Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-этиопатогенетические особенности пиелонефрита у детей и пути повышения эффективности лечения

На правах рукописи

Козлова Владислава Валерьевна

КЛИНИКО-ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПИЕЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ И ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

14 00 09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2007

□озот

003071276

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аверьянова Наталья Ивановна

Официальные оппоненты'

доктор медицинских наук, профессор Суринов Владимир Александрович

доктор медицинских наук, профессор Вялкова Альбина Александровна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава», г. Екатеринбург

Защита состоится » ^¿( (¿Л. 2007 года в-/£) *"часов на заседании диссертационного совета Д 208 067 02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им академика Е А Вагнера Росздрава» по адресу 614990 г Пермь, ул Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им академика Е А Вагнера Росздрава» по адресу 614990 г Пермь, ул Коммунистическая, 26

Автореферат разослан « » ¿Ъ12/6 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Щекотов В В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

В повседневной практике педиатры достаточно часто встречаются с микробно-воспалительными заболеваниями мочевой системы - одной из самых частых патологий детского возраста (Синюхин В H, 2002, Зоркин С H, 2005, Oreskovic N M, 2007) Распространенность болезней органов мочевой системы среди детского населения г Перми за последние 5 лет увеличилась в 1,6 раза. Заболеваемость пиелонефритом в Российской Федерации составляет 18,0 на 1000 детского населения (Игнатова M С , 2004), в г Перми за 2006 г - 26,7 на 1000 детей В структуре заболеваний мочевыделительной системы пиелонефрит составляет от 26,3 до 61,9% (Папаян А В , 1997, Дорофеев A JI, 2002, Игнатова M С, 2004) Рост заболеваемости пиелонефритом обусловлен не только улучшением диагностики и диспансеризации детей, но и возросшей вирулентностью и антибиотикоустойчивостью микроорганизмов, увеличением количества детей с аномалиями развития органов мочевой системы

Рецидивирующее течение пиелонефрита, особенно на фоне урологических аномалий нередко приводит к хронической почечкой недостаточности (LeSaux N В, 2000, Моисеева CJI 2004) Несмотря на применение современных антибактериальных препаратов и определенную тенденцию к улучшению результатов лечения, процент инвалидизации таких больных не уменьшается

В патогенезе и исходе хронических инфекционных заболеваний не вызывает сомнений важная роль иммунной системы В последние годы исследователей все больше интересует ¡пучение цитокинового статуса, поскольку цитокины, будучи медиаторами иммунитета, способны менять характер течения воспалительного процесса в ту или иную сторону, обеспечивать адекватный ответ на внедрение патогена, тем самым влиять на исход заболевания (Черешнев В А , 2001, Симбирцев АС , 2004) Для клиницистов важна именно патогенетическая роль цитокинов в развитии нефропатий у детей (Паунова С С, 2000) Многие иностранные авторы указывают на роль цитокинов в развитии склерозирования интерстиция почек при хроническом течении и предлагают использовать показатели уровней отдельных цитокинов как мониторинг состояния почечной ткани и иммунной системы в целом (Tullus К, 1997, Wang J et al, 2001, Otto G , 2005) Это ставит разработку системы неинвазивного иммунологического мониторинга и иммунологических критериев эффективности лечения хронического пиелонефрита в ряд актуальных проблем (Пинегин Б В , 1999, Литвинов В А , 2003)

К сожалению, лечение пиелонефрита успешно далеко не у всех больных Все современные антимикробные средства, предназначенные для лечения инфекционно-воспалительной патологии органов мочевой системы, обладают выраженными побочными эффектами вызывают эндотоксемию, индуцируют в организме состояние иммунодефицита вследствие иммуносупрессивной активности (Лозинский MB, 1991, Зоркин СН, 2005), провоцируют анафилактические реакции, развитие дисбактериоза и кандидоза слизистых, многие антибиотики обладают нефро-, гепато- и ототоксичностью, (John D Nelson, 1997, Коровина Н А , 2002, Малкоч А В , 2006, Мухин Н А и соавт, 2006) Большую проблему составляет нарастание резистентности микроорганизмов к применяемым антибактериальным средствам (Тареева И Е , 2000, Бухарин О В , 2003, Яковлев С В , 2003, McLoughlin Т G , 2003, Yuksel S , 2006, Randnaninna F, 2007), а также смена структуры уропатогенов в этиологии заболевания (Яковлев С В , 2006, Бухарин О В , 2003, Bergeron М G , 1995)

Одной из главных задач современной медицины является поиск новых подходов и средств к лечению и профилактике пиелонефрита Фитотерапия занимает достойное место в комплексном лечении пиелонефрита как в острую фазу заболевания, так и на этапе реабилитации благодаря хорошей переносимости, возможности длительного применения, минимум развития побочных эффектов Препараты из растительного сырья могут одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза, позволяют уменьшить дозу или избежать приема химиосинтетических препаратов, повышают эффективность антибактериальной терапии

Одной из актуальных проблем реабилитации детей с пиелонефритом является выбор оптимальных схем противорецидивной терапии, так как, несмотря на большой арсенал уросептиков и схем из назначения, проблема профилактики рецидивов хронического течения пиелонефрита остается нерешенной Рецидивирующее течение наблюдается у 30 - 50% пациентов с пиелонефритом, причем у 90% из них рецидивы возникают в течение ближайших 3 месяцев после первого эпизода (LeSaux N В , 2000, Зоркин С Н , 2005)

Таким образом, в связи со значительной распространенностью пиелонефрита, нередко с хроническим упорным течением, частыми рецидивами, множественными побочными реакциями на антибактериальные препараты, развитием резистентности микроорганизмов к антибиотикам, инвалидизацией в молодом возрасте в результате хронической почечной недостаточности, изучение роли некоторых иммунных механизмов патогенеза хронического пиелонефрита, проблема поиска новых патогенетически обоснованных и эффективных безопасных средств и схем лечения и профилактики рецидивов пиелонефрита приобретают особую актуальность

Цель работы

Исследовать клинико-этиопатогенетические особенности пиелонефрита на современном этапе и разработать пути повышения эффективности лечения пиелонефрита к профилактики рецидивов с использованием растительного препарата Канефрон Н

Задачи исследования

1 Изучить клинико-микробиологические особенности пиелонефрита у детей

2 Исследовать роль провоспалительных цитокинов в патогенезе хронического пиелонефрита у детей путем определения их концентраций в крови и моче

3 Изучить антимикробное действие Канефрона Н в отношении уропатогенных штаммов бактерий в условиях in vitro

4 Изучить влияние Канефрона Н на клинику и лабораторные показатели при активных формах пиелонефрита у детей

5 Разработать схему противорецидивного лечения пиелонефрита препаратом Канефрон Н и оценить ее эффективность

Научная новизна

Определены современные тенденции в этиологии и клинике пиелонефрита Показано, что помимо бактерий рода Escherichia, традиционно считающихся основным этиологическим фактором в возникновении уроренальных инфекций, существенную роль играют микроорганизмы рода Staphylococcus, особенно при хроническом течении заболевания Выявлена высокая резистентность (66,7%) уропатогенов к ампициллину, оптимальная чувствительность зафиксирована к антибиотикам цефалоспоринового ряда И и III поколений, аминогликозидам, фурагину Определены характерные особенности уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови и моче у детей с хроническим пиелонефритом в острую фазу и период ремиссии

Доказана антимикробная активность фитопрепарата Канефрон Н в условиях in vitro в отношении уропатогенов, выделенных из мочи детей с пиелонефритом, что обосновывает целесообразность применения препарата при лечении данной патологии В результате проведенного комплексного исследования показано положительное влияние Канефрона Н на течение активных форм пиелонефрита и обосновано его применение Показана эффективность противорецидивного лечения пиелонефрита Канефрон Н в сравнении с традиционной уросептической терапией

Практическая значимость работы Современное представление структуры уропатогенов и определение спектра чувствительности микроорганизмов позволяет пациентам до получения результатов

микробиологического исследования мочи назначать современные антибактериальные препараты широкого спектра действия, активные в отношении не только грамотрицательной, но и грамположительной флоры После выделения и идентификации уропатогена необходим дифференцированный подход к назначению этиотропной терапии с учетом выявленной антибиотикорезистентности микроорганизма Определение уровня провоспалительных цитокинов в моче является неинвазивным методом оценки эффективности лечения Практическому здравоохранению рекомендован препарат, повышающий эффективность лечения пиелонефрита и предложен новый метод противорецидивной терапии Канефрон Н особенно показан детям грудного возраста, он оптимизирует процесс лечения у пациентов с аллергическими заболеваниями, непереносимостью антибактериальных препаратов и уросептиков

Положения, выносимые на защиту.

1 Заболеваемость детей инфекциями мочевой системы продолжает неуклонно увеличиваться В современной структуре уропатогенов наряду с традиционно высеваемой грамнегативной флорой отмечается увеличение доли грамположительных микроорганизмов

2 Определение провоспалительных цитокинов у больных хроническим пиелонефритом может служить диагностическим тестом, позволяющим оценивать динамику воспалительного процесса

3 Растительный препарат Канефрон Н обладает антимикробным действием в отношении наиболее частых возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний мочевой системы

4 Применение Канефрона Н в комплексном лечении детей с пиелонефритом положительно влияет на динамику клинико-лабораторных симптомов заболевания, способствует сокращению сроков лечения и увеличивает продолжительность ремиссии

Внедрение результатов исследования Применение Канефрона Н как способ лечения больных активными формами пиелонефрита и способ противорецидивного лечения внедрены в практику специализированного нефрологического отделения ДКБ им Пичугина, работу нефрологов в поликлиниках города, учебный процесс кафедры пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и сестринского дела в педиатрии ГОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии им акад Е А Вагнера» Росздрава Результаты выполнения работы нашли отражение в заявке на патент

Личное участие автора в работе Автором осуществлялось непосредственное ведение тематических больных в отделении нефрологии ДКБ им Пичугина, анализ первичной документации, оценка

полученных результатов, статистическая обработка материала Лично Козловой В В проводился забор материала для определения интерлейкинов в сыворотке крови и мочи, микробиологический этап исследования Для изучения катамнеза пациенты по индивидуальному вызову осматривались на кафедре пропедевтики детских ботезней и факультетской педиатрии, часть больных обследована в условиях нефрологического отделения ДКБ им Пичугина и поликлиниках г Перми

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на клинической конференции ДКБ им Пичугина (Пермь, 2006), на заседании детского нефроурологического общества (Пермь, 2006), на V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, сентябрь, 2006), участие в Российской конференции с международным участием «III Пичугинские чтения Актуальные проблемы педиатрии и детской нефрологии», посвященной 85-летаю Пермской педиатрической школы (Пермь, апрель 2007)

По материалам изучаемой темы опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рецензируемом ВАК РФ

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 203 отечественных и 114 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 35 таблицами, 12 рисунками, 3 клиническими примерами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 247 детей с острым или обострением хронического пиелонефрита, находящихся на лечении в нефрологическом отделении ДКБ им Пичугина г Перми Программа обследования предусматривала изучение анамнеза, в том числе особенностей перинатального периода, наличие сопутствующей патологии и аномалий строения мочевой системы, хронических очагов инфекции Особое внимание обращали на жалобы больного, специфические симптомы, характерные для пиелонефрита, и факторы, способствующие его развитию

При обследовании в отделении нефрологии использовались общеклинические лабораторные методики оценка динамики показателей периферической крови с подсчетом эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, лейкоформулы и скорости оседания эритроцитов,

изучение биохимических показателей сыворотки крови (с определением концентрации общего белка, белковых фракций, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, электролитного состава сыворотки крови, серомукоида, С-реактивного протеина), исследование удельного веса мочи, микроскопия осадка, выявление протеинурии, бактерий, слизи, определение солей, в том числе их суточная экскреция Для оценки концентрационной функции почек применялась проба Зимницкого С целью идентификации возбудителя заболевания и определения чувствительности выделенной микрофлоры проводилось микробиологическое исследование мочи Всем пациентам проведено ультразвуковое исследование органов мочевой системы По показаниям проводились экскреторная урография и микционная цистоуретрография

Исследование цитокинового статуса у детей хроническим пиелонефритом

Программа исследования цитокинового статуса включала определение уровней ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а в сыворотке крови и супернатанте утренней порции мочи на 1 - 2-й день поступления в стационар больных с обострением хронического пиелонефрита и в динамике на 10 и 30-й дни обследования

Периферическую кровь в объеме не менее 5 мл при помощи венепункции брали в сухую центрифужную пробирку (без стабилизаторов) натощак, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут Сыворотку отбирали в пластиковые ампулы-эппендорфы в объеме 0,5 - 1 мл Утреннюю порцию мочи в объеме 10 мл помещали в центрифужную пробирку после тщательного ее перемешивания, центрифугировали 3 мин при 1500 об/мин Супернатант в объеме 1 мл также отбирали в эппендорфы Оставшаяся часть мочи требуется для проведения микроскопии осадка Образцы сыворотки крови и мочи замораживали и хранили при температуре -20° С не более 2 месяцев до исследования Размораживали образцы непосредственно перед использованием

Уровень цитокинов определяли с помощью твердофазного метода иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента Использованы коммерческие тест-системы для ИЛ-6 - ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург), ИЛ-8 - ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург), ФНО-а - «Вектор-БЕСТ» (Новосибирск) Расчеты количества цитокинов проводили путем построения калибровочной кривой и выражали в пг/мл

Методы исследования антимикробного действия Канефрона Н В исследование in vitro для определения антимикробного действие Канефрона взяты 62 культуры патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, изолированные из мочи в диагностическом титре (105 КОЕ/мл), относящиеся к родам Escherichia, Staphylococcus и

Streptococcus, а также бактерии родов Klebsiella, Proteus и вида Pseudomonas aerugtnosae, в различных титрах В опытах in vitro использовался Канефрон Н в виде раствора для приема внутрь

Антибактериальную активность препарата Канефрон Н изучали на суточных бульонных культурах микроорганизмов в концентрации 1 106 колониеобразующих единиц в 1,0 мл (КОЕ/мл) Стандартизация культур проводилась по оптической плотности на приборе «фотометр фотоэлектрический КФК-3» (длина волны 540 нм, ширина кюветы 1,060 мм) Антибактериальное действие Канефрона Н в отношении штаммов, выделенных от больных, определяли микрометодом серийных разведений (Коробов В П , 1988, Scott G М , 1999, Scott М G , 2002, Полюдова Т В , 2004, Косарева П В , 2005) Готовили серии двойных разведений Канефрона Н (объем 100 мкл), используя для разведения 100 мкл мясопептонного бульона Культуру вносили в лунки планшета в объеме 10 мкл и инкубировали в термостате в течекие 18-24 часов при температуре 37° С По истечении срока инкубации осуществляли регистрацию результатов Отсутствие роста в лунках планшета расценивали как проявление антибактериального действия Канефрона Н в отношении тестируемой культуры в соответствующем разведении препарата

Далее антибактериальное действие Канфрона® Н было изучено по модифицировану методу М С Плужникова с соавт (2005) для определения антимикробного эффекта препарата в динамике Использовали несколько разведений Канефрона® Н и культуры в концентрации 106 КОЕ/мл Посев содержимого из опытной и контрольной пробирок проводили по 0,01 мл на чашку Петри с кровяным агаром Первый посев осуществляли сразу после добавления бактериальной взвеси в пробирки с Канефроном® Н, спиртом я изотоническим раствором натрия хлорида, второй - через 4 часа, третий - через 24 часа Чашки инкубировали в термостате в течение суток, после чего производили подсчет выросших на поверхности агара колоний

Статистическая обработка данных выполнена методом вариационной статистики с использованием компьютерных программ «Microsoft Excel», «Biostat» с определением средней арифметической (М) и ошибки репрезентативности (±т) Сущность различий между группами определялись с помощью критерия Стьюдента (р) и и признавали

существенными при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика обследованных больных

Обследовано 247 больных с манифестными формами пиелонефрита из них 120 детей (48,6%) - с острым, впервые дебютировавшим пиелонефритом, 127 (51,4%) - с обострением

хронического пиелонефрита. Распределение по полу было следующим: 220 (89,1%) девочек и 27 (10,9%) мальчиков. Преобладали дети дошкольного н школьного возраста (рис.1).

до года

Рис. 1. Распределение детей по возрасту Все больные поступали в стационар в активной стадии воспалительного процесса: первая степень активности пиелонефрита диагностирована у 43 пациентов (17,4%), II степень - у 105 детей (42,5%), Ш степень - у 99 (40,1%).

Длительность заболевания у больных хроническим пиелонефритом была от 6 месяцев до 10 лет, составив в среднем 3,9±0,56 года. Отягощенная наследственность по заболеваниям органов мочевой системы у наблюдаемых больных была выявлена в 36,4% случаев, преимущественно (21,0% от общего числа больных) но материнской линии, у близких родственников заболеваемость органов мочевой системы составила 15,4% случаев (рис.2).

Е2 Заболевания ОМС у

родственников ■ МКБ у матери ЕЭ Г)и его нефрит у матери

□ Не отягощена наследст ве нносгъ

Рис. 2. Структура отягощенной наследственности у наблюдаемых больных Наиболее частыми факторами, осложняющие течение беременности у матери явились: анемия (40,8%), ранний и поздний гестоз (30,7 и 21,4%), предшествующие аборты (43,7%), острые респираторные вирусные инфекции (33,2%), урогенитальные инфекции (22,6%), хроническая гшшксия плода зафиксирована у 36% женщин. Количество осложнений беременности на одну женщину - 3,12.

Врожденные аномалии развития мочевой системы выявлены у каждого четвертого ребенка, преимущественно (77,8%) у детей с хроническим пиелонефритом. В структуре урологических аномалий первое место занял врожденный пузырно-мочеточниковый рефлюкс (33,3%), второе - аномалии уретры (25,4%), далее - удвоения чашечно-лоханочной

системы в 20,6% и гипоплазия почек - 14,3 % случаев Преобладала односторонняя локализация порока - в 63,5% случаев В целом превалировала левосторонняя локализация порока - в 38,8% случаев Двум детям (3,2%) с мультикистозной дисплазией почки ранее проведена нефрэктомия

Почти у всех детей пиелонефрит сочетался с патологией других органов Обращает внимание большой процент фоновых и функциональных состояний (отставание в физическом развитии, избыток массы, рахит, анемия), которые, несомненно, снижают общую и местную иммунологическую защиту, что нередко является пусковым механизмом в развитии инфекции мочевой системы (Аверьянова H И , 2001, Roland А, 2003) У каждого четвертого ребенка выявлены заболевания JIOP-органов Признаки ОРВИ сочетались с клиникой пиелонефрита у 17,4% детей Признаки вульвита и вульвовагинита выявлены у 17,7% девочек Достаточно часто в качестве сопутствующей патологии у больных с ИМС регистрируются дисбактериоз кишечника (15,4%), запоры (8,9%) Энтеробиоз выявлен у 10,9% детей

Обращает внимание высокая частота встречаемости сопутствующей патологии со стороны мочевой системы Число больных энурезом составило 26,9%, нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря - 17,4% Пиелонефрит с клиническими проявлениями цистита выявлен у каждого четвертого ребенка

Клинико-лабораторные особенности обследованных детей

При поступлении в стационар ведущими в клинической картине пиелонефрита были интоксикационный, болевой и дизурический синдромы Синдром интоксикации проявлялся повышением температуры тела у 78,5% детей, причем на момент поступления в стационар повышение температуры зафиксировано у 35,2% больных Наблюдаемые дети лихорадили в среднем 3,18±0,18 дней, из них до поступления в стационар - 2,47±0,16, в отделении -0,72±0,07 Фебрильная температура зафиксирована у 40,5% детей, субфебрильная и пиретическая у 18,2% и 19,8% соответственно Синдром интоксикации проявлялся так же снижением аппетита - у 26,7% детей, головной болью - у 15,5%, бледностью кожных покровов - у 63,9% Слабость, вялость наблюдались у 45,3% обследованных, рвота на высоте температуры - у 16,1% Хроническая интоксикация проявлялась периорбитальными тенями у 65,5% больных

Болевой синдром проявлялся болями в животе у 43,7% больных, болями в пояснице - у 25,9%, положительным симптом сотрясения поясничной области - у 30,3% детей

Дизурический синдром проявлялся болезненными мочеиспусканиями у 41,7% больных, поллакиурией у 26,3%, уреженным мочеиспусканием у 21,1%, изменением прозрачности

мочи и ее запаха - у 24,7% У 7 больных (2,8%) при поступлении зафиксирована терминальная гематурия

В клиническом анализе крови при поступлении в стационар у 37,2% больных выявлен лейкоцитоз, у каждого второго - изменения в лейкоцитарной формуле в виде нейтрофилеза (59,5%), у 27,1% - палочкоядерный сдвиг влево, лейкопения - у 6,1% больных СОЭ было ускорено у 80,2% детей, составив в среднем 26,18±0,91 мм/ч Показатели количества эритроцитов и гемоглобина у большинства больных были в пределах нормы Анемия легкой степени выявлена у 14,9% детей, причем минимальный уровень гемоглобина был равен 94 г/л, а эритроцитов 3,7 ю'/л У 138 пациентов (55,8%) наблюдалась диспротеинемия за счет повышения ои (16,56%) и аг-глобулинов У 44,8% обследуемых детей отмечено повышение СРП, у 61,2% - увеличение серомукоида, у каждого четвертого - повышение АСЛО Большое количество детей с повышением АСЛО можно объяснись сопутствующей патологией ЛОР-органов У всех детей концентрация мочевины, креатинина не превышала нормальные значения в среднем уровень креатинина составил 0,068±0,002 ммоль/л, мочевины 4,67±0,12 ммоль/л

У 36 детей с обострением хронического пиелонефрита проведено исследование уровней провоспалительных интерлейкинов - 6, - 8 и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови и в супернатанте утренней порции мочи

У лиц контрольной группы изучаемые цитокины в сыворотке крови и моче определялись в пределах нормы (ИЛ-6 до 5 пг/мл, ИЛ-8 до 30 пг/мл, ФНО-а до 2,5 пг/мл)

Максимальный уровень ИЛ-8 в сыворотке крови у детей первой группы зафиксирован в 1 - 2-е сутки обследования (147,19±50,85 пг/мл), что значительно превышало норму На 10-й день отмечалось достоверное снижение показателей до 105,01±20,93 пг/мл (р<0,05) К 30 дню наблюдения уровень ИЛ-8 достоверно снизился, но не пришел к норме (75,63±24,93) (р<0,05), сохраняя свои повышенные значения у 41,2% детей

В моче наблюдалась подобная тенденция при поступлении уровень ИЛ-8 составил 123,02±28,06 пг/мл, был повышен у 73,6% обследуемых На 10 день исследования отмечена достоверная тенденция к снижению ИЛ-8 в моче (50,55± 12,47 пг/мл) К 30 дню исследования уровень ИЛ-8 почти достиг нормальных значений (35,35± 12,89) (рис 3)

• хр пиелонефрит «ровь ■■А™ хр пиелонефрит меха

— контроль фовь - контроль мена

Рис 3 Динамика уровня ИЛ-8 в крови и моче при хроническом пиелонефрите (пг/мл)

Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови и моче пациентов, напротив, достигал максимальных значений к 10 дню заболевания, причем клиническая симптоматика к этому времени уже отсутствовала и наблюдалась нормализация лабораторных показателей К концу месяца уровень ИЛ-6 в сыворотке крови значительно превышал нормальные значения (45,97±15,38 пг/мл) и нормализовался только у 28,1% детей

Уровень ИЛ-6 в моче был достоверно выше, чем в крови (р<0,001) При поступлении ИЛ-6 мочи составлял 119,96±38,48 пг/мл, при этом лейкоцитурия отмечена у 100% детей На 10-й день, также как и в крови, отмечен рост до 193,51±34,85 пг/мл и был повышен у 100% детей, несмотря на значительное снижение лейкоцитурии Через месяц от начала заболевания уровень ИЛ-6 сохранялся достаточно высоким и не имел тенденции к нормализации (98,38±16,31 пг/мл), хотя у всех больных достигнута санация мочи (рис 4) 250

200

с 150

5

t

с 100 50 0

—•—контроль кровь —в- контроль моча

* хр пиелонефрит кровь —о—хр пиелонефрит моча

193,51

29.36 67,0 __ * 45,97

3,28_ 2,74 3,28 3,28 _274

при поступлении 10-й день 30-й день

Рис 4 Динамика уровня ИЛ-6 в крови и моче детей с хроническим пиелонефритом (пг/мл)

Уровень ФНО-а в сыворотке крови и моче больных хроническим пиелонефритом на всех стадиях исследования находился в пределах нормальных значений.

На момент поступления в стационар лейкоцитурия выявлена у 100%, причем более чем у половины - массивная (свыше 50 лейкоцитов в поле зрения). Микрогематурия выявлена у 43,7% больных, количество эритроцитов было незначительным и составляло в среднем 4,55±0,62 в п/зр. Появление эритроцитов в моче можно объяснить наличием у больных явлений цистита, кристаллурни. Протеинурия у обследуемых детей выявлена в 57,9% случаев. Необходимо отметить, что протеинурия в разовой порции, превышающая 1 г/п, была зарегистрирована у 9 больных (6,3%), при этом у них уровень лейкоцитурии достигал массивной (лейкоциты сплошь) и связана с распадом лейкоцитов. Бактериурия в разовой порции мочи зарегистрирована у достаточно большого числа больных - у 52,6%. Относительная плотность мочи в острую фазу заболевания у больных пиелонефритом в среднем составила 1017,2*0,41.

В комплексной оценке проявлений воспалительного процесса нами был изучен ритм спонтанных мочеиспусканий. Поллакиурия при поступлении зафиксирована у 21,8% детей, уреженное мочеиспускание- у 19,4%.

Бактериологическое исследование мочи проведено 223 детям. Микрофлора выделена у 60,1% больных В диагностическом титре чаще всего из мочи выделялась Escherichia coli - в 44,1% случаев, затем Staphylococcus spp - в 18,6%, реже - Enterococcus spp - в 11,9%, Klebsiella spp - в 8,2%, грибы рода Candida - в 6,7%, Streptococcus spp - в 5,2%, Pseudomonas aeruginosa - в 5,2% и Proteus mirabilis лишь в 2,2% (рис.5). 57,5% от всех возбудителей относились к грамотрицательной флоре, 35,8% - к грамположительной.

Рис.5. Видовой состав микроорганизмов, выделенных из мочи детей с пиелонефритом

45 Л 44^

40

35 30

в диагностическом титре

Ассоциации возбудителей выделены в 20,1% посевов Чаще всего определялись сочетания грамотрицательных и грамположительных бактерий У детей с острым пиелонефритом уропатогены выделены в 70,8% случаев, в то время как при хроническом течении заболевания - в 55,9%, что может бьгть связано с интермиттирующнм характером бактериурии, наличием протопластов и Ь-форм бактерий, обусловленных антибиотикорезистентностью возбудителей (Тареева И Е, 2000, Каприн А Д, 2002, Яковлев С В, 2003) Отсутствие высева не исключает инфекционного начала заболевания (Рябов С И, 2000)

Мы проследили динамику структуры уропатогенов за последние 8 лет (габл 1)

Таблица 1

Динамика структуры микрофлоры при инфекциях мочевой системы за 1998 - 2006 гг. (диагностический титр)

Вид микроорганизма Жуйков А E, 1998 Косарева П В , 2004 Козлова В В , 2006

Escherichia coli 57% 46% 44,1 %

Klebsiella spp 9% 10,4% 8,2%

Proteus mirabilis 6% 5,2% 2,2%

Pseudomonas aeruginosa - 1,16% 5,2%

Staphylococcus spp 17% 18,45% 18,6%

Streptococcus spp 3% 6,25% 5,2%

Enterococcus spp 4% 4,05% 11,9%

Прочие 4% 8,49% 9,8%

Как видно из таблицы, общая тенденция заключается в снижении удельного веса кишечной палочки и увеличение роли грамположительной флоры за счет стафилококков и энтерококков Снизился процент высеваемости протея

Проанализирована чувствительность 104 выделенных уропатогеных штаммов к наиболее часто применяемым в педиатрической практике антибактериальным препаратам Оптимальная чувствительность всех уропатогенов зарегистрирована к цефалоспоринам II и III поколений (77,5 - 82,5%), амикацину (69,4%), гентамицкну (67,3%) и фурагину (77,1%) Наиболее низкая чувствительность микрофлоры выявлена к ампициллину (33,3%) Резистентность уропатогенов к ципрофлоксацину составила лишь 4,2%, но данный препарат применяется у детей до 14 лет по жизненным показаниям

Гиперурикемия (уровень мочевой кислоты более 0,24 ммоль/л) отмечена у 21,8% пациентов Гиперуратурия и гипероксалурия выявлены соответственно у 25,6% и 23,7% обследованных детей Ни у одного ребенка не выявлено гиперфосфатурии

Для исследования концентрационной функции почек проведена проба Зимницкого у 186 больных Изменение циркадного ритма мочеотделения в виде никтурии отмечено у 61 пациента (32,8%) Снижение концентрационной функции (гипо- и изостенурия) выявлены у каждого второго ребенка (51,1%) Из 95 детей с гипостенурией только у 55 (57,9%) к моменту выписки восстановился удельный вес мочи Среди 39 больных с сохраняющейся гипостенурией преобладали дети с хроническим пиелонефритом (66,6%) Учитывая короткие сроки госпитализации (14 - 18 дней), отсутствие снижение удельного веса мочи ранее в анализах мочи у детей, особенно с хроническим течением пиелонефрита, гипостенурию расценивали как транзиторное нарушение канальцевых функций при затянувшемся периоде реконвалесценции и этим детям рекомендовали в дальнейшем контроль за относительной плотностью мочи Стойкое снижение концентрационной функции почек выявлено у 4 больных с часто рецидивирующим течением хронического пиелонефрита

Ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря проведено всем больным У 36,8% детей грубых морфологических изменений не обнаружено Нарушения оттока из отдельных групп чашечек и лоханки (каликоэктазия, пиелоэктазия) выявлены у 49,8% детей Увеличение размеров почек (за исключением викарной гипертрофии) выявлено у 6,9% детей, диффузные изменения паренхимы - у 14,5% Уплотнение стенок ЧЛС как ультрасонографический признак пиелонефрита наблюдалось у 13,9% детей

Микционная цистография проведена 162 детям Пузырно-мочеточниковый рефлюкс выявлен у 12,9% детей, причем наиболее часто выявлялся рефлюкс III степени Односторонний рефлюкс выявлен у 16 больных, двусторонний - у 5 У 22,2% обследованных выявлена гипотония мочевого пузыря, у 11,7% - наличие остаточной мочи Псевдодивертикулез и трабекулярность стенки мочевого пузыря как признаки воспалительного процесса выявлены в 2,4% и 9,2% случаев соответственно Неправильная форма мочевого пузыря, косвенно свидетельствующая о его патологии была отмечена у 12,3% обследуемых Патология уретры (нарушение оттока мочи, расширения уретры, веретенообразная уретра) выявлена в 8,6%

Экскреторная урография проведена 101 ребенку Выявлен высокий процент аномалий позвоночника - 21,8%, в том числе у 15 детей Spina bifida Среди прочих аномалий выявлены 6 поясничных позвонков в 3 случаях, сколиоз в 2 случаях и аплазия XII пары ребер у двух детей В целом патология чашечно-лоханочной системы выявлена в 43,1% случаев, в том числе удвоение чашечно-лоханочной системы у 12,8% детей У 1/3 детей по данным урографии диагностированы признаки нарушения уродинамики У 11,8% констатировано уменьшение размеров почек, у 4 детей - вторично-сморщенная почка

Проведение УЗИ почек и мочевого пузыря помогло определить группу ботьных для углубленного рентгеноурологического обследования, которое выявило у 25,5% детей пороки развития мочевой системы, у 43,1% детей патологию чашечно-лоханочной системы, у 51,6% - мочеточников, оценить уродинамику 1/3 детей имеют функциональные и/или органические причины нарушения уродинамики

Полученные результаты исследования клинико-лабораторных особенностей пиелонефрита у детей на современном этапе обосновывают актуальность поиска нового безопасного, натурального и эффективного препарата, позволяющего воздействовать на многие звенья патогенеза, потенцировать действие антимикробных препаратов и способствовать сокращению частоты рецидивирования заболевания

Комбинированный фитопрепарат Канефрон Н («Bionorica», Германия), в состав которого входят трава золототысячника, корни любистока и листья розмарина, создан для лечения заболеваний почек Все входящие в Канефрон Н лекарственные растения обладают антимикробным действием в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов за счет эфирных масел и фталеинов любистока, горечей и фенолкарбоновых кислот золототысячника, розмариновой кислоты, эфирных масел и флавоноидов Учитывая, что основополагающим в лечении пиелонефрита является назначение антибактериальных препаратов, нас заинтересовала именно антимикробная активность препарата в отношении уропатогенов, вызывающих заболевание

Исследование антимикробного эффекта Канефрона II в опытах <л vitro

Микрометодом серийных разведений протестировано 62 урокультуры, изолированных из мочи детей с пиелонефритом в диагностически значимой концентрации, относящихся к родам Escherichia, Staphylococcus, Streptococcus, Klebsiella, Proteus и Pseudomonas Антимикробный эффект Канефрона® Н выявлен в отношении 36 урокультур (58%) в разведении 1 2 и 14 Чувствительность к Канефрону® Н среди грамположительных микроорганизмов зарегистрирована в 73,3% случаев, грамотрицательных - в 53,2% Наибольшая чувствительность к препарату была отмечена у представителей родов Klebsiella (80%), Staphylococcus (77%) и Escherichia (51,5%)

Далее нами исследовано изменение концентрации микроорганизмов в различных соотношениях Канефрона Н во временной динамике оценивали рост микробного числа сразу после добавления бактериальной взвеси в пробирки с Канефроном, затем через 4 и 24 часа совместной инкубации По результатам исследования выявлена наибольшая активность цельного Канефрона Нив разведении 1 2 (Канефрон® Н 1,5 мл и изотоническии раствор натрия хлорида 1,5 мл) В данных разведениях при инкубации в течение 24 часов отмечено

значительное снижение микробного числа микроорганизмов вплоть до полного отсутствия роста.

Влияние Капефрона И на кл нннко-лабораторные показатели у больных пиелонефритом

Исходя из формулировки клинического диагноза и поставленной задачи, все больные с ехггрыми и хроническими формами пиелонефрита в активной фазе были разделены на две группы: основную - составили дети, получающие наряду с базисной антибактериальной терапией официнальный растительный препарат Канефрон Н с первого дня лечения в стационаре в виде раствора для приема внутрь или драже в возрастных дозировках три раза э день в течение 2) дня, группу сравнения - дети получающие только базисную терапию. Группы сопоставимы по полу, возрасту, активности заболевания, получаемой базисной антибиотикотерапии. Динамику клинических симптомов оценивали ежедневно и регистрировали нэ 3,6 и 9 дни терапии, лабораторные показатели - на момент поступления, через 5-7 и 14,21 лень.

Субъективными критериями улучшения клинического состояния служили исчезновение наиболее частых синдромов пиелонефрита: болевого, дизурического и интоксикационного. При поступлении болевой синдром выявлен у 43,7% детей, через 3 дня от начала лечения боли в животе сохранялись у 16 детей (11,8%) основной группы, у 1/3 больных (27,6%) группы сравнения (рх~ < 0,05) (рис.6). Боли в поясничной области, положительный симптом сотрясения поясничной области исчезали достоверно быстрее у детей, получавших комплексное лечение Канефроном Н (р^<0,05). Через шесть дней от поступления в стационар боли в животе исчезли у всех больных основной группы, сохранившись только у 2 девочек группы сравнения (1,8%). В обеих группах полностью исчезли боли в пояснице и положительный симптом сотрясения поясничной области.

%

6 день

группа сравнения

9 день

Рис. 6. Динамика болевого синдрома на фоне лечения (% детей)

При оценке дизурического синдрома через 3 дня лечения болезненное мочеиспускание сохранялось у 24,1% больных группы сравнения и у 9,6% больных, получавших Канефрон Н (РХ2<0,01) (рис.7). Такие проявления дизурического синдрома как поллакиурня, уреженнос мочеиспускание, изменение прозрачности и запаха мочи, также достоверно рам мчались между основной и группой сравнения (рхг<0,05). На шестой день дизуричсский синдром в обеих группах купирован.

при

поступ- 3 день лении 6 день

Фуг (Па сравнения основная группа

9 день

Рис. 7. Динамика дизурического синдрома на фоке лечения (% детей) Симптомы интоксикации (лихорадка, вялость, слабость, головная боль, снижение аппетита, бледность кожных покровов, «тени» под глазами) исчезали медленно у пациентов обеих групп. К третьему дню лечения достоверно уменьшилось только количество детей с повышенной температурой, головной болью, вялостью и слабостью (р^<0,05) (рис.8}.

при

поступ- Здень

группа сравнения основная группа

6 день

9 день

Рис. 8. Динамика нормализации температуры (% детей) Лсйкоцитурия через 5-7 дней от начала лечения в группе сравнения определялась у 58,1% пациентов, причем у 5 детей (4,5%) оставалась массивной и превышала 50 лейкоцитов в п/зр, В основной группе ленкоцитурия отмечена только у 42,3% больных, у всех она была умеренной (16-50 в п/зр.) (рх2<0,05). Через две недели наблюдения достоверного различия

между группами не выявлено: лейкоцитурия сохранялась у 17,1% больных основной группы и 20,5% - группы сравнения (р^>0,05). На 21 день лечения минимальная лейкоцитурия (до 15 в п/зр.) выявлена у 3,7% больных основной и 10,7% - группы сравнения (рх3<0,05). На 30 день у всех детей достиг нуга санация мочи (рис.9). Нормализация общего анализа мочи в группе больных, получавших Канефрон ¡1 происходила на неделю раньше, чем в группе сравнения: на 10,02±0,42 и 16,56±1,28 дни лечения соответственно (р<0,05). Эритроцитурия и ггротеннурия через 7 и 14 дней от начала лечения в обеих группах достоверно снизилась (РХ3"^О.ОО 1)) но между двумя исследуемыми группами не отличалась (рх1>0,05).

Рис.9. Динамика лейкоцктурии на фоне лечения (% детей)

При оценке показателей общего анализа крови (лейкоцитоз, палоч коя дерн ь1Й сдвиг, ускорение СОЭ) через 5-7 от начала лечения достоверно снизился только процент детей с нейтрофилезом. По остальным показателям выявлена более значимая динамика е основной группе, но между группами разница не достоверна (рхЬю.05). Через 14 дней лечения у большинства детей обеих групп показатели пришли в норму.

С целью оценки эффективности проведенного лечения изучены отдаленные результаты наблюдения на протяжении 12 месяцев после выписки из нефрологического отделения у 102 (75,5%) детей, получавших в условиях стационара Канефрок Н, и 78 (69,6%) детей, после традиционного курса лечения.

Выявлена достоверная разница по частоте обострений между группами: в течение года у 26 (25,5%) детей основной й у 31 (39,7%) детей контрольной группы отмечены эпизоды рецидива заболевания (р/<0,05) (рис.10). Отличий по частоте обострений между детьми, страдающих хроническим или острым пиелонефритом не выявлено: в обеих группах рецидивы возникали в равной степени.

основная группа группа сравнения

Рис. 10. Частота рецидивов {%) в катамнестическом наблюдении Наиболее «критическими» сроками появления рецидива у детей, получавших в стационаре Канефрон Н, явились 7 и 12 месяц наблюдения, а в контрольной группе - первые 5 месяцев после стационара, что подтверждает эффективность проводимого лечения.

Далее мы проследили в катамнезе эффективность назначенного курса лечения для продолжения на амбулаторном этапе: 37 пациентов из основной группы получали Канефрон Н в возрастных дозировках три раза в день в течение 30 дней после выписки, 43 ребенка из группы сравнения - фурагин 2 недели три раза в день, затем 2 недели в разовой дозировке нь ночь, В результате наблюдения в течение 12 месяцев выявлено, что рецидивы заболевания возникли у 11 (29,7%) детей основной группы и 15 (34,8%) детей группы сравнения (р>0,05). Результаты применения Канефрона Н для гротиворецнднвнон терапии пиелонефрита

Нами предложен способ поддерживающего противорецщшвного лечения при хроническом пиелонефрите фитопрепаратом Канефрон Н, который исключает недостатки химических уросептиков: длительное использование медикаментозного средства, побочные эффекты, возникновение резиегентностн микрофлоры к применяемому препарату.

После проведения основного курса антибактериальной терапии 22 больным с хроническим пиелонефритом был назначен препарат Канефрон Н в возрастных дозах три раза в день ежедневно по 10 дней каждого месяца, в течение 6 месяцев. Группу сравнения составили 23 ребенка с хроническим пиелонефритом, получавших фурагин в течение 3-6 месяцев 1 - 3 раза в день.

Наблюдение в хатамиеж показало, что при приеме Канефрояа Н в амбулаторных условиях с целью противорецидивного лечения по предлагаемой схеме побочных явлений не зафиксировано, родителями отмечена высокая комплаентность препарата, ремиссия а течение 12 месяцев достигнута у 18 (81,8%) больных с рецидивирующим течением пиелонефрита. При приеме фурагина отмечались побочные явления в виде аллергических реакций - у 1 ребенка (4,3%), диспепсических расстройств - у 2 детей (8,6%), эффективность

приема (ремиссия 12 месяцев) составила 86,9% Учитывая недостоверное отличие, можно сделать вывод о том, что растительный препарат имеет наибольшее преимущество перед синтетическим, не имеет противопоказаний к приему (исключая чувствительность к компонентам препарата) и побочных эффектов, его назначают детям, начиная с грудного возраста

ВЫВОДЫ:

1 Заболеваемость детей инфекциями мочевой системы продолжает неуклонно увеличиваться За последние пять лет распространенность болезней органов мочевой системы детского населения г Перми выросла в 1,6 раза Изменился спектр возбудителей снижается роль Escherichia coli (44,1% в структуре уропатогенов), увеличивается доля грамположительной флоры за счет представителей рода Staphylococcus (18,6%) и Enterococcus (11,9%)

2 Определение провоспалительных интерлейкинов - 6, -8 в моче является неинвазивным методом, адекватно отражающим их уровень в сыворотке крови Максимальный уровень ИЛ-8 в сыворотке крови и моче пациентов отмечался в первые двое суток пребывания в стационаре, на 10 и 30 сутки отмечалось его достоверное снижение Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови и моче пациентов, напротив, к 10 дню лечения в стационаре увеличился в 2,5 раза, к концу месяца нормализация его уровня наступила лишь у 28,1% детей Исследование ИЛ-6 и ИЛ-8 позволяет оценивать динамику воспалительного процесса, адекватность проводимой терапии и необходимость продолжения уросептической терапии после выписки из стационара

3 Антимикробный эффект растительного препарата Канефрона® Н in vitro выявлен в отношении 58% урокультур, выделенных из мочи детей с пиелонефритом Чувствительность к Канефрону® Н среди грамположительных микроорганизмов зарегистрирована в 73,3% случаев, грамотрицательных - в 53,2% Наибольшая чувствительность к препарату была отмечена у представителей родов Klebsiella (80%), Staphylococcus (77%) и Escherichia (51,5%)

4 Применение Канефрона Н в комплексе с базисной терапией в острую фазу пиелонефрита позволяет достоверно раньше сократить выраженность клинических симптомов заболевания (болевого, дизурического, интоксикационного синдромов) и уровня лейкоцитурии

5 Назначение Канефрона Н на амбулаторном этапе в течение месяца после комплексной терапии пиелонефрита сокращает число рецидивов заболевания

6 Предложенная схема противорецидивного лечения Канефроном Н не выявила достоверных различий в частоте рецидивов по сравнению с традиционной противорецидивной терапии уросептиками (фурагином), поэтому может использоваться для профилактики рецидивов пиелонефрита, при этом ее преимуществом является отсутствие побочных эффектов и возможность применения, начиная с грудного возраста ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В связи с существующей в настоящее время тенденцией к смене микробиологического пейзажа мочи, до получения результатов бактериологического исследования целесообразно назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия, активных как в отношении грамнегативной, так и грампозитивной уропатогенной микрофлоры Практическая значимость анализа структуры уропатогенов у больных пиелонефритом заключается в правильном выборе эмпирической антибактериальной терапии Оптимальным в сложившейся ситуации становится использование «защищенных» пенициллинов, цефалоспоринов II и III поколения

2 После выделения и идентификации возбудителя необходим дифференцированный подход к назначению этиотропной терапии уропатогенные Escherichia coli, Proteus, Klebsiella чувствительны к «защищенным» пенициллинам, цефалоспоринам III и IV поколения, аминогликозидам, при нетяжелых формах - фурагину При ИМС стафилококковой природы применяют «защищенные» пенициллины и цефалоспорины II поколения

3 В обследование больных с пиелонефритом следует внедрять исследование цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови и моче с целью оценки динамит! воспалительного процесса, проводимого лечения и решения вопроса о длительности терапии на амбулаторном этапе

4 Фитопрепарат Канефрон Н может применяться в комплексном лечении пиелонефрита в острую фазу заболевания, на амбулаторном этапе «долечивания» и для длительной противорецидивной терапии Для профилактики рецидивов хронического пиелонефрита целесообразно использовать препарат Канефрон Н в возрастных дозировках, три раза в день, по 10 дней каждого месяца в течение 6 месяцев Канефрон Н особенно показан детям грудного возраста, при аллергии и непереносимости антибиотиков и уросептиков

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Клинико-лабораторные особенности уроренальных инфекций детского возраста/ "Здоровье и образование" Медико-социальные и экономические проблемы - Париж, 2004 - С 3-5 (Соавт Н И Аверьянова, П В Косарева, Е В Свечникова, И В Еремеева)

2 Нарушенный кишечный симбиоз как фактор риска развития пиелонефрита в детском возрасте/ Тезисы докладов XII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2005 - С 46 (Соавт Н И Аверьянова, П В Косарева, Л В Волкова, Н Ю Зарницына)

3 К вопросу о роли эндогенной микрофлоры в формировании воспалительного процесса в органах мочевой системы/ VI Международная конференция «Проблемы загрязнения окружающей среды» - Пермь - Казань - Пермь, 20- 25 сентября 2005 - С 97 (Соавт П В Косарева, Н И Аверьянова, И П Новоселова, О М Митягина, В А Дробкова)

4 Инфекционно-воспалительные заболевания органов мочевой системы у детей, развившиеся на фоне дестабилизации кишечного симбиоза/ Российская научная конференция «Педиатрия из XIX в XXI век», посвященная 140-летию кафедры детских болезней Военно-медицинской академии, 120-летию со дня рождения Михаила Степановича Маслова - Санкт-Петербург, 30 июня - 1 июля, 2005 -С 102 (Соавт ПВ Косарева, Н И Аверьянова, Н С Авдеева)

5 Современный взгляд на проблему этиологии инфекций мочевой системы в детском возрасте/ Материалы конференции, посвященные 25-летию кафедры детских инфекций и 70-летию проф И Г Гришкина - Ижевск, 2005 - С 17-19 (Соавт НИ Аверьянова, П В Косарева)

6 Исследование антибактериальной активности препарата «Канефрон Н» в отношении культур уропатогенных микроорганизмов in vitro/ Сборник X Конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" - Москва, 6-9 февраля, 2006 - С 11 (Соавт Н И Аверьянова, Ю Н Маслов, П В Косарева, О В Одинцова)

7 Изучение антибактериального действия препарата Канефрон Н на культуры микроорганизмов in vitro/ Тезисы докладов XIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2006 - С 669 - 670 (Соавт Н И Аверьянова, Ю Н Маслов, П В Косарева, О В Одинцова)

8 Изучение антимикробной активности препарата «Канефрон» в отношении культур микроорганизмов in vitro/ Сборник тезисов V Российского конгресса по детской нефрологии - Воронеж, 19-21 сентября, С 109-110 (Соавт НИ Аверьянова, ПВ Косарева, Н В Иванова)

9 Пиелонефрит у детей, оперированных по поводу обструктивных аномалий почек/ V Российский конгресс "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" -Москва, 24 - 26 октября 2006 - С 253 (Соавт Аверьянова H И , Е В Свечникова, H Ю Зарницына)

10 Возможности использования Канефрона H при инфекциях мочевой системы у детей/ V Российский конгресс "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" -Москва, 24 - 26 октября 2006 - С 258 (Соавт H И Аверьянова, О В Одинцова, H Ю Зарницына)

11 Антибактериальное действие препарата Канферон H в отношении урокультур бактерий, изолированных из мочи детей с инфекциями мочевой системы/ V Российский конгресс «Профессия и здоровье» - Москва, 30 октября - 2 ноября 2006 - С 565 - 567 (Соавт Косарева П В , Ю H Маслов, О В Одинцова)

12 Провоспалительные цитокины у детей с хроническим пиелонефритом/ Материалы Российской конференции и международным участием «III Пичугикские чтения Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии» посвященной 85-летию Пермской педиатрической школы - Пермь, 2006 - Т II - С 13-16 (Соавт H И Аверьянова, П В Косарева, JI А Кичигина, И В Кумаланина)

13 Исследование in vitro антибактериального действия Канефрона H на культуры микроорганизмов, выделенных их мочи детей с инфекциями мочевой системы/ Фармация - 2007 - № 1 - С 41-44 (Соавт H И Аверьянова, П В Косарева, О В Одинцова, Ю H Маслов)

14 Forschung in vitro der antibaktenellen Wirkung des präparates Canephron H auf die urokultur bei den kmdem mit der Infektionskrankheiten des unnsystems/ Материалы научной студенческой конференции Приволжского Федерального округа (80-я итоговая студенческая конференция Пермской государственной медицинской академии им ак Е А Вагнера - Пермь, 2007 - С 57 - 59 (Соавт A W Gordeeva, NI Aweijanova, LA Dyldina)

Подписано в печать 23 04.2007. Тираж 100 экз Формат 90X60/16. Усл. печ л 1,4 Бумага ВХИ Набор компьютерный Заказ № 254к/2007.

Издательский дом "Пресстайм" Адрес. 614025, г Пермь, ул Героев Хасана, 105

Актуальность проблемы

Пиелонефрит занимает ведущее место среди заболеваний почек у детей и остается одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем. Во многих зарубежных и »отечественных руководствах пиелонефрит оценивается как самое частое заболевание почек и занимает второе место после инфекций органов дыхательной системы (Синюхин В.Н., 2002; Зоркин С.Н., 2005; Oreskovic N.M., 2007).

По данным' разных авторов' в структуре заболеваний мочевыделительной системы (MBG) доминируют именно микробно-воспалительные поражения, среди них пиелонефрит составляет от 26,3 до 61,9%. (Папаян A.B., 1997; Дорофеев А.Л., 2002; Игнатова М.С., 2004). В г. Перми в 2006 г. заболеваемость органов мочевой системы составила 79,3 на 1000 детского населения, из них пиелонефриты - 26,7 на 1000 детей. Рост заболеваемости пиелонефритом обусловлен не только улучшением диагностики и диспансеризации детей, но и возросшей вирулентностью и антибиотикоустойчивостью микроорганизмов, увеличением количества детей с аномалиями развития органов мочевой'системы (ОМС).

В педиатрии наибольшую проблему представляют больные с рецидивирующим течением пиелонефрита на фоне нарушения уродинамики, обусловленной как органическими, так и функциональными причинами (гидронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря и др.). Известно, что у детей, перенесших заболевания почек и мочевыводящих путей в неонатальном периоде, при катамнестическом обследовании через 7 лет лишь в 14% случаев отмечается полное восстановление функции почек, остальным детям необходимо длительное наблюдение за состоянием здоровья, осуществление адекватных лечебно- реабилитационных мероприятий (Чугунова О.Л., 2006).

Рецидивирующее течение пиелонефрита на фоне урологических аномалий нередко' приводит к хронической почечной« недостаточности (Моисеева C.JT., 2004; LeSaux N.B:, 2000). Несмотря на появление и внедрение в практику новых методов диагностики, применение современных антибактериальных препаратов и определенную тенденцию к улучшению результатов лечения, процент инвалидизации таких больных не имеет тенденции к снижению, 70% от общего- числа пациентов, получающих хронический гемодиализ, составляют больные с ИМВП на фоне врожденных аномалий мочевой системы (Перепелкина Н.Ю., 2003; Зоркин С.Н., 2005; Маковецкая-F.A., 2006). патогенезе и исходе хронических инфекционных заболеваний не вызывает сомнений состояние иммунной системы. В- последние годы все больше внимание привлекает изучение цитокинового статуса, поскольку цитокины, будучи медиаторами* иммунитета, способны менять, характер течения' воспалительного' процесса в ту или иную- сторону, обеспечивать адекватный ответ на внедрение патогена, тем самым влиять на исход заболевания^(Черешнев В.А., 2001; Симбирцев A.C., 2004). Для» клиницистов важна именно < патогенетическая роль цитокинов в развитии* нефропатий у детей (Паунова C.G., 2000). Многие авторы указывают на роль цитокинов в развитии склерозирования интерстиция почек при хроническом течении и предлагают использовать показатели уровней отдельных цитокинов как мониторинг состояния^ почечной ткани- и иммунной- системы в целом (Tullus К., 1997; Wang J. et al., 2001; Otto* G., 2005). Это ставит разработку системы неинвазивного иммунологического мониторинга и иммунологических критериев эффективности лечения хронического пиелонефрита в ряд актуальных проблем (Пинегин Б.В., 1999; Литвинов В .А., 2003).

К сожалению; лечение пиелонефрита успешно далеко не у всех больных. Все современные антимикробные средства, предназначенные для лечения инфекционно-воспалительной патологии ОМС, обладают побочными эффектами: вызывают эндотоксемию, индуцируют в организме состояние иммунодефицита вследствие иммуносупрессивной активности (Лозинский М.В., 1991; Зоркин С.Н., 2005), провоцируют анафилактические реакции, развитие дисбактериоза и кандидоза слизистых; многие антибиотики обладают нефро-, гепато- и ототоксичностью (Коровина H.A., 2002; Малкоч A.B., 2006; Мухин H.A. и соавт, 2006; John D. Nelson, 1997). Большую проблему составляет нарастание резистентности микроорганизмов к применяемым антибактериальным средствам (Тареева И.Е., 2000; Бухарин О.В., 2003; Яковлев C.B., 2003; Rubin R.H., 1996; McLoughlin T.G., 2003; Yuksel S., 2006; Randrianirina F., 2007), a также смена структуры уропатогенов в этиологии заболевания (Яковлев C.B., 2006; Галеева A.B., 2006; Бухарин О.В., 2003; Bergeron M.G., 1995).

Одной из главных задач современной медицины является поиск новых подходов и средств к лечению и профилактике пиелонефрита. Фитотерапия занимает достойное место в комплексном лечении пиелонефрита как в острую фазу заболевания, так и на этапе реабилитации благодаря хорошей переносимости, возможности длительного применения, минимум развития побочных эффектов. Препараты из растительного сырья могут одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза, позволяют уменьшить дозу или избежать приема химиосинтетических препаратов, повышают эффективность антибактериальной терапии.

Одной из актуальных проблем реабилитации детей с пиелонефритом является выбор оптимальных схем противорецидивной терапии, так как, несмотря на большой арсенал уросептиков и схем их назначения, проблема профилактики рецидивов хронического течения пиелонефрита остается нерешенной. Рецидивирующее течение наблюдается у 30 - 50% пациентов, причем у 90% из них рецидивы возникают в течение ближайших 3 месяцев после первого эпизода пиелонефрита (Зоркин С.Н., 2005; LeSaux N.B., 2000; Mangiarotti P., 2000).

Таким образом, в связи со значительной распространенностью пиелонефрита, нередко с хроническим упорным течением, частыми' рецидивами; множественными побочными реакциями на антибактериальные препараты, развитием резистентности микроорганизмов к антибиотикам, инвалидизацией в молодом возрасте в результате хронической почечной недостаточности, изучение роли некоторых иммунных механизмов патогенеза хронического пиелонефрита, проблема поиска новых патогенетически обоснованных и эффективных безопасных средств и схем лечения и профилактики рецидивов пиелонефрита приобретают особую актуальность.

Исходя из вышеизложенного были сформированы цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования Исследовать клинические и этиопатогенетические особенности пиелонефрита у детей на современном этапе и изучить возможность повышения эффективности лечения и профилактики рецидивов, с использованием растительного препарата Канефрон®Н.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клиники пиелонефрита у детей.

2. Определить спектр возбудителей пиелонефрита и проанализировать его динамику.

3. Исследовать роль провоспалительных цитокинов в патогенезе хронического пиелонефрита у детей путем* определения'их концентраций в крови и моче.

4. Изучить антимикробное действие Канефрона®Н в отношении уропатогенных штаммов бактерий в условиях in vitro.

5. Изучить влияние Канефрона® Н на клинику и лабораторные показатели при активных формах пиелонефрита у детей.

6. Разработать схему противорецидивного лечения пиелонефрита препаратом Канефрон® Н и оценить ее эффективность.

Научная новизна

Изучена динамика спектра возбудителей ИМИ'за-последние 10 лет. Показано, что помимо бактерий рода Escherichia, традиционно считающихся основным этиологическим фактором в возникновении уроренальных инфекций, существенную роль играют микроорганизмы рода Staphylococcus, особенно при хроническом течении заболевания. Выявлена высокая резистентность (66,7%) уропатогенов к ампициллину, оптимальная чувствительность зафиксирована к цефалоспоринам II4 и IIP поколений, аминогликозидам, фурагину.

Исследовано содержание и динамика провоспалительных цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови и моче детей с хроническим пиелонефритом в острую > фазу и период ремиссии. Показана однонаправленность динамики цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови и моче.

Доказана1 антимикробная активность фитопрепарата Канефрон® Н в условиях in vitro в отношении уропатогенов, выделенных из мочи детей с пиелонефритом, что обосновывает целесообразность применения препарата при лечении данной патологии. Показано» положительное влияние Канефрона® Н на течение активных форм пиелонефрита и обосновано его применение. Разработана новая схема противорецидивного лечения пиелонефрита Канефроном® Н и показана ее эффективность.

Практическая значимость

Представленная1 современная структура уропатогенов и их чувствительность к антибиотикам позволяет эмпирически назначать больным с манифестными формами пиелонефрита до получения результатов микробиологического исследования мочи оптимальную« антибактериальную терапию.

Показана диагностическая роль исследования цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 у детей с пиелонефритом. Доказана возможность исследования уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 у детей только в моче, что является не менее информативным и неинвазивным методом.

Получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что включение в базисную терапию препарата Канефрон Н повышает эффективность лечения пиелонефрита в активную фазу заболевания.

Практическому здравоохранению предложена новая эффективная схема противорецидивной терапии пиелонефрита с использованием препарата Канефрон Н.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость детей инфекциями' мочевой системы продолжает неуклонно увеличиваться. В современной структуре уропатогенов наряду с традиционно высеваемой грамнегативной флорой отмечается увеличение доли грамположительных микроорганизмов.

2. Определение провоспалительных цитокинов у больных хроническим пиелонефритом может служить диагностическим тестом, позволяющим оценивать динамику воспалительного процесса.

3. Растительный препарат Канефрон Н обладает антимикробным, действием в отношении наиболее частых возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний мочевой системы.

4. Применение Канефрона Н в комплексном лечении детей с пиелонефритом положительно влияет на динамику клинико-лабораторных симптомов заболевания, способствует сокращению сроков лечения и увеличивает продолжительность ремиссии.

Внедрение в практику

Применение Канефрона Н для лечения больных активными формами пиелонефрита и способ противорецидивного лечения внедрены в практику специализированного нефрологического отделения МУЗ ДКБ им. Пичугина, работу нефрологов в поликлиниках города, учебный процесс кафедры пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и сестринского дела в педиатрии ГОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава». Результаты выполнения работы нашли отражение в заявке на патент. и

Апробация работы Результаты исследования доложены и обсуждены на клинической конференции ДКБ им. Пичугина (Пермь, 28.09.06), на заседании нефроурологического общества (Пермь, 17.10.06), на V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 19-21 сентября, 2006), на Российской конференции с международным участием «III Пичугинские чтения. Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии», посвященной 85-летию Пермской педиатрической школы (Пермь, апрель 2007).

Публикации

По материалам изучаемой темы опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рецензируемом ВАК РФ.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 178 страницах, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 203 отечественных и 114 иностранных источников. Работа иллюстрирована 35 таблицами, 14 рисунками, 3 выписками из истории болезни. Работа выполнена на базе городского нефрологического отделения МУЗ ДКБ им. Пичугина г. Перми.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость детей инфекциями мочевой системы продолжает неуклонно увеличиваться. За последние пять лет распространенность болезней органов мочевой системы детского населения г. Перми выросла в 1,6 раза. Изменился спектр возбудителей: снижается роль Escherichia coli (44,1% в структуре уропатогенов), увеличивается доля грамположительной флоры за счет представителей рода Staphylococcus (18,6%) и Enterococcus (11,9%).

2. Определение провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 в моче является неинвазивным методом, адекватно отражающим их уровень в сыворотке крови. Максимальный уровень ИЛ-8 в сыворотке крови и моче пациентов отмечался в первые двое суток пребывания в стационаре, на 10 и 30 сутки отмечалось его достоверное снижение. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови и моче пациентов, напротив, к 10 дню лечения в стационаре увеличился в 2,5 раза, к концу месяца нормализация его уровня наступила лишь у 28,1% детей. Исследование ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотке крови, а также в моче позволяет оценивать динамику воспалительного процесса, адекватность проводимой терапии и необходимость продолжения уросептической терапии после выписки из стационара.

3. Антимикробный эффект растительного препарата Канефрона® Н in vitro выявлен в отношении 58% урокультур, выделенных из мочи детей с пиелонефритом. Чувствительность к Канефрону Н среди грамположительных микроорганизмов зарегистрирована в 73,3% случаев, грамотрицательных - в 53,2%. Наибольшая чувствительность к препарату была отмечена у представителей родов Klebsiella (80%), Staphylococcus (77%) и Escherichia (51,5%).

4. Применение Канефрона Н в комплексе с базисной терапией в острую фазу пиелонефрита позволяет достоверно сократить длительность и выраженность клинических симптомов заболевания (болевого, дизурического, интоксикационного синдромов) и уровня лейкоцитурии.

5. Назначение Канефрона Н на амбулаторном этапе в течение месяца после комплексной терапии пиелонефрита сокращает число рецидивов заболевания.

6. Предложенная схема противорецидивного лечения Канефроном Н не выявила достоверных различий в частоте рецидивов по сравнению с традиционной противорецидивной терапией уросептиками (фурагином), поэтому может использоваться для профилактики рецидивов пиелонефрита, при этом ее преимуществом является отсутствие побочных эффектов и возможность применения, начиная с грудного возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с существующей в настоящее время тенденцией к смене микробиологического пейзажа мочи, целесообразно до получения результатов бактериологического исследования назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия, активных как в отношении грамнегативной, так и грампозитивной уропатогенной микрофлоры. Оптимальным в сложившейся ситуации становится использование «защищенных» пенициллинов, цефалоспоринов II и III поколения.

2. После выделения и идентификации возбудителя необходим дифференцированный подход к назначению этиотропной терапии: уропатогенные Escherichia coli, Proteus, Klebsiella чувствительны к «защищенным» пенициллинам, цефалоспоринам III и IV поколения, аминогликозидам, при нетяжелых формах - фурагину. При ИМС стафилококковой природы применяют «защищенные» пенициллины и цефалоспорины II поколения.

3. В обследование больных с пиелонефритом следует внедрять исследование цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови и моче с целью оценки динамики воспалительного процесса, эффективность проводимого лечения и решения вопроса о длительности терапии на амбулаторном этапе.

4. Фитопрепарат Канефрон Н может применяться в комплексном лечении пиелонефрита в острую фазу заболевания, на амбулаторном этапе «долечивания» и для длительной противорецидивной терапии. Для профилактики рецидивов хронического пиелонефрита целесообразно использовать препарат Канефрон Н в возрастных дозировках, три раза в день, по 10 дней каждого месяца в течение 6 месяцев. Канефрон Н может использоваться при лечении детей грудного возраста, с аллергической патологией и при непереносимости антибиотиков и уросептиков.