Клинико-эпидемиологическое значение HBV и HCV инфекции в развитии и течении сахарного диабета 2-го типа

Андреева, Лариса Сергеевна

Диссертации по медицине → Эпидемиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Клинико-эпидемиологическое значение HBV и HCV инфекции в развитии и течении сахарного диабета 2-го типа

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Андреева, Лариса Сергеевна Иркутск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.30

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-эпидемиологическое значение HBV и HCV инфекции в развитии и течении сахарного диабета 2-го типа

АНДРЕЕВА Лариса Сергеевна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ HBV И HCV ИНФЕКЦИИ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

14.00.30 - эпидемиология 14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Иркутском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Савилов Евгений Дмитриевич Малое Игорь Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, доцент

Маслаускене Татьяна Павловна Борисов Виктор Александрович

Ведущая организация:

Омская государственнаямедицинская академияМинистерстваздра-воохранения и социал ьногоразвития РФ.

^яшфл^ с

Защита состоится «_7_» ^^ у? 2004 г. в_часов на

заседании Диссертационного совета Д 001.038.01. при ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН по адресу: 664025, Иркутск, ул. К. Маркса, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института эпидемиологии и микробиологии ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, с.н.с.

В.М. Коган

«(Богз

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты В и С, занимающие доминирующее положение в структуре всех болезней печени, являются одной из наиболее важных проблем современной патологии человека в связи с их повсеместным распространением, высоким уровнем заболеваемости, недостаточной эффективностью применяемых способов диагностики, лечения и профилактики [Абдурахманов Д.Т., 2002].

Не менее серьезной медико-социальной проблемой является и сахарный диабет, заболеваемость которым за последние 30 лет значительно возросла. Экспертная оценка распространенности этого заболевания позволяет предполагать, что к 2010 году в мире будет насчитываться более 230 млн. больных сахарным диабетом, 80—90 % которых составят больные диабетом 2 типа (инсулиннезависимым). Эти данные позволили экспертам ВОЗ объявить сахарный диабет неинфекционной эпидемией [Дедов И.И., 1998; Балаболкин М.И., 2000; АметовА.С, 2002].

На взаимосвязь этих двух проблем клиницисты обратили внимание около 40 лет назад [Космачевский В.В., 1967; Комар В.И., 1973; Ахметова М.Т., 1976]. С этого времени и стали накапливаться сведения о большей в сравнении со средними показателями по популяции частоте встречаемости сахарного диабета у больных хроническими вирусными гепатитами с одной стороны, и большей распространенности маркеров вирусных гепатитов В и С у больных сахарным диабетом с другой. Эта закономерность отмечена практически во всех странах мира [Allison M.E., 1994; KosarY., 1996; Pazdiora P., 1997; El-ZayadiA.R., 1998; Bahcecioglu I.H., 1999; Labropoulou-Karatza C, 1999; Mason A.L., 1999; FioriniDA., 2000; KnoblerH., 2000; Hasan F.B., 2001; Amarapurkar D., 2002; OkanV., 2002; Zein C.O., 2002; Arao M., 2003; Yang S.Q., 2003].

В настоящее время предполагается роль вирусов гепатитов в инициации процессов, приводящих к развитию сахарного диабета. Известно также, что вирусные гепатиты оказывают неблагоприятное воздействие на течение сахарного диабета [Нанле А.П., 1998]. Однако патогенетическое значение столь частой ассоциации вирусных заболеваний печени и сахарного диабета до настоящего времени изучено недостаточно.

Общепризнано, что цитокины, выполняя различные биологические функции в организме, участвуют в патогенезе большинства заболеваний человека. В последние годы проведен ряд научных исследований, преимущественно зарубежных ученых, посвященных изу-

чению роли цитокинов в патогенезе как вирусных гепатитов, так и сахарного диабета [Мамаев С.Н., 2001; Hussain M.J., 1990; Romano-Carratelli C, 1993; Sandberg J.O., 1993; Hofmann C, 1994; Hotamisligil G.S., 1994; Chang F.Y., 1995; Chuzuko H., 1998; Winkler G., 1998; Cramp M.E., 1999]. Изучение цитокинового спектра у больных сочетанной патологией (сахарный диабет + вирусные гепатиты) практически не проводилось, что и предопределило наш интерес к данной проблеме.

Цель исследования

Изучить распространенность HBV и HCV инфекций у больных ИНСД в Иркутской области, клинико-эпидемиологические особенности течения ИНСД, а также цитокиновый профиль у больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатитов В и С.

Задачи исследования

1. Изучить многолетнюю динамику заболеваемости сахарным диабетом в Иркутской области.

2. Определить частоту встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С у больных ИНСД в Иркутской области.

3. Оценить распространенность маркеров вирусных гепатитов В и С у доноров крови в Иркутской области.

4. Выявить влияние HBV и HCV инфекции на частоту развития осложнений ИНСД и степень его компенсации в зависимости от фазы биологического цикла вирусов.

5. Изучить цитокиновый профиль у больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатитов В и С, определить влияние основных цитокинов на частоту развития осложнений ИНСД у больных, инфицированных вирусами гепатитов В и С.

Научная новизна

Впервые в Иркутской области определена частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С у больных инсулиннезави-симым сахарным диабетом. Впервые определена связь наличия вирусов гепатитов В и С в сыворотке крови больных ИНСД, а также фазы жизнедеятельности вирусов со степенью компенсации углеводного обмена и частотой развития диабетических осложнений. Впервые изучен цитокиновый профиль у больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатитов В и С и установлена связь изменений содержания основных цитокинов с развитием тех или иных осложнений сахарного диабета.

Практическая значимость работы

Выявление маркеров вирусов гепатитов В и С у больных ИНСД, находящихся на лечении в эндокринологическом отделении, позволило установить и идентифицировать скрытые источники инфекции, провести мероприятия по предупреждению распространения инфекции внутри стационара, а также определить группы риска инфицирования вирусами гепатитов В и С во внутрисемейных очагах.

Установлено, что больные ИНСД при неудовлетворительной компенсации диабета на фоне традиционной терапии относятся к группе риска по наличию сопутствующих вирусных гепатитов. В случае положительного результата обследования необходимо дополнительное лечение вирусных гепатитов у больных ИНСД.

Учитывая, что при активной репликации вируса гепатита С наблюдается высокий уровень ИЛ- 1р, вызывающего деструкцию Р-клеток островкового аппарата поджелудочной железы и, следовательно, абсолютный дефицит инсулина, необходимо раньше ставить вопрос о целесообразности инсулинотерапии для достижения лучшей компенсации сахарного диабета у больных, инфицированных этим вирусом, особенно находящимся в репликативной фазе.

Положения, выносимые на защиту

1. В Иркутской области за последнее десятилетие отмечается устойчивый рост заболеваемости сахарным диабетом.

2. Обнаружена значительная (30,7 %) инфицированность вирусами гепатитов В и С больных ИНСД, что сопровождается увеличением частоты осложнений с увеличением длительности диабета. У инфицированных больных фаза репликации вирусов сопровождается декомпенсацией сахарного диабета.

3. У больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатитов В и С, отмечается дисбаланс цитокиновой регуляции иммунного ответа, выражающийся в повышении уровня ИЛ- 1|3 и снижении уровней ИЛ-4 и ИЛ-6 в зависимости от фазы вирусного процесса (реплика-тивная, нерепликативная).

4. У больных ИНСД, инфицированных вирусом гепатита В, повышение уровней ИЛ-4 иФНО-а сопровождается увеличением частоты развития макрососудистых, а ИЛ-1(3 — микрососудистых осложнений сахарного диабета.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу эндокринологического отделения Иркутской областной клинической больницы, областного эндокринологического диспансера (г. Иркутск), городской клинической инфекционной больницы (г. Иркутск), а также в педагогический процесс на курсе эндокринологии Иркутского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Результаты исследования и основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

♦ Всероссийской научно-практической конференции «клиническая эндокринология — достижения и перспективы» (г. Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003 г.);

♦ X международном Российско-Японском симпозиуме «Якутия - 2003» (г.Якутск, 22-25 августа 2003г.);

♦ Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования Читинской государственной медицинской академии (г. Чита, 1—2 октября 2003 г.);

♦ научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной инфектологии», посвященной 80-летию кафедры инфекционных болезней ИГМУ (г. Иркутск, 9-10 октября 2003 г.);

♦ второй Сибирской конференции эндокринологов «Эндокринология Сибири» (г. Красноярск, 23—24 октября 2003 г.);

♦ научно-практической конференции, посвященной проблемам вирусных гепатитов на Дальнем Востоке России (г. Благовещенск, 19-20 ноября 2003 г.);

♦ третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе, посвященном 60-летию РАМН (г. Москва, 24—27 мая 2004 г.);

♦ на совместном заседании проблемной комиссии Института эпидемиологии и микробиологии ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН и кафедры инфекционных болезней Иркутского государственного медицинского университета.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 17 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 станицах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов,

выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 66 отечественных и 184 иностранных источника. Материал иллюстрирован 37 таблицами, 3 диаграммами и 2 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе эндокринологического отделения Государственной Областной клинической больницы № 1 г. Иркутска в 2001-2004 гг. В исследование были включены больные сахарным диабетом 2 типа (501 человек): мужчин — 109 (21,8 %), женщин — 392 (78,2 %). Все больные были разделены на 3 группы (инфицированные вирусом гепатита В - ПО человек, инфицированные вирусом гепатита С — 44 человека и неинфицированные больные ИНСД — 347 человек), которые были сопоставимы по полу, возрасту и длительности течения диабета.

Диагноз ИНСД устанавливался в соответствии с клиническими и лабораторными критериями ВОЗ, 1999 г. С целью диагностики диабетических микроангиопатий все больные были осмотрены окулистом и неврологом, у них трехкратно определялась концентрация микроальбумина в моче. Степень компенсации углеводного обмена оценивалась по уровню гликозилированного гемоглобина.

Исследование сыворотки крови на маркеры вирусных гепатитов В и С проводилось на иммуноферментных анализаторах с использованием моно- и поликлональных антител производства ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск. Определялись ИБ8Л§, анти-НВс класса 1§0, антитела к вирусу гепатита С (определение проводилось в лаборатории учебно-научного Центра медицинской паразитологии Иркутского государственного медицинского университета).

У больных ИНСД, в сыворотке крови которых были обнаружены маркеры вирусов гепатитов В или С, методом полимеразной цепной реакции определялись ДНК и РНК вирусов с помощью ПЦР-тест-систем «АмплиСенс ИБУ-4708/БК0-770» и «АмплиСенс ИСУ-240/БК0-440» производства научно-производственной лаборатории Федерального научно-методического центра МЗ РФ по профилактике и борьбе со СПИД Центрального НИИ эпидемиологии МЗ РФ. Исследование проводилось на базе данной лаборатории (г. Москва), а также в Центре молекулярной диагностики г. Иркутска.

Исследование цитокинового профиля включало в себя определение ИФН-а, ФНО-а, ИЛ-1{3, ИЛ-4, ИЛ-6 с помощью наборов реагентов производства ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Исследование проводилось в лаборатории учебно-научного Центра медицинской паразитологии Иркутского государственного медицинского университета.

Заболеваемость сахарным диабетом изучалась по годовым отчетам бюро медицинской статистики комитета здравоохранения Иркутской области за 1993—2002 гг.; заболеваемость вирусными гепатитами В и С - по отчетным материалам Иркутского областного центра санитарно-эпидемиологического надзора за 1994— 2002 гг. Частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С у доноров крови изучалась по данным Государственного учреждения здравоохранения Иркутской областной станции переливания крови.

Полученные результаты подвергались математической обработке с использованием пакетов статистических программ «STATISTГСA-6.0» [Боровиков В.П. и соавт., 1997] и «BЮSTAT» [ГланцС, 1999]. Нормальность распределения проверялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Так как распределение всех исследуемых показателей не подчинялось закону нормального распределения, в работе использовались непараметрические методы статистического анализа. При сравнении двух несвязанных групп использовался критерий Манна-Уитни, при сравнении нескольких групп — критерий Крускала-Уоллиса с последующими множественными сравнениями по методу Данна. Качественные показатели сравнивались с помощью критерия у} и двухвыборочного критерия Колмогорова-Смирнова, при малом числе наблюдений — точного критерия Фишера. Анализ зависимостей проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена [Медик В.А и соавт., 2000]. Комплексная оценка эпидемиологических показателей проводилась на основе статистических методов, принятых в практике современного эпидемиологического анализа [Савилов Е.Д. и соавт., 1993].

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При анализе первичных данных по общей заболеваемости сахарным диабетом (СД) в Иркутской области было выявлено, что за

период 1994—2002 гг. распространенность этого заболевания увеличилась на 26,5 %. Впервые выявленная заболеваемость СД за этот же период также удвоилась, темп прироста по выровненным данным составил 9,9 %. В целом по Российской Федерации темп прироста заболеваемости СД по выровненным данным составил 4,9 % (рис. 1). Таким образом, хотя абсолютные показатели заболеваемости СД в Иркутской области ниже, чем в среднем по РФ, темп прироста заболеваемости выше в 2 раза.

200 150 100 50

180,5

139,1 ^ 157,7 139,1 ^СГ^х"6'1

117 118,3 "£¡1— —ОГ^ у

4--- 75,7 ** 79,0 '^97,5

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 й Иркутская область —□— РФ

Рис. 1. Динамика заболеваемости сахарным диабетом в Иркутской области и Российской Федерации в 1994-2002 гг. (на 100000 населения).

При анализе динамики заболеваемости вирусными гепатитами В и С в Иркутской области за период с 1994 по 2001 гг. обращает на себя внимание ее неравномерность по отдельным годам: подъем заболеваемости в период 1994—1998 гг. и снижение — в 1999—2001 гг. При сравнении показателей заболеваемости вирусными гепатитами В и С в Иркутской области и в Российской Федерации отмечено, что в практически во все годы наблюдения уровень заболеваемости по Иркутской области был более высоким, чем по РФ (табл. 1). При проведении корреляционного анализа по методу Спирмена между показателями заболеваемости сахарным диабетом и вирусным гепатитом С была обнаружена сильная прямая статистически значимая корреляция (г5 =0,738, р = 0,039), что может свидетельствовать о наличии взаимосвязи между этими заболеваниями. Подобной зависимости между показателями заболеваемости сахарным диабетом и вирусным гепатитом В не выявлено (г = 0,143,р = 0,706).

Таблица 1

Заболеваемость вирусными гепатитами В и С на территории

Иркутской области и РФ за период 1994—2001 гг. __(на 100000 населения)_

Год Иркутская область Российская федерация

ВГВ вгс ВГВ ВГС

1994 24,7 0,87 26,9 3,1

1995 44,1 5,2 35,6 6,8

1996 61,6 12,4 35,9 8,4

1997 61,1 14,6 36,6 9,1

1998 86,8 26,8 35,9 11,6

1999 62,7 25,3 43,8 20,9

2000 39,5 20,0 42,5 21,1

2001 42,5 21,9 34,9 16,5

При изучении частоты встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С у больных ИНСД в зависимости от пола статистически значимых различий выявлено не было (табл. 2).

Таблица 2

Частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С _у больных ИНСД в зависимости от пола__

Маркеры Мужчины* (п = 109) Женщины* (п = 392) Всего" (Ы = 501) Р

абс. % абс. % абс. %

HBsAg 4 3,7 ±1,8 16 4,1 + 1,0 20 4,0 ± 0,9 0,97

анти-НВс ^ 14 12,8 ±3,2 76 19,4 ±2,0 90 18,0± 1,7 0,14

анти-HCV 9 8,3 ±2,6 21 5,4 ±1,1 30 6,0 ±1,0 0,26

анти-НВс + анти^^ 5 4,6 ± 2,8 9 2,3 ± 0,7 14 2,7 ± 0,7 0,26

Всего инфицированных 32 29,4 ±4,4 122 31,1 ±2,3 154 30,7 ± 2,1 0,84

Примечание: * - в % от количества больных соответствующего пола; ** - в % от общего количества обследованных больных; р-достоверность различия показателей между мужчинами иженщинами (критерий х2)-

При сравнении полученных результатов с аналогичными показателями у доноров крови обнаружено, что у больных ИНСД антитела к вирусу гепатита С встречались достоверно чаще, а ИБа^ — с такой же частотой (табл. 3). Выявленный факт хорошо согласу-

ется с данными корреляционного анализа между заболеваемостью ИНСД и различными типами вирусных гепатитов. Учитывая, что у 14 больных с одновременным присутствием в сыворотке маркеров вирусных гепатитов В и С вирус гепатита С находился в фазе репликации, эти больные при сравнении показателей были отнесены в группу В ГС.

Таблица 3

Частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С

у больных ИНСД и здоровых доноров

Группа HBsAg анти-ИСТ

N количество инфицированных N количество инфицированных

абс. % абс. %

ИНСД 501 20 4,0 ±0,9 501 44 8,8 + 1,3

Доноры 31347 941 3,01 ±0,16 45538 1902 4.18 ±0,17

х2 1,33 24,84

р 0,249 < 0,00001

У 225 больных ИНСД, в сыворотке крови которых не было обнаружено никаких маркеров вирусных гепатитов, и 113 больных с наличием маркеров вирусных гепатитов В и С определялся уровень гликозилированного гемоглобина с целью выяснения степени компенсации углеводного обмена. Достоверных различий между сравниваемыми группами обнаружено не было: в стадии компенсации находились 21,8 % неинфицированных больных и 27,4 % — инфицированных (р = 0,31); в стадии субкомпенсации — 3,1 и 1,8 % больных (р= 0,72); в стадии декомпенсации — 75,1 и 70,8% больных соответственно (р = 0,47).

У больных ИНСД с наличием в сыворотке крови маркеров гепатитов В и/или С степень компенсации углеводного обмена была проанализирована в зависимости от фазы жизнедеятельности вируса. В репликативной фазе вирусных гепатитов В и С декомпенсация утлеводного обмена у больных ИНСД наблюдалась достоверно чаще, чем в нерепликативной фазе. Так, если в стадии репликации подавляющее большинство больных находилось в состоянии декомпенсации (86,1 % или 31 из 36), то в нерепликативной фазе декомпенсация наблюдалась лишь у 63,6 % больных (49 из 77) (р = 0,03). Компенсация углеводного обмена, напротив, достоверно чаще наблюдалась в нерепликативной фазе вирусных гепатитов В и С: 35,1 % или 27 из 77 больных против 11,1 % или 4 из 36 в репликации (р = 0,02). Количественный уровень гликозилированного гемогло-

бина также был достоверно выше в фазе репликации, чем в нереп-ликативной фазе вирусного гепатита. Эти различия были особенно заметны в отношении гепатита С: показатель гликозилированного гемоглобина 9,5 % против 7,2 % соответственно (р = 0,007). При вирусном гепатите В отмечалась та же тенденция (10,8 % против 8,9 % соответственно, р = 0,048).

Частота развития осложнений у инфицированных и неинфици-рованных вирусами гепатитов В и С больных ИНСД изучалась в зависимости от длительности заболевания: в дебюте (0—2 года) и после 15—18 лет течения. Уже в дебюте заболевания прослеживалось более частое развитие осложнений у больных, инфицированных вирусами гепатитов В и/или С по сравнению с неинфицированными. Так, катаракта наблюдалась у инфицированных больных в 1,8 раза чаще (9,6 % против 17,5 %); ХПН и коматозные состояния — в 2,9 раза (2,9 % против 1,0 %); диабетическая стопа — в 1,5 раза (2,9 % против 1,9%).

После 15 лет течения ИНСД накапливались различные осложнения как у инфицированных, так и у неинфицированных больных, однако наличие вирусной инфекции утяжеляло течение ИНСД и сопровождалось большим процентом диабетических осложнений. У инфицированных больных чаще наблюдались как микро-, так и макрососудистые осложнения диабета: катаракта (44,4 % против 31,6%), ретинопатия (61,1% против 43,8%), нефропатия (61,1% против 43,8 %), хроническая почечная недостаточность (22,2 % против 15,6 %), «диабетическая стопа» (16,7 % против 12,5 %) макро-ангиопатии (61,1 % против 46,9%), коматозные состояния (11,1 % против 3,1 %).

При анализе прироста частоты осложнений у больных ИНСД, инфицированных и неинфицированных вирусами гепатитов В и/или С, обнаружен достоверно больший ее прирост (р < 0,05) и, соответственно более тяжелое течение диабета у инфицированных больных по сравнению с неинфицированными (рис. 2).

При изучении цитокинового профиля у больных ИНСД, инфицированных и неинфицированных вирусами гепатитов В и С было обнаружено, что у подавляющего большинства больных (более 90 %) всех групп уровни ИФН-а иФНО-а в сыворотке не различались и не выходили заграницы нормальных значений (табл. 4).

Уровни ИЛ- 1р у больных ИНСД, инфицированных вирусом гепатита В и у неинфицирвоанных больных ИНСД достоверно не различались. При наличии у больных ИНСД антител к вирусу гепатита С отмечалось достоверное повышение уровня ИЛ-1(3 по сравнению с неинфицированными больными ИНСД независимо от фазы жизне-

деятельности вируса (хотя в решшкативной фазе это повышение было значительно более выраженным, чем вне репликации).

Катаракта Ретинопатия Нефропатия Макроангиопатии

В Неинфицированные ■ Инфицированные

Рис.2. Прирост частоты диабетических осложненийу больныхИНСД в зависимости от наличия маркеров ВГВ и ВГС.

В настоящее время существует точка зрения, согласно которой ИЛ-1р опосредует деструкцию (3-клеток островков Лангерганса, что ведет к абсолютному дефициту инсулина и потребности в инсулинотерапии как при 1, так и при 2 типе сахарного диабета. ИЛ-1Р оказывает цитотокси-ческое действие в культуре р-клеток поджелудочной железы, которое усиливается ФНО-а [Bendtzen К., 1989; Yamada К., 1993; Ablamumits V., 1994; SagaraM, 1994; Suarez-PinznW.L., 1994]. Возможно, что полученные данные о более тяжелом течении и большем проценте декомпенсации СД у больных ХГС в фазе репликации связаны именно с повышенным уровнем ИЛ- 1р у данной категории больных.

При изучении уровней ИЛ-4 обнаружено снижение этого показателя в группе больных ИНСД, инфицированных вирусом гепатита С по сравнению с неинфицированными больными (в нерепликатив-ной фазе это снижение было статистически значимым). У больных ИНСД, инфицированных вирусом гепатита В, также отмечалось снижение ИЛ-4, однако различия по сравнению с группой неинфици-рованных больных были статистически незначимы (табл. 4).

При изучении уровней ИЛ-6 у больных ИНСД, инфицированных и неинфицированных вирусами гепатитов В и/или С, было обнаружено, что у неинфицированных больных ИНСД отмечаются достоверно более высокие показатели этого цитокина, чем у инфицированных. Во всех обследованных группах (инфицированные и неинфицированные боль-

Таблица 4

Сравнение количественных уровней исследуемых цитокинов у больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатита В и С

Группы ИНСД + вгв инсд+вгс ИНСД

Цитокины Репликация (+) п = 8 Репликация (-) п = 57 Репликация (+) п = 28 Репликация (-) п = 16 п = 34

ИФН-а (Ы: 0-50 пкг/мл) 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-0)

ФНО-а (N1: 0-50 пкг/мл) 0,075 (0,032-0,099) 0,084 (0-8,160) 0,069 (0-0,121) 0,101 (0,067-0,163) 0 (0-19,141)

ИЛ-1Р (Ы: 0-50 пкг/мл) 0,257 (0,134-0,498) 0,171 (0-95,25) 0,084** (0-0,118) 0,023 * (0,130-0,511) 0 (0-170,75)

ИЛ-4 (Ы: 0-20 пкг/мл) 0,182 (0,156-2,741) 1,795 (0,159-10,5) 0,369 (0,111-3,718) 0,202* (0,116-0,260) 4,616 (0,08-20,83)

ИЛ-6 (N1: 0-5 пкг/мл) 0,280 (0,109-0,427) 0** (0-0,111) 0,099 # (0-0,151) 0,120 (0,081-0,237) 200,0 (0-1005)

Примечание: приведены медиана, 25 и 75 процентили; * -достоверность различия показателей у больных в репликативной и нерепликативной фазах (* -р < 0,05); # - достоверность различия показателей по сравнению с группой ИНСД (#-р < 0,05, # # - р < 0,01) [метод Крускала-Уоллиса с последующими множественными сравнениями по методу Данна].

ные ИНСД) отмечались как нормальные, так и повышенные уровни ИЛ-6 практически у равного количества больных, однако степень повышения (количественный уровень) ИЛ-6 у неинфицированных больных ИНСД был выше, чем во всех остальных группах.

При изучении частоты развития диабетических осложнений в зависимости от уровней изучаемых цитокинов было выяснено, что у больных ИНСД, инфицированных вирусом гепатита В, повышение уровней ФНО-сс и ИЛ-4 сопровождалось достоверно более частым развитием макрососудистых осложнений (стенокардия, инфаркт миокарда, ОНМК, макроангиопатия нижних конечностей): ФНО-сх — 88,9 % против 32,1% Ср < 0,01); ИЛ-4 - 72,7 % против 35,2 %о(р< 0,05).

С повышенным уровнем ИЛ-1(3 ассоциировалась достоверно большая частота развития микрососудистых осложнений сахарного диабета (ретинопатия, нефропатия): 95,2 % против 56,8 % (р < 0,01). У больных ИНСД, инфицированных вирусом гепатита С, а также в группе неин-фицированных больных ИНСД такой закономерности не прослеживалось. Частота как микро-, так и макрососудистых осложнений была одинаковой как у больных с повышенными уровнями цитокинов, так и у больных с показателями, не выходящими за границы нормы.

ВЫВОДЫ

1. За период 1994-2002 гг. в Иркутской области отмечается устойчивый рост заболеваемости сахарным диабетом, темп прироста которой в два раза выше, чем в среднем по Российской Федерации.

2. У больных ИНСД отмечается высокая инфицированность вирусами гепатита В (22,0 %), С (6,0 %) и обоими вирусами (2,7 %).

3. Частота встречаемости серологических маркеров вируса гепатита С (анти-HCV) у больных ИНСД достоверно выше аналогичного показателя у доноров крови в Иркутской области.

4. Инфицированность больных ИНСД вирусами гепатитов В и С сопровождается увеличением частоты диабетических осложнений. Декомпенсация углеводного обмена у больных ИНСД по уровню гликозилиро-ванного гемоглобина достоверно чаще встречается на фоне репликации вирусов гепатита В и С по сравнению с нерепликативным периодом.

5. У больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатитов В и С, наблюдается дисбаланс в системе цитокиновой регуляции. У больных ИНСД, инфицированных вирусом гепатита В, интегративным показателем риска развития макрососудистых диабетических осложнений (стенокардия, инфаркт миокарда, ОНМК, макроангиопатия нижних конечностей) являются высокие уровни ФНО-а и ИЛ-4, а микрососудистых осложнений (ретинопатия, нефропатия) — высокий уровень ИЛ-1 р.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При неудовлетворительной компенсации сахарного диабета 2 типа на фоне традиционной терапии необходимо проводить обследование больного для исключения сопутствующих вирусных гепатитов (определение HBsAg, HBeAg, антител к вирусам гепатита В, С, биохимическое исследование крови — уровни AJIT, ACT, билирубина). В случае выявления маркеров необходимо проведение анализа на обнаружение ДНК и РНК вирусов методом ПЦР с последующим дополнительным лечением вирусного гепатита.

2. При неудовлетворительной компенсации сахарного диабета 2 типа на фоне традиционной терапии необходимо также исследовать цитокиновый профиль, в первую очередь — уровень ИЛ-ip. При повышенном уровне этого цитокина следует ставить вопрос о переводе больного на инсулинотерапию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Роль гепатотропных вирусов в патогенезе сахарного диабета / Л.Ю. Хамнуева, А.В. Давыдова, Л.С. Андреева, И.В. Малов // Сиб. мед. журнал. - 2002. - № 6. - С. 9-13.

2. Клинические аспекты течения сахарного диабета в Иркутской области / Л.Ю. Хамнуева, О.В. Шагун, Л.С. Андреева, В.П. Зу-даев // Сиб. мед. журнал. - 2003. - № 2. - С. 38-42.

3. Андреева Л.С. Роль цитокинов в патогенезе сахарного диабета / Л.С. Андреева, Л.Ю. Хамнуева, О.В. Шагун // Сиб. мед. журнал. — 2003.-№3.-С. 5-8.

4. Особенности течения глюконеогенеза у больных сахарным диабетом 2 типа / Л.Ю. Хамнуева, О.В. Шагун, Л.С. Андреева, В.П. Зу-даев и др. // Клиническая эндокринология - достижения и перспективы: Сб. ст. Всеросс. науч.-практ. конф. - СПб, 2003. - С. 128-129.

5. Оценка выявления серологических маркеров инфицирования вирусами гепатитов В и С у больных сахарным диабетом / Л.Ю. Хам-нуева, Л.С. Андреева, О.В. Шагун, В.П. Зудаев и др. // Эндокринология Сибири: Сб. ст. 2 Сиб. конф. эндокринологов. — Красноярск, 2003. - С. 183-185.

6. Особенности течения диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом в Иркутской области / Л.Ю. Хамнуева, О.В. Шагун, Л.С. Андреева, В.П. Зудаев и др. // Эндокринология Сибири: Сб. ст. 2 Сиб. конф. эндокринологов. - Красноярск, 2003. - С. 185—186.

7. Распространенность сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом / Л.Ю. Хамнуева, Л.С. Андреева, О.В. Ша-гун, В.П. Зудаев и др. // Актуальные проблемы клинической и экс-

периментальной медицины: Сб. ст. Всеросс. науч.-практ. конф., по-свящ. 50-летию ЧГМА. - Чита, 2003. - С. 52-53.

8. Распространенность серологических маркеров НВУ- и НСУ-инфекции у больных сахарным диабетом / Л.С. Андреева, Л.Ю. Хам-нуева, О.В. Шагун, И.В. Малов и др. // Якутия-2003: Тез. докл. X Росс.-Японск. междунар. медиц. симп. - Якутск, 2003. - С. 256-258.

9. Значение НВУ- и НСУ-инфекции в течении сахарного диабета / Л.С. Андреева, Л.Ю. Хамнуева, И.В. Малов, О.В. Шагун и др. // Журн. инфекц. патол. - 2003. - Т. 10, № 4. - С. 109-110.

10. Распространенность НВУ- и HCV-инфекции у больных сахарным диабетом 2 типа / Л.Ю.Хамнуева, Л.С.Андреева, О.В. Шагун, В.П. Зудаев // Вирусные гепатиты и их последствия: Сб. ст. науч.-практ. конф., посвящ. пробл. вир. гепатитов на Д. Востоке. — Благовещенск, 2003. - С. 49-50.

11. Хамнуева Л.Ю. Сахарный диабет: эпидемиология, этиология, патогенез, классификация, диагностика: учебное пособие /Л.Ю. Хамнуева, Л.С. Андреева, О.В. Шагун // Иркутск: Изд-во ИГМУ, 2003. -38 с.

12. Цитокиновый профиль при вирусных заболеваниях печени / Л.С. Андреева, И.В. Малов, Е.Д. Савилов, Л.Ю. Хамнуева и др. // Сибирь-Восток. - 2004. - № 4. - С. 30-33

13. Особенности клинического течения сахарного диабета 2 типа у больных, инфицированных НВУ и НСУ-инфекцией / Л.С. Андреева, И.В. Малов, Л.Ю. Хамнуева, О.В. Шагун и др. // Материалы третьего Всероссийского диабетологического конгресса, посвященного 60-летию РАМН. - М., 2004. - С. 663-664.

14. Течение диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа, инфицированных НВУ и НСУ-инфекцией /Л.Ю. Хамнуева, О.В. Шагун, Л.С. Андреева, И.В. Малов и др. // Материалы третьего Всероссийского диабетологического конгресса, посвященного 60-летию РАМН. - М., 2004. - С. 359-360.

15. Цитокиновый профиль у больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатитов В и С / Л.С. Андреева, И.В. Малов, Л.Ю. Хамну-ева, О.В. Шагун и др. // Сибирь-Восток. - 2004. - № 7. - С. 30-35.

16. Заболеваемость инсулиннезависимым сахарным диабетом и ассоциированной с ним НВУ и НСУ инфекцией в Иркутской области / Л.С. Андреева, Е.Д. Савилов, И.В. Малов, Л.Ю. Хамнуева и др. // Сибирь-Восток. - 2004. - № 8. - С. 13-17.

17. Иммунологические и клинические аспекты течения сахарного диабета 2 типа при НВУ- и НСУ-инфекции / Л.Ю. Хамнуева, Л.С. Андреева, И.В. Малов, А.В. Давыдова // Материалы Всероссийского конгресса «Человек и здоровье». — Иркутск, 2004. — С. 99.

Список сокращений, принятых в автореферате

вгв - вирусный гепатит В

вгс - вирусный гепатит С

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ил-р - интерлейкин 1-бета

ИЛ-4 - интерлейкин 4

ИЛ-6 - интерлейкин 6

инсд - инсулиннезависимый сахарный диабет (2 типа)

ИФН-а - интерферон альфа

онмк - острое нарушение мозгового кровообращения

РНК - рибонуклеиновая кислота

сд - сахарный диабет

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ИВУ - вирус гепатита В (лат.)

НОУ - вирус гепатита С (лат.)

НВзДд - поверхностный антиген вируса гепатита В

анти-НВс !дв - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В

из класса иммуноглобулинов в

анти-НОУ - антитела к вирусу гепатита С (суммарные)

Подписано в печать 01.09.2004. Бумага офсетная. Формат 60х841/16. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0

_Тираж 1 ПО яга Яякаа No 254-04_

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon@rol.ru)

»178 66

РНБ Русский фонд

2005-4 15029

Оглавление диссертации Андреева, Лариса Сергеевна :: 2004 :: Иркутск

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, АССОЦИАЦИЯ С ВИРУСНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ.

1.1. Распространенность инсулиннезависимого сахарного диабета.

1.2. Частота встречаемости HBV и HCV-инфекции при сахарном диабете.

1.3. Состояние цитокиновой системы при сахарном диабете и вирусных заболеваниях печени.

1.3.1. Цитокиновый профиль у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

1.3.2. Цитокиновый профиль при вирусных заболеваниях печени.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ МАРКЕРОВ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ ВИСУ БОЛЬНЫХ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ.

3.1. Распространенность инсулиннезависимого сахарного диабета в Иркутской области.

3.2. Заболеваемость парентеральными вирусными гепатитами и частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С в популяции.

3.3. Частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

3.4. Особенности клинического течения ИНСД у больных, инфицированных вирусами гепатитов В и С.

ГЛАВА 4. ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ У БОЛЬНЫХ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИРУСАМИ ГЕПАТИТОВ В

Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Андреева, Лариса Сергеевна, автореферат

Не менее серьезной медико-социальной проблемой является и сахарный диабет, заболеваемость которым в последние 30 лет значительно возросла. Экспертная оценка распространенности этого заболевания позволяет предполагать, что к 2010 году в мире будет насчитываться более 230 млн. больных сахарным диабетом, 80-90% которых составят больные диабетом 2 типа (инсулиннезависимым) [5].

На взаимосвязь этих двух проблем клиницисты обратили внимание около 40 лет назад [4, 36, 37]. С этого времени и стали накапливаться сведения о большей в сравнении со средними показателями по популяции частоте встречаемости сахарного диабета у больных хроническими вирусными гепатитами с одной стороны, и большей распространенности маркеров вирусных гепатитов В и С у больных сахарным диабетом с другой. Эта закономерность отмечена практически во всех странах мира [75, 76, 79, 83, 110, 114, 129, 154, 156, 159, 171, 184, 188, 246, 239].

В настоящее время предполагается роль вирусов гепатитов в инициации процессов, приводящих к развитию сахарного диабета. Известно также, что вирусные гепатиты оказывают неблагоприятное воздействие на течение сахарного диабета [49]. Однако патогенетическое значение столь частой ассоциации вирусных заболеваний печени и сахарного диабета до настоящего времени изучено недостаточно.

В последние годы проведен ряд научных исследований, преимущественно зарубежных ученых, посвященных изучению роли цитокинов в патогенезе как вирусных гепатитов, так и сахарного диабета [45,

-692, 94, 100, 133, 135, 136, 200, 205, 234]. Изучение цитокинового спектра у больных сочетанной патологией (сахарный диабет + вирусные гепатиты) практически не проводилось, что и предопределило наш интерес к данной проблеме.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить многолетнюю динамику заболеваемости сахарным диабетом в Иркутской области.

1. Изучить многолетнюю динамику заболеваемости сахарным диабетом в Иркутской области.

2. Определить частоту встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С у больных ИНСД в Иркутской области.

3. Оценить распространенность маркеров вирусных гепатитов В и С у доноров крови в Иркутской области.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые в Иркутской области определена частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Впервые определена связь наличия вирусов гепатитов В и С в сыворотке крови больных ИНСД, а также фазы жизнедеятельности вирусов со степенью компенсации углеводного обмена и частотой развития диабетических осложнений. Впервые изучен цитокиновый профиль у больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатитов В и С и установлена связь изменений содержания основных цитокинов с развитием тех или иных осложнений сахарного диабета.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Выявление маркеров вирусов гепатитов В и С у больных ИНСД, находящихся на лечении в эндокринологическом отделении, позволило установить и идентифицировать скрытые источники инфекции, повести мероприятия по предупреждению распространения инфекции внутри стационара, а таюке определить группы риска инфицирования вирусами гепатитов В и С во внутрисемейных очагах.

Учитывая, что при активной репликации вируса гепатита С наблюдается высокий уровень ИЛ-1(3, вызывающего деструкцию {3-клеток островкового аппарата поджелудочной железы и, следовательно, абсолютный дефицит инсулина, необходимо раньше ставить вопрос о целесообразности инсулинотерапии для достижения лучшей компенсации сахарного диабета у больных, инфицированных этим вирусом, особенно находящихся в репликативной фазе.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

-82. Обнаружена значительная (30,7%) инфицированность вирусами гепатитов В и С больных ИНСД, что сопровождается увеличением частоты осложнений с увеличением длительности диабета. У инфицированных больных фаза репликации вирусов сопровождается декомпенсацией сахарного диабета.

3. У больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатитов В и С, отмечается дисбаланс цитокиновой регуляции иммунного ответа, выражающийся в повышении уровня ИЛ-1Р и снижении уровней ИЛ-4 и ИЛ-6 в зависимости от фазы вирусного процесса (репликативная, нерепликативная).

4. У больных ИНСД, инфицированных вирусом гепатита В, повышение уровней ИЛ-4 и ФНО-а сопровождается увеличением частоты развития макрососудистых, а ИЛ-ip - микрососудистых осложнений сахарного диабета.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования и основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- Всероссийской научно-практической конференции «клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (г. Санкт-Петербург, 1718 апреля 2003 г.);

- X международном Российско-Японском симпозиуме «Якутия - 2003» (г. Якутск, 22-25 августа 2003 г.);

-9— Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования Читинской государственной медицинской академии (г. Чита, 1-2 октября 2003 г.);

- научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной инфектологии», посвященной 80-летию кафедры инфекционных болезней ИГМУ (г. Иркутск, 9-10 октября 2003 г.);

- второй Сибирской конференции эндокринологов «Эндокринология Сибири» (г. Красноярск, 23-24 октября 2003 г.);

- научно-практической конференции, посвященной проблемам вирусных гепатитов на Дальнем Востоке России (г. Благовещенск, 19-20 ноября 2003 г.);

- третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе, посвященном 60-летию РАМН (г. Москва, 24-27 мая 2004 г.);

- на совместном заседании проблемной комиссии Института эпидемиологии и микробиологии ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН и кафедры инфекционных болезней Иркутского государственного медицинского университета.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам исследования опубликовано 17 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 130 станицах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 66 отечественных и 184 иностранных источника. Материал иллюстрирован 38 таблицами, 3 диаграммами и 2 клиническими примерами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-эпидемиологическое значение HBV и HCV инфекции в развитии и течении сахарного диабета 2-го типа"

ВЫВОДЫ:

1. За период 1993-2002 гг. в Иркутской области отмечается устойчивый рост заболеваемости сахарным диабетом, темп прироста которой в 2 раза выше, чем в среднем по Российской Федерации.

2. У больных ИНСД отмечается высокая инфицированность вирусами гепатита В (22,0%), С (6,0%) и обоими вирусами (2,1%). Частота встречаемости серологических маркеров вируса гепатита С (анти-HCV) у больных ИНСД достоверно выше показателя в общей популяции жителей Иркутской области.

3. Наличие в сыворотке крови больных ИНСД маркеров вирусных гепатитов В и С сопровождается увеличением частоты диабетических осложнений.

4. Декомпенсация углеводного обмена у больных ИНСД по уровню гликозилированного гемоглобина достоверно чаще встречается на фоне репликации вирусов гепатита В и С по сравнению с нерепликативным периодом.

5. У больных ИНСД, инфицированных вирусами гепатитов В и С, наблюдается дисбаланс в системе цитокиновой регуляции. У больных ИНСД, инфицированных вирусом гепатита В, интегративным показателем риска развития макрососудистых диабетических осложнений (стенокардия, инфаркт миокарда, ОНМК, макро-ангиопатия нижних конечностей) являются высокие уровни ФНО-а и ИЛ-4, а микрососудистых осложнений (ретинопатия, нефропатия) — высокий уровень ИЛ-1 р.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При неудовлетворительной компенсации сахарного диабета 2 типа на фоне традиционной терапии необходимо проводить обследование больного для исключения сопутствующих вирусных гепатитов (определение HBsAg, HBeAg, антител к вирусам гепатита В, С, биохимическое исследование крови - уровни АЛТ, ACT, билирубина). В случае выявления маркеров необходимо проведение анализа на обнаружение ДНК и РНК вирусов методом ПЦР с последующим дополнительным лечением вирусного гепатита.

2. При неудовлетворительной компенсации сахарного диабета 2 типа на фоне традиционной терапии необходимо также исследовать цитокиновый профиль, в первую очередь - уровень ИЛ-ip. При повышенном уровне этого цитокина следует ставить вопрос о переводе больного на инсулинотерапию.

- 105

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Андреева, Лариса Сергеевна

1. Абдурахманов Д.Т. Хроническая HBV-инфекция.// Клин, медицина.-2002.- № 4.- С. 20-26.

2. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали.//Пробл. эндокринол.- 2002.- Т. 48, № 3.- С.31-37.

3. Апросина З.Г. Патогенез хронического гепатита В./ З.Г. Апрсина, В.В. Серов.// Архив патологии.- 2001.- № 2.- С. 58-62.

4. Ахметова М.Т. Клиника вирусного гепатита у больных сахарным диабетом.// Казан, мед. журн.- 1976.- Т. 57, № 4.- С. 345-346.

5. Балаболкин М.И. Диабетология./ М.И Балаболкин.- М.: Медицина, 2000.- С.25-49.

6. Боровиков В.П. STATISTICA® Статистический анализ и обработка данных в среде Windows®./ В.П. Боровиков, И.П. Боровиков.- М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1997.- 608 с.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика./ С. Гланц.- М.: Практика, 1999.- 459 с.

8. Дедов И.И. Введение в диабетологию./ И.И. Дедов, В.В. Фадеев,- М.: Медицина, 1998.- С. 438-470.

9. Дедов И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: Метод. рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова.-М.: Медиа Сфера, 2002.- 88 с.

10. Диа Ясир Хасан Абусбаих Аль-Ma Арри. Иммунные нарушения и их коррекция у больных сахарным диабетом: Дис. . канд. мед. наук.-Курск, 2000.- 105 с.

11. Диканская Н.В. Особенности интерферонового статуса и интерфероно-терапия больных острыми вирусными гепатитами В и С: Дис. . канд. мед. наук.-М., 1998.

12. Ершов Ф.И Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996 -239 с.

13. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Дис. . д-ра. мед. наук.- СПб., 2000.- 325 с.

14. Жуковский Г.С. Эпидемиологическая ситуация и эпидемиологические условия в отношении ИБС у мужчин. Методика их измерения и оценка.// Тер. архив.- 1982.- № 1.- С. 128-136.

15. Журкин А .С. Продукция цитокинов и интерферонотерапия у больных хроническими вирусными гепатитами./ А.С. Журкин, С.В. Соловьев.// Эпид. и инф. болезни,- 1999.- № 5.- С. 27-29.

16. Заболеваемость населения России в 2002 году (статистические материалы).- Часть 1,- Москва, 2003.

17. Заматкина Л.Ф. Эпидемиологическая и клиническая характеристика внутрисемейных очагов хронических вирусных гепатитов В и С: Дис. . канд. мед. наук.- Иркутск, 2003. 135 с.

18. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1992 году. Статистические материалы. (Исх. № 20-16/2-4 от1507.93).-Москва, 1993.

19. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1993 году. Статистические материалы. (Исх. № 20-16/1-18 от1708.94).-Москва, 1994.

20. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1994 году. Статистические материалы. (Исх. № 2000/86-12 от2804.95).-Москва, 1995.

21. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1995 году. Статистические материалы. (Исх. № 2000/104-12 от2207.96).-Москва, 1996.

22. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1996 году. Статистические материалы. (Исх. № 2000/11-24 от2307.97).-Москва, 1997.

23. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1997 году. Статистические материалы. (Исх. № 2000-85/98 от1707.98).-Москва, 1998.

24. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1998 году. Статистические материалы. (Исх. № 2000/272-99 от2806.99).-Москва, 1999.

25. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 году. Статистические материалы.- Москва, 2000.

26. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2000 году. Статистические материалы. (Исх. № 141/813 от1807.2001).- Москва, 2001.

27. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2001 году. Статистические материалы. (Исх. № 10-7/1148 от2106.2002).- Москва, 2002.

28. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени.// Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.- 1998.- Т.8, №5.-С. 13-17.

29. Ивашкин В.Т. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени./ В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина и др.// Иммунология.- 2001.- № 1.- С. 46-48.

30. Ивашкин В.Т. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-а./ В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина и др.// Тер. архив.- 2002.- № 2.- С. 37-41.

31. Кадиев A.M. Клиническое значение интерлейкинов с противовоспалительной активностью у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Ставрополь, 2000. 24 с.

32. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы./ С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев.- СПб.: Гиппократ, 1992.

33. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета./ С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина.// Иммунология.- 1995.- № 3,- С. 30-44.

34. Кинг Г. Диабет у взрослых как новая проблема в странах «третьего мира»./ Г. Кинг, М. Риверс.// Бюллетень ВОЗ.- 1991.- № 5.- С. 3-8.

35. Ковальчук JI.B. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция./ J1.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская.//Иммунология.- 1995.- № 1.- С. 4-7.

36. Комар В.И. К клинике вирусного гепатита у больных сахарным диабетом./ В.И. Комар, С.Б. Юшкевич.// Здравоохранение Белоруссии.-1973.-№5,-С. 25-26.

37. Космачевский В.В. Клиническая характеристика эпидемического гепатита у больных сахарным диабетом./ В.В. Космачевский, О. М. Крылова.// Терапевт, архив.- 1967.- № 3.- С. 40-44.

38. Кураева T.JI. Частота и распространенность сахарного диабета в Моск-ве./T.JI. Кураева, А.С. Сергеев, Н.В. Лебедев и др.// Проблемы эндокринологии,- 1993.- Т. 39, № 6.- С. 4-7.

39. Логинов А.С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите./ А.С. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина и др.// Тер. архив.-2001.-№2.- С. 17-20.

40. Луговская А.С. Характеристика гемопоэза при опухолевых и реактивных пролиферациях моноцитов/макрофагов: Дис. . д-ра. мед. наук.-М., 1998,- 220 с.

41. Лукина Л.Е. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов.// Росс. журн. гастроэнт., гепа-тол. и колопроктол.- 1998.- Т. 8, № 5.- С. 13-17.

42. Малиновская В.В. Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии: Сб. тр. науч.-практ. конф./ В.В. Малиновская, М.В. Неумоина, Г.С. Ерагина и др.- СПб., 1997.-С. 31.

43. Мальцева М.В. Эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С в условиях крупного промышленного города: Дис. . канд. мед. наук.- Иркутск, 2001. 106 с.

44. Маммаев С.Н. Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-а.// Медиц. иммунол.- 2001.- Т.З, №4.- С. 557-562.

45. Медик В.А. Статистика в медицине и биологии: Руководство. В 2-х томах / В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман.- М.: Медицина, 2000.

46. Метелица В.И. Эпидемиология и профилактика ишемической болезни сердца./ В.И. Метелица, Н.А. Мазур.- М.: Медицина, 1976.- С. 7-15.

47. Мурзабаева Р.Т. Применение раеферона в комплексной терапии больных вирусным гепатитом В: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1988.

48. Нанле А.П. Клинико-эпидемиологические особенности вирусных гепатитов В и С у больных с сопутствующей эндокринной патологией (сахарный диабет): Автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 1998.- 23 с.

49. Онищенко Г.Г. Ситуация и меры борьбы с вирусными гепатитами в Российской Федерации.// Медиц. кафедра.-2002.- № 2- С. 18-22.

50. Павлова JI.E. Система интерферона при вирусных гепатитах./ JI.E. Павлова, В.В. Макашова, А.К. Токмалаев.// Эпид. и инф. болезни.- 2000.-№ 1,- С. 48-51.

51. Петровская И.А. Активность интерлейкина-2 при хронической HBV-инфекции: ассоциация с вирусной репликацией./ И.А. Петровская, Л.Я. Кушко, С.В. Федорченко и др.// Иммунология.- 1995.- № 2.- С. 38-40.

52. Подымова С.Д. Лечение реафероном сочетанных вирусных поражений печени и поджелудочной железы./ С.Д. Подымова, Т.Н. Постникова, Н.Н. Серов и др.// Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-1998.-№4.- С. 44-47.

53. Савилов Е.Д. Применение статистических методов в эпидемиологическом анализе./ Е.Д. Савилов, Л.М. Мамонтова, В.А. Астафьев, Л.В. Иванова.- Новосибирск: Наука, 1993.- 136 с.

54. Салтыков В.П. Интерфероновый статус у больных острым вирусным гепатитом В: Дис. . канд. мед. наук.- М., 1988.

55. Самохвалова М.А. Об изучении заболеваемости сахарным диабетом./ М.А. Самохвалова, С.Д. Джураева-Ахмедова, Г.С. Жуковский и др.// Пробл. эндокринол.- 1976.- № 2.- С. 27-31.

56. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека.// Иммунология.- 1998,- № 6.- С. 9-17.

57. Сунцов Ю.И. Инсулинонезависимый сахарный диабет: эпидемиология, профилактика, прогноз: Дис. . докт.мед.наук: 14.00.03 / РАМН, Эндокринологический Научный Центр.- М., 1997.- 196 с.

58. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты,- СПб.: Полисан, 1998.

59. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины./ И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова.// Мед. иммунология.- 1999,- Т. 1, № 1-2.- С. 27-36.

60. Хубиев Ш.М. Цитокины мононуклеарных клеток в патогенезе и прогнозировании результатов лечения хронических заболеваний печени: Дис. . канд. мед. наук. Ставрополь, 2000.- 143 с.

61. Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хронических заболеваниях' органов пищеварения.// Тер. архив,- 2003.- Т. 75, № 2.- С. 7-9.

62. Шапиро И .Я. Особенности иммунного ответа и цитокиновый, статус при различных вариантах течения цирроза печени./ И.Я. Шапиро, Ок Сунн Сек, Б.Е. Кноринг.// Мед. иммунология.- 2002.- Т. 4, № 4-5.-С.545-552.

63. Ягода А.В. Фактор некроза опухоли а при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции./ А.В. Ягода, Н.И. Гейвандова, Ш.М. Хубиев и др.// Иммунология.2000.-№2.- С. 36-38.

64. Ярилин А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии.// Иммунология.- 1997.- № 5.- С. 7-13.

65. Abbas Z. Patients of hepatitis С related cirrhosis have higher prevalence of diabetes mellitus as compared to hepatitis В related cirrhosis./ Abbas Z., Khan B. A., Hamdi S, et al.// Hepatology.- 1998.- Vol. 28, N 4 (pt 2).- P. 684A.

66. Abdella N. Known type 2 diabetes mellitus among the Kuwaiti population. A prevalence study./ Abdella N., Khogali M., al-Ali S., et al.// Acta Diabe-tol.- 1996.-Vol. 33, N2.-P. 145-9.

67. Abdul-Rahim H.F. Diabetes mellitus in an urban Palestinian population: prevalence and associated factors./ Abdul-Rahim H.F., Husseini A., Giaca-man R., et al.// East Mediterr. Health J.- 2001.- Vol. 7, N 1-2.- P. 67-78.

68. Akazawa Y. Prevalence and incidence of diabetes mellitus by WHO criteria.// Diabetes Res. Clin. Pract.- 1994.- N 24.- P. 23-7.

69. Akbar Daad H. Prevalence of Type-2 diabetes in patients with hepatitis С and В virus infection in Jeddah, Saudi Arabia./ Akbar Daad H., Siddique Ai-sha M., Ahmed M.M.// Med. Princ. Pract.- 2002.- Vol. 11, N 2.- P. 82-5.

70. Alexander G.J.M. An association between hepatitis С virus infection and type 2 diabetes mellitus: What is the connection?// Ann. of Int. Med.- 2000.-Vol. 133, N8.- P. 650-2.

71. Al-Lawati J.A. Increasing prevalence of diabetes mellitus in Oman./ Al-Lawati J.A., Al Riyami'A.M., Mohammed A.J., Jousilahti P.// Diabet Med.-2002,- Vol. 19, N 11.- P. 954-7.

72. Allison M.E. Evidence for a link between hepatitis С virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population./ M.E. Allison, T. Wreghitt, C.R.- 112

73. Palmer et al.// J. Hepatol.- 1994.- Vol. 21, N 6,- P. 1135-1139.

74. Amarapurkar D. Chronic liver disease in diabetes mellitus./ Amarapurkar D., Das H.S.// Tropic. Gastroenterology.- 2002.- Vol. 23, N 1.- P. 3-5.

75. Andus T. Effects of cytokines on the liver./ Andus Т., Bauer J., Geroc W.// Gerontology.- 1991.- Vol. 13, N 2,- P. 360-375.

76. Andus T. Cytokines and the liver in health and disease./ Andus Т., Holstage A.// Acta Gastroenter. Belg.- 1994.- Vol. 57, N 3-4.- P. 236-244.

77. Агао M. Prevalence of diabetes mellitus in Japanese patients infected chronically with hepatitis С virus./ Агао M., Murase K., Kusakabe A., et al.// J. Gastroenterol.- 2003.- Vol. 38, N 4.- P. 355-60.

78. Asfour M.G. High prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in the Sultanate of Oman: results of the 1991 national survey./ Asfour M.G., Lambourne A., Soliman A., et al.// Diabet. Med.- 1995.- Vol. 12, N 12.- P. 1122-5.

79. Baan C.A. Disease burden of diabetes mellitus type II in the Netherlands: incidence, prevalence and mortality./ Baan C.A., Feskens E.J.// Ned. Tijdschr. Geneeskd.-2001.-Vol. 145, N35.-P. 1681-5.

80. Baechler R. Prevalence of diabetes mellitus in the Seventh Region of Chile./ Baechler R., Mujica V., Aqueveque X., et al.// Rev. Med. Chil.- 2002.- Vol. 130,N 11.-P. 1257-64.

81. Bahcecioglu I.H. The prevalence of hepatitis С virus infection in patients with diabetes mellitus./ Bahcecioglu I.H., Ozkan Y., Celebi S., Donder E.// Erciyes Tip Dergisi.- 1999.- Vol. 21, N 2.- P. 83-7.

82. Bendtzen K. Possible role of IL-1, INF-alpha and IL-6 in insulin-dependent diabetes mellitus and autoimmune thyroid disease. Thyroid Cell Group./ Bendtzen K., Buschard K., Diamant M. et al.// Lymphokine Res.-1989.-Vol. 8, №3.-P. 335-340.

83. Bennet P.H. Epidemiology and natural history of NIDDM: non-obese and obese./ Bennet P.H., Bogardus C., Tuomilehto J., et al./ In: Alberti K.G.M.M. et al (ads) International textbook of diabetes mellitus.// London,1992.-P. 147-76.

84. Bigam D.L. Hepatitis C-related cirrhosis: a predictor of diabetes after liver transplantstion./ D.L. Bigam, J.J. Permigton, A. Carpentier et al.// Hepatol-ogy.- 2000.- Vol. 32.- P. 87-90.

85. Botas Cervero P. Prevalence of diabetes mellitus and glucose intolerance in the population aged 30 to 75 years in Asturias, Spain./ Botas Cervero P., Delgado Alvarez E., Castano Fernandez G., et al.// Rev. Clin. Esp.- 2002.-Vol. 202, N8.-P. 421-9.

86. Brischetto R. Prevalence and significance of type-2 diabetes mellitus in chronic liver disease, correlated with hepatitis С virus./ Brischetto R., Corno C., Amore M.G., et al.// Ann. Ital. Med. Int.- 2003.- Vol. 18, N 1.- P. 31-6.

87. Bruce S. Prevalence and determinants of diabetes mellitus among the Metis of western Canada.// Am. J. Human Biol.- 2000.- Vol. 12, N 4.- P. 542-551.

88. Caronia, S. Strong association between HCV and non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)./ Caronia S., Taylor K., Pagliaro L., et al.// J. of Hepatology.- 1996.- Vol. 25, N 1.- P. 95.

89. Castro-Sanchez H. Prevalence of non insulin dependent diabetes mellitus and associated risk factors in the Mazatec population of the State of Oaxaca, Mexico./ Castro-Sanchez H., Escobedo-de la Pena J.// Gac. Med. Mex.1997.- Vol. 133, N 6.- P. 527-34.

90. Chang F.Y. Decreased cell-mediated immunity in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus./ Chang F.Y., Shaio M.F.// Diabetes Res. Clin. Pract.- 1995.- Vol. 28, N 2.- P. 137-46.

91. Chedin P. Non-insulin-dependent diabetes mellitus developing during inter-feron-alpha therapy for chronic hepatitis С./ Chedin P., Cahen-Varsaux J., BoyerN.//Ann. Intern. Med.- 1996.- Vol. 15, N 125.-P. 518-521.

92. Clinton S.K. Cytokines and growth factor in atherogenesis./ Clinton S.K., Libby P.//Arch. Pathol. Med.- 1992.- Vol. 116, № 12,- P. 1292-1300.

93. Cockram C.S. The prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance among Hong Kong Chinese adults of working age./ Cockram C.S., Woo J., Lau E., et al.// Diabetes Res. Clin. Pract.- 1993.-Vol. 21, N 1.- P. 67-73.

94. Cohen A.M. Diabetes, blood lipids, lipoproteins and change of environment: restudy of "new immigrant Yemenites" in Israel./ Cohen A.M., Fidel J., Cohen В., et al.// Metabolism.- 1979.- Vol. 28.- P. 716-26.

95. Cramp M.E. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viremia./ M.E. Cramp, P. Car-rucci, S. Rossol et al.// Gut.- 1999.- Vol. 44.- P. 424-429.

96. Cui W. Tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, interleukin-8, and interferon alpha in children with viral hepatitis./ Cui W., Dong Y., Fang F., et al.// J. Tongji. Med. Univ.- 1998.- Vol. 18, N 4.- P. 247-249.

97. De Ren S. HBV DNA distribution of hepatitis В virus in pancreas and liver of patients with cirrhosis./ De Ren S., Li L., Jian Hua W., et al.// World Chinese J. ofDigestology.- 2000.- Vol. 8, N 7,- P. 751-4.

98. Donchin M. Prevalence of diabetes among ethnic groups of Jerusalem./ Donchin M., Kark J.D., Abramson J.H., et al.// Isr. J. med. Sci. 1984.- Vol. 20.- P.578-83.

99. Dosquet C. Monokines and endothelial cell proliferation in patients with diabetes mellitus./ Dosquet C., Wautier M.P., Guillausseau P.J., et al.// Dia- 115 bete metab.-1994.- Vol. 20, № 1.- P. 37-42.

100. Drivsholm T. Increasing prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance among 60-year-old Danes./ Drivsholm Т., Ibsen H., Schroll M., et al.//Diabet Med.- 2001.- Vol. 18,N2.-P. 126-32.

101. Eason R.J. Changing patterns of hypertension, diabetes, obesity and diet among Melanesians and Micronesians in Solomon Islands./ Eason R.J., Pada J., Wallace R, et al.//Med. J. Austr.- 1987.- Vol. 146.- P. 465-73.

102. Elbagir M.N. A high prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in the Danagla community in northern Sudan./ Elbagir M.N., El-tom M.A., Elmahadi E.M., et al.// Diabet. Med.- 1998.- Vol. 15, N 2.- P. 164-9.

103. El-Hassafy M. Glucose metabolism in chronic viral hepatitis В and С./ El-Hassafy M., Rizk MM J. of the Med. Res. Institute.- 1997.- Vol. 18, N 4.- P. 1-5.

104. El-Zayadi A.R. Association of chronic hepatitis С infection and diabetes mellitus./ A.R. el-Zayadi, O.E. Selim, H. Hamdy et al.// Trop. Gastroenterol.- 1998.-Vol. 19, N4.-P. 141-144.

105. I.Erasmus R.T. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in factory workers from Transkei, South Africa./ Erasmus R.T., Blanco Blanco E., Okesina A.B., et al.// S. Afr. Med. J.- 2001.- Vol. 91, N 2.- P. 157-60.

106. Fabris P. Development of type 1 diabetes mellitus during interferon alfa therapy for chronic HCV hepatitis./ Fabris P., Betterle C., Floreani A., et al.//Lancet.- 1992.-Vol. 340.-P. 518-548.

107. Fabris P. Insulin-dependent diabetes mellitus during alpha-interferon therapy for chronic viral hepatitis./ Fabris P., Betterle C., Greggio N.A., et al.// J.-116

108. Hepatol.- 1998.- Vol. 28, N 3.- P. 514-517.

109. Fiorini D.A. Prevalence of Hepatitis С in diabetic type 2 patients./ Fiorini D.A., Libbman S., Meirelles R.M.R., et al.// Diab. Res. and Clin. Pract.-2000,- Vol. 50, N1.-P. S331.

110. Fraser G. M. Diabetes mellitus is associated with chronic hepatitis С but not chronic hepatitis В infection./ Fraser G.M., Harman I., Meller N., et al.// Israel J. of Med. Sciences.-1996.-Vol. 32, N 7,- P. 526-30.

111. Garancini M.P. Prevalence of NIDDM and impaired glucose tolerance in Italy: an OGTT-based population study./ Garancini M.P., Calori G., Ruotolo G., et al.// Diabetologia.- 1995.- Vol. 38.- P. 306-13.

112. Gatling W. Evidence of an increasing prevalence of diagnosed diabetes mellitus in the Poole area from 1983 to 1996./ Gatling W., Budd S., Walters D., et al.// Diabet Med.- 1998.-Vol. 15, N12.-P. 1015-21.

113. Gerasimidi A. Tumor necrosis factor-alpha prevents rejection of islets xenografts (rat to mouse)./ Gerasimidi A., Sheehan K.C., Schreiber R.D., et al.// Diabetes.- 1993.- Vol. 42, № 5.- P. 651-657.

114. Gharbi M. Prevalence and risk factors of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the rural and urban population of Tunisia./ Gharbi M., Akrout M., Zouari B.// Rev. Epidemiol. Sante Publique.- 2002.- Vol. 50, N 4.- P. 349-55.

115. Gonzalez M. Immune response against modified low-density lipoproteins in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus./ Gonzalez M., Rojas N., Duran D., et al.// Rev. Med. Chil.- 1997.- Vol. 125, N 8.- P. 879-85.

116. Gonzalez-Amaro R. Induction of tumor necrosis factor alpha production by human hepatocytes in chronic viral hepatitis./ Gonzalez-Amaro R., Garcia-Monzon C., Garcia-Buey L., et al.// J. Exp. Med.- 1994.- Vol. 179, N 3.- P. 841-848.

117. Goodrick S.J. Basal and stimulated in vivo production of IL-6 by human subcutaneous adipose tissue./ Goodrick S.J., Mohamed-Ali V., Yudkin J.S. et al.// Diabet. Med.- 1996.- N 5.- P. 13-19.

118. Grimbert S. High prevalence of diabetes mellitus in patients with chronic hepatitis C. A case-control study./ Grimbert S., Valensi P., Levy-Marchal C., et al.// Gastroenterol, clin. et biol.- 1996.- Vol. 20, N 6-7.- P. 544-8.

119. Guerrero Romero J.F. The prevalence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the rural population of Durango, Mexico./ Guerrero Romero J.F., Rodriguez Moran M., Sandoval Herrera F.// Rev. Panam. Salud. Publica.-1997.- Vol. 2, N6.- P. 386-91.

120. Guerrero-Romero F. Low prevalence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in indigenous communities of Durango, Mexico./ Guerrero-Romero F., Rodriguez-Moran M., Sandoval-Herrera F.// Arch. Med. Res.- 1997.- Vol. 28, N1.-P. 137-40.

121. Hadziyannis S. Diabetes mellitus and chronic hepatitis С virus infection./ Hadziyannis S., Karamanos B.// Hepatology.- 1999.- Vol. 29, N 2.- P. 6045.

122. Harman-Boehm I. Chronic hepatitis С liver disease and diabetes: Is there a relationship./ Harman-Boehm I., Zingman L., Hilzenrat N.// Diabetologia.-2000.- Vol. 43, N l.-P. A292.

123. Harris M.I. Prevalence of NIDDM and impaired glucose tolerance. In: Diabetes in America: diabetes data compiled, 1984.// US Dept. of Health and Human Services, publication no. (NIH) 85-1468: VI-I-31.- Washington, 1986.

124. Hasan F.B. The prevalence of hepatitis В and hepatitis С virus in diabetic patients./ Hasan F.B., Erdem I., Turan T.G., et al.// Marmara Med. J.- 2001.-Vol. 14, N3.-P. 160-4.

125. Herman W.H. Diabetes mellitus in Egypt: risk factors and prevalence./ Herman W.H., АН M.A., Aubert R.E., et al.// Diabet. Med.- 1995.- Vol. 12, N 12.-P. 1126-31.

126. Hiltunen L. Prevalence of diabetes mellitus in an elderly Finnish population./ Hiltunen L., Luukinen H., Koski K., et al.// Diabet Med.- 1994.- Vol. 11,N3.- P. 241-9.

127. HLA class II induction in human islet cells by interferon-gamma plus tumor necrosis factor or lymphotoxin./ Pujol-Borell R., Todd I., Doshi M. et al. // Nature.- 1989.- Vol. 326, № 6110.- P. 304-306.

128. Hofmann C. Altered gene expression for tumor necrosis factor-alpha and its receptors during drug dietary modulation of insulin resistance./ Hofmann C., Lorenz K., Braithwaite S.S. et al.// Endocrinology.- 1994.- Vol. 134, № 1,-P. 264-270.

129. Hotamisligil G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor alpha: Direct role in obesty-linked insulin resistance./ Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M.// Science.-1993.- Vol. 259, № 5091.- P. 87-91.

130. Hotamisligil G.S. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor./ Hotamisligil G.S., Murray D.L., Choy L.N., Spiegelman B.M.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.- Vol. 91, № 11.- P. 4854-4858.

131. Jacob C.A. Tumor necrosis factor alpha in autoimmunity: pretty girl or old witch?// Immunol. Today.- 1992.- Vol. 13, № 4.- p. 122-125.

132. Jakob C.O. Monocional anti-tumor necrosis factor antibody renders nono-bese diabetic mice hypersensitive to irradiation and enhances insulitis development./ Jakob C.O., Aiso S., Schreiber R.D., et al. // Int. Immunol.-1992.-Vol. 4.-P. 611-614.

133. Janka H.U. Epidemiology of diabetes mellitus: prevalence, incidence, pathogenesis, and prognosis./ Janka H.U., Michaelis D.// Z. Arztl. Fortbild. Qualitatssich.- 2002.- Vol. 96, N 3.- P. 159-65.

134. Johnson S. Diabetes mellitus in the First Nations population of British Columbia, Canada. Part 3. Prevalence of diagnosed cases./ Johnson S., Martin

135. D., Sarin С J/ Int. J. Circumpolar. Health.- 2002.- Vol. 61, N 3.- P. 260-4.

136. Kadiki O.A. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in Benghazi Libya./ Kadiki O.A., Roaeid R.B.// Diabetes Metab.- 2001,-Vol. 27, N 6.- P. 647-54.,

137. Kado S. Circulating levels of interleukin-6, its soluble receptor and inter-leukin-6/interleukin-6 receptor complexes in patients with type 2 diabetes mellitus./ Kado S., Nagase Т., Nagata N.// Acta Diabetol.- 1999.- Vol. 36, N 1-2.- P. 67-72.

138. Kakumu S. Association of chronic HCV infection and diabetes mellitus among Japanese populations./ Kakumu S., Tagaya Т., Fukuzawa Y., et al.// Hepatology.- 2000.- Vol. 32, N 4 (pt. 2).- P. 543A.

139. Kanalen M.B. Effects of lymphotoxin and tumor necrosis factor on endothe-lial and- connective tissue cell growth and function./ Kanalen M.B., Smith

140. E.A., Soma Y., et al. //Clin. Immunol. Immunopathol.- 1988.- Vol. 49, № 2.-P. 261-272.

141. Karim A. Prevalence of diabetes mellitus in a Saudi community./ Karim A., Ogbeide D.O., Siddiqui S., Al-Khalifa I.M.// Saudi Med. J.- 2000.- Vol. 21, N5.-P. 438-42.

142. Karki P. Prevalence of non-insulin dependent diabetes mellitus in urban areas of eastern Nepal: a hospital based study./ Karki P., Baral N., Lamsal M., et al.// Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health.- 2000.- Vol. 31, N 1.-P. 163-6.

143. Katsuki A. Serum levels of tumor necrosis factor-alpha are increased in obese patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus./ Katsuki A., Sumida Y., Murashima S., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1998.- Vol. 83, N3.-P. 859-62'.

144. Keen H. The Bedford survey: a critique of methods and findings.// Proc. Roy. Soc. Med.- 1964.- Vol. 57.- P. 196-202.

145. Khebir B.V. Changing prevalence of diabetes mellitus amongst rural Malays in Kuala Selangor over a 10-year period./ Khebir B.V., Osman A., Khalid В .A.//Med. J. Malaysia.- 1996.- Vol. 51, N 1.- P. 41-7.

146. Kim S.G. Prevalence of diabetes mellitus in the elderly of Namwon County, South Korea./ Kim S.G., Yang S.W., Jang A.S., et al.// Korean J. Intern. Med.-2002.-Vol. 17, N3.-P. 180-90.

147. Knobler H. Higher incidence of diabetes in liver transplant recipients with hepatitis С./ Knobler H., Stagnaro-Green A., Wallenstein S., et al.// J. of Clin. Gastroenterology.- 1998.- Vol. 26, N 1.- P. 30-33.

148. Knobler H. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis С virus infection./ H. Knobler, R. Schihmanter, A. Zi-froni.// Mayo. Clin. Proc.- 2000,- Vol. 75, N 4.- P. 335-359.

149. Knobler H. Tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistance may mediate the hepatitis С virus-diabetes association./ Knobler H., Zhornicky Т., Sandler A., et al.// Am. J. Gastroenterol.- 2003.- Vol. 98, N 12.- P. 27512756.

150. Kosar Y. Glucose intolerance in chronic С hepatitis patients in Turkey./ Ko-sar Y., Dagli U., Oguz P., et al.// Turkish J. of Gastroenterology.- 1996.-Vol. 7, N4.-P. 289-292.

151. Kuzuya T. Prevalence of diabetes mellitus in Japan compiled from literature.// Diabetes Res. Clin. Pract.- 1994.- N 24.- P. 15-21.

152. Laakso M. Hyperglycaemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes.// Diabetes.- 1999.- Vol. 48.- P. 937-942.

153. Levin'S., Hahn T.// Clin. Exp: Immunol.- 1985.- Vol. 60.- P. 267-273.

154. Lopatynski J. The prevalence of type II diabetes mellitus in rural urban: population over 35 years of age in Lublin region (Eastern Poland):/ Lopatyn-ski J., Mardarowicz G., Nicer Т., et al.// Pol. Arch. Med. Wewn.- 2001.-Vol. 106,N3.-P; 781-6.

155. Lopes E.P. Exacerbation of type 2" diabetes mellitus during interferon-alfa therapy for chronic hepatitis В./ Lopes E.P., Oliveira P.M-,. Silva A.E., et al.// Lancet- 1994.- Vol. 343.- P. 244.

156. Lopez-Virella M.F. Modified lipoproteins, cytokines and macrovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus./ Lopez-Virella M.F., Virella G.// Ann. Med.- 1996.- N 4.- P. 347-354.

157. Malaguarnera M. Interleukin-6 in hepatitis С cirrosis./ Malaguamera M., Trovato B.A., Laurino A., et al.// Panminerva Med.- 1996,- N 4.- P. 207210.

158. Mimesis E.K. Abnormal glucose tolerance: in chronic hepatitis В and С in Greece: Prevalence and risk factors./ Manesis.E.K., Mavrogiannaki A.,- Si-akavellas E., et al.// Hepatology.- 2001,- Vol. 34, N 4 (pt. 2).- P. 573A.

159. Mangia A. HCV and diabetes mellitus: evidence for a negative association./ Mangia A., Schiavone G., Lezzi G., et al:// Americ. J. of Gastroenterology.-1998.- Vol. 93, N 12.-P. 2363-7.

160. Mason A.L. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis С virus infection./ A.L. Mason, J. Y. Lau, N. Hoang et al.// Hepatology.- 1999.- Vol. 29^ N2.- P. 328-333.

161. Masumoto T. Serum IL-8 levels and localization of IL-8 in liver from patients with chronic viral hepatitis./ Masumoto Т., Ohkubo K., Yamamoto K., et al.// Hepatogastroenterology.- 1998.- Vol. 45, N 23,- P. 1630-1634.

162. Mehta S.H. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis С virus infection in the United States./ Mehta S.H., Brancati F.L., Sulkowski M.S., et al.// Ann. of Int. Med.- 2000.- Vol. 133, N 8.- P. 592-9.

163. Mehta S.H. Association between hepatitis С virus infection and diabetes mellitus./ Mehta S.H., Strathdee S.A., Thomas D.L.// Epidemiologic Reviews.- 2001.- Vol. 23, N 2.- P. 302-12.

164. Mehta S.H. Hepatitis С virus infection and incident type 2 diabetes./ Mehta S.H., Brancati F.L., Strathdee S.A., et al.// Hepatology.- 2003.- Vol. 38, N l.-P. 50-6.

165. Mels G.C. Role of hepatitis В virus infection in chronic liver disease of diabetic patients: a case-control study./ G.C. Mels, G. Bettale, G. Bellatti et al.// Acta. Diabetol. Lat.- 1986.- Vol. 23, N 1.- P. 29-34.

166. Missale G. Cytokine mediators in acute inflammation and chronic course of viral hepatitis./ Missale G., Ferrari C., Fiaccadori F.// Ann. Ital. Med. Int.-1995,-Vol. 10,N l.-P. 14-18.

167. Muller C. Interleukin-6'production by peripheral blood monocytes in patients with chronic liver disease and acute viral hepatitis./ Muller C.,

168. Zielinski C.C.I I J. Hepatol.- 1992.- Vol. 15, N 3.- P. 372-377.

169. Muller C. Reduced production of immunoreactive interleukin-1 by peripheral blood monocytes of patients with acute and chronic viral hepatitis./ Muller C., Knoflach P., Zielinski С .С.// Dig. Dis. Sci.- 1993.- Vol. 38, N 3.-P. 477-481.

170. Napoli J. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines./ J. Na-poli, G.A. Bishop, P.H. McGuinness et al.// Hepatology.- 1996,- Vol. 24. -P. 759-765.

171. Negishi K. Subcutaneos infenction of tumor necrosis factor-alpha suppresses autoimmune diabetes in BB/W rats./Negishi K., Takaei S., Shunto S. et al.// Diabetes.- 1991.- Vol. 40 (Suppl. 1) P. 54A.

172. Okan V. Increased frequency of HCV but not HBV infection in type 2 diabetic patients in Turkey./ Okan V., Araz M., Aktaran S., et al.//Int. J. of Clin. Pract.- 2002.- Vol. 56. N 3.- P. 175-7.

173. Onyekwere C.A. Prevalence of serological markers of chronic hepatitis В virus infection in diabetics in the Lagos University Teaching Hospital, Lagos./ Onyekwere C.A., Anomneze E.E., Wali S.S.// Niger. Postgrad. Med. J.-2002.-Vol. 9, N 3.- P. 129-33.

174. Orr P.H. Prevalence of diabetes mellitus and obesity in the Keewatin District of the Canadian Arctic./ Orr P.H., Martin B.D., Patterson K., et al.// Int. J. Circumpolar Health.- 1998.- Vol. 57, N 1.- P. 340-7.

175. Paraschiv C. The pathological mechanisms of glycoregulation disturbances in chronic hepatitis В and C.I Paraschiv C., Graur M., Butnariu G., et al.// Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi.- 2002.-Vol. 107, N 2.- P. 294-7.

176. Pazdiora P. Markers of viral hepatitis В in diabetic patients./ Pazdiora P.,- 124

177. Topolcan О.// Prakticky Lekar.- 1997.- Vol. 77, N 4.- P. 180-182.

178. Perusicova J. Epidemiology of diabetes mellitus in Prague./ Perusicova J., Neuwrit K.- Prague, 1992.- P. 76-97.

179. Petit J.M. Risk factors for diabetes mellitus and early insulin resistance in chronic hepatitis C./ Petit J.M., Bour J.B., Galland-Jos C., et al.// J. of Hepa-tology.- 2001.- Vol. 35, N 2.- P. 279-83.

180. Petrovicova A. Insulin-dependent diabetes mellitus as a possible sequelae of treatment of viral hepatitis with interferon-alpha.// Epidemiol. Mikrobiol. Imunol.- 2000,-Vol. 49, N4,-P. 158-161.

181. Pfeiffer A. Circulating tumor necrosis factor alpha is elevated in male but not in female patients with type II diabetes mellitus./ Pfeiffer A., Janott J., Mohlig M, et al.// Horm. Metab. Res.- 1997.- Vol. 29, N 3.- P. 111-114.

182. Picerno I. Is diabetes mellitus a risk factor for HCV infection?/ Picerno I., Di Pietro A., Spataro P., et al.// Ann. Ig.- 2002,- Vol. 14, N 6,- P. 473-7.

183. Pirovino M., Aguet M., Huber MУ/ Hepatology.- 1986.- Vol. 6, N 4.- P. 645647.

184. Qureshi H. Diabetes mellitus is equally frequent in chronic HCV and HBV infection./ Qureshi H., Ahsan Т., Mujeeb S.A., et al.// J. of the Pakistan Med. Ass.- 2002.- Vol. 52, N 7.- P. 280-3.

185. Rajala U. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in a middle-aged Finnish population./ Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., et al.// Scand. J. Prim. Health Care.- 1995.- Vol. 13, N 3.- P. 222-8.

186. Rathmann W. High prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in Southern Germany: Target populations for efficient screening. The KORA survey 2000./ Rathmann W., Haastert В., Icks A., et al.// Diabetologia.- 2003.- Vol. 46, N2.-P. 182-9.

187. Reiser M., Marousis C.G., Nelson D.R. et al.// J. Hepatol.- 1997.- Vol. 26, N 3.- P. 471-478.

188. Rockwood K. Prevalence of diabetes mellitus in elderly people in Canada:report from the Canadian Study of Health and Aging./ Rockwood K., Tan M., Phillips S., McDowell I.// Age Ageing.- 1998,- Vol. 27, N 5.- P. 573-7.

189. Romano-Carratelli C. HLA class II antigens and interleukin-1 in patients affected by type-II diabetes mellitus and hyperlipemia./ Romano-Carratelli C., Galdiero ML, Bentivoglio C., et al.// J. Med.- 1993.- Vol. 24, N 1.- P. 28-34.

190. Ross R. The process of atherogenesis-cellular and molecular interaction from experimental animal models to human./ Ross R., Aiuss L.// Diabetolo-gia.- 1992.- Vol. 35.-P. 34-40.

191. Rudoni S. HCV infection and diabetes mellitus: influence of the use of finger stick devices on nosocomial transmission./ Rudoni S., Petit J.M., Bour J.B., et al.// Diabetes and metabolism.- 1999.- Vol. 25, N 6.- P. 502-5.

192. Ryu J.K. Association of chronic hepatitis С virus infection and diabetes mellitus in Korean patients./ Ryu J.K., Lee S.B., Hong S.J., et al.// Korean J. Int. Med.- 2001.- Vol. 16, N 1.- P. 18-23.

193. Sagara M. Inhibition with N-acetylcysteine of enhanced production of tumor necrosis factor in streptozotocin-induces rats./ Sagara M., Satoch J., Zhu X.P. et al.// Clin. Immunol. Immunopathol.- 1994.-Vol. 71, № 3.- P. 333337.

194. Sandberg J.O. Treatment with an interleukin-1 receptor antagonist protein prolongs mouse islet allograft survival./ Sandberg J.O., Eizirik D.L., Sandier S. et al. // Diabetes.- 1993.- Vol. 42, №12.- P. 1845-1851.

195. Sangiorgio L. Increased frequency of HCV and HBV infection in type 2 diabetic patients./ Sangiorgio L., Attardo Т., Gangemi R., et al.// Diabetes Res. Clin. Pract.- 2000.- Vol. 48, N2.- P. 147-151.

196. Saton J. Recombinant human tumor necrosis factor-a suppresser autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice./ Satoh J., Seino H., Abo T. et al. // J. Clin. Invest.-1989.- Vol. 84.- P. 1345-1348.

197. Sheron N. Tumor necrosis factor to treat chronic hepatitis В virus infection./ Sheron N., Lau J.N., Daniels H. et al.// Lancet.- 1990.- Vol. 336.- P. 321322.

198. Simo R. High prevalence of hepatitis С virus infection in diabetic patients./ R. Simo, C. Hernandez, J. Genesca et al.// Diabetes Care.- 1996.- Vol. 19, N 9.-P. 998-1000.

199. Singh R.B. Prevalence of type 2 diabetes mellitus and risk of hypertension and coronary artery disease in rural and urban population with low rates of obesity./ Singh R.B., Bajaj S., Niaz M.A., et al.// Int. J. Cardiol.- 1998.- Vol. 66, N1.- P. 65-72.

200. Skolnik E.Y. Inhibition of insulin receptor signaling by TNF: potential role in obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus./ Skolnik E.Y., Mar-cusohn J.// Cytokine Growth Factor Rev.- 1996,- Vol. 7, N 2.- P. 161-73.

201. Sotiropoulos A. Low prevalence of hepatitis С virus infection in Greek diabetic patients./ A. Sotiropoulos, T.A. Peppas, E. Skliros et al.// Diabet. Med.- 1999.- Vol. 16, N 3.- P. 250-252.

202. Spano C. Hepatitis В virus markers in diabetic patients./ C. Spano, S. Patti, P. Mondello et al.// Infection.- 1980.- N 5.- P. 219-220.

203. Stein J.H. The high prevalence of abnormal glucose tolerance in the Cherokee Indians of North Carolina./ Stein J.H., West K.M., Robey J.M., et al.// Arch. Int. Med.- 1965.- Vol. 116.- P. 843-45.

204. Stern E. Prevalence of diabetes mellitus among workers in Israel: a nationwide study./ Stern E., Raz I., Weitzman S.// Acta Diabetol.- 1999.- Vol. 36,1. N4.-P. 169-72.

205. Suarez-Pinzn W.L. Mechanisms of cytokine-induced destruction of rat insulinoma cells: the role of nitric oxide./ Suarez-Pinzn W.L., Strynadka K., Schulz R., et al.// Endocrinology.- 1994.- Vol. 134.- P. 1006-1010.

206. Szurkowska M. Prevalence of type II diabetes mellitus in population of Krakow./ Szurkowska M., Szybinski Z., Nazim A., et al.// Pol. Arch. Med. Wewn.- 2001.- Vol. 106, N 3.- P. 771-9.

207. Thefeld W. Prevalence of diabetes mellitus in the adult German population.// Gesundheitswesen.- 1999.- Vol. 61.- P. 85-9.

208. Tomer Y. Infections and autoimmune endocrine disease./ Y. Tomer, T.F. Davies.// Ballieres Clin. Endocrinol. Metabol.- 1995.- Vol. 9, N 1.- P. 47-70.

209. Torre D. Serum levels of interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor in patients with acute viral hepatitis./ Torre D., Zeroli C., Giola M., et al.// Clin. Infect. Dis.- 1994.- Vol. 18, N 2.- P. 194198.

210. Vazquez Robles M. The prevalence of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the associated risk factors in a population of Mexico, D. F./ Vazquez Robles M., Romero Romero E., Escandon Romero C.// Gac. Med. Мех.1993.-Vol. 129, N3.-P. 191-9.

211. Von Herrath M.G. Role of virus in the loss of tolerance to self-antigen and in autoimmune diseases./ M.G. von Herrath, M.B. Oldstone.// Tronds Microbiol.- 1995.- Vol. 3, N 11.- P. 424-430.

212. Wang C.S. Community-based study of hepatitis С virus infection and type 2 diabetes: an association affected by age and hepatitis severity status./ Wang C.S., Wang S.T., Yao W.J., et al.// Am. J. Epidemiol.- 2003.- Vol. 158, N 12.- P. 1154-60.

213. Weber P. The prevalence of diabetes mellitus in the elderly in two regions of the Czech Republik./ Weber P., Vanik J., Kocourkova B.// Z. Gerontol.-1993.-Vol. 26, N3.-P. 195-8.

214. West R.M. Epidemiology of diabetes and its vascular lesions./ R.M. West.-New York: Elsevier, 1978.- P. 1-13.

215. Whitehead R.P. Diabetes mellitus in cancer patients treated with combination interleukin 2 and alpha-interferon.// Whitehead R.P., Hauschild A., Christophers E., et al.// Cancer Biother.- 1995.- Vol. 10, N 1.- P. 45-51.

216. Wilkerson H.L.C. Diabetes in a New England town: a study of 3516 persons in Oxford./ Wilkerson H.L.C., Krall L.P.// J.A.M.A.- 1947.- Vol. 135.-P. 209-216.

217. Winkler G. Increased interleukin-12 plasma concentrations in both, insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus./ Winkler G., Dworak O., Salamon F., et al.// Diabetologia.- 1998.- Vol. 41, N 4.- P. 488.

218. Winkler G. Tumor necrosis factor-alpha; a possible pathogenic factor in obesity in insulin resistant and non-insulin-dependent diabetes mellitus?/ Winkler G., Salamon F., Simon K., et al.// Orv. Hetil.- 1998.- Vol. 139, N 27.- P. 1627-32.

219. World Health Organization. WHO Expert Committee on Diabetes Millitus/ Second Report.// Technical Report Series 646.- Geneva: WHO, 1980.- P. 180.

220. Yagoda A.V. Synthesis of tumor necrosis factor-alpha and interleukin 6 inchronic viral liver diseases./ A.V. Yagoda, N.I. Geyvandova, D.S. Tsu-prunova et al.// World Congress of Gastroenterol. Austria, Vienna,. 1998; (Abstr.: ExhB2297).

221. Yamada K. Nitric oxide and nitric oxide syntase mRNA induction in mouse islet cells by interferon-gamma plus tumor necrosis factor-alpha:/ Yamada1 K., Otabe S., Inada C. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1993.-Vol. 197, №1.- P. 22-27.

222. Yang S.Q. Relationship between chronic hepatitis С and type II diabetes mellitus./ Yang S.Q;, Chen M.S., Jiang D., et al.// Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi.- 2003.- Vol. 17, N 1.- P. 46-9.

223. Yoffe B. Extrahepatic hepatitis В virus DNA sequences in patients with acute hepatitis 13 infection./ B. Yoffe, D.K. Burns, U.S. Bhaff et al.// Hepa-tology.- 1990,- Vol. 12, N 2,- P. 187-192.

224. Yoshihito K. Hepatitis С and diabetes mellitus./ Yoshihito K., Takahashi M., Haruhito Т., et al.//Japanese J'Clin. Med.-2002.-Vol. 60; N10;-P:,633-6:

225. Yu Y. The effect of tumor necrosis factor alpha on hepatic necrosis? in viral hepatitis./ Yu Yv, Si^ G., Lang Z.// Zhonghua Nei Ke Za ZhL- 1996> VoL35, N l.-P. 28-31.

226. Zargar А.Н. Prevalence of type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in the Kashmir Valley of the Indian subcontinent./ Zargar A.H., Khan A.K., Masoodi S.R., et al.// Diabetes Res. Clin. Pract.- 2000.-Vol. 47, N 2.-P. 135-46.

227. Zavaroni I. Effect of age and environmental factors on glucose tolerance and insulin secretion in a worker population;/ Zavaroni;!., Dall'Aglio E., Bruschi F://L Am.Ger. Soc.- 1986.-Voh.34.- P: 271-5;

228. Zein N.N. Prevalence of diabetes mellitus in patients with end-stage liver cirrhosis due to hepatitis C, alcohol and cholestatic disease./ N.N. Zein, A.S; Abdulkarim, R.H. Wiesner et al;// J. Hepatol.- 2000.- Vol. 32, N 2.- P. 209217.

229. Zein C.O. Hepatitis С virus infection as a risk factor for development of type2 diabetes mellitus: A prospective cross-sectional study./ Zein C.O., Basu A., Metwally M.A., et al.// Hepatology.- 2002.- Vol. 36, N 4 (pt 2).- P. 352A.

230. Zhang D. Tumour necrotic factor (TNF) in the pathogenesis of liver necrosis in viral hepatitis and strategy for its prevention and treatment.// Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 1990.- Vol. 70, N 8.- P. 438-441.

231. Zhang Y. An investigation on the prevalence of diabetes mellitus among 336 health workers./ Zhang Y., Wang D.// Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.- 1999.- Vol. 20, N2,- P. 98-101.

232. Zimmet P. Kelly West Lecture 1991 Challenges in diabetes epidemiology - From west to the rest.// Diabetes Care.- 1992.- Vol. 15.- P. 232-52.

233. Zinman B. Circulating tumor necrosis factor-alpha concentrations in a native Canadian population with high rates of type 2 diabetes mellitus./ Zinman В., Hanley A.J., Harris S.B., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999.- Vol. 84, N1.-P. 272-8.