Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты течения различных форм раннего врожденного сифилиса

На правах рукописи

Кузнецова Наталья Федоровна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ РАННЕГО ВРОЖДЕННОГО СИФИЛИСА

14.01.08 — педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 В МАЙ 2013

Красноярск — 2013

005059435

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении высшего профессионального «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации» на кафедре детских инфекционных болезней с курсом ПО и кафедре кожных и венерических болезней с курсом косметологии и ПО

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор МАРТЫНОВА Галина Петровна доктор медицинских наук, профессор

заслуженный врач РФ ПРОХОРЕНКОВ Виктор Иванович

Официальные оппоненты:

Котович Марина Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Министерства здравоохранения Российской Федерации», кафедра педиатрии с курсами неонатологии и клинической фармакологии.

Куртасова Людмила Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации», кафедра клинической иммунологии.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Защита состоится «23» мая 2013 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 на базе ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.037.01, доктор медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Сифилис — инфекционное заболевание, представляющее одну из серьезных проблем медицины, характеризующееся высоким числом регистрируемых больных, эпидемическим подъемом заболеваемости, медико-социштьной значимостью, а тарке определенными трудностями в диагностике и лечении [Tabak R., Tabak А., Varkonyi V., 2010]. Ежегодно в мире сифилисом инфицируется 12 млн. человек, из них 2 млн. -беременные женщины, у которых рождается более 1 млн. детей с врожденным сифилисом (ВС) [Herremans Т., Kortbeek L., 2010].

Показатели заболеваемости сифилисом в России более чем в 30 раз превышают аналогичные показатели европейских стран. Отмечается увеличение частоты встречаемости сифилиса у детей в 5 раз, главным образом за счет ВС [Новиков А. И., Гудинова Ж. В., 2009].

Несмотря на то, что, за последние 5 лет, заболеваемость сифилисом в Красноярском крае снизилась в 1,5 раза, эпидемиологическая ситуация остается неблагополучной. Нарастает удельный вес беременных женщин, что повышает риск рождения детей с ВС.

Актуальность проблемы ВС обусловлена сохраняющимся высоким уровнем заболеваемости, тяжелой мультиорганной патологией у детей и высокой летальностью у новорожденных [Zauli S., D'Antuono А., Bellavista S., Neri I., 2011]. ВС может приводить к тяжелым заболеваниям с серьезными последствиями в виде психоневрологических и соматических нарушений, инвалидизации детей, снижению качества их жизни, а также повышает смертность их от этих болезней [Самодова О. В., Волокитина Т. В., 2010]. Случай ВС является дорогостоящим для системы здравоохранения и наносит значительный социально-экономический урон, без оценки ущерба от летальных исходов, инвалидизации и последующего обслуживания в медицинских учреждениях [Simms J., Broutet N., 2008]. В настоящее время недостаточно изучены последствия РВС на детей и его влияние на развитие ребенка, отсутствуют единые критерии лечения больных с негладким течением заболевания и стойко положительными серологическими реакциями [Шулаева И. В., Попова Л. Ю., Воронина Л. Г. и др., 2012].

Механизм развития инфекционного процесса при сифилисе окончательно не установлен. Известно, что в его формировании важная роль принадлежит иммунной системе. Изучение иммунопатогенеза ВС с определением вариантов иммунного ответа у новорожденных, позволит на ранних этапах определить тяжесть, прогноз, характер течения инфекции, а также оптимизировать терапию больных.

Цель работы: Изучить клинико-эпидемиологические особенности и параметры клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, а также фагоцитарной активности нейтрофилов у детей с различными формами врожденной сифилитической инфекции для оптимизации диагностики и лечения в остром периоде болезни и в периоде реконвалесценции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности различных форм врожденной сифилитической инфекции с учетом стадии заболевания у матери, объемов и сроков проведенного ей специфического и профилактического лечения.

2. Определить характер и степень выраженности клинических проявлений врожденной сифилитической инфекции, клинических и серологических лабораторных данных у детей, в зависимости от формы и тяжести инфекционного процесса.

3. Изучить состояние клеточного, гуморального звена иммунной системы, а также фагоцитарной активности нейтрофилов у детей с ранним

врожденным сифилисом, выявить взаимосвязь между характером иммунологических нарушений и клинической формой врожденной сифилитической инфекции, определить наиболее чувствительные и специфичные критерии оценки тяжести и характера течения заболевания.

4. Выявить взаимосвязь между характером иммунологических нарушений и клинической формой заболевания в остром периоде врожденной сифилитической инфекции и в период реконвалесценции.

5. Определить комплекс клннико-иммунологических показателей, на различных этапах развития врожденной сифилитической инфекции, способных прогнозировать характер течения и исход заболевания.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение эпидемиологических, клинических, гематологических, серологических, инструментальных параметров, показателей клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы у детей с различными формами врожденной сифилитической инфекции.

Впервые проведено исследование клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы у детей с ранним врожденным сифилисом в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции, определены наиболее чувствительные и специфичные иммунологические маркеры для каждой формы заболевания. Установлено, что изменение иммунологических показателей у детей с ранним врожденным сифилисом зависит от клинической формы болезни и наиболее выражено в группе больных с полисимптомной формой раннего врожденного сифилиса.

Впервые выявлено, что у детей с врожденной сифилитической инфекцией нарушения в иммунной системе носят комбинированный характер и претерпевают изменения в динамике заболевания. Установлено, что при манифестных формах врожденной сифилитической инфекции большинство исследуемых иммунологических показателей не восстанавливаются до контрольных значений по окончании курса специфической терапии.

На основании проведенного комплексного мониторинга разработаны критерии диагностики клинических форм врожденной сифилитической инфекции на различных этапах течения заболевания, что позволяет усовершенствовать диагностические и терапевтические подходы, как в остром периоде болезни, так и в период реконвалесценции.

Практическая значимость:

В результате проведенных исследований установлено, что диагностика врожденной сифилитической инфекции должна быть комплексной и включать: эпидемиологический мониторинг с учетом формы, сроков выявления заболевания и объема проведения лечения матери, клинические, гематологические, серологические, инструментальные данные, а также исследования показателей иммунной системы.

Наряду с традиционными клинико-лабораторными методами диагностики раннего врожденного сифилиса, определение показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета, а также фагоцитарной активности нейтрофилов может быть использовано в качестве дополнительных критериев тяжести, прогноза и характера течения заболевания, что позволит своевременной оптимизации терапии.

По материалам работы получено 2 патента на изобретения №2402775 от 27.10.2010 г. «Способ диагностики раннего врожденного сифилиса манифестного» и №2421730 от 20.06.2011 г. «Способ диагностики раннего врожденного сифилиса скрытого», 5 свидетельств рационализаторских предложений по усовершенствованию способов диагностики и оптимизации терапии РВС за №№ 2473, 2474, 2475, 2476, 2477 от 26.06.2009 г.

Положения, выносимые на защиту:

1. Кпинико-лабораторные проявления различных форм врожденной сифилитической инфекции зависят от стадии заболевания у матери, сроков и объема проведенного ей специфического и профилактического лечения.

2. Формирование различных вариантов течения и тяжести РВС обусловлены сочетанием ряда неблагоприятных факторов, которые способствуют нарушению иммунной реактивности организма и создают благоприятные условия для развития тяжелого и негладкого течения заболевания.

3. Иммунологические изменения у детей с различными формами РВС характеризуются развитием недостаточности клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы, зависят от клинической формы заболевания и отражают тяжесть инфекционного процесса.

4. Нарушения показателей иммунного гомеостаза при манифестных формах РВС по окончании специфической терапии не восстанавливаются до контрольных значений, являются дополнительным критерием оценки излеченности, указывают на необходимость продолжения наблюдения и оптимизации терапии у детей с РВС.

Исследование было выполнено с разрешения Этического комитета ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. Войно-Ясенецкого (2011).

Внедрения результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы инфекционного стационара МБУЗ «Городской детской клинической больницы №1» г. Красноярска, инфекционные отделения Красноярского края. Результаты работы представлены в докладах на научно-практических конференциях и семинарах для работников здравоохранения г. Красноярска и Красноярского края.

Теоретические и практические положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней с курсом ПО Красноярского государственного медицинского университета, используются при чтении лекций по дисциплинам «Детские инфекции» студентам педиатрического факультета и курсантам ИПО по специальности «Инфекционные болезни» и «Педиатрия».

По материалам диссертации разработано учебное пособие для врачей «Ранний врожденный сифилис» (2013), утвержденное в УМО по методическому образованию ВУЗов России в качестве пособия для врачей, обучающихся по специальности 040106 — «Инфекционные болезни» (№ 511/05.05-20 от 12.12.2012 г.), которое внедрено в практику лечебно-профилактических учреждений города и края.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты проведенного исследования были представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» (Санкт-Петербург, 2007); Юбилейной научно-практической конференции по актуальным проблемам детских инфекционных болезней (Красноярск, 2007); I, II, III и V Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010, 2011, 2013); Всероссийских конгрессах «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011; 2012); научно-практической конференции «Старые» и «новые» инфекции у детей в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2011); Краевой научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Красноярск, 2012); на проблемной комиссии по педиатрии Красноярского государственного медицинского университета (Красноярск, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликована 41 печатная работа, из них 5 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 1 учебное пособие для врачей, получено 2 патента на изобретения и 5 удостоверений на рационализаторские предложения.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 229 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 24 рисунками, содержит 3 выписки из историй оолезни. Библиографический список включает 337 источников, в том числе 190 отечественных и 147 зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую признательность заведующим лабораторий: «клинической иммунологии» КГУЗ «Краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» и «серологической» «Красноярский краевой кожно-венерологический диспансер №1», за всестороннюю помощь и доброжелательное отношение при постановке и проведении исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект и методы исследования

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней с курсом ПО (заведующая кафедрой доктор медицинских наук, профессор Г.П. Мартынова) и кафедре кожных и венерических болезней с курсом косметологии и ПО (заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор заслуженный врач РФ В.И. Прохоренков) ГБОУ В ПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Война-Ясенецкого Минздрава России» (ректор - д.м.н., профессор И.П. Артюхов). Клинико-эпидемиологические исследования проведены на базе инфекционного стационара МБУЗ «Городская детская клиническая больница №1» (главный врач - A.A. Колодина), серологические - на базе КГБУЗ «Красноярский краевой кожно-венерологический диспансер №1» (главный врач - Г.И. Катцына), иммунологические — на базе КГУЗ «Краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (главный врач, заслуженный врач РФ Л.А. Рузаева).

Объектом исследования явился 261 ребенок в возрасте от 0 до 1 года, находившиеся на обследовании и лечении в МБУЗ «ГДКБ №1» г. Красноярска, рожденные от 257 матерей с положительными серологическими реакциями на сифилис в период с 2005-2008 гт.

На основании эпидемиологических и клинико-лабораторных данных, РВС диагностирован у 59,77% (156 чел.) (I группа), а дети, получившие профилактическое лечение по сифилису (II группа) составили 40,23% (105 чел.). Группа детей с РВС, была разделена на 3 подгруппы. В I подгруппу были включены 52 (33,3%) младенца с РВС манифестным с полиморфной симптоматикой, во II подгруппу вошел 31 (19,87%) ребенок с РВС моносимптомным (один или два специфических симптома), в III - 73 (46,80%) пациента с РВС скрытым.

Иммунологический мониторинг проведен у 40 (25,64%) младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца в остром периоде и по окончании специфической терапии. Среди них у 32,50% диагностирован РВС полисимптомный, у 17,50% (7 чел.) - РВС моносимптомный, у 50,0% (20чел.) - РВС скрытый. В качестве контроля проведено обследование 30 детей, госпитализированных в стационар для проведения профилактического лечения по сифилису.

Критерии включения пациентов в исследование:

1. Возраст детей от 0 до 1 года включительно, мужского и женского

пола.

2. Дети с клинически и серологически подтвержденным DS: ранний врожденный сифилис манифестный, ранний врожденный сифилис скрытый.

3. Наличие подписанной формы информационного согласия законных представителей ребенка на участие в исследовании.

4. Жители г. Красноярска и Красноярского края.

Критерии исключения пациентов из исследования:

1. Приобретенный сифилис у детей.

2. Отказ родителей от участия в исследовании.

3. Прерывание стационарного лечения по настоянию родителей.

4. Пациенты - родственники исследователя или координатора исследования.

5. Участие пациентов в других клинических исследованиях.

Для подтверждения этиологии заболевания, мониторинга его течения, использовали серологические исследования с сывороткой крови и ликвором в остром периоде (первые три дня с момента поступления в стационар) и в динамике (через 7—10 дней после первого забора).

Исследование иммунологических показателей проводилось у наблюдаемых больных в первые три дня от момента поступления в стационар и по окончании специфической терапии. Забор крови из вены осуществляли утром натощак в вакугейнеры: для исследования клеточного звена иммунитета - пробирки с К3ЭДТА (1,5+0,15 мг на мл крови) (2 мл крови), для исследования фагоцитоза — пробирки с гепарином (5 мл), для исследования гуморального звена - «сухая пробирка» (2 мл). Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивали с помощью метода проточной цитофлоуметрии, используя FACS Calibur (Becton Dickinson, USA) и реагенты Simul Test IMK-Lymphocyte Kit (USA). Анализ проводили, используя программу Simul Set. Изучили содержание CD3 -, CD4 -, CDS"-, CD19+-, CD16 /CD56 -клеток в периферической крови. Определили соотношение CD4/СБ8+-клеток (индекса дифференцировки (ИД)). Концентрация иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови определяется методом радиальной иммунодиффузии в геле по G. Mancini, разработанным для количественной оценки белковых фракций в сыворотках крови человека [Manchini G., 1965]. Также проводилось исследование функциональной активности фагоцитарных клеток и фагоцитарной активности лейкоцитов крови. Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли в реакции с полиэтиленгликолем по методике V. Haskova et al. [Haskova V., 1978].

Специфичность и чувствительность методов иммунологического исследования оценивались по формулам:

Чувствительность =[истинно «+»/(истинно «+» + ложно «-»)]*100;

Специфичность = [истинно «-»/(истинно «-» + ложно «+»)]* 100.

Отношение шансов математически определяли следующим образом:

Истинно "+" х Истинно "-"

Ложно "+" х Ложно "-"

Методы статистического анализа. По результатам исследования была сформирована база данных, на основе которой, с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office 2007 Proffessional STAT1STICA 6.1 осуществлялся статистический анализ. При проведении статистической обработки данных и интерпретации полученных результатов учитывали современные требования к представлению результатов статистического анализа [Гланц С., 1998, Реброва О. Ю., 2002J. Описание количественных

показателей производили путем подсчета медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25 и 75 процентилей (С25 и С75) а также среднего значения и стандартной ошибки для иммунологических показателей. Описание качественных показателей выборки производили с помощью подсчета абсолютного количества, доли и стандартной ошибки доли. Достоверность различий между количественными показателями различных подгрупп оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для характеристики различий качественных признаков в разных подгруппах использовался критерий х2 Пирсона с поправкой Йетса. Для исследования различий между показателями до и после лечения использовались критерии Мак-Нимара (для качественных показателей) и Вилкоксона (для порядковых показателей) Исследование силы взаимосвязей между исследуемыми параметрами в пределах одной группы осуществляли методом ранговой корреляции по Спирмену [Гланц С., 1998, Реброва О. Ю., 2002].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами изучен эпидемиологический анамнез у 257 матерей больных или получивших лечение по сифилису, а также проведен комплексный анализ клинических особенностей и результатов лабораторного обследования у 261 рожденных ими ребенка.

На основании клинико-лабораторных данных РВС диагностирован у 156 (59,7%) младенцев, которые составили 1 групп}', а с перинатальным контактом по сифилису 105 (40,3%) детей - II группу. В свою очередь, группа пациентов с диагностированным РВС, была разделена на 3 подгруппы. В I были включены 52 (33,3%) младенца, у которых выявлен РВС манифестный с полиморфной симптоматикой, во II подгруппу вошел 31 (19,87%) ребенок с РВС моносимптомным, при котором имели место один или два специфических симптома сифилитической инфекции, а в III — 73 (46,80%) пациента с РВС скрытым.

При анализе анамнестических данных матерей, было установлено множество неблагоприятных факторов, негативно влияющих на формирование детского организма (рис. 1).

Так, у большинства женщин зарегистрирована значительная доля социальных факторов, таких как табакокурение, алкоголизм, в/в прием наркотических препаратов до и в период течения настоящей беременности. Более половины матерей нигде не работали, состояли в незарегистрированном браке или были одинокими. Причем перечисленные факторы риска достоверно превалировали в группе женщин, родивших больных __

Примечание: статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию X

Рисунок. 1 Социальные факторы.

Анализ акушеско-гинекологического анамнеза в группах позволили выявить множество таких отягощающих моментов, как самопроизвольные выкидыши, мертворождаемость, ЗГТПГТ (трихомониаз и гонорея), воспалительные заболевания органов малого таза, которые также преобладали в группе женщин, инфицировавших своих детей, в отличие от матерей, родивших здоровых младенцев. При этом более половины матерей, родивших детей с РВС не обращались за дородовым наблюдением, только четверть из них встали на учет в первой половине беременности, а пятая часть - в III триместре (рис. 2).________ ___

Примечание: -статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию

Рисунок 2. Акушерско-гинекологический анамнез и сроки постановки женщин на учет в ЖК.

Почти в половине случаев у женщин данной группы отмечался патологический характер течения родов. Так, у каждой пятой роженицы отмечалась слабость родовой деятельности и роды путем операции кесарева сечения, у каждой 10-й роды были стремительными (рис. 3).

Рисунок 3. Характеристика течения родов.

В группе женщин, родивших больных детей, зарегистрированы случаи поздних выкидышей, при отсутствии таковых во II группе. Также в I группе в 3 раза чаще применялись акушерские пособия, и в 2 раза чаще регистрация патологии плаценты (рис. 3).

При изучении данных постнатального периода установлено, что в группе среди инфицированных детей практически в 4 раза чаще регистрировалась недоношенность, ЗВУР, асфиксия в родах, и им в 8 раз чаще проводились реанимационные мероприятия при рождении. При оценке по шкале Апгар, менее половины новорожденных с ВС оценены в 8-10 баллов, треть — в 5-7 баллов, в отличие от детей II группы (рис. 4).

Таким образом, проведенный анализ определил в обеих группах значительное количество факторов неблагополучия, способствующих реализации врожденной сифилитической инфекции, преобладающих в группе

Примечание: статистическая значимость различия между показателями I и IT группы по критерию X

Рисунок 4. Характеристика постнатального периода.

У более половины матерей, родивших больных детей, сифилис выявлен после родов, тогда как практически 70% женщин II группы - получили специфическую терапию еще до наступления настоящей беременности. Обращает внимание, что показатель выявляемое™ сифилиса среди женщин, прямо пропорционален сроку обращаемости за дородовым наблюдением. Так в группе женщин, родивших детей с РВС — это III триместр беременности, тогда как в группе, родивших здоровых детей — I и 11-ой триместры. У достоверной доли женщин I группы, сифилис выявлен только после постановки диагноза ребенку (рис. 5).

Примечание: -статистическая значимость разлитая между показателями I и II группы по критерию % .

Рисунок 5. Сроки выявления сифилитической инфекции у матерей.

«I группа »i II группа

И -

Ж

Примечание: статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию х ■

Рисунок 6. Структура заболеваемости сифилисом у матерей.

Инфицирование плода наиболее часто происходило при поздних формах сифилиса, впервые диагностированных во время беременности и после родов (скрытый ранний или вторичный сифилис кожи и слизистых) (рис. 6). При этом особенно неблагоприятной является структура данной заболеваемости среди женщин, родивших больных детей.

Практически две трети женщин, родивших детей с РВС лечение по сифилису не получали, так как были выявлены после родов. При этом четверть из них так и не прошли должное обследование и не получили лечение даже после постановки диагноза ребенку. Тогда как в группе, родивших здоровых детей, 94% женщин получили лечение и 67% -профилактическое лечение до наступления настоящих родов (рис. 7).

Примечание: статистическая значимость различия между показателями Г и II группы по критерию %2.

Рисунок 7. Распределение матерей, в зависимости от сроков проведенной терапии.

Анализ сроков и объема проведенного основного и профилактического курса специфической терапии матерям, позволил прийти к следующему заключению (рис. 8).

Полисимптомный РВС развивается в случае, если: беременная женщина не окончила курс специфической терапии в связи с началом родов, лечение и профилактика на ребенка были проведены непосредственно перед родами, в случае проведения основного и профилактического курсов терапии матери дюпантными препаратами пенициллина. .....................................

| Еч -ТИ И \ | £<7ТЛ Ы: ^'¿'«-ЯСТ? ] 71! , ¡!

: > | !<:)>д:>;Г:. ■ I* | :

\ | ' "'■:„. I рй^йй * " а.Л'-У'-

' ■¡■УЗЯК: ' _____....,,,....,..,..,. .... ... .. . .....Д^' \ }

чк-^адшымн

ГВ .' И ЯКТЇ

ҐГЛМЙЬИІ і Ее и у ьтвт&й

тааз кяфйьєі

Г'""'........

і: /

■г ж

гве-

Ї'Ш'-ІКІІІ.іімй

Рисунок 8. Зависимость формирования вариантов РВС от сроков и объема проводимой терапии матерям.

Моносимптомный РВС возникает, если: мать получила специфическую и профилактическую терапию незадолго до родов, получила основной курс в декретированные сроки, а профилактическое лечение на ребенка менее чем

за 30 дней до родов, не получила основной курс терапии, или он проведен дюрантными препаратами пенициллина.

Скрытое течение РВС наблюдается у младенцев, если: мать получила специфическую терапию, но при этом ей не проводилось профилактическое лечение, профилактическое лечение проведено незадолго до родов, профилактическое лечение проведено в полном объеме и в декретированные сроки, но основной курс проводился дюрантными препаратами пенициллина.

Несмотря на многообразие клинических проявлений РВС, патогномоничным симптомом на современном этапе является поражение трубчатых костей. Затем - поражение печени и селезенки, почек, нервной системы, легких, поражение кожи и слизистых, причем с наиболее выраженным их проявлением при полисимптомном течении заболевания (рис. 9).

Рисунок 9. Клинические проявления РВС.

Чаще всего поражение костей проявлялось остеохондритом II степени, несколько реже - III степени, который может приводить к метадиафизарным переломам с развитием псевдопаралича Парро (рис. 10). В единичных случаях наблюдались гуммы костей и фалангит.______________________

остсохондрит II остеохондрит III псавдопар Парро периостит

Рисунок 10. Специфическое поражение костей при РВС.

Поражение печени сегодня является также одним из самых частых проявлений РВС, которое нередко сочетается со специфическим гепатитом, спленомегалией, наиболее выраженные при полисимптомном РВС (рис. 11). Однако, спленомегалия может быть и единственным проявлением заболевания.

Поражение нервной системы при РВС характеризовалось развитием менингита и менингоэнцефалита. У одного ребенка латентный менингит был единственным проявлением заболевания. У 2 детей менингоэнцефалит в исходе трансформировался в гидроцефалию (рис. 12).

В более половине случаев при полисимптомном РВС наблюдается поражение почек и легких, реже — при моносимптомной форме заболевания. Анемия не является специфическим проявлением заболевания, однако регистрируется практически в 70% при полисимптомном и у трети больных является сопутствующим при моносимптомном течении заболевания (рис. 13).

Примечание: статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию %

Рисунок II, 12. Специфическое поражение печени, селезенки и нервной системы при РВС.

Примечание: статистическая значимость различия между показателями I и II группы по критерию

Рисунок 13. Специфическое поражение почек и легких при РВС.

Облегчали постановку диагноза при рождении специфические кожные проявления, в частности сифилитическая пузырчатка. Папулезный сифилид, который проявляется несколько позже, диагностирован только у 4 больных (рис. 14). У четверти пациентов I подгруппы диагностирован специфический ринит, тогда как при моносимптомном форме заболевания он наблюдался только у I ребенка (рис. 15). У одного ребенка с полисимптомным РВС зарегистрирована мелкоочаговая алопеция.

Рисунок 14, 15. Специфическое поражение кожи и слизистых РВС.

Несмотря на многообразие проявлений заболевания, клинический симптом при РВС может быть единственным, что указывает на необходимость более тщательного обследования детей с подозрением на скрытое и моносимптомное течение заболевания.

Изменения со стороны периферической крови у детей с РВС не носят специфический характер. Чаще определяется лейкоцитоз, гипохромная анемия, повышение СОЭ, тромбоцитопения, которые наиболее были выражены при полисимптомном РВС, и иногда даже требовали переливания ее компонентов (рис. 16).

Примечание: статистическая значимость различий между показателями групп по критерию Манна-Уитни.

Рисунок 16. Показатели периферической крови при РВС.

При анализе результатов серологического обследования установлено, что наименьший процент положительных результатов в подгруппах регистрировался при постановке реакций Г<\\<- и РСК. Относительный показатель положительных РМП в остром периоде болезни был при этом выше в 2 раза, а на фоне лечения отмечалось нарастание ее позитивности во Положительный результат ИФА при определении 1»М зарегистрирован только в четверти всех случаев, несмотря на то, что у большинства из них наблюдались клинические проявления сифилитической инфекции. Однако, на фоне терапии отмечается нарастание положительных результатов практически до 90%. Определение антител класса О имело 98% положительных результатов при поступлении в стационар, при этом в динамике отмечается нарастание авидности антител на фоне лечения, что способствует подтверждению инфицирования ребенка сифилисом (рис. 17).

При постановке РПГА в 100% случаев регистрировались положительные результаты, при этом на фоне специфической терапии отмечалось нарастание позитивности данной реакции в среднем в 2 раза (рис. 17).

Таким образом, проведенное исследование показало, что при диагностике РВС, РМП является более чувствительным методом, чем постановка и РСК. Определение же ^М в реакции ИФА при остром течении врожденной сифилитической инфекции является малоинформативным, однако, на фоне проведения специфической терапии, вероятно нарастание позитивности данного показателя.

нейтрофилов и их поглотительной способности, составила 100,0%, тогда как специфичность - 90,32% и 67,74% соответственно. Однако, отношение шансов также не выявило различий между сравниваемыми группами.

Относительное содержание общего количества Т-хелперов ('СП4']

60 ^ 52^83*1,52 ~

40 4 ™"™™*ЗДДЯЯЯЯг~'"'

20 -

о ■

Уровень .Т^А

& Контроль ® Больн ые

ФЧ

у.е. 3

: 4,22 ±0,09

1

I

!

1

1 т-0,8 - -0,6 | |

0,4 0,2

О

I

ЦИК

70 ;

би 451) {40 | ' 30 !-' 20 10 {" 0 --

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 18. Показатели иммунитета у детей с РВС полисимптомным в остром периоде заболевания.

При проведении корреляционного анализа в группе у детей с полисимптомным РВС регистрируется увеличение отрицательных корреляционных связей между показателями клеточного и гуморального иммунитета, что отражает наличие иммуннологической недостаточности клеточного звена иммунной системы.

В остром периоде РВС моносимптомного отмечается уменьшение относительного общего количества зрелых Т-лимфоцитов (СЭЗ+), с преимущественным снижением абсолютного числа естественных клеток-киллеров (СО 16+/СЮ56+), что свидетельствует о нарастающей недостаточности продукции медиаторов, усиливающих активность и способность пролиферации КК-клеток (рис. 19). Чувствительность метода определения относительного количества СЭЗ+ составила 100,0%, специфичность - 61,29%. Уменьшение абсолютного содержания количества ЫК-клеток имеет чувствительность 85,71%, а специфичность - 70,97%. При определении отношения шансов данной группы детей с контрольной, выявило статистические различия только абсолютного содержания количества ЫК-клеток периферической крови (14,67). При этом отмечалась активация фагоцитарного звена иммунитета за счет повышения поглотительной способности нейтрофилов с чувтвительностью метода 100,0% и специфичностью - 81,48%.

При проведении корреляционного анализа в данной группе детей определяется значительное снижение количества как положительных, так и отрицательных корреляционных взаимосвязей между исследуемыми показателями иммунной системы, что также отражает нарушение регуляторных взаимодействий в пределах клеточного звена иммунитета.

Содержание общего количества зрелых Т-лимфоцитов (СЛ), ')

Число естественных кисти к киллеров (С1)1ач/С05бч) 1200

Контроль 58Болъныс

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 19. Показатели иммунитета у детей с РВС моносимптомным в остром периоде.

В остром периоде РВС скрытого наблюдается уменьшение относительного общего количества зрелых Т-лимфоцитов (СЭ3+) (чувствительность — 100,0%, специфичность — 87,10%), с преимущественным снижением абсолютного числа ЫК-клеток (чувствительность метода — 94,74%, специфичность - 90,32%) (рис. 20). Также определение абсолютной и относительной концентрации лимфоцитов, экспрессирующих НЬА-Б^ антиген, выявило чувствительность данного метода — 57,89 и 100,0% соответственно и специфичность - 100,0% в том и другом случае. Тогда, как определение отношения шансов не выявлено различий данных показателей с группой контроля.

Количество зрелых Т-лимфоцитов (СРз<)

® Контроль Я5 Больные

Относительное число естественных клеток киллеров (( Т}|,, ' )

Относительное число естественных клеток киллеров ГСТ),б'/С!)

20 х~-----------------------

4.7 4,6 4,5 4,4 у,е. 4,3 4,2 4.1

! .......... I <•*«»■'»

111111111

Г '.22« МО

1 ЩшШЯВШЯ'. :----

т

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни,

Рисунок 20. Показатели иммунитета у детей с РВС скрытом в остром периоде.

Число естественных клеток-киллеровС01ь7С056' 1200 1000 800

IО '/мкл 600

ФИ

50 40 30 "/. 20 10 о -10

Число естественных клеток-киллеров (С01й+/СВ56+)

20

43,46

18,57 Ц23,23

I

0,8

[

0,6 0,4 0,2

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 22. Показатели иммунитета у детей с РВС моносимптомным в период реконвалесценции.

По окончании курса терапии при моносимптомном РВС определяется прогрессивное снижение абсолютного и относительного показателя ЫК-клеток (чувствительность - 100,0%, специфичность - 80,65% и 74,19%, соответственно), а также .ГяМ (чувствительность - 100,0%. специфичность -42,86%) (рис. 22).

ФЧ

Контроль ® Больные

Примечание: статистическая значимость различий показателей по критерию Мана-Уитни.

Рисунок 22. Показатели иммунитета у детей с РВС скрытом в период реконвалесценции.

Определение отношения шансов не выявлено различий данных показателей с группой контроля. При этом сохраняется активация фагоцитарного звена иммунитета за счет повышения фагоцитарной активности нейтрофилов. Чувствительность метода определения количества активно «работающих» нейтрофилов - 100,0%, а специфичность - 88,89%. Однако, при определении отношения шансов не выявлено различий данного показателя с группой контроля.

Таким образом, моносимптомный ВС сопровождается менее выраженными изменениями со стороны иммунной системы, а после проведения специфической терапии отмечается нормализация только некоторых иммунологических показателей до контрольных значений.

При РВС скрытом после лечения не определяются статистически значимые различия с параметрами группы контроля, кроме повышения поглотительной способности нейтрофилов. Необходимо отметить снижение процентного содержания активно фагоцитирующих нейтрофилов периферической крови относительно величин в остром периоде заболевания (р3<0,05) на фоне понижения поглотительной способности (р3<0,05) (рис. 22). Чувствительность данного метода составила 100,0%, специфичность — 92,59%.

Следовательно, скрытое течение РВС сопровождается менее значительными нарушениями в иммунной системе ребенка, которые по окончании курса специфической терапии достигают контрольных значений.

Таким образом, у больных с манифестными формами заболевания, по окончании острого периода и курса этиотропной терапии обнаружено значительное отставание иммунологических показателей от клинических, наиболее выраженное при полисимптомном РВС, что указывает на тяжелое, негладкое течение сифилитической инфекции и на необходимость оптимизации терапии детям, как в остром периоде болезни, так и в период реконвалесценции.

ВЫВОДЫ

1. Реализация раннего врожденного сифилиса у детей регистрируется при наличии у женщин целого ряда социальных и медицинских факторов риска: состоящих в не зарегистрированном браке (57,52 ± 4,0%), не работающих (76,47±3,4%), с отягощенным акушерским анамнезом (62,09±4,8%), не планирующих настоящую беременность (100,0%), не получавших дородовое наблюдение (56,21±4,0%) или обратившихся на поздних сроках (19,61±3,2%), при поздних формах сифилиса, диагностированных во время беременности или после родов (68,62±4,7%), из них 60,13% случаев - это скрытый и вторичный сифилис кожи и слизистых. Манифестные формы развиваются у детей, рожденных от матерей, не получивших или не окончивших лечение во время беременности (83,13%), в случае проведения ей терапии дюрантными препаратами пенициллина (25,0%). Скрытое течение заболевания формируется при отсутствии профилактического лечения на ребенка (52,17%), либо при проведении основного курса дюрантными препаратами пенициллина (17,39%).

2. Инфицированные дети в 4 раза чаще рождаются недоношенными (26,92%), с задержкой внутриутробного развития (37,18±3,2%), асфиксией в родах (29,49±3,7%) и нуждаются в проведении реанимационных мероприятий (14,74±2,8%). Патогмоничными клиническими симптомами раннего врожденного сифилиса являются: специфическое поражения костей (91,57±5,7%) и печени (72,29±4,9%), спленомегалия и анемия (по 55,42±5,5%), нефрит (36,14±5,4%), поражение нервной системы (19,28±4,2%), (менингит, менингознцефалит), ринит (15,66±4,0%), пневмония и специфическое поражение кожи (по 18,07±4,2%), гепатит (15,66±4,0%). При полисимптомном форме заболевания после проведения специфической терапии клинические проявления полностью не купируются. Среди серологических неспецифических методов диагностики наиболее чувствительным является постановка РМП. Определение 1§М в реакции ИФА при остром течении врожденной сифилитической инфекции является малоинформативным (4,48-56,52±7,31%), однако, на фоне проведения специфической терапии, вероятно нарастание позитивности данного показателя (72,22±7,47 - 98,48±1,50%).

3. Иммунологические изменения у детей с различными формами РВС характеризуются развитием недостаточности клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы, которые наиболее выражены при манифестных формах заболевания. В остром периоде болезни РВС полисимптомный

характеризуется уменьшением хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов (CD/), снижением индекса дифференцировки (CD4 /CDS+) и увеличением количества ЦИК. При моносимптомной форме определяется снижением абсолютного числа естественных NK-клеток. Скрытое течение характеризуется уменьшением абсолютного числа CDI6+/CD56+; повышением процентного содержания активно фагоцитирующих нейтрофилов и их поглотительной способности.

4. Большинство исследуемых иммунологических параметров после проведения специфической терапии у пациентов с полисимптомным РВС не восстанавливаются до контрольных значений, что говорит о тяжелом течении заболевания, при этом регистрируется прогрессирующее нарастание В-лимфоцитов (CD19 ); снижение относительного числа CD4 -клеток, несущие Fas - антиген (CD95+) и абсолютного числа CD8+CD95+. При моносимптомной форме заболевания определяется увеличение количества активно «работающих» нейтрофилов на фоне их повышенной поглотительной способности. По окончании терапии скрытого РВС не определяются статистически значимые различия с параметрами гоуппы контроля, кроме достоверного повышения поглотительной способности нейтрофилов.

5. Иммунологический мониторинг пациентов с ранним врожденным сифилисом в различные периоды заболевания является дополнительным критерием оценки тяжести, прогноза течения в остром периоде и степени излеченности в периоде реконвалесценции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексная диагностика РВС должна включать: эпидемиологический мониторинг с учетом формы, сроков выявления заболевания и объема проведения лечения матери, клинико-лабораторные, инструментальные и иммунологические методыисследования, что позволит своевременно диагностировать заболевание у ребенка на ранних сроках и будет способствовать своевременному и рациональному назначению специфической терапии.

2. При подозрении на скрытое течение врожденной сифилитической инфекции, необходимо проведение более тщательного обследования с обязательным выполнением рентгенографии длинных трубчатых костей, люмбальной пункции, УЗИ внутренних органов, для исключения моносимптомного и латентного течения заболевания.

3. Исследование параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также фагоцитарной активности, целесообразно включить в комплекс обследования при риске реализации у ребенка врожденной сифилитической инфекции наряду с общепринятыми методами, в качестве дополнительных критериев прогноза течения различных форм раннего врожденного сифилиса.

4. Оценка иммунологических показателей у детей с ранним врожденным сифилисом, в зависимости от характера данных изменений, позволяет определить тяжесть течения врожденной сифилитической инфекции. Степень выраженности иммунологических нарушений у детей с различными формами заболевания следует использовать для оптимизации терапии, как в остром периоде болезни, так и в период реконвалесценции.

5. Динамическое исследование наиболее значимых иммунологических показателей при различных клинических вариантах врожденной сифилитической инфекцией на фоне проведения и по окончанию специфической терапии, дает возможность их использования в качестве дополнительных критериев оценки тяжести и излеченности заболевания в период диспансерного наблюдения за детьми с РВС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Мартынова Г.П. Проблемы раннего врожденного сифилиса у детей Z, Н.Ф. Кузнецова, Л.Г. Дорошенко ZZ Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. V Рос. конгр. детских инфекционистов. - М., 2006. - С. 102 - 103.

2. Мартынова Г.П. Возможности скрининговой диагностики раннего врожденного сифилиса на современном этапе Z Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова ZZ Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей: матер, всерос. науч.-практ. конф. - СПб, 2006. - С. 43.

3. Кузнецова Н.Ф. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика раннего врожденного сифилиса на современном этапе Z Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова II Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2007: сб. науч. ст., посвящ. конф. им. акад. Б. С. Гракова. -Красноярск, - С. 99- 103.

4. Кузнецова Н.Ф. Клинические особенности раннего врожденного сифилиса по материалам Городской клинической детской инфекционной больницы №1 г. Красноярска Z Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, Л.Г. Дорошенко ZZ Актуальные проблемы педиатрии: матер, краев, науч.-практ. конф. - Красноярск, 2007. - С. 75 - 79.

5. Мартынова Г.П. Особенности клиники и течения раннего врожденного сифилиса у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей Z Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова II Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей (к 80-летию НИИ детских инфекций): матер, юб. всерос. науч.-практ. конф. - СПб, 2007. - С. 66.

6. Мартынова Г.П. Влияние активности сифилитической инфекции у беременных на частоту заражения детей Z Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова П Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. VI Рос. конгр. детских инфекционистов. - М., 2007. - С. 103.

7. Особенности течения раннего врожденного сифилиса у детей по материалам Городской клинической детской инфекционной больницы №1 г. Красноярска за период 2004-2006 rr.Z Г.П. Мартынова, А.А Колодина, Н.Ф. Кузнецова, Л.Г. Дорошенко ZZ Актуальные проблемы педиатрии: матер, краев, науч.-практ. конф. - Красноярск, 2008. - С. 91 - 96.

8. Мартынова Г.П. Клинический случай поздней диагностики раннего врожденного сифилиса/ Г.П. Мартынова, А.А Колодина, Н.Ф. Кузнецова ZZ Актуальные проблемы педиатрии: матер, краев, науч.-практ. конф. -Красноярск, 2008.-С. 87-91.

9. Кузнецова Н.Ф. Сифилитическая инфекция у беременных и ее влияние на плод Z Сб. науч. тр., посвящ. 50-летию педиатр, ф-та. - Красноярск - 2008. -С. 70-71.

10. Мартынова Г.П. Влияние активности сифилиса у беременных на частоту заражения, тяжесть и характер течения раннего врожденного сифилиса у детей Z Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова ZZ Сиб. мед. обозрение. - 2008. - № 5. - С. 82 -86.

11. Мартынова Г.П. Клинико-эиидемиологические особенности

Йаннего врожденного сифилиса у детей Z Г. П. Мартынова, В. И. [рохоренков, Н. Ф. Кузнецова II Детские инфекции. - 2008. - Т. - 7, № 4. -С. 17-20.

12. Мартынова Г.П. Последствия раннего врожденного сифилиса Z Мартынова Г.П., Кузнецова Н.Ф. Н Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. VII Рос. конгр. детских инфекционистов. -М., 2008. - С. 89.

13. Возможности диагностики раннего врожденного сифилиса на современном этапе Z Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, A.A. Колодина, А.Б. Белкина ZZ Матер. I Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. -М., 2009.-С. 108-109.

14. Early congenital syphilis: topical issues / N.F. Kuznetsova, G.P. Martynova, A.A. Kolodin, A.B. Belkin // Abstracts of IV 4th Europaediatrics, Moscow, 2-4 July, 2009. - M., 2009. - P. 356.

15. Клинико-эпидемиологическая характеристика и проблемы раннего врожденного сифилиса / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, A.A. Колодина, А.Б. Белкина // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: матер, всерос. науч.-практ. конф. - М., 2009. - С. 54 - 57.

16. Клинико-эпидемиологическая характеристика и течение раннего врожденного сифилиса манифестного на современном этапе / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, A.A. Колодина, А.Б. Белкина // Актуальные проблемы педиатрии: магер. краев, науч.-практ. конф. - Красноярск, 2009. -

17. Кузнецова Н.Ф. Полиоксидоний в комплексной терапии раннего врожденного сифилиса манифестного / Кузнецова Н.Ф., Мартынова Г.П. // Высокотехнологичные виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей: матер. Рос. науч.-практ. конф. - СП6, 2009. — С. 37 - 38.

18. Кузнецова Н.Ф. Новые подходы к профилактике врожденного сифилиса у детей / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты: матер. 111 Сиб. конгр. «Человек и лекарство». - Красноярск, 2009. - С. 182 -186.

19. Кузнецова Н.Ф. Отдаленные последствия, перенесенного раннего врожденного сифилиса / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова // Актуальные проблемы инфекционной патологии: матер. Рос. юб. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Сиб' мед. ун-та. - Томск, 2009. - С. 93-94.

20. Мартынова Г.П. Современный взгляд на профилактику врожденного сифилиса / Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова, Л.Г. Дорошенко // Матер. И Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. - М., 2010. - С. 100.

21. Иммунологические показатели у детей с ранним врожденным сифилисом/ Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, Л.Г. Дорошенко и др.// Матер. II Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. - М., 2010. - С 163-164.

22. К вопросу о профилактике раннего врожденного сифилиса / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, Л.Г. Дорошенко и др.// Актуальные проблемы педиатрии: матер, краев, науч.-практ. конф. - Красноярск, 2010. - С. 66 - 71.

23. Кузнецова Н.Ф. Проблемы диагностики и лечения раннего врожденного сифилиса / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, Л.Г. Дорошенко // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннотированных докладов III всерос. науч.-практ. конф. - М., 2010. - С. 69 -

24. Кузнецова Н.Ф. Иммунологические аспекты раннего врожденного сифилиса / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова // Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение, профилактика: матер, всерос. конгр. - СПб, 2010.-Т. 2, №3,-С. 111-112.

25. Проблемы серодиагностики раннего врожденного сифилиса / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, Л.Г. Дорошенко и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. IX Рос. конгр. детских инфекционистов. — М., 2010. — С. 53.

26. Мартынова Г.П. Ранний врожденный сифилис на современном этапе: клиника, диагностика и подходы к терапии / Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова, Л.Г. Дорошенко // Старые» и «новые» инфекции у детей в современных условиях: матер, науч.-практ. конф. - СПб, 2011. - С. 203-211.

27. К проблемам раннего вроизденного сифилиса на современном этапе / Г. П. Мартынова, В. И. Прохоренков, Н. Ф. Кузнецова и др. // Инфекционные болезни. -2011. - Т. - 9, № 4. - С. 45 - 52.

28. Кузнецова Н.Ф. «Отголоски» раннего врожденного сифилиса / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, Л.Г. Дорошенко // Матер. III Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. - М„ 2011. - С. 197.

29. Кузнецова Н.Ф. Активность сифилитической инфекции у матери и возможность ее реализации у детей с учетом проводимого ей лечения / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, Л.Г. Дорошенко // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннотированных докладов III всерос. науч.-практ. конф. -М., 2011. - С. 65 — 69.

30. Кузнецова Н.Ф. Характеристика анте- и интранатального периодов у детей, рожденных от больных сифилисом матерей / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, Л.Г. Дорошенко и др. // Актуальные проблемы педиатрии: матер, краев, науч.-практ. конф. - Красноярск, 2011. - С. 117— 122.

31. Кузнецова Н.Ф. Факторы риска в развитии различных форм раннего врожденного сифилиса / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова // Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика: матер, всерос. ежегод. конгр. - СПб, 2011. - Т. - 3, №3. - С -64.

32. Кузнецова Н.Ф. К вопросу о длительности пенициллинотерапии при раннем врожденном сифилисе / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова. // Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика: матер, всерос. ежегод. конгр. - СПб, 2011. - Т. — 3, №3. — С. 65.

33. Кузнецова Н.Ф. Клинико-эпидемиологические аспекты раннего врожденного сифилиса на современном этапе по материалам МБУЗ «Городской детской клинической больницы №1» за период 2008-2010 гг. / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, A.A. Колодина, А.Б. Белкина // Современное медицинское последипломное образование: матер, конф., посвящ. 50-летию создания ин-та последипломного образования КрасГМУ. -Красноярск, 2012. - С. 32 - 34.

34. Мартынова Г.П. Возможности диагностики раннего врожденного сифилиса / Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова, Л.Г. Дорошенко // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: матер. X Рос. конгр. детских инфекционистов. — М., 2011.-С. 69.

35. Влияние сифилиса на течение анте- и интранатального периодов у новорожденных / Г.П. Мартынова, В.И. Прохоренков, Н.Ф. Кузнецова и др. // Сиб. мед. журнал. - 2011. - № 8. - С. 84 - 87.

36. Кузнецова Н.Ф. Состояние иммунной системы у детей с ранним врожденным сифилисом / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, Л.Г. Дорошенко// Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннотированных докладов III всерос. науч.-практ. конф. - М., 2012. — С. 36 — 39.

37. Кузнецова Н.Ф Ранний врожденный сифилис и его последствия / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова // Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика: матер, всерос. ежегод. конгр. - СПб, 2012. - С - 8384.

38. Иммунологический ответ при раннем врожденном сифилисе / Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова, A.A. Колодина, А.Б. Белкина // Актуальные вопросы педиатрии и детских инфекций: матер, межрегион, науч.-практ. конф. с междун. участием, посвящ. 25-летию каф-ры детских инфекционных болезней ИГМУ. Иркутск, 2012. - С. 45 - 50.

39. Мартынова Г.П. Изменение параметров иммунной системы у детей с различными формами раннего врояеденного сифилиса / Г.П. Мартынова, Н.Ф.Кузнецова Н.Ф. // Журнал инфектологии. - 2012. - Т. -4, № 3. - С. 53 - 57.

40. Мартынова Г.П. Последствия у детей, перенесших ранний врожденный сифилис» / Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова// Педиатаия и инфекции: матер. XI Конгр. детских инфекционистов Рос. - М., 2012. — С. 43 — 44.

41. Мартынова Г.П. Показатели иммунитета у детей с ранним врожденным сифилисом / Г.П. Мартынова, Н.Ф. Кузнецова // Матер. V Ежегод. Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. -М., 2013. - Т. 11. - С. 254.

42. Кузнецова Н.Ф.Ранний врожденный сифилис: учеб. пособие для врачей 040106 — Инфекционные болезни / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова. — Красноярск: ООО ТПК «Старатель», 2013. — 138 с.

Список рационализаторских предложений по теме диссертации, защищенных удостоверениями в патентном отделе КрасГМУ:

1. Способ проведения диспансеризации детей, перенесших ранний врожденный сифилис: Рац. предложение, № 2473 / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, В.И. Прохоренков. - Опубл. 26.06.09 г.

2. Способ постановки диагноза раннего врожденного сифилиса манифестного в условиях инфекционного стационара: Рац. предложение, № 2474 / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, В.И. Прохоренков. - Опубл. 26.06.09 г.

3. Способ диагностики раннего врожденного сифилиса: Рац. предложение, № 2475 / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, В.И. Прохоренков. - Опубл. 26.06.09 г.

4. Способ диагностики раннего врожденного сифилиса скрытого в условиях инфекционного стационара: Рац. предложение, № 2476 / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, В.И. Прохоренков. - Опубл. 26.06.09 г.

5. Способ использования полиоксидония в комплексной терапии раннего врожденного сифилиса манифестного у детей: Рац. предложение, № 2477 / Н.Ф. Кузнецова, Г.П. Мартынова, В.И. Прохоренков. - Опубл. 26.06.09 г.

Список патентов на изобретения:

1. Пат. 2402775 Рос. Федерация, МПК* G01N 33/52, G01N 33/53. Способ диагностики раннего врожденного сифилиса манифестного / Н. Ф. Кузнецова, Г. П. Мартынова, В. И. Прохоренков; Красноярск. КрасГМУ. -№2009116521/15; опубл. 27.10.2010, Бюл. №30. - 10 с.

2. Пат. 2421730 Рос. Федерация, МПК8 G01N 33/52, G01N 33/53. Способ диагностики раннего врожденного сифилиса скрытого / Н. Ф. Кузнецова, Г. П. Мартынова, В. И. Прохоренков; Красноярск. КрасГМУ. №2010114140/15; опубл. 20.06.2011, Бюл. №17. -9 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВС — врожденный сифилис

NK - естественные клетки-киллеры

ИД, ИРИ — индекс дифференцировки, иммунорегулеторный индекс ИФА — иммуноферментный анализ РВС - ранний врожденный сифилис РМП - реакция микропреципитации

РПГА — реакция пассивной гемагглютинации ТРРА (Treponema pallidum

particles assay) PCK —реакция связывания комплемента СОЭ - скорость оседания эритроцитов ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы Ig — иммуноглобулин RW - реакция Вассермана

HLA-DR антиген - лимфоидные элементы, экспрессирующие HLA-DR антиг