Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика завозных случаев малярии в Санкт-Петербурга

АНТОНОВ ВСЕВОЛОД МИХАЙЛОВИЧ

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАВОЗНЫХ СЛУЧАЕВ МАЛЯРИИ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.30 - эпидемиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научные руководители:

засл. деятель науки РФ,

доктор медицинских наук профессор

Рахманова Аза Гасановна

член-корреспондент РАМН,

засл. деятель науки РФ,

доктор медицинских наук профессор

Лобзин Юрий Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор

Яковлев Алексей Авенирович Нечаев Виталий Владимирович

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Защита диссертации состоится 11 февраля 2005 года в 13 час на заседании диссертационного совета Д 208. 089. 04 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (191015, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82)

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук с.н.с. М!"» А.В. Соболев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема малярии в настоящее время является актуальной для современного мира: заболевание распространено более чем в 90 странах, где проживают около 36% от общей человеческой популяции, из них 29% - на территориях, на которых передача возбудителей малярии была на низком уровне, но стала вновь значимой. По данным ВОЗ, ежегодно малярией заболевают от 300 до 500 млн. человек и от 1,5 до 2,7 млн., около 90% из которых составляют дети младшего возраста, погибают от малярии,

Во многих странах мира, на территории которых малярия была ранее ликвидирована, в том числе в России, в течение 90-х годов XX столетия и в начале XXI в. постоянно возрастает число завозных случаев малярии и вторичных от завозных случаев, что существенно осложняет маляриологическую ситуацию. Важной проблемой для России и других стран становится так называемая «аэропортная» малярия, возникающая вследствие заноса самолетами инфицированных комаров из неблагополучных по малярии регионов. Болезнь, «побежденная» в 50-е годы XX столетия, вновь вернулась, неся за собой огромные человеческие и экономические потери.

Важнейшей проблемой современной маляриологии является сформировавшаяся и формирующаяся резистентность малярийных паразитов к основным противомалярийным препаратам, а также устойчивость комаров к основным инсектицидам. Нерегулируемая миграция населения обеспечивает занос полирезистентных штаммов малярийных возбудителей на территории, изначально свободные от резистентных вариантов плазмодиев, с чем, нередко, связано утяжеление эпидемий в отдельных частях мира.

Несмотря на многовековую практику диагностики малярии, клиническое распознавание и лабораторная верификация завозных случаев болезни нередко представляет для врачей большую трудность, что приводит к несвоевременному проведению терапии,

осложнений и серьезных эпидемиологических последствий в виде возникновения вторичных от завозных случаев инвазии и/или возобновления местной передачи возбудителей.

Последнее особенно актуально для трехдневной малярии, вызванной P.vivax. Высокая пластичность этого вида плазмодиев, обеспечивающая выживание паразита на территориях с низкой температурой воздуха, а также возможность формирования лекарственной устойчивости возбудителя, в условиях нарастающей интенсивности завоза инвазии могут в значительной мере осложнить эпидемиологическую ситуацию в стране.

Цель исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка предложений по совершенствованию способов контроля за распространением малярии в условиях мегаполиса на основе результатов изучения клинико-эпидемиологических особенностей случаев инфекции, завозимых в Санкт-Петербург из различных регионов мира.

Задачи исследования.

1. Изучить многолетнюю заболеваемость малярией в Санкт-Петербурге и определить факторы, влияющие на ее структуру.

2. Охарактеризовать клинико-эпидемиологические особенности трехдневной (P.vivax) малярии, завозимой в Санкт-Петербург из различных регионов мира и определить их значение для своевременного выявления больных и паразитоносителей.

3. Провести анализ клинико-эпидемиологических характеристик тропической (P.falciparum) малярии, завозимой в Санкт-Петербург из различных регионов мира и определить их значение для своевременной диагностики болезни.

4. Оценить клиническое значение метода полимеразной цепной реакции (nested PCR) при различных формах малярии.

5. Разработать подходы к улучшению качества диагностики и контроля

за эффективностью лечения случаев завозной малярии, а также их профилактики в условиях мегаполиса.

Научная новизна исследования.

1. Проведен сравнительный анализ многолетней заболеваемости малярией в Санкт-Петербурге с определением факторов, влияющих на ее структуру, и определены группы риска по завозу малярии из различных регионов мира.

2. Изучены клинико-эпидемиологические особенности завозных случаев трехдневной (P.vivax) малярии, завозимой в Санкт-Петербург из различных регионов, и определено их значение для своевременного выявления больных и паразитоносителей.

3. Проанализированы клинико-эпидемиологические особенности тропической (P.falciparum) малярии, завозимой в Санкт-Петербург из различных регионов мира, и определено их значение для своевременного выявления больных и паразитоносителей.

4. Установлены различия в сроках возникновения клинических проявлений завозной трехдневной (P.vivax) и тропической (P.falciparum) малярии после выезда пациентов из эндемичных очагов инфекции и оценено их значение для своевременной диагностики болезни.

5. Определены подходы к улучшению качества диагностики и лечения больных малярией, а также профилактики завоза инвазии в условиях мегаполиса.

Практическая значимость работы. Предложены направления по совершенствованию системы противомалярийных мероприятий в условиях мегаполиса на Северо-Западе Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В указанные временные периоды наблюдений в Санкт-Петербурге завозные случаи малярии были представлены преимущественно пациентами с трехдневной (P.vivax) малярией - 72,9% (67,4+78,1), при этом произошло изменение лидирующих регионов заражения малярией с преобладанием в

1987-1992 гг. завоза малярии из стран и Африки - 48,1% (38,9+57,2) и Афганистана-30,8% (23,0-5-39,4), а в 1997-2001 гг. - из Азербайджана-39,7% (32,0-^-47,8) и Таджикистана - 35,6% (28,1 +43,5).

2. Интенсивность паразитемии у больных трехдневной (P.vivax) малярией была наибольшей в случаях завоза инвазии из Таджикистана (3,68+0,14 балла), а также в третий период наблюдения - 1997-2001 гг. (3,48±0,083 балла).

3. У больных тропической (P.falciparum) малярией наиболее высокий уровень паразитемии (2,86±0,38 балла) обнаружен также в третий временной период (1997-2001 гг.).

4. В третий период наблюдения (1997-2001 гг.) выявлена тенденция к утяжелению клинических проявлений малярийного инвазионного процесса. О более тяжелом течении трехдневной {P.vivax) и тропической {P.falciparum) малярии в этот временной период наблюдения могут свидетельствовать, в частности, более значительно выраженные признаки анемии: число эритроцитов 3,8±0,059х1012/л и 3,41±0,17х1012/л, гемоглобин 122,8+1,877 г/л и 110,4±7,42 г/л соответственно.

5. Определены преимущественные сроки развития клинических проявлений малярии после выезда пациентов из эндемичных очагов инфекции, которые составили от 1 до 12 мес у большинства (65,4%) больных трехдневной (P.vivax) малярией и менее 1 мес почти у всех (83,3%) больных тропической {P.falciparum) малярией.

6. Установлена высокая чувствительность метода nested-PCR, позволившего диагностировать случай микст-малярии (P.falciparum + P.malariae), не выявленный при стандартном микроскопическом исследовании препаратов крови, а также обнаружить паразитарную ДНК у пациентов с отрицательными результатами микроскопического исследования крови в первые дни после окончания противомалярийного лечения.

Личное участие автора в проведении исследования. Участие автора в исследовании выразилось в определении основной идеи работы, личном

участии в проведении диагностических и лечебных мероприятий, выполнении статистической обработки и анализе полученных данных.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» (СПб, 2002).

Материалы диссертации обсуждались на заседаниях кафедры инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД и на проблемной комиссии «Микозы, микоаллергозы и вирусно-бактериальные инфекции» ГОУ ДПО СПб МАЛО в 2004 году.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных

работ.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность профильных отделений городской инфекционной больницы №30 им. С. П. Боткина, а также используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД ГОУ ДПО СПб МАЛО.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 231 источник, в том числе 40 отечественных и 191 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 18 рисунками, 15 графиками и клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты исследования клинико-эпидемиологических показателей 266 взрослых пациентов с завозной малярией в возрасте от 15 до 70 лет, госпитализированных по клиническим и эпидемиологическим показаниям в городскую инфекционную больницу №30 им. С. П. Боткина (главный врач - проф. А.А. Яковлев) с 1987 по 2001 гг. Из обследованных больных 218 человек (82%) составляли мужчины, 48 человек (18%) - женщины. Средний возраст пациентов составил 28,7 ± 0,6 лет.

Диагноз малярии устанавливался всем больным на основании эпидемиологических и клинических данных и подтверждался паразитологическим методом - микроскопией толстой капли и мазка крови, которая проводилась в лаборатории больницы им. С. П. Боткина. Результаты микроскопического исследования крови были верифицированы в лаборатории паразитологического отдела Центра Госсанэпиднадзора г. Санкт-Петербурга (зав. отделом Л.П. Антыкова).

Больным также проводилось стандартное лабораторное обследование, включавшее клинические анализы крови и мочи, определение в крови уровня активности печеночных ферментов (главным образом, аланин-амино-трансаминазы - АлАТ), определение уровня общего билирубина и его фракций, глюкозы, мочевины и креатинина.

Наряду с вышеуказанным препараты крови от 22 пациентов (16 больных малярией и 6 больных с другими заболеваниями - контрольная группа) были исследованы методом полимеразной цепной реакции (ПНР, nested PCR) с использованием малярийных праймеров, предоставленых Dr. J.M. Rubio (Institute de Salud Carlos III, Madrid, Spain). Данное исследование проводилось в лаборатории ООО НПФ «Helix» (зав. лабораторией В.Н. Куликов).

Основную часть обследованных больных составили пациенты с первичными проявлениями малярии - 139 больных (52,3%), У 107 пациентов (40,2%) были диагностированы рецидивы болезни, в 20 случаях (7,5%) отмечалось носительство малярийного плазмодия.

Инвазия P.vivax наблюдалась у 194 больных (72,9%); инвазия P.falciparum - у 64 больных (24,1%), инвазия P.ovale- у 4 пациентов (1,5%), инвазия P.malariae - у 1 пациента (0,4%), в трех случаях (1,1%) отмечалась смешанная инвазия - у двух больных P.falciparum + P. vivax и у одного - P.falciparum + Р. malariae.

У 40 больных (16,3%) заболевание протекало в легкой форме, у 195 больных (79,3%) - в форме средней тяжести, у 11 пациентов (4,4%) - в тяжелой форме.

При проведении эпидемиологического обследования было установлено, что изученные случаи малярии были завезены на территорию Санкт-Петербурга из следующих 7 регионов:

1. Азербайджан - 63 человека (23,7%),

2. Таджикистан - 58 человек (21,8%),

3. Афганистан-31 человек (11,7%),

4. Страны Юго-Восточной Азии - 36 человек (13,5%),

5. Страны Африки-72 человека (27%),

6. Страны Южной Америки - 3 человека (1,1%),

7. Армения - 3 человека (1,1%).

Все пациенты получали этиотропную (купирующую, радикальную), патогенетическую и симптоматическую терапию в соответствии с клинической формой и степенью тяжести заболевания.

Этиотропное лечение больных включало применение гемошизонтоцидных (делагил, хинин, мефлохин или фансидар), а в случаях трехдневной (P.vivax) и P.ovale - малярии и гистошизонтоцидных препаратов (примахин) в стандартных дозировках.

Дезинтоксикационная инфузионная терапия включала использование солевых растворов (0,9% растворы натрия хлорида, Рингера, «Хлосоль», «Мафусол»), изотонических растворов глюкозы и других, диуретических препаратов. В ряде тяжелых случаев болезни применяли глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон). При сопутствующих заболеваниях по показаниям назначали антибиотики.

Критериями выздоровления больных служили: угасание клинических — лихорадки, головной боли, миалгий и других интоксикационных проявлений болезни, нормализация размеров печени и селезенки, восстановление основных лабораторных показателей - клинических анализов крови, мочи, биохимических показателей крови, а также исчезновение паразитов из крови (не менее пяти отрицательных результатов микроскопического исследования толстой капли крови).

В соответствии с целью и задачами исследования нами был проведен сравнительный анализ эпидемиологических и клинико-лабораторных показателей в группах больных трехдневной (P.vivax) и тропической (P.falciparum) малярией, выделенных в зависимости от региона заражения и периодов наблюдения: 1987 - 1992 гг. (52 человека), 1993 - 1996 гг. (68 человек) и 1997-2001 гт. (146 человек).

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа ГОМ-РС с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.11). В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных нами выполнялись:

- сравнение частотных характеристик в исследуемых группах с использованием непараметрических критериев с поправкой

Йетса, критерия Фишера;

- сравнение количественных показателей в исследуемых группах с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни и модуля АЫОУА;

- оценка достоверности динамики лабораторных показателей с помощью критерия знаков и критерия Вилкоксона.

Доверительные интервалы (95%) для частотных показателей рассчитывались с использованием точного метода Фишера.

Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р < 0,05.

Результаты исследований

Результаты проведенного эпидемиологического и клинико-лабораторного исследования подтверждают большую актуальность проблемы малярии для Санкт-Петербурга. В изученный период наблюдения (1987-2001 гг.) в нашем городе было зарегистрировано 349 завозных случаев малярии.

Изучение клинико-лабораторной и эпидемиологической характеристики завозных случаев малярии, проведенное у 266 пациентов (218 мужчин и 48 женщин в возрасте от 15 до 70 лет), госпитализированных в Городскую инфекционную больницу №30 им. С. П. Боткина г. Санкт-Петербурга в 1987 -2001 гг., позволило констатировать, что в указанный период времени произошла определенная смена регионов, откуда осуществлялся завоз малярии в Санкт-Петербург.

Так, если в 1980-е годы (1 период наблюдения 1987-1992 гг.) превалирующими регионами завоза малярии служили Афганистан и страны Африки (78,9% от общего числа обследованных пациентов), то в конце 1990-х годов (3 временной период 1997-2001 гг.) лидирующими регионами стали страны бывшего СССР - Азербайджан и Таджикистан (75,4% изученных завозных случаев малярии) (табл. 1).

Таблица 1.

Распределение (в %) изученных завозных случаев малярии по регионам заражения в различные периоды наблюдения

Регион Периоды наблюдения

заражения 1 период 2 период 3 период

(1987-1992 гг.) (1993-1996 гг.) (1997-2001гг.)

1 - Азербайджан 0 7,4% 39,7%

2 - Таджикистан 0 8,8% 35,6%

3 - Афганистан 30,8% 14,7% 3,4%

4 - Юго-Восточная Азия 17,3% 30,9% 4,1%

5 - Африка 48,1% 36,9% 15,1%

6 - Южная Америка 3,8% 0 0,7%

7 - Армения 0 1,5% 1,4%

Всего: число больных (%) 52 (100%) 68 (100%) 146 (100%)

Изменение региональной структуры завозных случаев малярии совпадало с динамикой процессов миграции населения и модификацией контингента лиц, обеспечивающих завоз инфекции в данный период времени.

Так, в 1980-е годы среди завозных случаев малярии преобладали молодые пациенты из числа лиц, демобилизованных из рядов ограниченного контингента ВС СССР в Афганистане, и иностранные граждане.

В конце 1990-х годов основными группами людей с завозной малярией стали мигранты из сельских районов Азербайджана и Таджикистана, а также отечественные туристы и бизнесмены.

Изменение региональной структуры завозных случаев малярии сопровождалось изменением этиологической структуры случаев инфекции, что характеризовались постепенным увеличением удельного веса трехдневной (Р. vivax) малярии и уменьшением частоты завоза случаев тропической (Р. falciparum) малярии (табл. 2,3).

Таблица 2.

Распределение завозных случаев малярии в зависимости от вида плазмодиев и периода наблюдения

Вид возбудителя Число больных (частота в %) Всего больных:

1 период 2 период 3 период

P. vivax 25 (48,1%) 43 (63,2%) 126 (86,3%) 194 (72,9%)

P.falciparum 25 (48,1%) 23 (33,8%) 16(10,1%) 64(24,1%)

P. malariae 0 0 1 (0,7%) 1 (0,4%)

P.ovale 2 (3,9%) 1 (1,5%) 1 (0,7%) 4(1,5%)

Микст-инвазия 0 1 (1,5%) 2 (1,4%) 3 (1,1%)

Итого: 52 (100%) 68(100%) 146 (100%) 266(100%)

Таблица 3.

Этиологическая структура завозных случаев малярии с учетом регионов заражения(число больных/ %)

Регион Вид возбудителя Итого

P.V. P.f. P.m. P.O. Mixt

1 - Азербайджан 63 23,7% 0 0 0 0 63 23,7%

2 - Таджикистан 57 21,4% 1 0,4% 0 0 0 58 21,8%

3 - Афганистан 30 11,3% 1 0,4% 0 '0 0 31 11,7%

4 - Юго-Восточная Азия 31 11,7% 4 1,5% 0 0 1 0,4% 36 13,5%

5 - Африка 8 3,0% 57 21,4% 1 0,4% 4 1,5% 2 0,8% 72 27,1%

6 - Южная Америка 2 0,8% 1 0,4% 0 0 0 3 1,1%

7 - Армения 3 1,1% 0 0 0 0 3 1,1%

Всего больных 194 72,9% 64 24,1% 1 0,4% 4 1,5% 3 1,1% 266 100%

Примечания: P. v. - P.vivax; P.f. - P.falciparum; P.m. - P.malariae; P.O. -P. ovale; Mixt- смешанная инвазия;

Обращает на себя внимание тот факт, что в различные временные периоды завозные случаи малярии регистрировались преимущественно среди лиц, не получавших химиопрофилактику инвазии (90,2% обследованных пациентов).

Среди пациентов с тропической {P.falciparum) малярией лица, проводившие химиопрофилактику инфекции, составили всего 17,2%, причем эта профилактика часто была неадекватной и осуществлялась без учета степени чувствительности возбудителей к лекарственным препаратам.

Это делает необходимым проведение более четкого контроля за организацией врачебно-эпидемиологического консультирования для лиц, выезжающих в неблагоприятные по малярии регионы.

Клинические проявления заболевания у большей части (55%) больных тропической {P.falciparum) малярией возникали в течение первых двух недель после выезда из неблагополучного региона. В 17 случаях (28,3% больных) заболевание развилось спустя 0,5 - 1 мес после выезда из тропического региона (табл. 4).

Таблица 4.

Сроки возникновения проявлений трехдневной (P.vivax) и тропической {P.falciparum) малярии после выезда пациентов из эндемического региона

Сроки Трехдневная {P.vivax) малярия Тропическая {P.falciparum) малярия Всего больных

188 больных 60 больных 248 больных

Менее 0,5 мес 21,3% 55,0% 29,4%

0,5 - 1 мес 10,6% 28,3% 14,9%

1-2 мес 14,9% 6,7% 12,9%

2-6 мес 27,1% 8,3% 22,6%

6 - 12 мес 23,4% 1,7% 18,1%

Более 12 мес 2,7% 0 2,0%

Итого: 100% 100% 100%

Напротив, в большинстве случаев (68,1%) трехдневной (РМуах) малярии признаки инвазии, как правило, выявлялись в более поздние сроки после приезда в Санкт-Петербург (от 1 до 12 мес в 65,4% , а более 12 мес в 2,7% случаев).

Это имеет большое практическое значение для осуществления ранней, то есть, своевременной клинико-лабораторной диагностики малярии, а также для оперативного проведения противоэпэдемических мероприятий, направленных на предупреждение вторичных от завозных случаев инвазии.

Важной характеристикой изученных завозных случаев малярии явились сроки госпитализации больных после их обращения за медицинской помощью и диагнозы направления больных в инфекционный стационар. В результате проведенного анализа было установлено, что своевременно, то есть, в первые три дня заболевания, были госпитализированы всего 27,1% больных, а почти (25,5%) пациентов были направлены на госпитализацию позднее 7-го дня болезни.

Такое положение следует признать неудовлетворительным, так как при поздней госпитализации больных малярией значительно увеличивается риск развития опасных для жизни больных осложнений, а также заметно возрастает роль больных как активных источников инвазии.

Из числа госпитализированных больных 25,2% пациентов, то есть, каждый четвертый, были направлены в стационар с ошибочными провизорными диагнозами различной инфекционной патологии, что свидетельствует о сложности диагностики малярии, недостаточном опыте практических врачей в этой проблеме и требует разработки путей повышения квалификации врачей амбулаторного звена в данной патологии.

Среди изученных случаев малярии первичные проявления болезни наблюдались у 52,3% больных, рецидивы инвазии - у 40,2% больных; у 7,5% пациентов регистрировалось носительство малярийных плазмодиев (табл. 5).

При этом среди больных трехдневной (P.vivax) малярией первичные проявления инвазии наблюдались в 56,7% случаев инфекции, рецидивы болезни - 42,8%, а паразитоносительство - 0,5% случаев, тогда как среди пациентов с инвазией P.falciparum больные с первичными проявлениями тропической малярии составили 40,6% случаев, рецидивы болезни наблюдались у 31,3% больных и у 28,1% пациентов выявлялось паразитоносительство.

Таблица 5.

Фазы инвазии и клинические формы болезни у обследованных пациентов с трехдневной (P. vivax) и тропической (P.falciparum) малярией

Фазы инвазии Трехдневная Тропическая

и (P.vivax) малярия (P.falciparum) малярия

клинические формы Число Частота Число Частота

болезни пациентов пациентов

Фазы инвазии

Первичные проявления 110 56,7% 26 40,6%

Рецидивы 83 42,8% 20 31,3%

Паразитоносительство 1 0,5% 18 28,1%

Всего пациентов: 194 100% 64 100%

Клинические формы болезни

Легкая форма 25 12,9% 15 32,6%

Форма средней тяжести 163 84,5% 26 56,5%

Тяжелая форма 5 2,6% 5 10,9%

Всего больных: 193 100% 46 100%

Среди пациентов с трехдневной (P.vivax) малярией легкие формы болезни наблюдались в 12,9% случаев, формы средней тяжести - у 84,5%, а тяжелые формы - у 2,6% больных. Тропическая (P.falciparum) малярия протекала в легкой форме у 32,6% пациентов, в форме средней тяжести - у 56,5%, в тяжелой форме - у 10,9 % больных.

Таким образом, при тропической (P.falciparum) малярии легкая форма болезни наблюдалась в 2,5 раза, а тяжелая форма - в 4,2 раза чаще, чем при трехдневной (P.vivax) малярии. Легкое течение тропической (P.falciparum) малярии наблюдалось преимущественно у пациентов из числа местных жителей тропических стран, тяжелые формы - среди российских граждан, посещавших тропические регионы.

Большая доля больных с рецидивами трехдневной (P.vivax) малярией приобретает важное клиническое и эпидемиологическое значение.

С одной стороны, клинические проявления рецидивной формы этой инфекции характеризовались меньшей степенью тяжести лихорадочного и других общетоксических синдромов, что могло послужить одним из факторов, обеспечивающих более позднее обращение пациентов за медицинской помощью и несвоевременную диагностику и терапию болезни.

С другой стороны, пациенты с малосимптомными формами инвазии P.vivax, не выявляемые в амбулаторном режиме или получающие несвоевременное лечение, в течение длительного времени выполняют роль источников инвазии для возникновения вторичных от завозных случаев малярии в нашем регионе.

Сравнительный анализ клинико-лабораторных параметров у больных трехдневной (P.vivax) и тропической (P.falciparum) малярией позволил выявить определенную динамику проявлений болезни в различные временные периоды наблюдения и в зависимости от региона заражения.

Так, у больных трехдневной (P.vivax) малярией, завезенной из Азербайджана, выявлены более выраженные признаки анемии (количество эритроцитов 3,77 ± 0,08х1012/л, содержание гемоглобина 121,09 ± 2,67 г/л), высокий уровень паразитемии (3,32 ± 0,09 балла) и более длительное ее сохранение на фоне стандартного противомалярийного лечения, чем у пациентов из других регионов Африки и Юго-Восточной Азии. Максимальный

уровень паразитемии при трехдневной (P.vivax) малярии (3,68 ±0,14 баллов) выявлен у пациентов из Таджикистана.

В большинстве случаев (97,9% больных) трехдневная (P.vivax) малярия протекала без развития серьезных осложнений. Из числа последних регистрировалась анемия (1,6% больных) и острый гепатит (0,5%).

Вышеизложенное предполагает необходимость проведения дополнительных исследований для изучения биологических особенностей штаммов P.vivax, завозимых из различных регионов. Последнее особенно актуально в связи с имеющимися в литературе сведениями о возможном снижении чувствительности некоторых штаммов P.vivax к основным противомалярийным лекарственным препаратам.

Среди пациентов с трехдневной (P.vivax) малярией из региона Юго-Восточной Азии в разгар болезни обнаружено некоторое повышение уровня креатинина крови (0,12 ± 0,025 мкмоль/л) по сравнению с больными из других регионов.

В группе больных тропической (P.falciparum) малярией выявлено преобладание пациентов из африканского региона, которые в третьем временном периоде составили 100%, против 80% и 91,3% в первом и втором периодах, соответственно. Среди пациентов с тропической (P.falciparum) малярией из африканского региона 76,6% больных заразились в странах Западной и Центральной Африки.

Это имеет важное практическое значение, так как еще на догоспитальном этапе может ориентировать врачей на диагностику малярии у лихорадящих пациентов, прибывших из африканского региона, и может помочь в выборе противомалярийных лекарственных препаратов, наиболее эффективных в данном регионе, где регистрируется высокая степень устойчивости P.falciparum к производным 4-аминохинолина и фансидару.

Среди осложнений тропической (P.falciparum) малярии с наибольшей частотой (89,1% больных) выявлялась анемия. У 2 больных (3,1%) развился

малярийный гепатит, у 2 больных (3,1%) - церебральная форма малярии, у 1 пациента (1,6%) - острая почечная недостаточность, что подтверждает известное положение о более тяжелом течении тропической {P.falciparum) малярии по сравнению с другими видами инвазии.

Наряду с анализом клинико-эпидемиологической характеристики завозных случаев малярии в данном исследовании проведена оценка диагностической значимости полимеразной цепной реакции - ПЦР (nested-PCR) у 16 больных малярией и 6 пациентов с другими инфекциоными болезнями (группа сравнения).

Показана высокая чувствительность метода nested-PCR, позволившего выявить сохранение паразитарной ДНК в крови больных с негативными результатами микроскопии препаратов крови в первые дни после окончания зтиотропной купирующей терапии, что может иметь значение в качестве более точного критерия выздоровления. Кроме того, в одном случае с помощью данного метода была выявлена смешанная инвазия {P.falciparum + P.malariae), не диагностированная при микроскопическом исследовании препаратов крови.

Это позволяет считать целесообразным продолжить изучение практической ценности метода nested-PCR как для диагностики инфекции, в частности ее малосимптомных форм, так и для определения степени лекарственной устойчивости плазмодиев и оценки эффективности противомалярийной терапии, а также полноты выздоровления больных.

ВЫВОДЫ

1. В изученные временные периоды в Санкт-Петербурге отмечено изменение лидирующих регионов в структуре завозных случаев малярии с преобладанием в 1987-1992 гг. случаев инфекции, завезенных из стран Африки - 48,1% (38,9+57,2) и Афганистана - 30,8% (23,0-39,4), а в 1997-2001 гг. -случаев малярии, завезенных из Азербайджана - 39,7% (32,0-Л47,8) и Таджикистана - 35,6% (28,1 +43,5).

2. Среди завозных случаев малярии во все изученные временные периоды наблюдения в Санкт-Петербурге преобладала инвазия P.vrvax - 72,9% (67,4 -+78,1), при этом в связи с изменением региональной структуры завоза инвазии в последний временной период удельный вес трехдневной (P.vivax) малярии достиг 86,3% (81,9-90,2).

3. У больных трехдневной (P.vivax) малярией, завезенной из Таджикистана, выявлено наличие более высоких показателей интенсивности паразитемии (3,68 ±0,14 баллов) по сравнению с аналогичными показателями у больных из других регионов.

Повременной анализ выявил наиболее высокие показатели интенсивности паразитемии у пациентов с трехдневной (P.vrvax) малярией, завезенной в 3 период наблюдения в 1997-2001 гт. (3,48 ± 0,08 баллов).

Аналогичные изменения интенсивности паразитемии были обнаружены у больных тропической (P.falciparum) малярией: наиболее высокие показатели (2,86 ± 0,38 балла) отмечены в третий временной период наблюдения (1997— 2001 гг.).

4. Сочетание более высокого уровня паразитемии с более значительно выраженными признаками анемии у больных трехдневной (P.vivax) и тропической (P. falciparum) малярией в 1997-2001 гг. (число эритроцитов 3,8 ± 0,059х10П/л и 3,41 ± 0,17хЮ12/л, гемоглобин 122,8 ± 1,9 г/л и 110,4 ± 7,4 г/л соответственно) по сравнению с предыдущими периодами, может свидетельствовать о тенденции к утяжелению малярийного инвазионного процесса в третий временной период наблюдения.

5. Клинико-эпидемиологическая диагностика случаев малярии на догоспитальном этапе нуждается в дальнейшем совершенствовании, о чем свидетельствует несвоевременная госпитализация 72,9% (67,4+78,1) больных, при этом пациентов поступила в стационар позднее первой недели болезни, а ошибочная диагностика малярии в амбулаторных условиях отмечена в 25,2% (20,2+30,6) случаев болезни.

Практические рекомендации

1. Для обеспечения ранней диагностики малярии и проведения своевременного лечения больных рекомендуется осуществление провизорной госпитализации в инфекционный стационар всех высоколихорадящих пациентов, прибывающих из неблагополучных по малярии регионов, а также более широкое обследование на малярию крови лихорадящих больных в сезон передачи малярийных плазмодиев.

2. В связи с большой частотой возникновения клинических проявлений трехдневной (РМуах) малярии в течение 1-12 мес после выезда пациентов из эндемичных регионов целесообразно в этот период проводить обследование на малярию всех мигрантов из данных регионов при каждом их обращении за медицинской помощью независимо от предполагаемого диагноза.

3.Необходимо усовершенствовать систему контроля за обспечением химиопрофилактики малярии лицам, выезжающим в эндемичные по инвазии территории, а также расширить практику предсезонного профилактического назначения противомалярийных препаратов лицам, прибывающим из регионов, неблагополучных по трехдневной (РМуах) малярии.

4. С целью совершенствования диагностики малярийной инвазии с низким (субпатентным) уровнем паразитемии, а также для более точной оценки эффективности этиотропного лечения больных целесообразно более широко использовать методы ГЩР-диагностики малярии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антонов М. М. Сравнительная характеристика завозной малярии в Санкт-

Петербурге за 10 лет. / М. М. Антонов. В. М Антонов. // Ученые записки

СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. - СПб. - 2000. -Т. VII, №1. - С. 11-15.

2. Рахманова А. Г. Завозные случаи трехдневной малярии в Санкт-

Петербурге в 1987-1998 гг. / А. Г. Рахманова, В. М. Антонов, М. М.

Антонов.//Эпидемиология и инфекционные болезни.-2001.-№3. - С. 47-49.

3. Антонов В. М. Клиническая характеристика завозных случаев малярии с учетом использования ПЦР-диагностики. / В. М. Антонов, А. Г. Рахманова, Л. П. Антыкова, М. А. Богданова, В. Н. Куликов. // В сб.: Актуальные инфекции .начала XXI века. - СПб. - 2001. - С. 21 - 24.

4. Антыкова Л. П. Эпидемиологические и клинические особенности завозной малярии в Санкт-Петербурге. / Л. П. Антыкова, М. М. Антонов, В. М. Антонов, Н. А. Гончарова. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2001. - №4.- С. 21 - 24.

5. Рахманова А. Г. Опыт использования ПНР в диагностике завозных случаев малярии. / А. Г. Рахманова, В. М. Антонов, Л. П. Антыкова, М. А. Богданова, В. Н. Куликов. // В сб.: Проблема инфекции в клинической медицине. Тезисы докладов научной конференции и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням 5-6 декабря 2002 г. -СПб., ВмедА. - 2002. - С. 284.

6. Антонов В. М. Характеристика завозных случаев малярии (по материалам ГИБ №30 им. С. П. Боткина). / В. М. Антонов, Л. П. Антыкова, М. А. Богданова, В. Н. Куликов. // В сб.: Актуальные инфекции XXI века. Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С. П. Боткина. - СПб. - 2002. - С. 17 - 18.

7. Антонов В. М. К вопросу о диагностике завозной малярии. / В. М. Антонов, Л. П. Антыкова, В. Н. Куликов, М. А. Богданова. // В сб.: Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков. Сборник работ к 300-летнему юбилею города. - СПб. - 2003. - С. 8 - 9.

Тип. «Издательский дом СПбМАПО». Зак.2ОЗ. Тираж 100 экз. Подписано в печать 22.12.2004 г.

«S - - б 1 5

Актуальность проблемы. Проблема малярии в настоящее время является актуальной для различных регионов мира: заболевание распространено более чем в 90 странах, где проживают около 36% от общей человеческой популяции, из них 29% — на территориях, на которых передача возбудителей малярии была на низком уровне, но стала вновь значимой (WHO., 1996; 2001). По данным ВОЗ, ежегодно малярией заболевают от 300 до 500 млн. человек и от 1,5 до 2,7 млн., около 90% из которых составляют дети младшего возраста, погибают от малярии (Лысенко А. Я., Кондрашин А. В., 1999; WHO., 1997).

Во многих странах мира, на территории которых малярия была ранее ликвидирована, в том числе в России и на территориях бывшего СССР (Азербайджан, Армения, Таджикистан), постоянно возрастает число завозных случаев малярии и случаев, вторичных от завозных, что существенно осложняет современную маляриологическую ситуацию. Болезнь, «побежденная» в 50-е годы XX столетия, вновь вернулась, неся за собой огромные человеческие и экономические потери. (Баранова A.M. и др., 2001; Попов А.Ф. и др., 2004; WHO., 2001; Malaria. WHO, TDR, 1997; Olliaro P. et al., 1996; Krogstad D.J., 2000)

Ситуация по малярии в Российской Федерации в течение 90-х годов XX столетия оставалась достаточно серьезной, о чем свидетельствует волнообразное увеличение показателей заболеваемости малярией на протяжении последнего десятилетия, в основном за счет завоза инвазии из зарубежных регионов. (МЗ РФ, 1997, 1998; Онищенко Г.Г., 2001). Наряду с этим, в ряде регионов России регистрируются вторичные от завозных случаи малярии, а также ежегодно наблюдаются летальные исходы тропической малярии (Баранова А.М, Сергиев В.П., 2000; Баранова A.M., 2004; Ежов М.Н. и др., 2004).

Серьезной проблемой для России и других стран становится так называемая «аэропортная» малярия, возникающая вследствие заражения посредством комаров, привезенных самолетами из неблагополучных по малярии регионов (Лобзин Ю.В. и др. 2001; Isaacson М., 1989; Legros F., Danis М., 1998).

Важнейшей проблемой современной маляриологии является сформировавшаяся и формирующаяся резистентность малярийных паразитов к основным противомалярийным препаратам, в первую очередь к производным 4-аминохинолина (White N J., 1 996; Н astings I .М., Mackinnon М J., 1998; Р eters W., 1998). С лекарственной устойчивостью связано утяжеление эпидемий в отдельных частях мира. Миграция населения привносит с собой серьезные проблемы, связанные с занесением лекарственно-устойчивых плазмодиев на территории, изначально свободные от резистентных штаммов малярийных возбудителей (Лобан К.М., Полозок Е.С., 1995; Лысенко А. Я., Кондрашин А. В., 1999; Croft А., 2000; Bloland Р.В., 2001; Matteelli A. et al., 2001; Schwartz E. et al., 2003).

Несмотря на многовековую практику диагностики малярии, клиническое распознавание и лабораторная верификация завозных случаев болезни часто представляет большую трудность, что приводит к несвоевременному проведению терапии, возникновению опасных клинических осложнений и серьезных эпидемиологических последствий в виде возникновения или возобновления местной передачи возбудителей (Баранова А.М, Сергиев В.П., 2000; Castelli F. et al., 1999; WHO., 2001; Ryan Т.Е. et al., 2002).

Современные тенденции в развитии маляриологической ситуации в России и сопредельных государствах свидетельствуют о нарастании показателей заболеваемости малярией с преобладанием случаев болезни, вызванной P.vivax (Онищенко Г.Г., 2002; Сергиев В. П., Ежов М. Н., 2003; Антонюк В.В., Сабгай-да Т.П., 2004; Ясюкевич В.В., 2004).

Высокая пластичность этого вида плазмодиев, обеспечивающая выживание паразита на территориях с низкой температурой воздуха, а также данные о возможности формирования лекарственной устойчивости возбудителя в условиях нарастающей заболеваемости, могут в значительной мере осложнить эпидемиологическую ситуацию в стране (Баранова A.M. и др., 2001; Северов М.В. и др., 2000).

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: разработать предложения по совершенствованию способов контроля за распространением малярии в условиях мегаполиса на основе результатов изучения клинико-эпидемиологических особенностей случаев болезни, завозимых в Санкт-Петербург из различных регионов мира.

Задачи исследования:

1. Изучить многолетнюю заболеваемость малярией в Санкт-Петербурге и определить факторы, влияющие на ее структуру.

2. Охарактеризовать клинико-эпидемиологические особенности трехдневной (P.vivax) малярии, завозимой в Санкт-Петербург из различных регионов мира и определить их значение для своевременного выявления больных и паразитоносителей.

3. Провести анализ клинико-эпидемиологических характеристик тропической {P.falciparum) малярии, завозимой в Санкт-Петербург из различных регионов мира и определить их значение для своевременной диагностики болезни.

4. Оценить клиническое значение метода полимеразной цепной реакции— ПЦР (nested-PCR) при различных формах малярии.

5. Разработать подходы к улучшению качества диагностики и контроля за эффективностью лечения случаев завозной малярии, а также их профилактики в условиях мегаполиса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В указанные временные периоды наблюдений в Санкт-Петербурге завозные случаи малярии были представлены преимущественно пациентами с трехдневной (P.vivax) малярией - 72,9% (67,4-78,1), при этом произошло изменение лидирующих регионов заражения малярией с преобладанием в 19871992 гг. завоза малярии из стран Африки — 48,1% (38,9-57,2) и Афганистана -30,8% (23,0-39,4), а в 1997-2001 гг. - из Азербайджана - 39,7% (32,0-47,8) и Таджикистана - 35,6% (28,1-43,5).

2. Интенсивность паразитемии у больных трехдневной (.P.vivax) малярией была наибольшей в случаях завоза инвазии из Таджикистана (3,68+0,14 балла), а также в третий период наблюдения - 1997-2001 гг. (3,48+0,083 балла).

3. У больных тропической {P.falciparum) малярией наиболее высокий уровень паразитемии (2,86±0,38 балла) обнаружен также в третий временной период (1997-2001 гг.).

4. В третий период наблюдения (1997-2001 гг.) выявлена тенденция к утяжелению клинических проявлений малярийного инвазионного процесса. О более тяжелом течении трехдневной (P.vivax) и тропической {P.falciparum) малярии в этот временной период наблюдения могут свидетельствовать, в частности, более значительно выраженные признаки анемии: число эритроцитов 3,8+0,059х1012/л и 3,41+0,17х1012/л, гемоглобин 122,8+1,9 г/л и 110,4±7,4 г/л соответственно.

5. Определены преимущественные сроки развития клинических проявлений малярии после выезда пациентов из эндемичных очагов инфекции, которые составили от 1 до 12 мес у большинства (65,4%) больных трехдневной (P.vivax) малярией и менее 1 мес почти у всех (83,3%) больных тропической (P.falciparum) малярией.

6. Установлена высокая чувствительность метода nested-PCR, позволившего диагностировать случай микст-малярии (P.falciparum + P.malariae), не выявленный при стандартном микроскопическом исследовании препаратов крови, а также обнаружить паразитарную ДНК у пациентов с отрицательными результатами микроскопического исследования крови в первые дни после окончания противомалярийного лечения.

Научная новизна исследования.

Проведен сравнительный анализ многолетней заболеваемости малярией в Санкт-Петербурге с определением факторов, влияющих на ее структуру, и определены группы риска по завозу малярии из различных регионов мира.

Изучены клинико-эпидемиологические особенности случаев трехдневной (P.vivax) малярии, завозимой в Санкт-Петербург из различных регионов, и определено их значение для своевременного выявления больных и паразитоно-сителей.

Проанализированы клинико-эпидемиологические особенности тропической (P.falciparum) малярии, завозимой в Санкт-Петербург из различных регионов мира, и определено их значение для своевременного выявления больных и паразитоносителей.

Установлены различия в сроках возникновения клинических проявлений завозной трехдневной (P.vivax) и тропической (P.falciparum) малярии после выезда пациентов из эндемичных очагов инфекции и оценено их значение для своевременной диагностики болезни.

Определены подходы к улучшению качества диагностики и лечения больных малярией, а также профилактики завоза инвазии в условиях мегаполиса.

Практическая значимость работы. Предложены направления по совершенствованию системы противомалярийных мероприятий в условиях мегаполиса на северо-западе Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» (СПб, 2002).

Материалы диссертации обсуждались на заседаниях кафедры инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД и на проблемной комиссии «Микозы, микоаллергозы и вирусно-бактериальные инфекции» ГОУ ДПО СПб МАЛО в 2004 году.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность профильных отделений Санкт-Петербургской городской инфекционной больницы №30 им. С. П. Боткина, а также используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД ГОУ ДПО СПб МАЛО.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 231 источник, в том числе 40 отечественных и 191 иностранных авторов. Работа изложена на 120 страницах, документирована 18 таблицами, иллюстрирована 18 рисунками, 15 графиками и клиническими примерами.

ВЫВОДЫ

1. В изученные временные периоды в Санкт-Петербурге отмечено изменение лидирующих регионов в структуре завозных случаев малярии с преобладанием в 1987-1992 гг. случаев инфекции, завезенных из стран Африки — 48,1% (38,9-57,2) и Афганистана - 30,8% (23,0-39,4), а в 1997-2001 гг. - случаев малярии, завезенных из Азербайджана - 39,7% (32,0-47,8) и Таджикистана — 35,6% (28,1-43,5).

2. Среди завозных случаев малярии во все изученные временные периоды наблюдения в Санкт-Петербурге преобладала инвазия P.vivax - 72,9% (67,4-78,1), при этом в связи с изменением региональной структуры завоза инвазии в последний временной период удельный вес трехдневной (P.vivax) малярии достиг 86,3% (81,9-90,2).

3. У больных трехдневной (P.vivax) малярией, завезенной из Таджикистана, выявлено наличие более высоких показателей интенсивности паразитемии (3,68 ± 0,14 баллов) по сравнению с аналогичными показателями у больных из других регионов.

Повременной анализ выявил наиболее высокие показатели интенсивности паразитемии у пациентов с трехдневной (P.vivax) малярией, завезенной в 3 период наблюдения в 1997-2001 гг. (3,48 ± 0,08 баллов).

Аналогичные изменения интенсивности паразитемии были обнаружены у больных тропической (P.falciparum) малярией: наиболее высокие показатели (2,86 ± 0,38 балла) отмечены в третий временной период наблюдения (19972001 гг.).

4. Сочетание более высокого уровня паразитемии с более значительно выраженными признаками анемии у больных трехдневной (P.vivax) и тропической (P. falciparum) малярией в 1997-2001 гг. (число эритроцитов 3,8 ± 0,059x1012/л и 3,41 ± 0,17х1012/л, гемоглобин 122,8 ± 1,9 г/л и 110,4 ± 7,4 г/л соответственно) по сравнению с предыдущими периодами, может свидетельствовать о тенденции к утяжелению малярийного инвазионного процесса в третий временной период наблюдения.

5. Клинико-эпидемиологическая диагностика случаев малярии на догоспитальном этапе нуждается в дальнейшем совершенствовании, о чем свидетельствует несвоевременная госпитализация 72,9% (67,4-^-78,1) больных, при этом Ул пациентов поступила в стационар позднее первой недели болезни, а ошибочная диагностика малярии в амбулаторных условиях отмечена в 25,2% (20,2-^30,6) случаев болезни.

Практические рекомендации

1. Для обеспечения ранней диагностики малярии и проведения своевременного лечения больных рекомендуется осуществление провизорной госпитализации в инфекционный стационар всех высоко лихорадящих пациентов, прибывающих из неблагополучных по малярии регионов, а также более широкое обследование на малярию крови лихорадящих больных в сезон передачи малярийных плазмодиев.

2. В связи с большой частотой возникновения клинических проявлений трехдневной (P.vivax) малярии в течение 1-12 мес после выезда пациентов из эндемичных регионов целесообразно в этот период проводить обследование на малярию всех мигрантов из данных регионов при каждом их обращении за медицинской помощью независимо от предполагаемого диагноза.

3.Необходимо усовершенствовать систему контроля за обспечением хи-миопрофилактики малярии лицам, выезжающим в эндемичные по инвазии территории, а также расширить практику предсезонного профилактического назначения противомалярийных препаратов лицам, прибывающим из регионов, неблагополучных по трехдневной (P.vivax) малярии.

4. С целью совершенствования диагностики малярийной инвазии с низким (субпатентным) уровнем паразитемии, а также для более точной оценки эффективности этиотропного лечения больных целесообразно более широко использовать методы ПЦР-диагностики малярии.