Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии (F 40/41) у детей

На правах рукописи

КОЗИНА ГАЛИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ АДЕНОВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ (Р 40/41) У ДЕТЕЙ

14.01.09. - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

- / ФЕ9 ЗОЮ

003491886

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФГУН «ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ)

РОСПОТРЕБНАДЗОРА

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГОУВПО Рособразования

Горелов Александр Васильевич

Феклисова Людмила Владимировна Боковой Александр Григорьевич сий университет Дружбы народов»

Защита диссертации состоится « 26 » февраля 2010 года в час. 3 ¿'мин. на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно -исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан « Ад » января 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Горелов Александр Васильевич

Актуальность проблемы

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени занимают ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по частоте только гриппу и острым респираторным инфекциям. Ежегодно на территории России заболевает ОКИ свыше 500 ООО детей, большая часть из которых приходится на пациентов раннего возраста (Учайкин В.Ф.,2007; Феклисова JI.B. 2007). В соответствии с официальной статистикой Федерального центра Госсанэпиднадзора РФ, в 2008 году в России этиология ОКИ была установлена только у 31,9% пациентов (Онищенко Г.Г., 2008). В последние годы вирусные агенты занимают ведущее место среди этиологических факторов ОКИ у детей во всем мире (около 70% острых диарей вызывается ими) (Подколзин А.Т., 2003; Горелов A.B.,2005). Число бактериальных кишечных инфекций значительно снизилось и составляет 7-10%. Увеличилось число микст-инфекций (вирусно-бактериальных) до 15-17% (Новокшонов A.A.,2006; Тихомирова 0.в.,2006). Значительная доля среди ОКИ неустановленной этиологии принадлежит вирусным гастроэнтеритам, которые занимают одно из ведущих мест в структуре ОКИ, особенно, у детей раннего возраста. Вирусные гастроэнтериты обусловлены такими инфекционными агентами, как ротавирусы, аденовирусы, калицивирусы, астровирусы, коронавирусы, торовирусы (Горелов A.B.,2005; Wilhelmi I.,2003; Glass R.2005; Gomez Lopez A.,2001). По литературным данным известно, что значительная роль в развитии острых диарей принадлежит аденовирусам, относящимся к серотипам 40 и 41, которые входят в группу F (Ad40/41). Впервые Ad40/41, принадлежащие к семейству Adenoviridae, были идентифицированы в 1975 году с помощью электронной микроскопии в образцах фекалий младенцев и детей, страдающих ОКИ (Horwitz M.S.,1998; Beque Е.,2004). Из-за тропизма к желудочно-кишечному тракту эти два серотипа Ad40/41 названы «кишечными» аденовирусами (EAds) (Jacobsson P.,1979).

EAds были обнаружены у 1% - 38% детей, больных ОКИ, в Австралии, Корее, Соединенных штатах, Франции, Германии, Таиланде, Великобритании, Южной Африке, Китае, Швейцарии, Финляндии, Италии, Бразилии, Нидерландах и Иране, а также - до 2% у здоровых детей (Basu G.,2003; Cevenini R.,1987; Cruz J.,1990; Herrmann J.,1988; Grimwood K.,1992).

Как показали исследования, проведенные за рубежом, в этиологической структуре острых кишечных инфекций аденовирусы 40/41 занимали второе место после ротавирусов до 90-х годов (Bon F.,1999; Cukor G.,1990; Madeley C.R.,1986; Uhnoo I.,1984). В течение последних 10 лет Ad 40/41 находятся на 3-4м месте, уступая по частоте выявления ротавирусам, норовирусам, реже - астровирусам (Colomba С.,2006; Giordano М.0.,2001; Simpson R.,2003). Несмотря на высокий процент обнаружения EAds в образцах фекалий, клиническое значение этих вирусов в нашей стране остается неясным.

По данным зарубежных авторов, основной клинической формой ОКИ аденовирусной этиологии является острый гастроэнтерит. Рвота, лихорадка и жидкий стул отмечены как наиболее частые клинические симптомы у больных EAds -инфекцией (Beque Е ,2004 Grimwood К.,1995).

з

К сожалению, вирусные ОКИ имеют клинически сходную симптоматику, поэтому методы лабораторной диагностики играют решающую роль в подтверждении диагноза. В последние годы развитие молекулярной систематики вирусов и методов детекции нуклеиновых кислот, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени сделали возможным выявление в исследуемом материале тех вирусов, учет которых был крайне затруднен из-за сложности или невозможности их культивирования методами классической вирусологии (Епифанова Н.В.,2007; Оксанич А.С.,2007; Подколзин А.Т.,2004; Beque Е.,2004; Logan С.,2006). Разработка отечественных тест-систем для ПЦР-диагностики вирусных диарей, открывает перспективу изучения ОКИ аденовирусной этиологии в нашей стране.

Резюмируя все вышеизложенное, следует отметить ограниченность наших знаний о заболеваниях данной этиологии, их фрагментарность в отечественной литературе, что и обосновывает необходимость изучения роли аденовирусов 40/41 в этиологической структуре ОКИ у детей в нашей стране, клинической картины заболевания и разработки стратегии эффективной терапии.

Цель н задачи исследования

Цель исследования: выяснить место аденовирусов (F 40/41) в этиологической структуре острых кишечных инфекций у госпитализированных детей, определить клинические особенности ее течения, эффективность эмпирически назначаемой терапии.

Задачи исследования

1. Определить место EAds- инфекции в структуре ОКИ у детей разного возраста, госпитализированных в стационар в разные сезоны года; выявить частоту носительства Ad 40/41 у здоровых детей.

2. Описать клиническую картину ОКИ аденовирусной этиологии у детей и установить её возрастные особенности.

3. Провести сопоставление клинических особенностей кишечной аденовирусной моно-инфекции и микст-инфекции у детей.

4. Провести дифференциальную диагностику ОКИ аденовирусной этиологии с ротавирусной и норовирусной инфекциями.

5. Ретроспективно оценить эффективность эмпирической терапии ОКИ аденовирусной этиологии у детей.

Научная новизна исследования

Впервые в Российской Федерации:

- установлена этиологическая роль аденовирусов серотипов 40/41 в возникновении ОКИ у госпитализированных в стационар детей в разные сезоны года и в разных возрастных группах; определена частота выявления Ad 40/41 у здоровых детей;

- выявлены клинические особенности EAds moho и микст-инфекции у детей; установлены дифференциально - диагностические различия кишечной аденовирусной инфекции и ОКИ другой вирусной этиологии (ротавирусная и норовирусная инфекции);

- показана эффективность энтеросорбентов и пробиотиков и неэффективность антибиотиков в терапии EAds moho и микст-инфекции у детей.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование расширяет знания практических врачей и нацеливает на оптимизацию диагностического поиска с целью уточнения этиологии ОКИ, подчеркивает необходимость широкого внедрения молекулярно - генетических методов (ПЦР) диагностики в повседневную рутинную практику. Установлено, что Ad 40/41 являются этиологическим фактором возникновения острых кишечных инфекций, протекающих в форме гастроэнтерита. Обоснован оптимальный алгоритм стартовой терапии, предусматривающий применение в составе комплексной терапии энтеросорбентов в сочетании с пробиотиками.

Внедрение полученных результатов

Полученные результаты внедрены в практику работы кишечных отделений детской инфекционной больницы №5 г. Москвы.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсувдены на: XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 19-22 февраля 2008 г.); VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2007» (Москва, 28-30 ноября 2007 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 8-10 октября 2008 г.); I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 30 марта - 1 апреля 2009 г.); научно-практической конференции молодых ученых «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва, 24-25 ноября 2009г.) По материалам диссертации опубликовано 8 работ, том числе, 2 - в изданиях, рекомендованных в перечне ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 120 литературных источников (21 - отечественных и 99 - зарубежных). Иллюстративный материал представлен 41 таблицей, 22 рисунками и 2 клиническими примерами.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в течение 2005-2009 гг. на базе 5 Детской инфекционной больницы г. Москвы (главный врач - C.B. Золотавин). Лабораторная диагностика ОКИ методом ПЦР выполнена на базе Центра молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (руководитель к.м.н. Г.А. Шипулин).

В настоящую работу были включены данные о больных, госпитализированных в отделения кишечных инфекций ДИБ №5 г. Москвы в период с февраля 2005 по апрель 2009гг. Всего обследовано 2360 детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет. Все

обследованные дети были разделены на четыре возрастные группы: от 1 месяца до 1 года (43,9%), с года до 3 лет (39,3%), с 3 до 7 лет (12,4%), старше 7 лет (4,4%).

У 97 (4,1%) детей была диагностирована ОКИ аденовирусной этиологии. Из них детей до 1 года было 28,9%, с года до 3 лет - 48,4%, с 3 до 7 лет - 16,6%, старше 7 лет - 3,1%. У большинства пациентов (70,1%) заболевание развилось на неблагоприятном преморбидном фоне, наиболее часто (у 38,1%) отмечали отягощенный аллергоанамнез, у 14,4% - перенесенные ОКИ в анамнезе. Среди всех больных с EAds - инфекцией несколько больше было девочек (52,6%). Обращение за медицинской помощью происходило, в среднем, на 2,8±1,1 сутки. Длительность пребывания в стационаре составила, в среднем, 6,3±2,8 койко-дней. С выздоровлением выписывались 70,1% пациентов. 1/4 детей выписывались без клинического выздоровления (с неустойчивым стулом) по просьбе родителей и переходили под наблюдение участкового врача. Среди сопутствующих заболеваний у пациентов с EAds-инфекцией были выявлены: инфекция мочевыводящих путей - у 5,1%, кандидоз слизистой оболочки рта - у 4,1%, ОРЗ - у 9,3%, атопический дерматит - у 12,4%, аллергическая реакция по типу крапивницы на лекарственные средства - у 6,5% детей.

Для анализа клинической картины ОКИ, вызванных аденовирусами серотипов 40/41, детально проанализировали архивные истории болезни 97 детей за период 2005-2009 гг. Из них 44 (45,4%) обследованных детей было с лабораторно подтвержденной EAds моноинфекцией и 53 (56,4%)- с кишечной аденовирусной микстинфекцией. При этом из всех сочетанных инфекций преобладали ассоциации кишечных аденовирусов с ротавирусами (35,8%) и с норовирусами (20,7%), остальные комбинации наблюдались реже. У 28,3% детей Ad 40/41 сочетались с 2-мя возбудителями одновременно, в том числе, у 15% отмечались ассоциации аденовирусов с ротавирусами и норовирусами, а у 1,9% - с норовирусами и астровирусами. Таким образом, вирусно-вирусные ассоциации выявлены у 77,4% детей.

При анализе клинической картины ОКИ аденовирусной этиологии степень тяжести заболевания оценивали по общепринятым рекомендациям (Горелов A.B., Милютина Л.Н., Усенко Д.В., М. 2005).

Для выявления особенностей клинического течения EAds моно-инфекции у детей разного возраста проведен сравнительный анализ клинической картины в трех возрастных группах. Первую группу составили 15 детей с 1 месяца до 1 года; 2-ю группу - 17 человек с 1 года до 3 лет, Зю группу - 12 детей старше Зх лет.

Для выявления особенностей клинического течения EAds моноинфекции и микстинфекции, ассоциированной с другими кишечными вирусами (ротавирусами, норовирусами и астровирусами), проведен сравнительный анализ в двух группах детей: 1-44 ребенка с кишечной аденовирусной моно-инфекцией, II - 41 ребенок с микст-инфекцией.

Для выявления особенностей клинического течения кишечной аденовирусной инфекции в сравнении с ОКИ, вызванными другими кишечными вирусами, нами проведен анализ историй болезни детей с лабораторно подтвержденными моноинфекциями разной этиологии. Из пациентов с верифицированным этиологическим диагнозом вирусной моно-инфекции были выделены 3 группы: 1-ю

б

группу составили 44 больных ОКИ аденовирусной этиологии; 2-ю группу - 30 больных ротавирусной инфекцией; 3-ю - 30 больных норовирусной инфекцией.

Для оценки эффективности терапии больных с острой кишечной инфекцией аденовирусной этиологии нами проведен анализ в 2-х группах пациентов со среднетяжелой формой болезни в форме острого гастроэнтерита - получавших (II -II) и не получавших антибактериальные препараты (I - 23). Также мы провели сравнительную оценку разных подходов этиопатогенетической терапии больных с аденовирусным гастроэнтеритом в составе моно и микст-инфекций в двух подгруппах: 1а-13 детей, получавших смекту и линекс, Иб- 10 детей, получавших энтеросгель и аципол.

В группу сравнения для выявления здорового носительства включены данные о 113 детях, у которых в анамнезе на протяжении 2-х недель отсутствовала диарейная симптоматика и лихорадочная реакция. 40 из них находились на санаторно-курортном лечении на базе Центрального детского клинического санатория «Малаховка», 75 здоровых детей наблюдались в детских поликлиниках г. Москвы (обследование проводили круглогодично ежемесячно с апреля 2005 по декабрь 2005гг. и с февраля 2007 по март 2008 гг.). Аденовирусы серотипов 40/41 были обнаружены у 1 (0,9%) пациента данной группы, не кишечные аденовирусы также у 1 (0,9%) здоровых детей, что согласуется с данными зарубежных источников, где отмечена возможность бессимптомного носительства кишечных аденовирусов в 1-2% случаев и не кишечных аденовирусов в 1,5-6,5% (Basu G.,2003; Szucs G.,1998; Bryden A.,1997; Vizzi E., 1996).

Отдельно проводили обследование 37 детей, госпитализированных в отделение сочетанных (острых респираторных вирусных и острых кишечных) инфекций и 245 детей, госпитализированных в отделения респираторной патологии ДИБ №5 г. Москвы. В данных группах пациентов параллельно на вирусы исследовали образцы фекалий и мазки из полости носа и ротоглотки методом ПЦР. У пациентов с сочетанной инфекцией ОРЗ+ОКИ, в образцах фекалий аденовирусы группы F обнаружены не были, однако у 13,5% больных выявлены аденовирусы других групп (у 2-х детей как моно-инфекция, у других - в сочетании с другими возбудителями ОКИ). В мазках из полости носа и ротоглотки аденовирусы обнаружены не были. У пациентов с ОРЗ, в образцах фекалий аденовирусы группы F также не были обнаружены, в мазках из полости носа и ротоглотки выделены аденовирусы других групп у 6,5% больных.

Лабораторное обследование. Всем больным, наряду с клиническим наблюдением, данные которого фиксировали в специально разработанной карте наблюдения за пациентом, проводили рутинное комплексное лабораторное обследование: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, определение кислотно-основного состава крови, копрологическое исследование, анализ кала и соскоб на яйца глистов и простейших. При наличии катаральных симптомов были проведены: исследование мазков из носа на выявление антигенов РС - вирусов, аденовирусов, вирусов гриппа и парагриппа методом ПИФ на основе поликлональных антител в клинической лаборатории ДИБ №5 (зав. лабораторией Г.В. Мельникова); молекулярно -генетическое исследование мазков из носоглотки и ротоглотки методом ПЦР для

7

обнаружения бокавирусов, респираторно-синцитиального (PC) вируса, вирусов гриппа А и В, вирусов парагриппа 1-4 типов, аденовирусов, риновирусов, коронавирусов, метапневмовируса, а также Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae (зав. лабораторией к.б.н. С.Б. Яцышина).

Для уточнения этиологии ОКИ всем больным проводилось бактериологическое исследование фекалий на патогенные, а детям раннего возраста - и условно патогенные возбудители ОКИ (зав. бак. лабораторией ДИБ №5 Е.П. Гулид); ИФА для обнаружения антигена ротавируса (врач - вирусолог А.И. Косоротикова), серологическое исследование крови методом РПГА с антигенами сальмонелл, шигелл и иерсиний на 2й неделе заболевания по показаниям (зав. бак. лабораторией ДИБ №5 Е.П. Гулид). Всем больным в первые сутки поступления в стационар, наряду с индикацией аденовирусов серотипов 40/41, проведено ПЦР-тестирование образцов фекалий на наличие нуклеиновых кислот ротавирусов, калицивирусов, астровирусов, сальмонелл, кампилобактеров, шигелл и энтероинвазивных эшерихий (ЭИЭ) -совместно с сотрудниками центра молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (руководитель отдела к.м.н. Шипулин ГЛ., зав. лабораторией к.м.н. Подколзин А.Т.). По показаниям проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости (исследование осуществлялось врачом ультразвуковой диагностики ДИБ №5 г. Москвы к.м.н. А.А Плоскиревой). Статистическая обработка данных осуществлялась на компьютере с использованием лицензионных программ Microsoft Excel, а также статистического пакета Biostat. Определены процентное выражение ряда данных (%), средняя арифметическая (М), стандартное отклонение (&), средняя ошибка средней величины (т). Для оценки существенности различий параметрических и непараметрических критериев использовали критерий Стьюдента (t), Фишера и критерий Различия считались достоверными при р<0,05, высоко достоверными - при р<0,001, недостоверными при р>0,05.

Результаты исследования

Эпидемиологические особенности острой кишечной инфекции аденовирусной этиологии у госпитализированных детей.

Проведена оценка вклада кишечной аденовирусной инфекции в этиологическую структуру ОКИ в разные годы у детей разного возраста по данным всего периода наблюдения (2360 больных) с февраля 2005 г. по апрель 2009 г., а также круглогодичного обследования пациентов, поступающих в профильный стационар с симптомами ОКИ: 2006 г. (п=395), 2007 г. (п=603), 2008 г. (п=516). Частота выявления аденовирусов серотипов 40/41 в разные годы представлена на рисунке 1. Доля ОКИ аденовирусной природы в этиологической структуре ОКИ у детей в разные годы круглогодичного обследования представлена на рисунке 2.

Установлено, что в разные годы отмечаются незначительные колебания частоты выявления кишечной аденовирусной инфекции от 3,2% (2005 г.) до 5,4% (2008 г.) (р> 0,05). Частота выявления EAds моноинфекции колебалась от 1% до 2,3% в 2006 и 2009 гг., (р>0,05), микстинфекции - от 1,3% до 3,5% в 2005 и 2008 гг., соответственно, (р<0,05).

февраль2005- январь 200С- январь 200"- январь 200S- январь 2009-декабрь 200^ декабрь 2006 декабрь 2007 декабрь 200R апрель 2009

i a EAdí moho инфекция ш EAds млкст пнфезщпя

Рисунок 1. Частота выявления аденовирусов серотипов 40/41 в разные годы (в % от числа обследованных детей).

* р< 0,05 по критерию х2, достоверные различия по сравнению с сезоном 2005г.

2006

шигеллы+ЭИЭ 2%

сальмонеллы 13%

астро вирусы 1%

кампнлобакт«р 10%

норовирусы

23%

аденовирусы 40/41 2%

рота вирусы

49%

2007

камиилобактер шигеллы+ЭИЭ 1"/" 6%

сальмонеллы 13%

астро вирусы

2%

норо вирусы 22%

аденовирусы 40/41 3%

рота вирусы 47%

Рисунок 2. Этиологическая структура ОКИ за 2006, 2007, 2008 годы (в % от числа лабораторно расшифрованных моноинфекций).

В результате проведенного исследования установлено, что в течение 2006 и 2007 гг. аденовирусы серотипов 40/41 занимали в структуре ОКИ шестое место, уступая ротавирусам, норовирусам, сальмонеллам, шигеллам+ЭИЭ, кампилобактерам. лишь в 2008 году - пятое место.

Было небезинтересным провести сравнительную оценку частоты выявления аденовирусов не группы F у больных ОРВИ аденовирусной этиологии и аденовирусов серотипов 40/41 у больных ОКИ. На примере 2006 года установлено, что аденовирусы серотипов 40/41 в 2006 году в составе моно-инфекции встречались у 1% детей, больных ОКИ, а аденовирусы других серотипов достоверно чаще (4,3%) у детей, больных ОРВИ (р<0,05 критерий х2).

Результаты выявления кишечной аденовирусной моно и микст-инфекции у детей разного возраста представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Частота выявления кишечной аденовирусной инфекции у детей разного возраста за весь период исследования._

Обследовано больных ОКИ Всего (п=2360) Из них в возрасте

с 1 мес до 1 года (п=1036)(1) с 1 года до 3 лет (п=928)(2) с 3 до 7 лет (п=292)(3) с 7 до 15 лет (п=104)(4)

EAds, абс. 97 28 47 19 3

EAds, % 4,1 2,7 5* 6,5* 2,8

Достоверность по отношению к 1группе: *р<0,05; **р<0,001 по критериюх~

Наибольшее число ОКИ аденовирусной этиологии выявляли у детей от 3-х до 7 лет и с 1 года до 3 лет, а наименьшее - в возрастных группах младше 1 года и старше 7 лет (6,5% и 5% против 2,7% и 2,8% соответственно, р<0,05, критерий х2)-

Частота выявления ОКИ аденовирусной этиологии в составе моно и микстинфекций у детей разного возраста в разные годы представлена на рисунке 3.

1мес-1год 1-Згода 3-7лет ?-15лет

2006

1мес-1год 1-Згода 3-7лет 7-15лет

в EAds моно инфекция и EAds микст инфекция

2007

2,8

j 2,8

7,4

щщ

ш

ШВж 0

М n ¿ál штр оУ

*12 10 8 6 4 2 0

i 0

f

Т' 4 1 11,1

j __ _ Л .45

'РЙВ I ' ц яйр» 2.7 0

------V

1мес-1год 1-Згода 3-7лет 7-15лет | aEAcls moho инфекция и EAds микст инфекция |

Рисунок 3. Частота выявления ОКИ аденовирусной этиологии у детей разного возраста в разные годы (в % от числа обследованных детей в данном году в данной возрастной группе).

Как видно из рисунка, частота выявления кишечной аденовирусной инфекции у детей разного возраста в разные годы варьирует. Так, в 2005 году EAds в составе как моно, так и микст-инфекций наиболее часто выявляли у детей от 3 до 7 лет (4,1% и 2,7%), а в 2006 году - у детей старше 7 лет (по 7,1%). В 2007 и 2009 гг. EAds моноинфекцию чаще регистрировали в возрастной группе с 3 до 7 лет (3,3% и 11,1%), а микст-инфекцию - у пациентов с 1 до 3 лет (2,9% и 4%). И лишь в 2008 году наибольшее число случаев моно-инфекции выявлено у детей до 1 года (2,8%), а микст-инфекции - с 3 до 7 лет (7,4%), (р<0,05, критерий ■£).

В целом, аденовирусы 40/41 в 2005 , 2008 , 2009 гг. чаще выявляли у детей 37 лет (6,8-11,1%), однако в 2006 году значительно возросла доля детей от 7 до 15 лет (14,2%), в последующие годы аденовирусы в данной возрастной группе не были зарегистрированы (р<0,05, критерий х2)- В 2005, 2007, 2009 гг. у больных до 1 года отмечалась наименьшая частота выявления кишечных аденовирусов - от 1,5 до 3,2%, в 2006 году в данной возрастной группе аденовирусы не были зарегистрированы (р<0,05, критерий х2)-

Результаты обнаружения разных возбудителей кишечных инфекций за весь период исследования у детей разного возраста представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Этиологическая структура ОКИ за весь период исследования у детей разного возраста (в % от числа расшифрованных моно-инфекций)._

Возбудитель ОКИ Возрастные группы

1 мес- 1 год (п=576) (1) 1-3 года (п=606) (2) 3-7 лет (п=212) (3) 7-15 лет (п=68) (4)

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Ас140/41 15 2,6 17 2,8 10 4,7 2 2,9

Ротавирусы 321 55,7** 325 53,6** 91 42,9** 10 14,7*

Норовирусы 125 21,8** 152 25,1** 50 23,6** 11 16,2*

Астровирусы 10 1,7 7 1,2 2 0,9* 1 1,5

Сальмонеллы 63 10,9** 39 6,4* 30 14,6* 18 26,5**

Шигеллы+ЭИЭ 4 0,7* 9 1,5 17 8 25 36,7**

Кампилобактер 38 6,6* 57 9,4** 12 5,7 1 1,5

Достоверность по отношению к EAds моноинфекции у детей одной возрастной группы: *р< 0,05; ** р< 0,001 по критериюх2

В возрастных группах детей до 1 года и от 1 до 3 лет среди расшифрованных моно-инфекций в этиологической структуре ОКИ Ас140/41 занимали пятое место (2,6% и 2,8% соответственно), после ротавирусов, норовирусов, сальмонелл и кампилобактеров. В группе детей от 3 до 7 лет доля Аё40/41 в структуре ОКИ значительно не изменилась и составила 4,7% (шестое место), после ротавирусов, норовирусов, сальмонелл, шигелл+ЭИЭ и кампилобактеров. Среди возбудителей ОКИ у детей старше 7 лет аденовирусы 40/41 также занимали пятое место (2,9%), уступая шигеллам+ЭИЭ, сальмонеллам, норовирусам, ротавирусам.

Ежемесячную частоту выявления аденовирусов серотипов 40/41 у детей оценивали за весь период наблюдения (рисунок 4).

14 7,5

■ ЕАс) моно-инфекция * ЕАс) микст-инфекция

Рисунок 4. Частота выявления аденовирусов серотипов 40/41 по сезонам года в течение всего периода наблюдения (в % от числа образцов, собранных в данном месяце).

При сравнительном анализе результатов обнаружения кишечных аденовирусов в течение всех месяцев наблюдения установлено, что частота выявления аденовирусов 40/41 колеблется от 0,8% (июль) до 12,3% (октябрь), при моно-инфекции - от 0,5% (май) до 4,8% (октябрь), а микст-инфекции - от 0,6% (июнь) до 7,5% (октябрь).

Таким образом, наиболее часто аденовирусы 40/41 регистрировали в осенний период, с пиком выявления в составе как моно, так и микст-инфекции в октябре.

Нами была проанализирована частота обнаружения аденовирусов в разные сезоны года среди других возбудителей ОКИ (рисунок 5).

-аденовирусы 40/41

-ротавирусы

- -норовирусы

■ - -астровир)сы

— сальмонеллы

-шигеллы+ЭИЭ

—кампилобактер

зима (п=353) весна (п=514) лето (п=195) осень (п=400)

Рисунок 5. Частота встречаемости разных возбудителей ОКИ в разные сезоны года за весь период исследования (в % от числа лабораторно расшифрованных моноинфекций).

Установлено, что аденовирусы серотипов 40/41 в составе моноинфекций достоверно чаще выявляли в осенний период, по сравнению с весной и зимой (5,8% против 1,6% и 2,5%, соответственно, р<0,05), с максимальным значением частоты выявления в октябре (9,2%). Ротавирусы достоверно преобладали зимой и весной (51,3% и 67,7%) в сравнении с летом и осенью (35,9% и 37%), с наибольшей частотой обнаружения в апреле (74,5%). Норовирусы достоверно занимали лидирующую позицию в зимние месяцы (31,2%) по сравнению с весной и летом (13,3% и 18,8%), с пиком частоты выявления в январе (31,8%). Сальмонеллы и шигеллы+ЭИЭ превалировали летом (17,9% и 14,4%) и осенью (14,5% и 5,2%), что статистически достоверно по отношению к весенним (6% и 0,4%) и зимним месяцам (7,2% и 1,2%), с наибольшей частотой обнаружения в июле (21,7%) и июне (20%) соответственно. Кампилобактеры достоверно преобладали летом (16,9%) в сравнении с зимой и весной (5,2% и 4,3%), с пиком частоты выявления в июле (25%). Астровирусы на протяжении всего периода наблюдения встречались чаще в осенние месяцы (2%), с наибольшей частотой выявления в октябре (2,8%).

Таким образом, можно заключить, что сезон подъема ОКИ аденовирусной этиологии предшествует подъему других вирусных ОКИ у детей (норовирусных, ротавирусных).

Клинические особенности острой кишечной инфекции аденовирусной этиологии у детей.

Нами проведен анализ особенностей клиники ОКИ аденовирусной этиологии у 44 детей с лабораторно подтвержденной моно-инфекцисй. Кишечная аденовирусная инфекция у детей, госпитализированных в стационар, протекала только в среднетяжелой (56,8%) и легкой (43,2%) формах; тяжелая форма заболевания зарегистрирована не была. Наиболее частой клинической формой болезни был острый гастроэнтерит (70,4%), у 11,4% детей заболевание протекало в форме гастроэнтероколита и энтероколита, у 18,2% - в форме гастрита и энтерита.

Клиника ОКИ аденовирусной этиологии характеризовалась сочетанием гастроинтестинальных нарушений и интоксикационного синдрома. Начальным симптомом заболевания у половины детей был жидкий стул, у трети - лихорадка. У большинства детей с ЕАсЬ-инфекцией отмечалось подострое начало заболевания (68,2%). Признаки эксикоза 1 степени отмечались у 1/5 части больных. У каждого четвертого больного ЕАёБ инфекцией зафиксированы жалобы на боли в животе, возникающие у большинства на 2-4Й день болезни.

У 86,4% детей в первые дни болезни отмечалась интоксикация в виде вялости и бледности кожных покровов, при этом у половины больных она была умеренно выражена, у 2,3% - значительно выражена. Длительность интоксикации у всех детей не превышала 1-3 дней. Лихорадка у основной части пациентов была субфебрильная (54,3%), появлялась в первый день болезни (57,2%) и сохранялась на протяжении 1-4 дней (68,6%) (в среднем, в течение 3,1±2,7 суток). Рвота встречалась у 77,3% больных, возникала у 52,9% на 2-4Й день болезни с частотой 2-3 раза в сутки и сохранялась у 2/3 больных в течение 1-2 дней. Патологический стул у 90,9% появлялся в 1й день и у 2/3 больных был кратностью 4-9 раз в сутки. У большинства пациентов стул имел жидкий водянистый или жидкий каловый характер без патологических примесей, у 20,4% он был со слизью, у - 4,5% со слизью, кровью и зеленью, у - 4,5% со слизью и зеленью. Средняя продолжительность диареи составила 5,7±2,9 суток. У половины детей (48,8%) диарея наблюдалась с 1-го дня болезни с последующим нарастанием частоты стула ко 2-4 дню заболевания, у остальных 51,2% - с дальнейшим уменьшением частоты стула ко 2-3 дню болезни. Боли в животе при пальпации отмечались у 15,9% больных. У 34,1% заболевших выявлен метеоризм, у 43,2% - урчание при пальпации кишечника. Спазм игмовидной кишки наблюдали у 4,5% пациентов с явлениями колита, епатолиенальный синдром у детей с ОКИ аденовирусной этиологии не отмечали, имптомы поражения респираторного тракта зарегистрированы у каждого 4-го ебенка (25%), они не нарастали и сохранялись 3-7 дней (в среднем, в течение ,5±1,4 суток). Катаральные симптомы развивались одновременно с астроинтестинальным синдромом. У всех из них отмечалась умеренная гиперемия и ернистость мягкого неба и небных дужек, заложенность носа, у половины больных едкий сухой кашель.

В общем анализе крови в острую фазу болезни анемию регистрировали у 15,9%, лейкоцитоз наблюдали у 6,8% детей, лейкопению - у 9,1% пациентов. У остальных детей был нормоцитоз. Сегментоядерный нейтрофилез регистрировали у 27,3%, лимфоцитоз выявляли у 4,5% больных, лимфопению - у 20,4%, ускоренние СОЭ - у 13,6% детей.

Микроскопическое исследование фекалий проводили у 31 пациента. | Копрологические изменения не были выраженными: наличие перевариваемой растительной клетчатки, мышечных волокон и внутриклеточного крахмала, характеризующих гастритические изменения отмечались у 50% больных; признаки поражения тонкого кишечника (жирные кислоты, мыла) наблюдались у 65,9% детей; колитический синдром (лейкоциты и/или эритроциты, слизь, йодофильная флора) у 9,1%; синдром экзокринной недостаточности поджелудочной железы (нейтральный жир, вне- и внутриклеточный крахмал, йодофильная флора) выявлен у 54,5% обследуемых с данным диагнозом. По данным УЗ исследования, у большинства больных наблюдались умеренные гепатомегалия (43,4%), реактивные изменения поджелудочной железы (69.5%) и печени (52,2%).

Для выявления особенностей клинического течения ОКИ у детей разного \ возраста проведен сравнительный анализ клинической картины в трех группах сопоставимых по возрасту, преморбидному фону, сопутствующим заболеваниям, срокам госпитализации. Первую группу составили - 15 детей с 1 месяца до 1 года, II -17 детей с 1 года до 3 лет, III - 12 детей старше 3 лет.

При сравнительном анализе частоты встречаемости клинических симптомов у детей разного возраста, больных EAds - инфекцией, достоверных различий выявлено не было (рисунок 6).

Рисунок 6. Частота основных клинических симптомов у больных EAds- инфекцией разного возраста.

Установлено, что во всех возрастных группах чаще всего основной клинической формой являлся острый гастроэнтерит (46,7-83,4%, р>0,05). У пациентов в возрастной группе старше 3 лет отмечалась большая частота легких форм болезни, чем у де тей до 1 года (66,7% и 26,7%, р<0,05). Независимо от возраста при ЕАс1з- инфекции чаще было отмечено подострое начало болезни (58,8- 75%), чем острое (25-41,2%) (р>0,05).

Выявлена достоверная разница по длительности течения основных клинических симптомов у детей разного возраста (рисунок 7).

Рисунок 7. Средняя длительность клинических симптомов при ЕАёэ- инфекции у детей разного возраста.

Различия достоверны: * р< 0,05, ** р< 0,001 по критерию Стьюдента между I группами 2 и 3 по сравнению с I;

р<0,05; "" р< 0,001 по критерию Стьюдента между группами 2иЗ.

Так, в группе детей 1-го года жизни отмечалась в среднем более длительная диарея (6,5±3,5 дней), чем у больных старше Зх лет (4,3±1,5дней) (р<0,05); катаральные симптомы были менее продолжительные, чем в группе детей от 1 года до 3 лет (4±1,4 и 5±1,2 дней, соответственно, р<0,05). В группе больных от 1 года до 3 I лет наблюдались более длительные лихорадка и патологический стул (3,8±3,1 и 6±2,7 дней), чем в группе детей старше 3 лет (1,8±1,2 и 4,3±1,5 дней, р<0,05). У детей ' старше 3 лет, наоборот, продолжительность диареи достоверно меньше, чем у больных I и II групп. Лихорадка также была менее длительная, чем в группе детей от I года до 3 лет, (р<0,05).

1 Среди лабораторных параметров установлена достоверная разница по частоте встречаемости нормоцитоза - чаще у детей от 1 года до Зх лет по сравнению с пациентами 1-го года жизни (100% и 66,7%, соответственно, р< 0,05). Нами проведен сравнительный анализ клинических проявлений болезни в 2 группах детей сопоставимых по возрасту, преморбидному фону, сопутствующим

17

заболеваниям, срокам госпитализации. Первую группу составили 44 ребенка с EAds моно-инфекцией, вторую - 41 ребенок с сочетанной кишечной аденовирусной инфекцией (с ротавирусом, норовирусом, астровирусом).

Характеристика клинических проявлений у больных с EAds moho и микст-инфекцией представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Клинические проявления EAds moho и микст-инфекции у детей.

EAds моноинфекция, EAds микстинфекция,

Клинические проявления п=44 (100%) (1) п=41 (100%) (2)

Абс. % Абс. %

Степень тяжести: - легкая форма 19 43,2 5 12,2*

- среднетяжелая форма 25 56,8 34 82,9*

- тяжелая форма - - 2 4,9

Клинически формы: - острый гастрит 1 2,3 - -

- острый энтерит 7 15,9 1 2,4

- острый гастроэнтерит 31 70,4 32 78

- острый энтероколит 3 6,8 4 9,8

- острый гастроэнтероколиг 2 4,6 4 9,8

Начало заболевания: - острое 14 31,8 21 51,2

- подострое 30 68,2 20 48,8

Симптомы интоксикации 38 86,4 36 87,8

Снижение аппетита 33 75,0 31 75,6

Лихорадка 35 79,5 38 92,7

Рвота 34 77,3 36 87,8

Патологический стул 43 97,7 41 100,0

Эксикоз: -1 степени 9 20,4 10 24,4

- 2 степени - - 2 4,9

Боли в животе И 25,0 5 12,2

Катаральные симптомы 11 25,0 12 29,3

Начальный симптом: - рвота 10 22,7 19 46,3*

- лихорадка 13 29,5 10 24,4

- патологический стул 21 47,7 12 29,3

Достоверность по отношению к 1 группе: *р< 0,05; **р< 0,001 по критериюX"

Установлены следующие достоверные различия: EAds микст-инфекция достоверно чаще протекала в среднетяжелой форме (82,9% и 56,8%, р<0,05), при этом только в данной группе больных зарегистрировано тяжелое течение заболевания (4,9%).

группе детей с EAds микст-инфекцией более часто отмечалась лихорадка в течение -6 дней (44,7% и 17,1%, р<0,05) с тенденцией к гипертермии (23,7% и 8,6%, р=0,1). вота зарегистрирована чаще, чем при моно-инфекции, как начальный симптом аболевания (46,3% и 22,7%, р<0,05). У большинства больных она возникала в 1-й ень болезни (72,2% и 47,1%, р<0,05) и реже была с частотой 2-3 раз в сутки (22,2% 58,8%, р<0,05), только в данной группе детей (у 27,8%) отмечалась многократная вота (10 раз и более). При сочетанной EAds-инфекции реже наблюдался жидкий тул без патологических примесей (41,4% и 69,8%, р<0,05), по чаще жидкий стул со лизью (48,8% и 25,6%, р<0,05). У этих пациентов регистрировали достоверно 1аиболее часто диарею длительностью более 7 дней (39% и 11,6%, р<0,05). Быстрая инамика патологического стула с тенденцией к снижению частоты ко 2-3 дню олезни несколько чаще наблюдалась при EAds моно-инфекции (51,2 и 36,6%, р=0,2). ри сравнительной оценке длительности основных клинических симптомов ыявлены достоверные различия: рвота и признаки эксикоза сохранялись более лительно в группе детей с микст-инфекцией (2±1,2 и 1,6±0,5 против 2,6±1,5 и ,9±0,9 дней, соответственно, р<0,05).

При анализе гемограмм достоверных отличий обнаружено не было, однако, ейкоцитоз и сегментоядерный нейтрофилез несколько чаще наблюдали у больных с Ads микст-инфекцией (14,7 и 6,8%, 39 и 27,3% соответственно, р>0,05). При анализе опрограмм (без статистически достоверных различий) у большинства больных равниваемых групп диагностированы энтеральный синдром (85,2-93,5%), реже астритический (62,7-71%) и синдром экзокринной недостаточности поджелудочной елезы (70,4-77,4%). Колитический синдром зарегистрирован у 12,9-14,8% больных. 1ри сравнении результатов УЗ исследования органов брюшной полости также не ыявлено достоверных отличий, наиболее часто отмечались реактивные изменения в ечени (52,2 и 60%) и в поджелудочной железе (69,5-70%).

Для установления дифференциально- диагностических различий нами проведен равнительный анализ клинической картины ротавирусной инфекции (РВИ) и оровирусной инфекции (НВИ), с клинической картиной ОКИ аденовирусной тиологии. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, преморбидному ону и по частоте выявления сопутствующих заболеваний. При этом у детей с НВИ в намнезе достоверно чаще отмечался контакт с больными ОКИ (53,3 и 20,4%, <0,05). Так же отмечены более поздние сроки поступления в стационар пациентов с еновирусной диареей, в сравнении с больными РВИ и НВИ (на 2,7±1,2 против ,0±1 и 2,2±0,9 сутки, соответственно,р<0,05).

Проведенная сравнительная оценка основных клинических проявлений таблица 4) показала, что ОКИ аденовирусной этиологии чаще имели подострое ачало заболевания (68,2%), по сравнению с диареями вызванными ротавирусами и оровирусами, при которых чаще, чем при EAds-инфекции (31,8%), регистрировали струю манифестацию болезни (76,7 и 63,3%). EAds-инфекция достоверно чаще ротекала в легкой форме по сравнению с РВИ (43,2% и 16,7%, р<0,05). У больных равниваемых групп чаще всего основной клинической формой являлся острый астроэнтерит (70,4-86,7%, р>0,05).

Таблица 4.

Сравнительная характеристика клинических проявлений ОКИ разной вирусной этиологии.

ЕАсЬ-инфекция, Ротавирусная Норовирусная

Клинические проявления п—44 (100%) (1) инфекция, п=30 (100%) (2) инфекция, п=30 (100%) (3)

Абс. % Абс. % Абс. %

Степень тяжести: - легкая форма 19 43,2 5 16,7* 9 30

- среднетяжелая форма 25 56,8 25 83,3* 21 70

Клинически формы: - острый гастрит 1 2,3 - - 2 6,7

- острый энтерит 7 15,9 1 зз 1 3,3

- острый гастроэнтерит 31 70,4 26 86,7 25 83,4

- острый энтероколит 3 6,8 - - 1 33

- острый гастроэнтероколит 2 4,6 3 10 1 33

Начало заболевания: - острое 14 31,8 23 76,7** 19 63,3*

- подострое 30 68,2 7 233** И 36,7*

Симптомы интоксикации 38 86,4 27 90,0 23 76,7

Лихорадка 35 79,5 30 100,0* 22 73 3

Рвота 34 773 29 96,7* 28 933

Патологический стул 43 97,7 30 100,0 28 933

Эксикоз 1 степени 9 20,4 11 36,7 7 233

Боли в животе 11 25,0 7 233 4 133

Катаральные симптомы 11 25,0 7 233 2 6,7

Начальный симптом: рвота 10 22,7 18 60,0** 22 733**

лихорадка 13 29,6 8 26,7 2 6,7*

патологический стул 21 47,7 4 133** 6 20,0*

Достоверность по отношению к 1 группе:*р<0,05, **р< 0,001 по критериюх2-

По сравнению с РВИ у больных с инфекцией, вызванной аденовирусами 40/41, реже регистрировали лихорадку (79,5% и 100%, р<0,05), которая достоверно реже появлялась в 1-й день болезни (57,2 и 86,7%, р<0,05). У большинства больных отмечалась субфебрильная лихорадка (54,3 и 16,7%) р<0,05, реже фебрильная (37,1 и 63,3%, р=0,06). Температура как начальный симптом болезни наблюдалась достоверно чаще, в сравнении с НВИ (29,6 и 6,7%, р<0,05).

Рвоту (77,3%) при ЕАсЬ-инфекции выявляли достоверно реже, чем при РВИ (96,7%), причем рвота чаще появлялась на 2-4Й день болезни (52,9% против 10,3% и

3,6%, р<0,05) и реже была начальным симптомом заболевания в сравнении с РВИ и НВИ (22,7% против 60% и 73,3%, р<0,001). У пациентов с EAds- инфекцией достоверно реже наблюдался патологический стул продолжительностью 4-6 дней в сравнении с РВИ (53,5% и 80%, р<0,05), но диарея более 10 дней отмечалась только у больных с аденовирусной диареей (14%). Патологический стул как начальный симптом заболевания достоверно чаще регистрировали при кишечной аденовирусной инфекции по сравнению с ОКИ, вызванными другими кишечными вирусами (47,7% против 13,3% и 20%, соответственно).

При EAds-инфекции наблюдали менее длительное сохранение рвоты по сравнению с РВИ (2±1,2 и 2,6±1,1 дней, р<0,05), и более длительные катаральные симптомы по сравнению с РВИ и НВИ (4,5±1,4 против 3,8±0,5 и 3,8±0,6 дней,р<0,05).

В клиническом анализе крови при кишечной аденовирусной инфекции по сравнению с ротавирусной значительно реже отмечали лимфопению (20,4% и 46,7%, р<0,05) и сегментоядерный нейтрофилез (27,3% и 63,3%, р<0,001). Нормоцитоз отмечен чаще при НВИ по сравнению с EAds-инфекцией (100% и 84,1%, р<0,05).

Ретроспективный анализ эффективности терапии больных острой кишечной инфекцией аденовирусной этиологии у детей.

Нами ретроспективно был проведен анализ результатов терапии 85 больных с кишечной аденовирусной моно и микст-инфекцией (ассоциации аденовирусов 40/41 с другими кишечными вирусами). Была проанализирована целесообразность назначения антибиотиков больным, а также проведена сравнительная оценка разных подходов этиолатогелетичесхой терапии.

Под нашим наблюдением было 2 группы пациентов со среднетяжелым течением болезни в форме острого гастроэнтерита: 1-23 ребенка, которые не получали антибактериальные препараты и II -11 детей, получавших антибиотики и химиопрепараты (амикацин, невиграмон, эрцефурил). Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, преморбидному фону, сопутствующим заболеваниям, по клинико-лабораторным параметрам. Дети обеих групп получали стандартное базисное лечение, принятое в стационаре, включающее симптоматическую и патогенетическую терапию (пероральная регидратация, энтеросорбенты и/или пробиотики). Анализ сроков купирования основных симптомов болезни в сравниваемых группах представлен в таблице 5.

Таблица 5.

Средняя продолжительность основных клинических симптомов.

Симптомы I группа (п=23) М±& II группа (п=11) М±&

интоксикация 1,8±0,7 1,8±0,6

эксикоз 1 степени 1,7±0,7 1,7±0,6

боли в животе 1,3±0,6 1,5±0,7

лихорадка 3,9±2,6 4±3,6

рвота 2,6±1,5 2,5±1,9

патологический стул 6Д±3,1 6,7±2,4

Различия достоверны: *р<0,05, **р< 0,001 по критерию Стъюдента

Как видно из таблицы, по длительности основных клинических симптомов (интоксикация, эксикоз, боли в животе, лихорадка, рвота и патологический стул) отличий в сравниваемых группах нами установлено не было (р>0,05). Однако, в группе детей, получающих антибактериальную терапию, отмечалась тенденция к более позднему купированию болей в животе и патологического стула (р=0,4 и р=0,5, соответственно).

Также мы провели сравнительную оценку разных подходов этиопатогенетической терапии больных с аденовирусным гастроэнтеритом в составе моно и микст-инфекций. В группе больных, которые получали энтеросорбенты и пробиотики было выделено две подгруппы: 1а-13 детей, получавших смекту и линекс, 16-10 детей, получавших энтеросгель и аципол.

Средняя продолжительность основных клинических симптомов болезни у больных сравниваемых групп представлена в таблице 6.

Таблица 6.

Средняя продолжительность основных клинических симптомов.

Симптомы 1а группа (п=13) М±& 16 группа (п=10) М±&

интоксикация 1,8±0,6 1,9±0,8

эксикоз 1 степени 1,3±0,6 1,Е±0,8

лихорадка 3,8±3,0 3,9±2,2

рвота 2,1±0,9 2,9±1,8

патологический стул 6,3±3,3 5,8±3,2

Различия достоверны: *р<0,05, ** р< 0,001 по критерию Стъюдгнта

Как видно из таблицы, достоверных различий в динамике купирования основных клинических симптомов в сравниваемых группах не отмечалось, но тенденция к более раннему купированию признаков эксикоза и рвоты наблюдалась у больных, получавших смекту и линекс (р=0,09 и р=0,2,соответственно).

Таким образом, из данных нашего исследования видно, что у детей, больных аденовирусным гастроэнтеритом, как и при других вирусных диареях, назначение антибиотиков нецелесообразно. Препаратами выбора стартовой терапии являются сочетание пероральной регидратации с энтеросорбентами и пробиотиками (смекта и линекс или энтеросгель и аципол).

ВЫВОДЫ

1. Аденовирусы серотипов 40/41 являются этиологическим фактором развития острых кишечных инфекций у 4,1% детей, госпитализированных в стационар (колебания в разные годы составили от 3,2% до 5,4%), в том числе 1,9% в виде моно-инфекции и 2,2% в виде сочетанной инфекции. Аденовирусы 40/41 выявляли с разной частотой в разных возрастных группах - максимально у детей от 3 до 7 лет (6,5%), минимально у детей до 1 года (2,7%). У здоровых детей аденовирусы группы F обнаружены достоверно реже - только у 0,9% обследованных.

2. Острые кишечные инфекции аденовирусной этиологии регистрируются во все сезоны года, с пиком выявления в составе как моно -, так и микст-инфекций в

22

осенний период - в октябре - 4,8% и 7,5%. Сезон подъема острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии предшествует подъему других вирусных ОКИ у детей (норовирусных, ротавирусиых).

3. Острые кишечные инфекции аденовирусной этиологии характеризуются подострым началом, небольшой тяжестью, сочетанием гастроинтестинальных нарушений (у большинства больных по типу гастроэнтерита), интоксикационного синдрома, умеренных катаральных симптомов (у 1/4 больных), развитием эксикоза 1 степени (у 1/5 больных); начальным симптомом болезни чаще всего является патологический стул.

4. Острые кишечные инфекции аденовирусной этиологии имеют некоторые возрастные особенности течения - чаще протекают в среднетяжелой форме и сопровождаются более длительной диареей у детей до 1 года; характеризуются более длительными лихорадкой, диареей и катаральными симптомами, большей частотой нормоцитоза у детей с 1 года до 3 лет; чаще протекают в легкой форме с менее длительными лихорадкой и диареей у детей старше 3 лет.

5. При развитии сочетанной кишечной аденовирусной инфекции с другими вирусами, вызывающими ОКИ, клиническая картина заболеваний не имеет специфических особенностей по сравнению с моно-инфскцией, однако характеризуется большей тяжестью болезни, более выраженной лихорадочной реакцией, более длительным сохранением рвоты и эксикоза, наличием более частого патологического стула с примесью слизи, начальным симптомом болезни достоверно чаще является рвота.

6. От ротавирусной инфекции острые кишечные инфекции аденовирусной этиологии отличает подострое начало заболевания, меньшая тяжесть болезни, менее выраженная лихорадочная реакция, меньшая продолжительность рвоты и катаральных симптомов, начальным симптомом болезни достоверно чаще является патологический стул и реже - рвота; от норовирусной инфекции -подострое начало заболевания, большая длительность катаральных симптомов, меньшая частота нормоцитоза, начальным симптомом болезни достоверно чаще являются патологический стул и лихорадка, реже - рвота. При этом дифференцировать этиологию ОКИ при первой встрече с больным достаточно сложно, поэтому для верификации диагноза обязательно применение специфических лабораторных методов индикации возбудителя (в частности ПЦР).

7. Проведенная клинико-лабораторная ретроспективная оценка эмпирически назначаемой терапии позволила установить необоснованность применения антибактериальных препаратов в комплексе лечения больных аденовирусным гастроэнтеритом в составе моно-инфекции и микст-инфекций с другими вирусами. Препаратами выбора стартовой терапии являются сочетание пероралыюй регидратации с энтеросорбентами и пробиотиками.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для расширения диагностического поиска с целью уточнения этиологии ОКИ показано внедрение молекулярно - генетических методов (ПЦР) диагностики в повседневную рутинную практику.

2. Эмпирическое использование антибактериальных препаратов в комплексе лечения больных с ОКИ, вызванными аденовирусами и ассоциацией их с другими кишечными вирусами не показано. Целесообразно сочетание пероральной регидратации с энтеросорбентами и пробиотиками (смекта и линекс или энтеросгель и аципол) в возрастных дозах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Козина Г.А., Горелов A.B., Подколзин А.Т. Роль аденовирусов серотипов F 40-41 в структуре острых кишечных инфекций у детей// Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва, 2008,-с.155.

2. Козина Г.А., Горелов A.B., Подколзин А.Т. Клинические особенности течения острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии (серотипы F 40-41) у детей»// Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия»,- Санкт-Петербург, 2008.-е. 56.

3. Подколзин А.Т., Фенске Е.Б., Абрамычева Н.Ю., Козина Г.А. и др. Сезонность и возрастная структура заболеваемости острыми кишечными инфекциями на территории РФ // Сборник трудов 6-ой Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярная диагностика- 2007».- Москва, 2007.- Т. III, с. 275-279.

4. Подколзин А.Т., Фенске Е.Б., Абрамычева Н.Ю., Козина Г.А. Анализ этиологии вспышек ОКИ на территории РФ и разработка диагностической ПЦР тест-системы «амплисснсоки-скрин FL» для их расшифровки // Сборник трудов 6-ой Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярная диагностика-2007».- Москва, 2007.- Т. III, с.287-292.

5. Подколзин А.Т., Фенске Е.Б., Абрамычева Н.Ю., Козина Г.А. и др. Адаптированная к практическому применению методика [P]G генотипирования ротавирусов группы А. // Сборник трудов 6-ой Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярная диагностика- 2007».- Москва, 2007.- Т. III, с. 284-286.

6. Подколзин А.Т., Фенске Е.Б., Абрамычева Н.Ю., Козина Г.А. Распространенность астровирусной инфекции на территории РФ в период 20012006гг. //Сборник трудов 6-ой всероссийской научно-практической конференции «Молекулярная диагностика- 2007».- Москва, 2007.- Т. III, с. 316-318.

7. Горелов A.B., Козина Г.А., Подколзин А.Т. Особенности клиники острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии у детей II Инфекционные болезни.-2009,- Т.7.-№1 -с. 33-37.

8. Дорошина Е.А., Козина Г.А., Подколзин А.Т., Горелов A.B. Вирусные диареи в этиологической структуре острых кишечных инфекций у детей, госпитализированных в стационар г. Москвы // Инфекционные болезни. 2009.-Т.7.-№3.-с.84-86.

втор приносит свою благодарность и выражает глубокую признательность за омощь в выполнении работы научному руководителю- доктору медицинских наук, 1рофессору Александру Васильевичу Горелову; научным сотрудникам центра олекулярной диагностики, клинического отдела инфекционной патологии ФГУН НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора и сотрудникам ДИБ №5, а также родным и лизким за оказанные внимание и поддержку.

Подписано в печать:

22.01.2010

Заказ № 3229 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени занимают ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по заболеваемости только гриппу и острым респираторным инфекциям [2,3,20]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется до 1-1,2 млрд. диарейных заболеваний и около 5 млн. детей умирает от ОКИ и их осложнений [31,113]. Не менее актуальна эта проблема и для Российской Федерации. Ежегодно на территории России заболевает ОКИ свыше 500 ООО детей, большая часть из которых приходится на пациентов раннего возраста [20,3,4]. В соответствии с официальной статистикой Федерального центра Госсанэпиднадзора РФ, в 2008 году в России этиология ОКИ была установлена только у 31,9% детей. В последние годы вирусные агенты занимают ведущее место среди этиологических факторов ОКИ у детей во всем мире (около 70% острых диарей вызывается^ ими) [5,2]. Доля бактериальных кишечных инфекций значительно снизилась и составляет 7-10%. Увеличилось число микст-инфекций (вирусно-бактериальных) до 15-17% [3,18,20]. Значительная доля среди ОКИ неустановленной этиологии принадлежит вирусным гастроэнтеритам, которые занимают одно из ведущих мест в структуре ОКИ, особенно у детей раннего возраста [5,114]. Вирусные гастроэнтериты обусловлены такими инфекционными агентами, как: ротавирусы, аденовирусы, калицивирусы, астровирусы, коронавирусы, торовирусы [33,57,66]. По данным литературы, известно, что значительная роль в развитии острых диарей принадлежит аденовирусам, относящимся к серотипам 40 и 41, которые входят в группу Б (Ас! 40/41). Впервые Ас1 40/41, принадлежащие к семейству Ас1егктпс1ае, были идентифицированы в 1975 году с помощью электронной микроскопии в образцах фекалий младенцев и детей, страдающих ОКИ [31,62]. Из-за тропизма к желудочно-кишечному тракту эти два серотипа Ad 40/41 названы «кишечными» аденовирусами (EAds) [65].

EAds были обнаружены у 1% - 38% детей, больных ОКИ в Австралии, Корее, Соединенных штатах Америки, Франции, Германии, Таиланде, Великобритании, Южной Африке, Китае, Швейцарии, Финляндии, Италии, Бразилии, Нидерландах и Иране, а также до 2% у здоровых детей [27,40,44,46, 61,58,79,107] .

Как показали исследования, проведенные за рубежом, в этиологической структуре острых кишечных инфекций аденовирусы 40/41 занимали второе место после ротавирусов до 90-х годов [107,80,33,45,23]. В течение последних 10 лет Ad 40/41 находятся на 3-4м месте, уступая ротавирусам, норовирусам, реже астровирусам [101,43,55]. Несмотря, на высокий процент обнаружения EAds в образцах фекалий, клиническое значение этих вирусов в нашей стране остается неясным.

По данным зарубежных авторов, основной клинической формой»ОКИ аденовирусной этиологии является острый гастроэнтерит. Рвота, лихорадка и жидкий стул отмечены как наиболее частые клинические симптомы у больных EAds - инфекцией [31,58].

К сожалению, вирусные ОКИ имеют клинически сходную симптоматику, поэтому методы лабораторной диагностики играют решающую роль в подтверждении диагноза. В последние годы развитие молекулярной систематики вирусов и методов детекции нуклеиновых кислот, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени сделали возможным выявление в исследуемом материале тех вирусов, учет которых был крайне затруднен из-за сложности или невозможности их культивирования методами классической вирусологии [7,11,13,31,32]. Разработка отечественных тест-систем для ПЦР-диагностики вирусных диарей, открывает перспективу изучения ОКИ аденовирусной этиологии в нашей стране.

Резюмируя все вышеизложенное, следует отметить ограниченность наших знаний о заболеваниях данной этиологии, их фрагментарность в отечественной литературе, что и обосновывает необходимость изучения роли аденовирусов 40/41 в этиологической структуре ОКИ у детей в нашей стране, клинической картины заболевания и разработки стратегии эффективной терапии.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: выяснить место аденовирусов (Р 40/41) в этиологической структуре острых кишечных инфекций у госпитализированных детей, определить клинические особенности ее течения, эффективность эмпирически назначаемой терапии.

Задачи исследования

1. Определить место ЕАёэ- инфекции в структуре ОКИ у детей разного возраста, госпитализированных в стационар в разные сезоны года; выявить частоту носительства Ас140/41 у здоровых детей.

2. Описать клиническую картину ОКИ аденовирусной этиологии у детей и установить её возрастные особенности.

3. Провести сопоставление клинических особенностей кишечной аденовирусной моно-инфекции и микст-инфекции у детей.

4. Провести дифференциальную диагностику ОКИ аденовирусной этиологии с ротавирусной и норовирусной инфекциями.

5. Ретроспективно оценить эффективность эмпирической терапии ОКИ аденовирусной этиологии у детей.

Научная новизна исследования

Впервые в Российской Федерации:

- установлена этиологическая роль аденовирусов серотипов 40/41 в возникновении ОКИ у госпитализированных в стационар детей в разные сезоны года и в разных возрастных группах; определена частота выявления Ad 40/41 у здоровых детей;

- выявлены клинические особенности EAds moho- и микст-инфекции у детей;

- установлены дифференциально - диагностические различия кишечной аденовирусной инфекции и ОКИ другой вирусной этиологии (ротавирусная и норовирусная инфекции); показана эффективность энтеросорбентов и пробиотиков и неэффективность антибиотиков в терапии EAds moho- и микст-инфекции у детей.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование расширяет знания практических врачей и нацеливает на оптимизацию диагностического поиска с целью уточнения этиологии ОКИ, подчеркивает необходимость широкого внедрения молекулярно - генетических методов (ПЦР) диагностики в ловседневную рутинную практику. Установлено, что Ad 40/41 являются этиологическим фактором возникновения острых кишечных инфекций, протекающих в форме гастроэнтерита. Обоснован оптимальный алгоритм стартовой терапии, предусматривающий применение в составе комплексной терапии энтеросорбентов в сочетании с пробиотиками.

Внедрение полученных результатов

Полученные результаты внедрены в практику работы кишечных отделений детской инфекционной больницы №5 г. Москвы.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 19-22 февраля 2008 г.);

- VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2007» (Москва, 28-30 ноября 2007 г.);

- Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 8-10 октября 2008 г.);

- I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 30 марта - 1 апреля 2009 г.).

- Научно-практической конференции молодых ученых «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва, 24-25 ноября 2009г.)

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, том числе, 2 в изданиях, рекомендованных в перечне ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 120 литературных источников (21 - отечественных и 99 -зарубежных). Иллюстративный материал представлен 41 таблицей, 22 рисунками и 2 клиническими примерами.

выводы

1. Аденовирусы серотипов 40/41 являются этиологическим фактором развития острых кишечных инфекций у 4,1% детей, госпитализированных в стационар (колебания в разные годы составили от 3,2% до 5,4%), в том числе 1,9% в виде моно-инфекции и 2,2% в виде сочетанной инфекции. Аденовирусы 40/41 выявляли с разной частотой в разных возрастных группах - максимально у детей от 3 до 7 лет (6,5%), минимально у детей до 1 года (2,7%). У здоровых детей аденовирусы группы F обнаружены достоверно реже - только у 0,9% обследованных.

2. Острые кишечные инфекции аденовирусной этиологии регистрируются во все сезоны года, с пиком выявления в составе как моно -, так и микст-инфекций в осенний период - в октябре - 4,8% и 7,5%. Сезон подъема острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии предшествует подъему других вирусных ОКИ у детей (норовирусных, ротавирусных).

3. Острые кишечные инфекции аденовирусной этиологии характеризуются подострым началом, небольшой тяжестью, сочетанием гастроинтестинальных нарушений (у большинства больных по типу гастроэнтерита), интоксикационного синдрома, умеренных катаральных симптомов (у 1/4 больных), развитием эксикоза 1 степени (у 1/5 больных); начальным симптомом болезни чаще всего является патологический стул.

4. Острые кишечные инфекции аденовирусной этиологии имеют некоторые возрастные особенности течения - чаще протекают в среднетяжелой форме и сопровождаются более длительной диареей у детей до 1 года; характеризуются более длительными лихорадкой, диареей и катаральными симптомами, большей частотой нормоцитоза у детей с 1 года до 3 лет; чаще протекают в легкой форме с менее длительными лихорадкой и диареей у детей старше 3 лет.

5. При развитии сочетаниой кишечной аденовирусной инфекции с другими вирусами, вызывающими ОКИ, клиническая картина заболеваний не имеет специфических особенностей по сравнению с моно-инфекцией, однако характеризуется большей тяжестью болезни, более выраженной лихорадочной реакцией, более длительным сохранением рвоты и эксикоза, наличием более частого патологического стула с примесью слизи, начальным симптомом болезни достоверно чаще является рвота.

6. От ротавирусной инфекции острые кишечные инфекции аденовирусной этиологии отличает подострое начало заболевания, меньшая тяжесть болезни, менее выраженная лихорадочная реакция, меньшая продолжительность рвоты и катаральных симптомов, начальным симптомом болезни достоверно чаще является патологический стул и реже - рвота; от норовирусной инфекции - подострое начало заболевания, большая длительность катаральных симптомов,, меньшая частота нормоцитоза, начальным симптомом болезни« достоверно чаще являются, патологический стул и лихорадка,, реже. - рвота. При этом дифференцировать этиологию ОКИ при первой встрече с больным достаточно сложно, поэтому для верификации диагноза обязательно применение специфических лабораторных методов индикации возбудителя (в частности ПЦР).

7. Проведенная клинико-лабораторная ретроспективная оценка эмпирически назначаемой« терапии позволила установить необоснованность применения антибактериальных препаратов в комплексе лечения больных аденовирусным гастроэнтеритом в составе моногинфекции и микст-инфекций с другими вирусами. Препаратами выбора стартовой терапии являются сочетание пероральной регидратации с энтеросорбентами и пробиотиками.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для расширения диагностического поиска с целью уточнения этиологии ОКИ показано внедрение молекулярно - генетических методов (ПЦР) диагностики в повседневную рутинную практику.

2. Эмпирическое использование антибактериальных препаратов в комплексе лечения больных с ОКИ, вызванными аденовирусами и ассоциацией их с другими кишечными вирусами не показано. Целесообразно сочетание пероральной регидратации с энтеросорбентами и пробиотиками (смекта и линекс или энтеросгель и аципол) в возрастных дозах.