Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности и терапия эшерихиозов у детей на современном этапе

На правах рукописи

Бондарева Анастасия Валериевна

Клнннко-эпидемиологические особенности и терапия эшерихиозов у детей на современном этапе

14.01.09 - Инфекционные болезни 14.02.02 - Эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 ДПР 2013

Москва-2013

005051431

Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Центральный научно - исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

кандидат медицинских наук Подколзин Александр Тихонович

Официальные оппоненты:

Новокшонов Алексей Амосовнч - кандидат медицинских наук ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени ШШирогова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, кафедра инфекционных болезней у детей №1, профессор

Симонова Елена Геннадиевна - доктор медицинских наук ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова», кафедра эпидемиологии медико-профилактического факультета, профессор

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет Дружбы народов».

Защита диссертации состоится 19 апреля 2013 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.114.01 Федерального бюджетного учреждения науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан « марта 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Острые кишечные инфекции (ОКИ), по - прежнему, представляют одну из наиболее актуальных проблем инфекционной патологии. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется более 4 миллиардов случаев ОКИ, из них 60 % заболевших составляют дети до 3-х лет. Среди причин смертности детей острые кишечные инфекции стойко занимают 2-3-е место после заболеваний верхних дыхательных путей и ВИЧ-инфекции (Горелов А.В., 2006; Лобзин Ю.В., 2009). Проблема ОКИ не менее значима и для отечественного здравоохранения. Так, в 2011 г. в Российской Федерации зарегистрировано более 776 тысяч заболеваний острыми кишечными инфекциями установленной и неустановленной этиологии (Онищенко Г.Г., 2012).

Вместе с тем, в течение двух последних десятилетий в нашей стране наблюдается отчетливое снижение регистрации эшерихиозов, тогда как, они широко распространены во всем мире и не утрачивают своих лидирующих позиций, особенно в этиологической структуре ОКИ у детей (Prere MF.,2006; Jensen С., 2007). В России ежегодно официально регистрируется лишь от 17 до 20 тысяч случаев ОКИ, вызванных эшерихиями (Онищенко Г.Г., 2012). Подавляющее большинство заболевших эшерихиозами (75%) - дети в возрасте до 14 лет. Снижение числа выявления эшерихиозов в настоящее время обусловлено, прежде всего, диагностическими сложностями.

Дифференцировать различные группы диареегенных Escherichia coli при проведении классических микробиологических исследований в клинической практике в последние годы стало трудно. Наиболее распространенным в практическом здравоохранении рутинным методом выявления диареегенных групп Е. coli является определение их серогруппы/серотипа с последующим косвенным определением принадлежности изолята к одной из известных групп диареегенных Е. coli. Прямые методы обнаружения специфических факторов вирулентности осуществляются с помощью биопроб, методов выявления специфических токсинов, способности адгезии к культурам клеток, а также выявления генов, кодирующих факторы вирулентности, с помощью ПЦР, применяются редко (Griffin Р.М., 1991; Nataro J.P., 1998; Wanke С.А., 1998). Серологические исследования при эшерихиозах у детей не имеют диагностической ценности (Горелов А.В., 2003). Ряд эшерихиозов, таких как, энтероагтрегативные, диффузно-прикрепляющиеся, в Российской Федерации до настоящего времени не диагностируются вовсе.

Наибольшие сложности у врача вызывает и назначение оптимальной этиотрогаюй терапии, одним из важных моментов которой на современном этапе является адекватный выбор антибактериального препарата, что связано с постоянной изменчивостью чувствительности возбудителей к широко используемым антибиотикам и ростом числа антибиотикорезистентных

штаммов (Милютина Л.Н., 2005; Каджаева Э.П., 2006). Среди эшерихий выявляются резистентные к антибиотикам штаммы до 60% (Мельникова И.Ю. 2009).

В нашей стране клинико-эпидемиологические особенности и вопросы дифференциальной диагностики ОКИ, вызванных различными типами эшерихий, особенно энтероаггрегативными, энтерогеморрагическими, диффузно-прикрепляющимися изучены недостаточно, что требует продолжения исследований по данной проблеме и определения значимости диареегенных Escherichia coli в этиологии ОКИ у детей в современных условиях. Все вышеизложенное определило цель работы и позволило сформулировать задачи исследования.

Цель исследования

Цель настоящей работы - оптимизация диагностики и терапии эшерихиозов у детей на основании изучения их клинико-эпидемиологических особенностей на современном этапе.

Задачи исследования

1. Определить современные эпидемиологические особенности эшерихиозов у детей.

2. Оценить клиническую значимость выявления наиболее распространенных групп диареегенных эшерихий.

3. Установить клинические особенности ОКИ, вызванных энтероаггрегативными эшерихиями у детей, провести сравнительный анализ клинических особенностей энтероаггрегативных и энтеропатогенных эшерихиозов.

4. Оценить терапевтическую эффективность различных методов стартовой терапии эшерихиозов у детей.

Научная новизна исследования

Включение оригинальных тест - систем для ГТТТР диагностики в комплекс обследования больных ОКИ расширяет представления о распространенности эшерихиозов у детей и дает возможность определить истинное место эшерихиозной инфекции в этиологической структуре ОКИ у детей разного возраста в разные сезоны года.

Показана высокая клиническая значимость энтероаггрегативных и энтеропатогенных эшерихий у детей первых шести месяцев жизни в этиологической структуре острых кишечных инфекций.

Впервые определены клинико-эпидемиологические особенности энтероапрегативного эшерихиоза у детей. Представлена сравнительная характеристика заболеваний, ассоциированных с хорошо изученными

энтеропатогенными E.coli и менее изученными энтероаггрегативными E.Coli. Разработаны различные подходы к «стартовой» терапии моно- и сочетанных эшерихиозов у детей.

Практическая значимость

Оценка клинико-эпидемиологической значимости результатов применения прямых методов детекции различных групп диареегенных эшерихий позволяет достичь более высоких диагностических результатов в клинической практике. Выявленные клинико-эпидемиологические особенности течения эшерихиозов позволяют оперативнее решать проблемы диагностики и терапии данных инфекций, что способствует назначению правильной и своевременной терапии, обеспечивая тем самым более благоприятное течение и исход заболевания, снижение экономических затрат на лечение.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практику работы ГУЗ «Детская инфекционная больница №5» г. Москвы.

Личный вклад

Автором лично проводились клиническое наблюдение и анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования у пациентов, находившихся на стационарном лечении с диагнозом острая кишечная инфекция. У всех пациентов осуществлялся: сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра, набор материала для дополнительных лабораторных исследований; проведены разработка и заполнение учетной индивидуальной карты пациента, создание и наполнение баз данных, анализ данных компьютерной базы, статистическая обработка результатов, анализ данных литературы, подготовка публикаций по выполненной работе.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на X конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», Москва , 2011; IX научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», Москва, 2011; IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2012.

Апробация диссертации состоялась на заседании клинического отдела инфекционной патологии ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора 26 июня 2012г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 - в изданиях, поименованных в перечне ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 174 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы», 3-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 119 литературных источников (62 отечественных и 57 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 56 таблицами, 23 рисунками и двумя клиническими примерами.

Собственные исследования Материалы и методы исследования

В настоящую работу включены данные 789 больных, в возрасте от 1 месяца до 5 лет, находившихся на лечении в отделениях острых кишечных инфекций детской инфекционной больницы № 5 г. Москвы (главный врач -Власов Е.В.), с ноября 2009 по июнь 2011 г.г.

Отбор пациентов проводили методом случайной выборки на протяжении всех сезонов года. В группу сравнения включены 147 клинически здоровых детей, находившихся в Центральном детском клиническом санатории «Малаховка» (42 ребенка), и дети, обследуемые перед проведением вакцинации в детских поликлиниках Московской области (105 детей).

Общая характеристика обследованных больных и группы сравнения представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика обследованных больных с ОКИ и группы сравнения

Характеристика параметров сравнения Группа наблюдения п=789 Группа сравнения п=147

Абс. % Абс. %

Возраст: 1мес-1год 395 50,1 62 42,2

1-3 года 296 37,5 60 40,8

3-5 лет 98 12,4 25 17

Пол: мальчики 426 54 75 51

девочки 363 46 72 49

Отягощенный преморбидный фон 550 69,7 92 62,6

Разница достоверна: р<0,05

Группы были сопоставимы по всем сравниваемым параметрам (возрасту, полу, преморбидному фону). На каждого пациента заполнялась специальная разработанная нами учетная карта, в которой ежедневно отмечали данные о течении заболевания, клинико-лабораторных обследованиях, а также фиксировали данные анамнеза.

Для изучения эшерихиозов у детей до 5 лет в работе использован эпидемиологический подход, включающий описательно-оценочные методы и элементы аналитического эпидемиологического исследования. Описана этиологическая структура эшерихиозов у детей, а тахже частота встречаемости различных групп диареегенных эширихиозов в зависимости от сезонов года, пола и возраста. Дм сбора эпидемиологически значимой информации о возможных путях передачи возбудителей проведено анкетирование родителей пациентов.

Оценку степени тяжести и клинических форм ОКИ проводили на основании утвержденного Министерством здравоохранения и социального развития РФ пособия для врачей "Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей" (Горелов A.B., Милютина JI.H., Усенко Д.В., М. 2005).

Для выявления возбудителей ОКИ все пациенты обследовались в первый день госпитализации рутинными методами (бактериологический посев, ИФА для выявления ротавирусного антигена) и методом ПЦР. Также проводили рутинное комплексное лабораторное обследование (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, определение кислотно-основного состава крови, копрологическое исследование). На второй неделе болезни делали серологические исследования крови методом РПГА с сальмонеллёзными, шигеллёзными и иерсиниозными диагностикумами. Состояние органов брюшной полости и сердца оценивали ультразвуковым методом. Для объективной оценки степени интоксикации рассчитывали лейкоцитарные индексы (Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по Кальф-Калифу; по Райсу; по Островскому; индекс эндотоксикоза по Даштаянц; индекс аллергизации; индекс сдвига).

Диагноз эшерихиоза ставили на основании клинической картины ОКИ и выявления диареегенных эшерихий в анализе кала методом ПЦР. Использовали тест-системы «Амплисенс Эшерихиозы - FL» (№ регистрации -ФСР 2010/07977 от 11 июня 2010 г.) Бактериологические исследования на эшерихиозы не проводили в связи с отсутствием диагностических сывороток в бактериологической лаборатории больницы. У 453 пациентов проводили ПЦР - исследование фекалий в динамике в 1-ый и на 4-5 день пребывания в стационаре для оценки элиминации диареегенных Е. coli.

Для оценки эффективности стартовой терапии эшерихиозов больные были распределены следующим образом. В I группу включены 40 детей, получавших антибактериальные препараты в сочетании с пероральной регидратацией, во II группу - 36 детей, получавших энтеросорбенты в сочетании с пероральной регидратацией. Эффективность терапии оценивали

по длительности симптомов: лихорадки, интоксикации, рвоты, патологического стула, отклонению лейкоцитов от нормы в ОАК в период ранней реконвалесценции.

Для сравнения эффективности различных классов антибактериальных препаратов в I группе было выделено четыре подгруппы пациентов. Первую подгруппу составили 11 пациентов, в комплексной терапии которых использовались аминогликозиды; вторую подгруппу - 8 детей, антибактериальная терапия ОКИ у которых проводилась нифуроксазидом; третью подгруппу - 11 детей, которые получали цефалоспорины III поколения и четвертую подгруппу - 10 детей, получавших налидиксовую кислоту. Для сравнения эффективности различных классов энтеросорбентов во II группе выделили две подгруппы пациентов: I подгруппа - 18 детей, которые получали диоктаэдрический смектит (Неосмектин), II подгруппа -18 детей, получавших полиметилоксана полигидрат (Энтеросгель). Для оценки эффективности стартовой терапии больных сочетанной эшерихиозно - ротавирусной инфекцией среднетяжелой формы с неосложненным течением проводили анализ в двух группах пациентов. В I группу включены 26 детей, получавших иммунотропные препараты (Генферон Лайт, Кипферон) в сочетании с антибактериальными препаратами, во II группу - 14 детей, получавших иммунотропные препараты (Генферон Лайт, Кипферон) в сочетании с энтеросорбентами. Для сравнения эффективности иммунотропных препаратов выделены две подгруппы пациентов: I подгруппа - 13 детей - получала Генферон Лайт, П подгруппа - 13 детей -получала Кипферон.

В таблице 2 в обобщенном виде представлен объем выполненных исследований.

Таблица 2.

Объем выполненных исследований_

Выполненные исследования Материал Число обследованных Число исследований

Общий анализ крови Кровь 789 1190

Общий анализ мочи Моча 789 1002

Биохимический анализ крови Кровь 326 339

Определение кислотно-основного состава крови Кровь 240 284

Копрологическое исследование Фекалии 339 345

Кал на УПМ Фекалии 55 55

Бактериологический посев кала на патогенную кишечную флору Фекалии 789 1306

Бактериологический посев промывных вод желудка на патогенную кишечную флору Промывные воды 15 15

ИФА для выявления ротавирусного антигена Фекалии 410 445

Pill А с антигенами Shigella, Salmonella, Yersinia Кровь 114 128

Исследование кала методом ПЦР больных ОКИ и здоровых детей. Фекалии 936 1389

УЗИ органов брюшной полости и сердца - 512 512

ЭКГ - 350 350

Анкетирование Анкеты 450 450

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью методов вариационной статистики на компьютере с использованием лицензионных программ средств Microsoft Excel, а также статистического пакета STATISTICAL. Определяли процентное выражение ряда данных (%), среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку (т). Для оценки различий между показателями использовали t-критерий Стьюдента и критерий х2- Различия считались достоверными при р<0,05, высоко достоверными - при р<0,01 и р<0,001, недостоверными при р>0,05. Для сравнения степени однородности статистических групп использовали сравнение дисперсии по критерию Фишера.

Результаты собственных исследований и их обсуждение Эпидемиологические особенности эшерихиозов удетей

В целом среди обследованных нами 789 пациентов преобладали ротавирусы гр А - у 261 (33,1%) и сочетанная инфекция; одновременно выявляли несколько возбудителей (без эшерихий) - у 66 (8,4%) больных; норовирусы в II идентифицировали у 47 (5,9%) больных; остальные патогенные возбудители ОКИ определяли реже - менее 5%. В 29,1% случаях ОКИ остались нерасшифрованными даже с применением современных молекулярно-генетических методов (рисунок 1).

Ш pOldESHpVCfri

f КИМЭ ;

j

эшерихии tvioiiö-имфонции в эшерихиознаи

сочеиннси инфекция ш сочсчапмыо инфекции I (без эшерхиозоо) норооирусы

кардпилобакюрин

сальмонеллы

аденовирусы

аароьирусы

ЦШСЛЛЫ

Рис. 1. Распределение обследованных больных ОКИ по этиологическому фактору Эшерихии обнаружены у 119 детей (15,1%), из них у 38 (4,8%) как моно-патоген и у 81 (10,3%) - в сочетании с другими возбудителями ОКИ. Структура эшерихиозной моно-инфекции была следующей: у 20 детей (52,6%) идентифицировали ЕРЕС; у 15 (39,5%) - EAgEC; у 2 (5,3%) - ЕНЕС и у 1 (2,6%) - ЕТЕС. Среди сочетанных эшерихиозов у 57 (70,4%) пациентов диареегенные эшерихии определялись одновременно с вирусами (чаще с ротавирусами - 59,3%), у 14 (17,3%) - с бактериями, у 10 (12,3%) детей отмечали множественные сочетания (с вирусами и бактериями одновременно).

Наиболее широкое распространение среди детей, как больных ОКИ, так и здоровых, имели энтеропатогенные и энтероаггрегативные группы эшерихий (9,1% и 4,9% - у больных и 12,9 и 8,2% - у здоровых соответственно). Частота выявления различных групп диареегенных Е coli в основной группе и группе сравнения представлена в таблице 3. Обращает на себя внимание факт частого «здорового носительства» патогенных эшерихий.

Таблица 3.

Частота выявления диареегенных Е coli в основной группе и группе

сравнения

Диареегенные эшерихии Основная группа п=789 Группа сравнения п=147

% %

ЕРЕС 72 (9,1%) 19(12,9%)

EAgEC 39 (4,9%) 12 (8,2%)

ЕТЕС 6 (0,8%) 6(4%)*

ЕНЕС 4 (0,5%) 4 (2,7%)

EIEC+Shigella spp. 8(1,0%)* 0

Разница достоверна: * р< 0,05

Энтеротоксигенные эшерихии достоверно чаще определяли у здоровых детей по сравнению с больными ОКИ (р< 0,05). Энтероинвазивные эшерихии в комплексе с шигеллами выявляли только у больных с ОКИ (р< 0,05).

На рисунке 2 представлена сезонность энтеропатогенных и энтероаггрегативных эшерихиозов.

; 60

50

513%

! 40

30

20

*

'"25%"

7.7%

< 20.2%

20,5%

27.8%

■ СРСС ЕАйЕС

!0Л%

' ' -18%

Разница достоверна: * р< 0,05

Рис. 2. Сезонность энтеропатогенных и энтероаггрегативных эшерихиозов

В нашем наблюдении энтеропатогенный эшерихиоз регистрировался равномерно в течение всего года. Энтероаггрегативный эшерихиоз характеризовался преимущественно осенней сезонностью - у 20 (51,3%) больных (р<0,05). Зимой энтеропатогенный эшерихиоз выявлялся достоверно чаще энтероаггрегативного (25% и 7,7%), а осенью, наоборот, энтероаггрегативный эшерихиоз регистрировался достоверно чаще, чем энтеропатогенный (51,3% и 27,8%).

Эшерихиозы чаще диагностировали у детей в возрасте от 1 года до 3-х лет, чем у детей первого года жизни (19,9 и 10,9%) (р<0,05). Сочетанную эшерихиозную инфекцию достоверно чаще регистрировали у пациентов возрастной группы 1-3 года и 3-5 лет, чем у пациентов первого года жизни (таблица 4). По тендерному признаку различий выявлено не было.

Таблица 4.

Распределение обследованных детей с эшерихиозной инфекцией по

возрасту

Дети с ОКИ п=789 1мес-1год (п=395) 1-3 года (п=296) 3-5 лет (п=98)

Эшерихиозы п=119 Абс. % Абс. % Абс. %

43 10,9 59 19,9* 17 17,3

Моно-инфекция п=38 19 4,8 15 5 4 4

ЕРЕС 11 2,8 7 2,4 2 2

ЕАкЕС 7 1,8 6 2 2 2

ЕТЕС 1 0,2 0 0 0 0

ЕНЕС 0 0 2 0,6 0 0

Сочетанная инфекция п=81 24 6,1 44 14,9* 13 13,3*

Разница достоверна: * р< 0,05

В связи с наличием в литературе сведений о наличии достоверной ассоциации ЕРЕС с клинической симптоматикой ОКИ лишь у детей первых месяцев жизни, мы оценили распределение случаев выявления ЕРЕС и ЕА§ЕС по возрастам в основной и группе сравнения (таблица 5).

Таблица 5.

Распределение случаев выявления ЕРЕС и ЕА§ЕС по возрастам в основной и группе сравнения

Основная группа п=789 Группа сравнения п=147

Возраст, мес Число детей ЕРЕС, абс. ЕРЕС,% ЕАёЕС, абс. и М -.о < Щ Возраст, мес Число детей ЕРЕС, абс и а м ЕАвЕС, абс. О ■а* < и

1-6 195 4 2,05* 6 3,08* 1-6 25 0 0 0 0

7-12 243 28 11,52 13 5,35 7-12 37 5 13,51 3 8.1

13-18 121 20 16,52 6 4,96 13-18 24 7 29,16 4 16,66

19-24 63 8 12,7 2 3,17 19-24 13 2 15,38 1 7,69

25-36 99 6 6,06 8 8,08 25-36 22 6 27,27 2 8,33

37-48 43 6 13,95* 4 9,3 37-48 9 0 0 1 11,1

49-60 25 0 0 0 0 49-60 17 2 11,76 1 5,88

ЕРЕС=72 ЕА§ЕС=39 ЕРЕС=14 ЕАёЕС=8

Разница достоверна: * р< 0,05

*процент выявления патогена в данной возрастной группе п - с учетом случаев сочетанного выявления

Учитывая факт того, что в группе здоровых детей от 1 до 6 месяцев диареегенные эшерихии не были обнаружены, мы посчитали это веским

12

основанием для утверждения наличия ассоциации ЕРЕС и диарейной симптоматики у детей первых месяцев жизни. Аналогичное наблюдение относится и к группе ЕА§ЕС (р< 0,05).

Для уточнения эпидемиологического анамнеза мы провели анкетирование родителей пациентов с лабораторно подтвержденной эшерихиозной инфекцией (таблица 6).

Таблица 6.

Предполагаемые пути и факторы инфицирования энтеропатогенными и энтероаггрегативными эшерихиозами по данным анкетирования

Предполагаемые пути и факторы инфицирования ЕРЕС, п=72 ЕАйЕС, п=39

Абс. % Абс. %

Пищевой путь, в т.ч. употребление продуктов: -молоко и молочные продукты 9 12,5 4 10,3

-овощи и зелень 12 16,7 5 12,8

-фрукты и ягоды 14 19,4 6 15,4

Водный путь, в т.ч. употребление некачественной воды 8 11,1 5 12,8

Контактно-бытовой путь (контакт с больным в семье, в ДДУ, на игровой площадке и т.д.) 19 26,4 7 17,8

Инфицирование связанное с оказанием медицинской помощи 7 9,7 10 25,6*

Не установлен 17 23,6 10 25,6

Разница достоверна: * р< 0,05

Родители пациентов больных энтероаггрегативным эшерихиозом достоверно чаще связывали инфицирование с оказанием медицинской помощи (предшествующая госпитализация в другой стационар), чем родители детей больных энтеропатогенным эшерихиозом (25,6% и 9,7% соответственно).

Анализируя преморбидный фон детей больных эшерихиозами и детей группы сравнения, мы выявили, что эшерихиозы чаще регистрировали у детей с отягощенной наследственностью - у 37 пациентов (31%), патологией нервной системы у - 12 (10%), патологией беременности и родов в анамнезе -у 48 (43%).

Анализ характера вскармливания детей, больных эшерихиозами, в возрасте 1-1,5 года, показал, что из них 14 (36,8%) детей находились на грудном вскармливании до года, по 4 (10,5%) ребенка получали грудное молоко до 2-х и 6-ти месяцев и лишь 4 (10,5%) больных находились на искусственном вскармливании с рождения. Из чего мы заключили, что сохранение грудного вскармливания на первом году жизни не предотвращает заболеваемости данной инфекцией.

Клинические особенности энтероаггрегативного и энтеропатогенного эшерихиозов у детей

Учитывая отсутствие в отечественной литературе данных о клиническом проявлении ЕА§ЕС, представляло интерес описание данных о клинической манифестации болезни. Энтероаггрегативный эшерихиоз идентифицировали у 39 пациентов с ОКИ, из них у 15 больных диагностирована моно-инфекция, среди них первого года жизни было 7 (46,7%), от 1 года до 3-х лет - 6 детей (40%), от 3-х до 5-ти лет — 2 ребенка (13,3%), и у 24 - сочетанная.

Детальный анализ энтероаггрегативной эшерихиозной моно-инфекции показал, что острое начало заболевания отмечено у 8 (53,3%) пациентов, подострое - у 7 (46,7%). Первым моносимптомом у 5 (33,3%) больных было повышение температуры тела. У 9 (60%) пациентов заболевание начиналось с сочетания нескольких симптомов болезни, из них чаще отмечали лихорадку и жидкий стул - у 6 (40%) больных. Манифестацию болезни с лихорадки и рвоты регистрировали у 1 (6,7%) пациента, с рвоты и жидкого стула - у 1 (6,7%), с лихорадки, рвоты и жидкого стула одновременно - у 1 (6,7%).

Лихорадку регистрировали у всех больных в первый день болезни, среднее значение повышения температуры тела составило - 39,03 ± 0,01°С. Гипертермию (повышение температуры тела более 39,5°С) отмечали - у 5 (33,3%), фебрильную лихорадку (повышение температуры тела до 38 -39,5°С) - у 9 (60%), субфебрильную (повышение температуры тела до 38 °С) - у 1 (6,7%) детей. Средняяя длительность лихорадки составила 3,7 ± 0,1 дня, в основном, отмечали литическое снижение температуры - у 12 (80%) пациентов, волнообразную лихорадку регистрировали у 3 (20%) больных.

Рвоту выявили у 10 пациентов (66,7%). Средний день появления данного симптома составил 2,5 ± 0,6 дня, средняя частота рвоты - 3,4 ± 0,9 раз/сутки, средняя длительность - 2,2 ± 0,4 дня.

Наличие патологического стула регистрировали у всех больных с энтероаггрегативным эшерихиозом. Средний день появления диареи составил 1,4 ± 0,2 дня, средняя частота - 4 ± 0,5 раз/сутки, средняя длительность диареи - 2,8 ± 0,7 дня. У 10 (66,7%) пациентов отмечали жидкий каловый стул, водянистый - у 5 (33,3%). У ряда больных в стуле выявляли патологические примеси: у 7 (46,7%) пациентов - слизь, у 1 (6,7%) -кровь.

Энтероаггрегативный эшерихиоз протекал чаще по типу гастроэнтерита - у 6 (40%) и энтерита - у 6 (40%), реже - по типу гастроэнтероколита - у 3 (20%), других форм заболевания зарегистрировано не было. Жалобы на боли в животе в эпигастральной области предъявлял 1 (6,7%) пациент. Вздутие живота отмечали у 2 (13,3%) больных, урчание - у 1 (6,7%). Гепатомегалию выявляли у 4 (26,7 %) пациентов, спленомегалию - у 2 (13,3%).

Энтероаггрегативный эшерихиоз протекал, в основном, в среднетяжелой форме - у 10 (66,7%) больных, в легкой - у 5 (33,3%), тяжелых форм болезни зарегистрировано не было. Тяжесть состояния определялась, в основном, симптомами общей интоксикации - у 12 (80%) пациентов, которая у 11 (73,3%) больных носила умеренные проявления, выраженные - у 1 (6,7%). Снижение аппетита отмечали у половины заболевших детей - у 8 (53,3%). Средняя длительность интоксикационного синдрома составляла 2,33 ± 0,3 дня. Эксикоз 1-2 степени регистрировали у 1 (6,7%) пациента. В общем анализе крови в острую фазу заболевания выявляли лейкоцитоз (>1 НЮ^/л ) у 7 (46,7%) пациентов, лейкопению - у 4 (26,7%), повышение с/я лейкоцитов - у 9 (60%), повышение п/я лейкоцитов -у 2 (13,3%), эозинопению - у 2 (13,3%), лимфоцитопению - у 10 (66,7%), моноцитопению - у 4 (26,7%), ускорение СОЭ - у 4 (26,7%).

Важно подчеркнуть, что течение энтероаггрегативного эшерихиоза осложнялось патологией со стороны мочевой системы у 8 (53,3%) пациентов, что проявлялось изменениями в общем анализе мочи в виде умеренной лейкоцитурии, протеинурии, кетонурии, уплотнением ЧЛС почек при ультразвуковом исследовании. Среди пациентов с осложненным течением энтероаггрегативного эшерихиоза мальчиков было 3 (37,5%), девочек - 5 (62,5%). Из них первого года жизни было 4 (50%) ребенка, от 1 года до 3-х лет - 3 (37,5%), от трех до пяти лет - 1 (12,5%). Осложненное течение энтероаггрегативного эшерихиоза со стороны МВП отмечали летом у 3 пациентов (37,5%), осенью - у 4 (50%), зимой - у 1 (12,5%). В первые три дня болезни диагностировали данное осложнение у 2 (25%) детей, на 4-5 день - у 4 (50%), после 5 дня болезни - у 2 (25%). При повторном исследовании анализа мочи на 5 день терапии значение лабораторных показателей приходило к возрастной норме. У детей с осложненным течением

энтероаггрегативного эшерихиоза в виде ИМП отягощенного анамнеза и наследственности по патологии мочевой системы ранее не отмечали. Так же течение энтероаггрегативного эшерихиоза осложнялось у небольшого числа пациентов инфекционной кардиомиопатией - у 3 (20%) , что подтверждалось данными аускультации, ЭКГ, Эхо-КГ, изменением уровня кардиоферментов (КФК, КФК - МВ, ЛДГ, ЛДГ-1,2, тропонин) в биохимическом анализе крови.

Так как, в нашем исследовании наиболее часто у больных ОКИ выявляли энтеропатогенные и энтероаггрегативные эшерихии, мы провели поиск дифференциально - диагностических отличительных признаков энтероаггрегативной и энтеропатогенной моно-инфекций (таблица 7). Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, преморбидному фону, срокам госпитализации.

Таблица 7.

Дифференциально-диагностические признаки энтероаггрегативной и

энтеропатогенной моно-инфекций

Дифференциально- диагностические признаки ЕРЕС п=20 ЕАкЕС п=15

Абс. % Абс. %

Начало с моносимптома (жидкий стул) 4 20* 0 0

Появления лихорадки на 1-ые сутки болезни 12 60 15 100**

Появления лихорадки на 2-3-и сутки болезни 4 20* 0 0

Патологические примеси зелени в стуле 5 25* 0 0

Частота регистрации эксикоза I степени 3 15* 0 0

Поражение ЖКТ по типу энтероколита 4 20* 0 0

Частота регистрации лейкоцитоза в острый период заболевания 4 20 7 46,7*

Средняя длительность лихорадки, дни 5,2±0,6* 3,73±0,1

Средняя длительность патологического стула, дни 6,94±0,2** 2,8±0,7

Средняя частота патологического стула, раз/сутки 5,6±0,2* 4±0,5

Разница достоверна: * р<0,05; ** р<0,01

В отличие от энтероаггрегативного эшерихиоза, энтеропатогенный эшерихиоз чаще начинался с моносимптома - жидкого стула, характеризовался более длительной лихорадкой, которая чаще появлялась на 2-3 сутки от начала заболевания, а так же большей длительностью и выраженностью кишечной дисфункции, наличием в стуле патологических примесей зелени, поражением ЖКТ по типу энтероколита, развитием обезвоживания. В то время как, энтероаггрегативный эшерихиоз характеризовался лихорадкой, которая появлялась на 1 сутки болезни, а так же большей частотой регистрации лейкоцитоза и ИМГТ в острый период заболевания.

Анализ эффективности стартовой комплексной терапии эшерихиозов у детей

Учитывая отсутствие до настоящего времени единых подходов к терапии эшерихиозов у детей, нами ретроспективно проведена оценка «стартовой» терапии данных заболеваний.

В таблице 8 представлены данные о длительности основных симптомов эшерихиозов и отклонению лейкоцитов от возрастной нормы в общем анализе крови в период ранней реконвалесценции у больных получавших различную стартовую терапию, включающую пероральную регидратацию и антибактериальные препараты или энтеросорбенты. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, преморбидному фону, срокам госпитализации.

Таблица 8.

Длительность основных симптомов эшерихиозов и отклонение лейкоцитов от возрастной нормы в общем анализе крови в период ранней реконвалесценции у больных получавших различную стартовую терапию

Длительность симптомов, дни Антибактериальные препараты (п=40) Энтеросорбенты (п=36)

Лихорадка 4,36±0,4* 2,86±0,3

Интоксикация 2,45±0,2 2,37±0,2

Рвота 2,36±0,4 2,58±0,3

Патологический стул 5,9±0,8 4,29±0,5

Лейкоцитоз 16±5,8 5,9±3,9

Лейкопения 40±7,7 23,5±7Д

Нормоцитоз 44±7,8 70,6±7,6*

Разница достоверна: * р<0,05

Принципиальных различий в динамике купирования клинической симптоматики в сравниваемых группах нами не выявлено, только лихорадка на фоне терапии антибиотиками была более длительной, а на фоне лечения энтеросорбентами уровень лейкоцитов существенно не менялся и находился в пределах возрастной нормы.

Оценивая клиническую эффективность различных групп антибиотиков, следует отметить, что нифуроксазид и налидиксовая кислота оказывали наибольшую эффективность: у пациентов, получавших эти препараты, длительность лихорадки была достоверно меньше, по сравнению с пациентами, получавшими аминогликозиды и цефалоспорины III поколения (2,2±0,3 дня - у пациентов получавших нифуроксазид и 2,5 ±04, дня - у пациентов получавших налидиксовую кислоту против 3,6±0,4 и 4,6 ±0,5 дня соответственно) (рисунок 3).

5

Ц ........гшЛшшишм.

амино! ликознды 1 нифуроксазид 2 цофалосморины III налидиксова» кислота

поколении 3 4

Разница достоверна: р<0,05: * между 2 и 1; между 2 и 3

**между 4 и 1; между 4 и 3 Рис. 3. Длительность лихорадки у пациентов, получавших стартовую терапию различными антибактериальными препаратами

Длительность рвоты у пациентов получавших аминогликозиды (1,8±0,3 дня) и налидиксовую кислоту (2±0,3 дня) была достоверно меньше по сравнению с таковой у пациентов получавших нифуроксазид (3±0,7 дня).

Длительность сохранения патологического стула у пациентов, получавших нифуроксазид составила 2,7±0,5 дня, что достоверно меньше по сравнению с пациентами, получавшими аминогликозиды - 9,1 ±1,2 дня. У пациентов получавших налидиксовую кислоту длительность диареи составила 5,5±0,9 дня, что было достоверно меньше, чем у пациентов получавших цефалоспорины III поколения - 6,6 ±1,8 дня (рисунок 4).

дкшпогликозыды 1 икфуроксазидл цофддоепоршы НЕ Мд/ШДИКСОЁдЗ КИСЛ0(3

поколения 3

Разница достоверна: р<0,05* между 2 и 1 **между4 и 3

Рис. 4. Длительность патологического стула у детей, получавших

стартовую терапию различными антибактериальными препаратами

При сравнении эффективности различных энтеросорбентов нами установлено отсутствие достоверной разницы в сроках исчезновения симптомов болезни за исключением длительности патологического стула у пациентов, принимавших диоктаэдрический смектит, которая была достоверно выше, чем у пациентов, принимавших полиметилоксана полигидрат (5,8±0,7 и 4±0,4 дня).

Учитывая то обстоятельство, что большинство эшерихиозов протекало сочетанно (чаще с вирусами, а из вирусов - с ротавирусами) нами впервые апробирован новый алгоритм терапии сочетанной эшерихиозно-ротавирусной инфекции предусматривающий включение в «стартовую терапию» иммунотропных препаратов (Генферон Лайт, Кипферон). Больные были разделены на две группы: первую группу составили 26 пациентов, получавших иммунотропные средства и антибактериальные препараты, вторую - 14 детей получавших иммунотропные средства и энтеросорбенты. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, преморбидному фону, срокам госпитализации (в выборку включены дети, больные сочетанной эшерихиозно-ротавирусной инфекцией среднетяжелой формы).

19

2„.7±0.?

5.5*0,9

Обнаружено, что у пациентов, получавших в качестве стартовой терапии иммунотропные и антибактериальные средства, интоксикация сохранялась длительнее по сравнению с пациентами, получавшими энтеросорбенты и иммунотропные препараты (3,3±0,2 и 2,3±0,3 дня соответственно, р<0,05).

При сравнении между собой эффективности различных иммунотропных препаратов (Генферон Лайт и Кипферон) выявлено, что у пациентов, получавших Генферон Лайт, длительность лихорадки была достоверно меньше, по сравнению с таковой у пациентов, получавших Кипферон (2,5±0,3 и 3,6±0,3 дня соответственно, р<0,05), а так же достоверно меньше была длительность интоксикации (2,3±0,3 и 4,3±0,8 дня соответственно, р<0,05 ). В период реконвалесценции в общем анализе крови на фоне терапии Генфероном Лайт у пациентов чаще определяли уровень лейкоцитов в пределах возрастной нормы, тогда как у пациентов, получавших Кипферон чаще отмечали лейкопению (рис. 5).

100 : 90 ! 80

! 70 \ 60

50

40 30 20 10 0

*

38,5%

¡¡Ив

7,7%

92.3%

х Генферон Лай| Кипферон

лейкопения

нормоциюз

Разница достоверна: р<0,05

Рис. 5. Отклонения лейкоцитов от возрастной нормы в общем анализе крови в период ранней реконвалесценции у пациентов получавших различные иммунотропные препараты, в %

Таким образом, проведенный нами анализ позволил разработать и внедрить следующий алгоритм комплексной терапии эшерихиозов предусматривающий сочетание пероральной регидратации и энтеросорбентов, по показаниям - антибактериальных препаратов (нифуроксазид или налидиксовая кислота). При сочетанном течении эшерихиозов с ротавирусной инфекцией оптимально проведение стартовой терапии Генфероном Лайт с энтеросорбентами и пероральной регидратацией.

Выводы

1. Распространенность диареегенных Е. coli среди детей, госпитализированных в стационар с острыми кишечными инфекциями, составляет 15,1% (моно-инфекция - 4,8%, сочетанная - 10,3%). В структуре эшерихиозной моно-инфекции 52,6% занимает энтеропатогенная кишечная палочка, 39,5% - энтероаггрегативная, 5,3% - энтерогеморрагическая и 2,6% -энтеротоксигенная. Сочетанная инфекция в 70,4% обусловлена ассоциацией эшерихий с вирусами (чаще с ротавирусами), в 17,3 % - эшерихий с бактериями и в 12,3% - множественными патогенами (сочетание эшерихий с патогенными вирусами и бактериями одновременно).

2. Эшерихиозная инфекция регистрируется во все сезоны, для энтероаггрегативного зшерихиоза характерна осенняя сезонность.

3. Эшерихиозы выявляются чаще у детей раннего возраста (1-3 года) с отягощенным преморбидным фоном (патологией беременности и родов в анамнезе, отягощенной наследственностью, патологией нервной системы) независимо от пола. Сохранение грудного вскармливания на первом году жизни не предотвращает заболевания данной инфекцией.

4. Установлена прямая ассоциативная связь наличия наиболее распространенных групп эшерихий (ЕРЕС и EAgEC) и диарейной симптоматики у детей первых шести месяцев жизни.

5. Клиническая картина энтероаггрегативного эшерихиоза характеризуется острым началом заболевания с сочетания нескольких симптомов одновременно (чаще лихорадки и жидкого стула). Характерными симптомами болезни являются лихорадка (появляется в первый день болезни, чаще фебрильного характера и характеризуется литическим снижением) и патологический стул (чаще жидкий каловый, с патологическими примесями слизи). Энтероаггрегативный эшерихиоз протекает преимущественно по типу энтерита и гастроэнтерита в среднетяжелой форме с проявлениями умеренной интоксикации. У небольшой части пациентов регистрируют боли в животе, вздутие, урчание по ходу толстого кишечника, гепатоспленомегалию, эксикоз. У половины больных течение заболевания осложняется патологией со стороны мочевых путей, реже - инфекционной кардиомиопатией.

6. К дифференциально - диагностическим отличиям энтеропатогенного эшерихиоза от энтероаггрегативного следует отнести характер манифестации заболевания - преимущественно с моносимптома (жидкий стул), наличие большей длительности и частоты диареи, более длительной лихорадки (которая появляется обычно на 2-3 сутки), а так же частое развитие эксикоза и поражение ЖКТ по типу энтероколита.

7. Установлен высокий клинический эффект назначения энтеросорбентов в сочетании с пероральной регидратацией в стартовой терапии неосложненных эшерихиозов. Антибиотики (нифуроксазид и

налидиксовая кислота) являются препаратами выбора при осложненном течении эшерихиозов у детей.

8. Назначение иммунотропных препаратов (Генферон Лайт, Кипферон) в острый период сочетанного течения эшерихиоза с ротавирусной инфекцией способствует более раннему нивелированию клинических проявлений болезни.

Практические рекомендации

1. Для улучшения качества диагностики эшерихиозов в условиях стационара может быть рекомендовано более широкое применение молекулярно-биологических методов дифференцированного выявления различных групп диареегенных Е. coli.

2. При эшерихиозах с неосложненным течением показано применение энтеросорбентов (диоктаэдрический смектит и полиметилоксана полигидрат) в сочетании с пероральной регидратацией в возрастных дозах курсом 3-5 дней.

3. При лечении осложненных эшерихиозов показано назначение нифуроксазида (детям в возрасте младше 2 лет препарат назначают только в форме суспензии: от 1 до 6 месяцев - 100 мг (2.5 мл или 1/2 мерной ложки) 23 раза/сут.; от 7 месяцев до 2 лет рекомендуемая доза составляет 100 мг (2.5 мл или 1/2 мерной ложки) 4 раза/сут.; детям от 2 до 7 лет - по 200 мг 3 раза/сут, суточная доза - 600 мг) или налидиксовой кислоты (60 мг/кг, распределив суточную дозу на 4 равные части, курс лечения не менее 5 дней).

4. При сочетанном течении эшерихиозов с ротавирусной инфекцией в стартовую терапию показано включение иммунотропных препаратов, в частности Генферона Лайт (у детей до 7 лет - 125 000 ME интерферона альфа-2Ь per rectum дважды в день, 5-7 дней).

5. Учитывая факт наличия частого «здорового» носительства патогенных эшерихий рекомендуется интерпретировать выявления энтероаггрегативных и энтеропатогенных эшерихий как клинически значимые у детей в возрасте до шести месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Роль патогенных эшерихий в структуре острых кишечных инфекций у детей / A.B. Бондарева, A.B. Горелов, А.Т. Подколзин, Т.А. Николаева // Актуальные вопросы инфекционных болезней в клинике. Стандарты диагностики и лечения: Сборник научных трудов XV Российской научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедры инфекционных болезней им. акад. Г.П. Руднева. - Махачкала. - 2010. - С. 72-73.

2. Эффективность этиотропной терапии бактериальных острых кишечных инфекций у детей на современном этапе / A.A. Плоскирева, A.B.

Горелов, Д.В. Усенко, A.B. Бондарева и др // Инфекционные болезни. -2011.-Т.9.-№4.-С. 79-83.

3. Патогенные эшерихии в этиологической структуре острых кишечных инфекций у детей на современном этапе /' A.B. Бондарева, A.B. Горелов, А.Т. Подколзин, Т.А. Николаева // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Материалы X Конгресса детских инфекционистов России. - Москва. - 2011. - С. 17-18.

4. Современные подходы к терапии острых вирусных диарей у детей / A.B. Горелов, A.A. Плоскирева, A.B. Бондарева, O.A. Литвинчук, С.Н. Жучкова // Инфекционные болезни и антимикробные средства: Материалы IX научно-практической конференции. - Москва. - 2011. - С. 26-28.

5. Новые возможности в терапии острых кишечных инфекций у детей / A.B. Горелов, Л.В. Феклисова, A.A. Плоскирева, Е.Р. Мескина, A.B. Бондарева и др. // Инфекционные болезни. - 2012. - Т.10. - №1. - С. 42-49.

6. Современные подходы к интенсивной терапии острых кишечных инфекций у детей / A.A. Плоскирева, A.B. Горелов, С.Н. Жучкова, A.B. Бондарева и др. // Инфекционные болезни. - 2012. - Т.10. - №1. - С. 50-55.

7. Роль патогенных эшерихий в сезонной заболеваемости острых кишечных инфекций у детей на современном этапе / A.B. Бондарева, A.B. Горелов, А.Т. Подколзин, Т.А. Николаева II Инфекционные болезни. - 2012.

- Т.10. - Приложение №1. Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва. - 2012. - С. -60-61.

8. Роль патогенных эшерихий в этиологической структуре острых кишечных инфекций у детей на современном этапе / A.B. Бондарева, A.B. Горелов, А.Т. Подколзин, Т.А. Николаева // Инфекционные болезни. - 2012.

- Т.10. - Приложение №1. Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва. - 2012. - С. -61.

Список сокращений

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИМП - инфекция мочевых путей

КИНЭ - кишечная инфекция неясной этиологии

МВП - мочевыводящие пути

ОАК - общий анализ крови

ОКИ - острая кишечная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ЕРЕС - энтеропатогенные эшерихии

ЕА§ЕС — энтероаггрегативные эшерихии

ЕНЕС - энтерогеморрагические эшерихии

ЕТЕС - энтеротоксигенные эшерихии

Е1ЕС+8Ы£е11а врр - комплекс энтероинвазивных эшерихий с шигеллами

Заказ № 341. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru