями Национальной программы «БА у детей Стратегия лечения и профилактика» (2006) было принято решение об изменении режима фармакотерапии Все дети, вошедшие в проспективное исследование, получали данную фиксированную комбинацию на протяжении 12 недель. Контрольную группу составил 21 здоровый ребенок Все отобранные группы были сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям и фоновым состояниям пациентам основной группы

Затем проводилась оценка эффективности применяемой фармакотерапии с помощью сравнения спирометрических и иммунологических показателей у детей из выделенной группы через 2, 4, 8 и 12 недель от начала фармакотерапии В динамике проводилось мониторирование ОФВ1 у подростков, получавших фиксированную комбинацию иГКС и ДДр2-агониста на спирографе SPI-ROVIT SP-10 (Schiller, Япония) с использованием одноразовых пневмотахомет-рических датчиков SPIROVIT SP-150 Для оценки лабильности просвета дыхательных путей измеряли суточную вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ) у этих больных при помощи портативных пикфлоуметров

Иммунологические методы исследования включали определение содержания иммуноглобулинов А, М, в в сыворотке детей из выделенной группы методом радикальной иммунодиффузии с использованием моноклональных антител (Мапсш1 й , СагЬопага А О , Негеташ I Б , 1965) Концентрацию общего 1§Е в сыворотке детей определяли иммуноферментным анализом с помощью наборов ДИА-плюс (Швейцария) и НПФ Хема-Медика (Москва, Россия) Концентрацию ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-8 в сыворотке крови определяли «сэндвич»-вариантом метода твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-системы производства ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург, Россия)

Основу работы составили результаты комплексного обследования 76 детей с БА на фоне применения различных схем фармакотерапии Мы провели анализ сравнительной эффективности монотерапии иГКС (Бекламетазона ди-пропионат) и фиксированной комбинации иГКС и ДДр2-агониста (Серетид Мультидиск) у детей из 2-х групп

С целью получения однородных выборок пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БА была произведена стратификация больных по следующим критериям потребности в бронхолитиках (р2-агонистах короткого действия), частоте ночных приступов БА и показателям легочной функции (ОФВ1 должен был составлять < 80% от нормы) В итоге выбранные группы больных были идентичны по половозрастной структуре, потребностям в бронхолитиче-ской терапии, частоте ночных приступов, значениям ОФВ1 и СЛБ

В соответствии с критериями отбора в проспективное исследование были включены 55 детей, которым была назначена монотерапия иГКС (БДП по 250 мкг 2 раза в сутки через спейсер), и 21 ребенок, получавший фиксированную комбинацию иГКС и ДДР2-агониста (флутиказона пропионат / сапьметерол или Серетид 100 / 50 — по 1 ингаляции 2 раза в день)

Больных этих групп обследовали через 2, 4, 8 и 12 недель от начала фармакотерапии с определением выраженности клинических симптомов (потребность в бронхолитиках и ночные пробуждения вследствие симптомов БА),

функциональным исследованием легких (ОФВ1 и среднесуточной лабильности бронхов) и оценкой качества жизни

Оценка качества жизни проводилась с помощью общего вопросника КЖ Child Health Questionnaire (CHQ), включающего детскую и родительскую формы, и специализированного «Вопросника оценки КЖ у детей с БА», который является русифицированным аналогом вопросника Pédiatrie Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ), прошедшим полный цикл языковой адаптации в РФ и клинические испытания в Волгоградской государственной медицинской академии Данные вопросники рекомендованы ФГУ НИИ пульмонологии МЗ СР РФ для применения в России

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6 0» с предварительным анализом закона распределения всех изучаемых параметров Использовались методы дескриптивной статистики, параметрический метод для зависимых и независимых групп, непараметрические методы (критерии Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова), непараметрический метод сравнения независимых групп (метод Краскела-Уоллиса), непараметрический корреляционный метод Спирмена (Власов В В , 1988, Шпигель А С , 2000, Реброва О П , 2002, Altman D S , 1991, Lang Т А , 1997)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования нами были изучены показатели инвалидности, особенности течения БА, проводимая фармакотерапия, частота обострений за предшествующий год у 189 обследуемых больных

Полученные данные свидетельствуют о том, что в современных условиях БА диагностируется преимущественно у детей младшего и среднего школьного возраста (87,3%) и протекает с преобладанием среднетяжелых форм (63,5%) В 79,0% случаев БА послужила причиной оформления инвалидности у обследуемых детей Наиболее высокий уровень инвалидности по БА отмечался в возрас-

тной группе от 8 до 14 лет (43,0%), причем преобладали среди этой категории мальчики (65,3%).

Анализ распределения детей по срокам инвалидности показал, что подавляющему большинству детей (72,5%) инвалидность была определена сроком на 1 год, на 2 года инвалидность была оформлена в 15,4% случаев и до 18 лет - в 12,1% случаев Причем последнюю группу составили только подростки старше 16 лет Средняя продолжительность пребывания на инвалидности среди обследуемого контингента составила 3,4 года при средней продолжительности заболевания 4,7 года Реабилитированные по БА составили 13,2% Такое распределение показателей инвалидности, на наш взгляд, связано с возможностью реабилитации подростков со среднетяжелым и даже тяжелым течением БА при адекватно подобранной базисной терапии.

Анализ анамнестических данных детей с БА показал, что наиболее распространенными факторами, которые могли повлиять на развитие предрасположенности и реализацию заболевания являлись контакт с домашними и внешними аллергенами на 1-м году жизни - в 91,0% случаев, пищевая аллергия или сенсибилизация - в 75,7%, повторяющиеся инфекции дыхательных путей -в 72,5%, отягощенный наследственный анамнез - у 57,1%, курение в семье - у 48,7% детей

Отягощенный преморбидный фон отмечался у большинства детей — в 82,4% случаев В структуре преобладали перинатальные поражения ЦНС в виде гипертензионно-гидроцефального синдрома — в 16,9% случаев, хроническая соматическая патология со стороны ЖКТ - у 98,0% детей; инфекции и инвазии, среди которых чаще всего выявлялись хламидийная, герпетическая, цитомега-ловирусная инфекции и лямблиоз, - у 77,2% детей, а также лимфопролифера-тивный синдром - в 41,3% случаев и рецидивирующие ОРЗ - у 72,5% детей

В структуре сопутствующих заболеваний преобладал аллергический ринит - в 59,8% случаев, пищевая аллергия — у 39,7% пациентов и атопический дерматит - у 19,0% обследуемых У 12,2% детей с БА присутствовала сочетан-ная атопическая патология

Анализ количества обострений за предшествующий год показал, что 1 обострение в год было зарегистрировано у 18 пациентов (9,5%), 2 обострения -у 55 больных (29,1%), 3 обострения - у 103 больных (54,5%), 4 и более обострения - у 13 пациентов (6,9%) Среднее число обострений среди наблюдаемых детей на момент включения в исследование составило 2,6±0,4 в год Следует отметить, что учитывались только зарегистрированные обострения, требовавшие госпитализации

Изучение предшествующей фармакотерапии показало, что наиболее распространенными препаратами для лечения БА являются иГКС (90,5%), причем преимущественно в виде монотерапии Только 19,0% пациентов получали в дополнение р2-агонисты длительного действия Комбинацию ингаляционных хо-линолитиков и р2-агонистов короткого действия принимали 30,7% пациентов, препараты метилксантинового ряда или теофиллины — 6,9%, препараты кро-моглициевой кислоты - 6,3% детей, антилейкотриеновые препараты - 1,1% обследуемых При этом, регулярная потребность в р2-агонистах короткого действия сохранялась у 82,5% обследуемых детей Таким образом, большинство пациентов не получали адекватной базисной терапии БА в виде фиксированной комбинации иГКС и ДДр2-агонистов в объеме, рекомендованном в стандартах Национальной программы «БА у детей Стратегия лечения и профилактика» (2006)

При изучении динамики клинических симптомов, параметров функции внешнего дыхания и иммунологических показателей у 21 ребенка, отобранного из общего числа наблюдаемых пациентов с неконтролируемой БА среднетяжё-лого и тяжелого течения, которым был определен режим фармакотерапии в виде фиксированной комбинации иГКС и ДД(32-агонистов, были получены следующие результаты Нами было установлено, что через 4 недели от начала комбинированной терапии у пациентов выделенной группы отмечалось статистически значимое сокращение ночных пробуждений и снижение потребности в р2-агонистах короткого действия Через 8 и 12 недель комбинированной терапии были отмечены наименьшие показатели ночных пробуждений (0,1±0,04) и

потребности в р2-агонистах короткого действия (0,3±0,08), что свидетельствует о нарастании терапевтического эффекта на фоне приема выбранной фиксированной комбинации иГКС и ДДР2-агонистов, а также о стабилизации течения заболевания

Мы зарегистрировали повышение объема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) к 4-й неделе лечения на 17% (с 63,1±3,04% до 74,0±2,50%), а к 8-й и 12-й неделям - на 36% (до 85,6±1,13%) по сравнению с ОФВ1 через 2 недели от начала лечения

Таким образом было установлено, что применение фиксированной комбинации иГКС и ДДр2-агониста привело к статистически значимому повышению ОФВ1 уже к 4-й неделе терапии, а через 8 недель от начала лечения терапевтический эффект препарата нарастал показатели ОФВ1 у 21 пациента отобранной группы через 12 недель от начала лечения соответствовали нормальным значениям для лиц моложе 18 лет

Через 4 недели от начала комбинированной фармакотерапии отмечалось статистически значимое уменьшение среднесуточной лабильности бронхов (СЛБ) на 24% (с 21,6±1,02% до 16,4±0,87%), а к 8-й и 12-й неделям от начала терапии снижение составило 44% (до 12,0±0,64%) по сравнению с СЛБ через 2 недели от начала лечения

Изучение иммунологических параметров показало, что у детей с нестабильной БА среднетяжелого и тяжелого течения определяются выраженные изменения При сопоставлении результатов исследования гуморальных факторов иммунитета и провоспалительных цитокинов у 21 ребенка, отобранного из общего числа наблюдаемых пациентов с БА по принципу нестабильного течения, с аналогичными показателями здоровых доноров выявлены статистически значимые различия по следующим показателям уровни общего ^Е, ИЛ-1р, ФНОа и ИЛ-8 в сыворотке крови (таблица 1)

Таблица 1

Сравнительная оценка иммунологических показателей у детей с БА и у

здоровых детей

Показатели Пациенты с БА Здоровые доноры

Общий /дЕ, МЕ/мл 194,2±4,57* 5 6,9± 1,32

г/л 12,5±0,27* 9,4±0,25

ИЛ-1(1, пг/мл 25,9±0,54* 15,1±0,42

ФНОа, пг/мл 20,5±0,53* 15,1±0,66

ИЛ-8, пг/мл 10,6±0,43* 9,3±0,35

Примечание *р<0,05

При исследовании сывороточных иммуноглобулинов у детей выделенной группы с БА до лечения было выявлено повышение уровня общего 1§Е в 3,4 раза, - в 1,3 раза по сравнению с аналогичными показателями здоровых детей Содержание ИЛ-1Р, ФНОа и ИЛ-8 в сыворотке крови у детей с Б А до лечения было достоверно выше, чем у здоровых доноров уровни ИЛ-1(3 - в 1,7 раза, ФНОа - в 1,4 раза, ИЛ-8 - в 1,1 раза превышали соответствующие показатели детей из контрольной группы

Через 12 недель терапии фиксированной комбинацией иГКС и ДДР2-агониста у детей выделенной группы нами были получены следующие результаты отмечено статистически значимое (р < 0,05) снижение уровня на 30% (с 12,5±0,27 г/л до 8,7±0,23 г/л), достоверное снижение общего ^Е на 56% (со 194,2±4,57 МЕд/мл до 86,3±3,77 МЕд/мл), сывороточных уровней ИЛ-1р на 49% (с 25,9±0,54 пг/мл до 13,2±0,38 пг/мл) и ФНОа - на 50% (с 20,5±0,53 пг/мл до 10,2±0,32 пг/мл) Статистически значимого изменения уровня ИЛ-8 в сыворотке крови после 12 недель применения комбинированной фармакотерапии не выявлено

При анализе сравнительной эффективности монотерапии иГКС (Бекламе-тазона дипропионата) и фиксированной комбинации иГКС и ДДр2-агониста (Серетида Мультидиска) у детей с неконтролируемым течением БА было уста-

новлено, что уже через 2 недели лечения каждым из препаратов, более, чем двукратное снижение потребности в приеме р2-агонистов короткого действия и частоте ночных приступов (р < 0,05) При продолжении терапии до 12 недель положительная динамика в отношении данных показателей сохранялась, однако назначение фиксированной комбинации иГКС и ДЦр2-агониста приводило к более выраженному уменьшению потребности в бронхолитиках и снижению частоты ночных пробуждений по сравнению с детьми, получавшими монотерапию иГКС

Так, начиная с 8-й недели лечения, потребность в бронхолитиках и частота ночных приступов в группе детей, получавших Серетид, были достоверно ниже (р < 0,05) по отношению к группе детей, получавших лечение БДП

Через 12 недель фармакотерапии Серетидом дети практически не испытывали необходимости в использовании (Зг-агонистов короткого действия, у них не было эпизодов ночных пробуждений вследствие затрудненного дыхания В то же время пациенты, получавшие БДП, к 12-й неделе терапии использовали бронхолитики до 0,5 ингаляций в сутки и имели ночные пробуждения вследствие затрудненного дыхания более 1 раза в неделю

Анализ показателей ФВД у детей из 2-х групп выявил статистически значимое (р <0,05) увеличение уровня ОФВ1 с 63,1% (группа детей, получавших Серетид Мультидиск) и 61,9% (БДП) до 85,6% и 82,0% соответственно Через 12 недель от начала применения фиксированной комбинации, у детей, получавших комбинированную фармакотерапию, удалось достичь контроля над симптомами БА, а наиболее информативный показатель, характеризующий легочную функцию (ОФВ1), у них соответствовал нормальным значениям Более выраженное уменьшение суточной лабильности бронхов было отмечено в группе детей, получавших фиксированную комбинацию иГКС и ДДР2-агониста Это уменьшение достигло значимых различий с соответствующими показателями детей, получавших ионотерапию иГКС уже к 4-й неделе исследования На момент завершения исследования СЛБ в группе пациентов,

получавших комбинированную фармакотерапию, была 12,0%, в то время, как в группе получавших лечение БДП этот показатель оставался на уровне 13,7%

Таким образом, в процессе сравнительной оценки эффективности 2-х схем фармакотерапии на примере 2-х групп детей с неконтролируемым течением БА, получавших в одном случае монотерапию иГКС на протяжении 12 недель, а в другом - фиксированную комбинацию иГКС и ДЦр2-агониста в течение такого же срока, получены статистически значимые различия (р < 0,05), указывающие на более выраженные позитивные клинико-иммунологические изменения при назначении комбинированной терапии

Изучение КЖ детей с БА в нашем исследовании выявило значительные отклонения большинства параметров от среднепопуляционных значений, полученных в ходе широкомасштабного общероссийского исследования «ИКАР» (2004 г) Так, при анализе физического статуса детей с БА установлено, что ограничение физических возможностей при астме обусловлено степенью тяжести заболевания и возрастом ребенка

Кроме того, зарегистрированы существенные различия в оценке КЖ детей, полученные при анкетировании самих пациентов и их родителей Результаты анкетирования родителей детей с легкой (33 человека), среднетяжелой (120 человек) и тяжелой Б А (36 человек) свидетельствовали о более низкой оценке физических возможностей детей их родителями, чем данные опроса детей Иллюстрировалось это тем, что родительские оценки по шкалам «физическая активность», «общее здоровье», «болевые ощущения /дискомфорт» были ниже, чем при анкетировании детей

Анализ показателей КЖ, полученных при заполнении вопросника PAQLQ детьми с тяжелой БА, выявил улучшение КЖ больных вне зависимости от режима фармакотерапии Однако у детей, получавших комбинированную фармакотерапию, отмечено более существенное и статистически значимое (р < 0,05) улучшение физической активности (шкала «ограничение активности»), уменьшение беспокоящих симптомов БА (шкала «симптомы») и возрастание инте-гративного показателя «общее качество жизни»

Значимые различия между группами отмечались уже начиная со 2-й недели терапии. С 8-й недели лечения дети, получавшие фиксированную комбинацию иГКС и ДДР2-агониста, имели меньше беспокоящих симптомов, что отражалось в нормализации общего КЖ детей.

Кроме того, нами анализировалось влияние 2-х различных режимов лечения БА на физическую активность пациентов по оценке детей и по оценке их родителей. Максимально выраженные различия между группами регистрировались к окончанию исследования, при этом показатели физической активности детей с БА, получавших комбинированное лечение, достигали среднепопуля-ционных значений. Родители оценивали изменение состояния своих детей сходным образом, отмечая более высокий эффект комбинированного препарата по сравнению с монотерапией иГКС.

Рис.1. Число детей, не испытывающих ограничений при физической активности.

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

45%

60%

36%

О Серетид

авдп

4 недели 12 4 недели 12

недель недель

недели лечения

Следует отметить, что процент детей, которые не испытывали ограничений при физической активности спустя 12 недель от начала лечения, был достоверно выше (р < 0,05) в группе детей, получавших комбинированную фармакотерапию, по сравнению с пациентами, принимающими БДП (60% по сравнению с 45%). У всех детей, включенных в исследование, также улучшалось и состояние эмоциональной сферы, но через 12 недель наблюдения этот показатель был выше на фоне терапии комбинированным препаратом (рисунок 1).

Кроме того, в процессе лечения отмечалось улучшение семейной активности у пациентов в обеих группах Через 12 недель лечения, по мнению всех детей, этот показатель соответствовал среднепопуляционным значениям вне зависимости от вида препарата Однако только родители детей, ингалировавших комбинированный препарат, к 12-й неделе лечения были солидарны с ними в своей оценке повышения семейной активности В группе, получавших БДП, величина этого показателя была достоверно ниже (р < 0,05)

По показателю «сплоченность семьи», в группе детей, получавших комбинированное лечение в одном ингаляторе, отмечался рост, и этот показатель соответствовал среднепопуляционным значениям уже через 4 недели после начала терапии В тоже время в группе детей, получавших монотерапию БДП, достоверного роста показателя «сплоченность семьи» не наблюдалось

Из полученных нами результатов очевидно то негативное влияние, которое оказывает БА на эмоциональное состояние родителей, значительно ограничивая их свободное время и, тем самым, серьезно ухудшая КЖ

Однако при проведении противовоспалительной терапии эмоциональное состояние родителей улучшалось, особенно ь группе детей, получавших комбинированную фармакотерапию К окончанию исследования негативное эмоциональное воздействие БА на них было значительно меньше, чем в группе, получавших БДП, а эмоциональный тонус респондентов соответствовал среднепопуляционным значениям Также на фоне терапии каждым из препаратов отмечалось увеличение свободного времени родителей, которое было более выражено в группе детей, находящихся на комбинированной фармакотерапии

Почти половина пациентов (48,0%), получавших комбинированное лечение, достигла ко 2-й неделе лечения всех критериев хорошо контролируемой БА по сравнению с 27,3% детей из группы, получавших БДП Через 4 недели наблюдения большинство больных, фиксированную комбинацию (76,2%), и менее половины детей, лечившихся БДП (42,0%), имели контролируемое течение БА Через 8 недель лечения разница между группами была уже не столь существенна, но оставалась статистически значимой (90,5% и 76,4% соответст-

венно). Через 12 недель терапии практически у всех детей (95,2%), получавших комбинированный препарат, удалось добиться хорошего контроля над симптомами БА по сравнению с 89,1% детей из группы, получавших БДП (рисунок 2).

Рис. 2. Достижение контроля над заболеванием. % больных

исходно 2 4 8_12_

Время, недели |вСеретид РБДП;

В процессе изучения влияния двух противовоспалительных режимов фармакотерапии на КЖ детей с БА нами установлено, что наиболее существенное позитивное влияние на детей с неконтролируемой БА среднетяжёлого и тяжёлого течения оказала фиксированная комбинация иГКС и ДЩЗг-агониста. Данный режим превзошёл по влиянию на параметры КЖ монотерапию иГКС. Назначение фиксированной комбинации способствовало более быстрому достижению контроля над заболеванием и привело к тому, что некоторые показатели КЖ детей превысили среднепопуляционные значения.

Таким образом, результаты проведённого нами исследования позволяют говорить о возможности нормализации КЖ детей с неконтролируемой БА среднетяжёлого и тяжёлого течения на фоне адекватной противовоспалительной терапии с существенным приближением к среднепопуляционным значениям КЖ. Данный положительный эффект начинает проявляться при проведении длительной, в течение 12 недель, противоастматической базисной фармакоте-

рапии и наиболее выражен при комбинированном назначении иГКС и ДДР2-агониста

ВЫВОДЫ

1 С целью мониторирования тяжести, контроля над течением заболевания и эффективности лечения БА у детей необходимо оценивать динамику клинических симптомов (ночные пробуждения вследствие затрудненного дыхания и потребность в р2-агонистах короткого действия), параметров функции внешнего дыхания (ОФВ1 и СЛБ), а также иммунологических показателей (концентрации общего 1§Е, провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ФНОа и ИЛ-8 в сыворотке крови)

2 Выявленные изменения иммунологических параметров у детей с нестабильной БА среднетяжелого и тяжелого течения подтверждают представления о том, основа иммунопатогенеза астмы - аллергическое воспаление При исследовании иммуноглобулинов и цитокинов у этих больных до лечения было выявлено повышение сывороточных уровней общего ^Е в 3,4 раза, - в 1,3 раза, ИЛ-1Р — в 1,7 раза, ФНОа - в 1,4 раза, ИЛ-8 - в 1,1 раза по сравнению с аналогичными показателями у здоровых детей Повышенные уровни изучаемых цитокинов и хемокина ИЛ-8 в сыворотке крови свидетельствуют о высокой активности нейтрофилов, а, следовательно, об активности воспалительного процесса в дыхательных путях

3 Применение фиксированной комбинации иГКС и ДДР2-агониста у больных с неконтролируемой БА среднетяжелого и тяжелого течения позволило добиться контроля над заболеванием ночные пробуждения вследствие затрудненного дыхания сократились с 2,0±0,39 до 0,1±0,04 в неделю, потребность в бронхолитиках уменьшилась с 1,5±0,13 до 0,3±0,08 в сутки, повысился уровень ОФВ1 на 36% (с 63,1±3,04% до 85,6±1,13%), что соответствовало нормальным значениям для лиц моложе 18 лет При мониторировании через 12 недель от начала терапии было выявлено статистически значимое уменьшение СЛБ на

44% (с 21,6±1,02% до 12,0±0,64%), что свидетельствовало о снижении патологической реактивности бронхов

4 В процессе сравнительной оценки эффективности монотерапии иГКС и фиксированной комбинации иГКС и ДДр2-агониста на примере двух групп детей с неконтролируемым течением БА получены статистически значимые различия, указывающие на более выраженные позитивные клинико-иммунологические изменения при назначении комбинированной фармакотерапии

5 Как наиболее значимые факторы, влияющие на параметры общего КЖ у детей с БА, нами выделены тяжесть БА, ночные пробуждения вследствие затрудненного дыхания, достижение контроля над заболеванием

6 Легкое течение БА оказывает незначительное негативное влияние на КЖ детей, которое определено, скорее, самим фактом наличия заболевания, чем реальными ограничениями, накладываемыми болезнью на физическое и психосоциальное функционирование ребенка Среднетяжелая БА накладывает безусловные ограничения на физическую активность детей и эмоциональное состояние родителей Тяжелая БА оказывает выраженное негашеное влияние на физические и психосоциальные компоненты КЖ, при этом наибольшие отклонения от среднепопуляционных значений зарегистрированы для показателей, характеризующих физический статус ребенка и семейную активность

7 В процессе изучения влияния двух режимов фармакотерапии на КЖ детей с БА установлено, что назначение фиксированной комбинации иГКС и ДДР2-агониста в течение 12 недель, привело к достоверному улучшению общего и специфического КЖ пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с детьми, находящимися на монотерапии ингаляционными глю-кокортикостероидами

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Фармакотерапия фиксированной комбинацией иГКС и ДЦр2-агониста является патогенетически обоснованной и высокоэффективной и должна при-

меняться в клинической практике у детей со среднетяжелой и тяжелой БА в качестве стартового лечения

2 Оценку эффективности лечения целесообразно проводить с оценкой клинических симптомов в динамике (ночные пробуждения вследствие затрудненного дыхания, потребность в бронхолитиках), показателей легочной функции (ОФВ1 и СЛБ), результатов иммунологического исследования (уровни общего 1§Е, провоспалительных цитокинов ИЛ-ф, ФНОа и ИЛ-8 в сыворотке крови) и определением параметров качества жизни пациентов

3 Мониторинг КЖ необходим в клинической практике у детей с тяжелой БА У детей со среднетяжелым течением заболевания могут быть использованы более короткие формы вопросников КЖ, так как наиболее чувствительным у них является мониторинг параметров КЖ, характеризующих физический статус и самооценку Мониторинг КЖ у детей с легким течением БА не имеет большого клинического значения

4 Проведенные исследования обосновывают перспективность изучения влияния различных комбинированных препаратов на течение БА у детей, поскольку альтернативные комбинации (иГКС+ДДРг-агонисты, иГКС +теофиллин замедленного высвобождения, иГКС+антилейкотриеновые препараты) оказываются предпочтительнее в практическом применении и психологически легче воспринимаются родителями пациентов и самими детьми, так как позволяют уменьшить дозу иГКС

5 Применение фиксированной комбинации иГКС и ДДрг-агониста позволяет добиться контроля над симптомами БА и оптимизировать фармакотерапию, что является профилактикой инвалидности у детей с БА

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Шибанова Н В Анализ инвалидности по бронхиальной астме у детей Самарской области // Экран муниципального здравоохранения - 2003 - № 4 -С. 182

2 Шибанова Н В Распространённость бронхиальной астмы и уровень инвалидности у детей в Самарской области /А В Жесткое, Н В Русакова, Н В Шибанова // Сборник тезисов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания и II конгресса Евроазиатского респираторного общества -Санкт-Петербург - 2006 - С 140

3 Шибанова Н В Распространенность бронхиальной астмы и уровень инвалидности у детей / Н В Шибанова, А В Жесгков, Н В. Русакова // Современные проблемы медицинской науки и практики. - Челябинск - 2006 - С 225

4 Шибанова Н В Проблемы детской инвалидности при бронхиальной астме у детей Самарской области / Н В Шибанова, Н В Русакова, А В Жестков // Сборник научных работ, посвященный 85-летию кафедры детских болезней ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава - Самара - 2007 - С 78-80

5 Шибанова Н В Особенности детской инвалидности вследствие заболевания бронхиальной астмой в Самарской области / Н В Шибанова, Н В Русакова, А В Жестков у/ Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва. - 2007 - С 769

6 Шибанова Н В Клинические, функциональные и иммунологические подходы к оптимизации лечения бронхиальной астмы у детей / Н В Шибанова, Н В. Русакова, А В Жестков // Вестник Самарского государственного университета -Самара - 2007. - № 2 (52) - С 315-325

7 Шибанова Н В Медико-социальная экспертиза при бронхолегочных заболеваниях у детей в Самарской области / Н В Шибанова, Н В Русакова, А В Жестков, В В Кулагина // Материалы VI конференции иммунологов Урала. - Ижевск -2007 - С 159-161

Отпечатано с оригинал-макета в типографии СОМИАЦ 443095 г Самара, ул Ташкентская, 159 Формат 60x84/16 Объем уел печ л 1,75 Подписано в печать 19 11 2007г Тираж 100 экз Заказ №

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространённых хронических заболеваний у детей, имеющих высокую социальную значимость (Бе-седина Е.А., 2004; Beasley R., 2004; Masoli М., 2004;Yan D. С., 2005; Ко F.W., 2005) . Число детей и подростков, больных БА, неуклонно возрастает. Если в 1991г. число детей до 14 лет, страдающих Б А, составляло в России 98 639, то в 2002г. - 251 047. Иными словами, абсолютное число детей, больных БА, с 1991г. по 2002г. возросло более чем в 2,5 раза (Мизерницкий Ю.Л. и соавт., 2003). Суммарно число детей и подростков, больных БА, по официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ в 2002г. превысило в РФ треть миллиона (337 тыс.).

Подавляющее большинство случаев инвалидности у детей с бронхолё-гочными заболеваниями приходится на БА. По данным педиатрических филиалов Главного бюро медико-социальной экспертизы Самарской области в структуре первичной инвалидности у детей с патологией органов дыхания основное место принадлежит Б А — 91%. Причём заболеваемость Б А среди детей Самарской области по данным медицинской статистики Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области выросла за последние годы. В 2003г. она составляла 16,04 на 10 000 детей, в 2004г. - 16,70, в 2005г. - 19,11, в 2006г. - 19,06 на 10 000 детей.

Наблюдения последних десятилетий свидетельствуют о том, что наряду с ростом распространённости БА, увеличивается частота тяжёлых форм заболевания (Дрожжев М.Е., 2002; Tattersfield А.Е., 2002).

Интерес к этой проблеме высок. Раскрыты многие механизмы развития БА, в первую очередь иммунологические. В настоящее время признано, что иммунологическая реактивность организма в значительной мере определяет течение БА (Зайцева О.В., 2001,2007; Зоря И.В., 2004; Leff A.R., 2001; Barnes P.J., 2002; Miller A.L., 2002). Особенностью современной ситуации в детской пульмонологии является высокий уровень инвалидности по БА и формирование тяжёлых форм болезни у детей и подростков (Зелинская Д.И., 2001; Бычков В. А., 2002; Чучалин А.Г., 2004; Wenzel S., 2003). На основании клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования анализируется течение БА у детей в современных условиях, с 1997 года действует Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика».

Но ряд проблем остаются нерешёнными: у значительной части детей диагноз «Бронхиальная астма» устанавливается с опозданием на 2-6 лет, поскольку объективных методов оценки этого заболевания мало; особенно в раннем возрасте (Беседина Е.А., 2004). Отсутствие адекватной базисной терапии приводит к прогрессирующему течению астмы и переходу в тяжёлую, неконтролируемую БА у ребёнка, когда появляются критерии инвалидности (Зелинская Д.И., 2001; Чучалин А.Г., 2004).

БА относится к числу тех хронических заболеваний, которые оказывают выраженное влияние на ограничение жизненных и социальных функций человека (Каганов С.Ю., 1999; Андрианова E.H.,2002; Балаболкин И.И., 2003; Lenney W., 1997; Neffen Н., 2005).

Комплексные проблемы, вызываемые БА, должны требовать комплексной оценки. Качество жизни (КЖ) у детей с БА стало предметом научных исследований последних лет, имеющим свои методы, определения и критерии оценки (Смоленов И.В., 1996; Nathan R.A., 2004; JuniperE.F., 2005). Хотя исследования КЖ у детей с БА ведутся на протяжении последнего десятилетия, до сих пор не стратифицированы факторы, оказывающие наибольшее влияние на КЖ больных, ограничены и противоречивы данные о влиянии различных фармакотерапевтических режимов на КЖ пациентов (Ревяки-на В.А., 1999; Бримкулов H.H., 2001; Лютина Е.И., 2005).

Поэтому одним из приоритетных направлений в исследованиях по проблеме БА у детей специалисты рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma и эксперты Российского Респираторного Общества считают исследования по определению влияния врачебной тактики на показатели качества жизни детей с БА. Кроме того, требуется разработка критериев, по которым можно было бы оценивать эффективность проводимого лечения и определять клиническую пользу новых методов терапии БА.

Результаты подобных исследований смогут помочь клиницистам в определении наиболее эффективных и безопасных путей лечения БА у детей.

Таким образом, масштабы распространённости БА, огромные финансовые затраты на её лечение диктуют необходимость дальнейших углубленных исследований (Геппе Н.А.,2002, 2005, 2007; Galli S J., 2005; Levy M.L., 2006).

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения детей с БА в амбулаторно-поликлинических условиях с использованием комбинированной фармакотерапии и её оценкой с помощью, клинико-функциональных, иммунологических показателей и параметров качества жизни пациентов.

Задачи.

1. Изучить с помощью клинических, функциональных и иммунологических методов особенности неконтролируемой среднетяжёлой и тяжёлой форм БА.

2. Проанализировать особенности иммунологических показателей у детей с нестабильным течением среднетяжёлой и тяжёлой формы БА и их изменения не фоне проводимой терапии.

3. Дать оценку эффективности применения фиксированной-комбинации ингаляционного кортикостероида (иГКС) и длительно действующего Р2-агониста (ДД(32-агониста) у больных с неконтролируемым течением Б А на основе клинико-функциональных и иммунологических исследований.

4. Провести сравнительный анализ результатов различных режимов фармакотерапии у больных с неконтролируемым течением БА.

5. Выявить факторы, оказывающие наибольшее влияние на параметры общего качества жизни детей с БА.

6. Провести мониторирование качества жизни пациентов и их родителей для оценки влияния течения Б А на качество жизни детей.

7. Оценить влияние различных режимов фармакотерапии на КЖ детей с неконтролируемым течением БА.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности лечения детей с нестабильным течением Б А средней тяжести (3-я ступень) и тяжёлой формой (4-я ступень) фиксированной комбинацией ингаляционного глюкокорти-костероида и длительно действующего |32-агониста (иГКС и ДД(32-агониста). Дан сравнительный анализ результатов различных режимов фармакотерапии у детей с неконтролируемым течением БА.

Описаны и представлены результаты оценки качества жизни (КЖ) детей с БА и влияние различных режимов фармакотерапии БА на изменение параметров КЖ в соответствии с научно обоснованными международными рекомендациями.

Стратифицированы факторы, оказывающие наибольшее влияние на параметры общего КЖ детей с БА.

Дана оценка целесообразности проведения мониторирования КЖ у пациентов в зависимости от степени тяжести БА в амбулаторно-поликлинической практике.

Определены особенности изменений иммунологических параметров, в том числе провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНОа и ИЛ-8), у детей с нестабильным течением БА и иммунологические критерии эффективности фармакотерапии.

Практическая значимость работы.

Обоснована эффективность применения-фиксированной комбинации иГКС и ДДр2-агониста у детей с нестабильным течением БА средней тяжести и тяжёлой формы в качестве стартовой терапии.

Выявление иммунологических особенностей у детей с нестабильным течением тяжёлой формы БА дают основания для включения отдельных показателей иммунного статуса в план обследования больных с целью определения тяжести течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

Результаты изучения влияния различных видов фармакотерапии на клинико-функциональные и иммунологические параметры, а также на показатели качества жизни детей с БА дают основание для применения фиксированной комбинации иГКС и ДДр2-агониста в клинической практике ведения детей с неконтролируемым течением БА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При нестабильном течении БА средней тяжести и тяжёлой формы определяется стойкое нарушение иммунологических параметров, свидетельствующее о хроническом аллергическом воспалении дыхательных путей, что является основанием для назначения противовоспалительной базисной фармакотерапии.

2. Применение фиксированной комбинации ингаляционного глюко-кортикостероида (иГКС) и длительно действующего (32-агониста (ДД(Зг-агониста) в одном ингаляторе позволяет быстрее достигнуть контроля над заболеванием, снизить уровень сывороточных иммуноглобулинов и провос-палительных цитокинов, нормализовать параметры лёгочной функции и улучшить качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией иГКС.

3. Качество жизни и его компоненты являются важной самостоятельной характеристикой БА, которую необходимо оценивать наряду с кли-нико-функциональными параметрами заболевания. Применение специализии рованных вопросников КЖ при оценке эффективности лечения позволяет оптимизировать режимы фармакотерапии.

Внедрение результатов.

Разработанный комплекс клинико-функциональных и иммунологических исследований и предложенные схемы фармакотерапии применяются в работе врачей детского отделения пульмонологии Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина, пульмонологического отделения Самарского областного детского санатория «Юность», Самарского'городского детского консультативно-диагностического центра, на циклах усовершенствования врачей-педиатров. в ИПО СамГМУ, в отделении аллергологии и пульмонологии клиник СамГМУ. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной педиатрии и общей и? клинической микробиологии, аллергологии и иммунологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет».

Работа выполнена в рамках широкомасштабного общероссийского проекта «ИКАР» (Исследование Качества жизни в России) по изучению параметров качества жизни детей с БА в зависимости от степени тяжести заболевания, уровня контроля и проводимой терапии.

Апробация работы.

По теме проведённых исследований опубликовано П работ.

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных науч/ но-практических конференциях «День пульмонолога» (Самара, 2003), 6-м конгрессе пульмонологов и фтизиатров Уральского Федерального округа «Современные проблемы медицинской науки и практики» (Челябинск, 2006), на 16-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 2-м конгрессе Евроазиатского респираторного общества (Санкт-Петербург, 2006), на 11-м конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), 17-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания:, симпозиуме «Медико-социальная экспертиза при болезнях органов дыхания» (Казань, 2007) и на 6-й конференции иммунологов Урала (Ижевск, 2007).

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 15 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования и статистической обработки», собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 197 наименований работ, из которых 122 отечественных и 75 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. С целью мониторирования тяжести, контроля над течением заболевания и эффективности лечения БА у детей, необходимо оценивать динамику клинических симптомов "(ночные пробуждения вследствие затруднённого дыхания и потребность в р2-агонистах короткого действия), параметров функции внешнего дыхания (ОФВ1 и СЛБ), а также иммунологических показателей (концентрации общего ^Е, ^С, провоспалительных цитокинов ИЛ-1 (3, ФНОа и ИЛ-8 в сывортке крови).

2. Выявленные изменения иммунологических параметров у детей' с нестабильным течением среднетяжёлой и тяжёлой БА подтверждают представления о том, что в основе Б А лежит аллергическое воспаление: при исследовании сывороточных иммуноглобулинов у этих больных до лечения было выявлено повышение уровней общего ^Е в 3,4 раза, - в 1,3 раза, провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3 - в 1,7 раза, ФНОа - в 1,4 раза, ИЛ-8 - в 1,1 раза по сравнению с аналогичными показателями у здоровых детей. Повышенные уровни изучаемых цитокинов в сыворотке крови больных детей свидетельствуют о повышенной активности моноцитов, а, следовательно, об активности аллергического воспалительного процесса в дыхательных путях.

3. Применение фиксированной комбинации иГКС и ДД(32-агониста у больных с неконтролируемым течением среднетяжёлой и тяжёлой форм БА в течение 12 недель позволило добиться контроля над заболеванием: ночные пробуждения вследствие затруднённого дыхания сократились с 2,0±0,39 до 0,1±0,04 в неделю, потребность в бронхолитиках уменьшилась с 1,5±0,13 до 0,3±0,08 в сутки, повысился уровень ОФВ1 на 36% (с 63,1±3,04% до 85,6±1,13%), что соответствовало нормальным значениям для лиц моложе 18 лет. При мониторировании через 12 недель от начала терапии было выявлено статистически значимое уменьшение СЛБ на 44% (с 21,6±1,02% до 12,0±0,64%), что свидетельствовало о снижении патологической реактивности бронхов.

4. В процессе сравнительной оценки эффективности монотерапии иГКС и фиксированной комбинации иГКС и ДДр2-агониста на примере 2-х групп детей с неконтролируемым течением БА получены статистически значимые различия, указывающие на более выраженные позитивные сдвиги при назначении комбинированной фармакотерапии.

5. Как наиболее значимые факторы, влияющие на параметры общего КЖ у детей с БА, нами выделены: тяжесть БА; ночные пробуждения вследствие затруднённого дыхания; достижение контроля над заболеванием.

6. Лёгкое течение БА оказывает незначительное негативное влияние на КЖ детей, которое определено, скорее, самим фактом наличия заболевания, чем реальными ограничениями, накладываемыми болезнью на физическое и психосоциальное функционирование ребёнка. Среднетяжёлая БА накладывает безусловные ограничения на физическую активность детей и эмоциональное состояние родителей. Тяжёлая БА оказывает выраженное негативное влияние на физические и психосоциальные компоненты КЖ, при этом наибольшие отклонения от среднепопуляционных значений зарегистрированы для показателей, характеризующих физический статус ребёнка и семейную активность.

7. В процессе изучения влияния двух режимов фармакотерапии на КЖ детей с БА установлено, что назначение фиксированной комбинации иГКС и ДДР2-агониста в течение 12 недель, привело к достоверному улучшению общего и специфического КЖ пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с детьми, находящимися на монотерапии иГКС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Фармакотерапия фиксированной комбинацией иГКС и- ДД(32-агониста является патогенетически обоснованной и высокоэффективной и должна применяться в клинической практике у детей со среднетяжелой (3-я ступень) и тяжёлой (4-я ступень) БА в качестве стартовой терапии.

2. Оценку эффективности лечения целесообразно проводить с использованием показателей клинических симптомов в динамике (ночные пробуждения вследствие затруднённого дыхания, потребность в бронхолитиках), параметров лёгочной функции (ОФВ1 и СЛБ), результатов иммунологического исследования (уровни общего ^Е, провоспалительных цито-кинов ИЛ-1(3, ФНОа и ИЛ-8 в сыворотке крови) и определением параметров качества жизни пациентов.

3. Мониторинг КЖ необходим для детей с тяжёлой Б А. У детей со сред-нетяжёлым течением заболевания могут быть использованы более короткие формы вопросников КЖ, так как наиболее чувствительным у них является мониторинг параметров КЖ, характеризующих физический статус и самооценку. Мониторинг КЖ у детей с лёгким течением БА не имеет большого клинического значения.

4. Проведённые исследования обосновывают перспективность изучения влияния различных комбинированных препаратов на течение БА у детей, поскольку альтернативные комбинации (иГКС+ДДРг-агонисты, иГКС +теофиллины замедленного высвобождения, иГКС+антилейкотриеновые препараты) оказываются предпочтительнее в практическом применении и психологически легче воспринимаются родителями пациентов и самими детьми, так как позволяют не повышать дозу иГКС.

5. Применение фиксированной комбинации иГКС и ДД(32-агониста позволяет добиться контроля над симптомами БА, оптимизировать режим фармакотерапии, что является профилактикой инвалидности у детей с БА.