Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика заболеваний, вызываемых вирусами инко и тягиня (по результатам исследований, выполненных в Рязанской области)

31 Ой 9 %

. министерство здравоохранения российской федерации рязанский мвдщщскш иштигут им. акад. И.П. павлова. жлжут вирусологии им. д. и. ивановского рамн

На правах рукописи УДК 616. 988. 25 - 002. 957. 71

ДЕМИХОВ Валерий Григорьевич

клинико-эгщемиэдогическая характеристика заболеваний, вызываемых вирусами инко и тягиня (по результатам исследований, еыголненшх в рязанской области).

С специальность - 14.00.10 - инфекционные болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученой-степени кандидата медицинских наук

Рязань - Москва, 1992 г.

Работа выполнена в Рязанском институте им. акад. И.П. Павлова совместно с НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН

БАУЧШЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

кандидат медицийских наук, доцент В.Г. Чайцев доктор биологических наук A.M. Бутенко

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Лещинская доктор медицинских наук Г.А.КлИСвНКО

ВБДУЩЕЕ УЧРЕВДЕНИЕ - Институт эпидемиологии .Москва

C-t- .

Защита диссертации состоится " " '•'А1992 г. в /У часов на заседании Специализированного Ученого Совета Д.001.20.02 при Институте вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (123098, г. Москва, ул. Гамалеи, 16)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института. Автореферат разослан " " 1992 г»

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук

А. М. Еуковский

РОССИЙСКАЯ | ЛВС «чтан! | ---

БИБЛИОТЕКА ВВЕДЕНИЕ.'

АКГУАЛЫЮСТЬ ПРОБЛЕМЫ. К началу выполнения настоящей работы коллективом авторов Центра экологии возбудителей инфекционных заболеваний под руководством академика РАШ Д.К. Львова в различных ладдшафтно-климатических зонах Российской федерации было установлено сирокое распространение и активная циркуляция арбовирусов серогруппы калифорнийского энцефалита (СКЭ): Тягиня, Инко и зайца-беляка. Имелись сообщения о лабораторно подтвержденных случаях лихорадки Тягиня в Чехословакии, Таджикистане и на Западной Украине, отсутствовала информация о заболеваниях, вызываемых вирусом Инко. Данные северо-амери-канских исследователей свидетельствовали о значении вирусов СКЭ в этиологам таких серьезных заболеваний, распространенных в (Ж и Канаде, как калифорнийский энцефалит, энцефалиты ЛаКросс, Джеймстаун-Каньон и зайца-беляка.

Актуальность проведенных исследований определяется малой - изученностью выбранной проблемы, включающей аспекты этиологии, клиники, лабораторной диагностики и эпидемиологии инфекций Тягиня и Инко, которые, как оказалось, имеют высокий удельный вес среди сезонных лихорадочных заболеваний и нейроин$екций в Центральном регионе России. . '

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ. Целью работы явилбсь изучение роли вирусов Инко и Тягиня в инфекционной патологии человека, получение новых данных о клинической картине, специфической диагностике, эпидемиологических особенностях и распространении заболеваний, вызываемых этими вирусами.

Конкретные задачи исследований включали: . - определение роли вирусов Инко и Тягиня в этиологии

- 2 -

сезонных лихорадочных заболеваний и острых нейроинфекций, встречающихся среди жителей Рязанской области, а также хронических неврологических заболеваний,

- описание основных форы клинического течения инфекций, вызываемых вирусами Инко и Тягиня, исходов и прогноза при них,

- разработку критериев клинико-этздемиологической и лабораторной диагностики,

- краткую характеристику основных эпидемиологических особенностей при инфекциях Инко и Тягиня, 'включающих показатели иммунострухтуры населения, возрастной и половой состав больных, сезонную динамику заболеваемости.

. _ положения шносжые на защиту.

На обследованной территории от 4,1 % до 14,3 $(в. среднем 9,8 %) острых лихорадочных заболеваний и нейроинфекций, ежегодно регистрируемых в летнее время, этиологически связаны с вирусами СКЭ - Инко и Тягиня.

Лихорадка Тягиня чаще наблюдается у детей младше 10 лет с максимальным подъемом заболеваемости в гане-июле. Инфекция Инко регистрируется преимущественно у лиц 21-40 лет в мае и июле-августе. Заболевания протекают в лихорадочной, нейроин-фекционной (энцефалит, менингит, менингоэнцефалит, невриты) и инаппарантной формах. Клиническая картина вирусных инфекций Инко и Тягиня мал о с лецифиеда. Для энцефалита, характерны слабо-выраженный. менингеальный синдром, стволовые и мозжечковые расстройства. Исход благоприятный. Отмечена высокая частота обнаружения нейтрализующих антител к вирусам Инко и Тягиня в сыворотках крови больных рассеянным энцефаломиелитом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЩНЮСТЬ.

Полученные данные расширяют представления о распространении, клинике, специфической диагностике и эпидемиологии

- 3 -

малоизученных заболеваний группы калифорнийского энцефалита и имеют в этой связи теоретическое значение с точки зрения общего раззития науки о природно-очаговых инфекциях. В дополнение к недавним исследованиям других авторов установлена роль вируса Инко, как возбудителя энцефалита у людей, и некоторые особенности в эпидемиологии инфекций Тяганя и Янко: их различная сезонность и возрастная структура заболеваемости. Показаны два типа иммунного ответа у больных вирусными инфекциями СКЭ, предложена клиническая классификация этой группы заболеваний. Практическое значение работы определяется возможность» использования полученных результатов для улучшения этиологической расшифровки сезонных лихорадочных заболеваний и нейроинфекцкй, разработки аффективных мер диагностики, лечения и профилактики вирусных инфекций Инко и Тягиня. Совместно с коллективом авторов НИИ вирусологии РДШ подготовлены методические рекомендации: "Вирусы серогруипы калифорнийского энцефалита и вызываемые ими заболевания, метода вирусологических и серологических исследований, клинико-эпидемиологичес-кая характеристика" (утверждены Государственным комитетом санитарно-эпидемиологического надзора при Президенте Российской Федерации 20 марта 1992 года).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены:

- на пленуме проблемной комиссии "Арбовирусы" в г. Новороссийске С1990 г.),

- на Всесоюзном симпозиуме "Арбовирусы и арбовирусные инфекции", Москва-Лытнино, 1-4 апреля 1991 г.,

- на заседании проблемной комиссии по инфекционной патологии «Рязанского медицинского института им. акад. И.П. Пав-

лова в октябре 1991 г.,

- на заседании Совета предварительной ¡экспертизы диссертационных работ по медицинской вирусологии при Институте вирусологии им. Д.И. Ивановского, Москва от 10 апреля 1992 г.,

- на совместном совещании кафедры инфекционных болезней, кафедры микробиологии, иммунологии и вирусологии, кафедры опидемиологии Рязанского мединститута им. акад. И.П. Павлова

Ь мая 1992 года.

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам исследований опубликовано 4 печатных работы в отечественных изданиях и одна статья в зарубежной журнале.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация состоит иа введения, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, еыводов и указателя литературы, вкльчающего 57 отечественных и зарубежных источников. Текст изложен на 153 страницах ыашнолнси, иллюстрирован /6 таблицами, // рисункака и б выписками из историй болезни.

собственна исследования

шашшш и шод.

Клинические наблодиння и сбор сывороток крови для серо логических исследований были проведены на территории Рязанской области, расположенной в центре Русской равнины в десно и лесостепной зонах. Площадь области составляет 39,6 тис, км население 1,4 млн человек.

В мае-октябре 1969-1991 гг. под нашим наблюдением нахс днлись Ьй) больных различны: лихорадочными заболеваниями 10Р1>»1, острие пневмонии, лихорадки неясного генеэа и др.) и острима нейрошЦекциями (серозные менингиты, менингоэнцефал!

- 5 -

та, энцефалиты и др.). Всего било обследовано ¿14 стационарных и 106 амбулаторных больных на базе инфекционного отделения областной клинической больницы им. U.A. Семашко, детского инфекционного отделения № 2 городской больницы Р II, детского инфекционного отделения городской больницы № 10, городских поликлиник & II и !> 2 г. Рязани, а также инфекционных отделений ряда центральных районных больниц области. Г'ородских жителей било 394, сельских (из 14 районов области) - 126. Все обследованные были э оозрасто от 3 иес. до 80 лет; из них J03- М0ЛС2Э 15 лет, 417- старые 15 лет. Мукчкн било 337, яен-- 183.

Изучение клинической картины заболеваний, этиологически сзязашшх с вирусами серогрупш калифорнийского энцефалита (СКВ), проводилось на основании анализа историй болезни и амбулаторных карт, а Tcinr.e путец непосредственного наблюдения. Выявлен 51 пацивн? с серологически установленным гчагнозом. Последующее наблюдение аа этими больными состояло в периодических ивдицчнских осмотрах, выполнешшх, как минимум, дяаидн через 3-18 месяцев после выписки. Оценнвалясь жалобы, объективный и неврологичзский статус.

Сьэоротки крови 118 больных хроническими неврологическими заболеваниями была отобраны для серологического обследования в нззродогигазскюс отделениях городской больницы J* 5 и областной клинической больницы г. Рязани. Бало обследовано 37 больных с диагнозом рассеянный энцефаломиелит, 23 - с диагнозом рассеянный склероз, 22 с диагнозом хронический церебральный арахноидит и 36 с диагнозами: последствие перенесенной нейроикфекции, эписиадроы,'подкорковый энцефалит и другими. Длительность заболеваний варьировала от 2 иес. до b лет и составила в.среднем 2,7 лет. Средний возраст пациентов в сравни-

- о -

в&еьш. группах был 31,5-33,0 дет, а для всей группы неврологических больных,(о среднем) - 32,7 г. В качестве контроля обследовано 69 здоровых жителей области в возрасте 31-40 лет.

В серологических реакциях на антитела к вирусу Тягиня и Инко исследовали сыворотки крови от 520 больных сезонный» лихорадочными ваболеванляш (из них 203 - парные пробы) и' спинномозговые жидкости от 21 больного с симптомами острой нейроинфекции. Сыворотки крови 118 больных хроническими неврологическими заболеваниями брали однократно для обследования а реакции нейтрализации (РН). Сыворотки крови от 300 практически здоровых кителей из 4 районов Рязанской области (Рязанский, Рь'бновсний, Шацкий - лесостепная зона и Клегаковский -лесная зона) были собраны на базе областной станции переливания крови.

Обследование сывороток крови здоровых кителей проводили в РН с вирусами Инко и Тягиня. Для специфической серологической диагностики заболеваний, вызываемых вирусами СКЭ, использовали РН, реакции торможения гемагглютинации (РГГА) и вариа! ¡»здуноферменФкого анализа (ША) - метод "захвата" IgíJ антите: (KAC-0.ISA).

Для постановки РН использовали вирусы Тягиня (штамм 92 и Инко (Klf - 364Г) в виде суспензий мозга новорожденных белы мшей.

РН выполняли шкрометодом в перевиваемой культуре клеток почек эмбриона свиньи (СШВ). Первоначальный скрининг сывороток (в разведении 2:10) проводили против 100, 1000 и 10 ООО ВДЦеф вирусов, титр антител определяли по наибольшем] разведению сыворотки, обладавшему нейтрализующей активносты против IQ0 ЩЩ50 вируса.

Генагглютинирующие антигены вирусов Тягиня, Инко и за'

- 7 -

ца беляка готовили из культуральной жидкости инфицированной культуры клеток BHK-2I путем концентрации в 200-300 раз поли-этиленгликолем с молекулярным весом 6000 и последующей обработкой ацетоном (ff.KaraBatsos , 1987; личное сообщение). РТГА- выполняли микроиетодом с 8 АЕ антигена.

Антигены для MA.C-SLISA готовили из культуральной жидкости клеток BHK-2I, зараженных вирусом Тягинк или Инко, с помощью двух-кратного замораживания-оттаивания и последующего осаждения клеток детрита центрифугированием. Рабочее разведение антигена определяли по предварительному титрованию в Ш>А (пря-ьтай "сендтжч").

Постановку RAC-ELISA проводили U.C. Цедялкова и Н.А. Лаврова (Институт вирусологии Д.И. Ивановского) по схема, описанной С.Н. CaEisfier с соавт., 1986, с небольшими изменениями. Лунки 9б-луночных планшетов сенсибилизировали козлиными енти-техаии против Ы- цепи тмуноглобул;:иа человека (Si^ma.U&N ) кли кроличьими (лаборатории экспериментального производства Института вирус олоп-'i t ул. Д.И. Ивановского). Затем последава-

только знос'.ши исследуеьзга сыворотки з разведении 1:1000,

■ 1

специфические антигены вирусов Тягинп, Инко в рабочем разведении и .нормальный антиген в качество контроля, иммунную ас-цитну» жидкость к тем же вирусам и антитела против IgG- мыем, меченные пероксидазой. В качестве субстрата использовали 'ортофенилендиаыин (ОФД) (Si^mcx.USA). Положительными считали пробы, оптическая плотность которых в 2,1 превыпала оптическую плотность отрицательных контролен (нормальный антиген и пул из 10 отрицательных по РН сывороток). Положительные пробы

иногда титровали в двухкратных разведениях.

i ■

Для. постановки серологических реакций дифференцируемой •

группы использовались;, такке коммерческие антигенные диагнес-

- 8 - .

тикумы отечественного производства: гриппозный тип A (Hjfj) Прага/64, А (HgJfg) Ленинград/80, тип В Ленинград/86 и пара-гриппозный тип I, 2 и 3 для РСК, респираторно-синтициальный антиген для РПГА, поливалентный аденовирусный антиген для РСК и эритроцитарные диагностикумы Коксаки В, псевдотуберкулезный и иерсиниозный для ИГА. Постановка данных серологических ' реакций проводилась на базе вирусологической лаборатории областной CSC по методикам, утвержденным Министерством здраво охранения СССР (1989 г. ).

Ищунные асцитше жидкости, мышей (ИАЖ) были получены в Отделе экологии вирусов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского (Т.Н. Скворцова) по методу С.Я. Гайдамович и др., 19 Критерии оценки результатов обследования парных еыворот с точки зрения их диагностического значении были общепринятыми. Диагностическим уровнем антител, выявляемых методом MAC-ELISA, считали хитр 1:800 и более (согласно рекомендации ВОЗ).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕНШХ ИССЛЕДОВАНИЙ. ИЗУЧЕНЖ ШШШОГИЧЕСКОЙ стгошга НАСЕЛКНИЯ РЯЗАНСКОЙ ОБЛАСТИ К ВИРУСАМ ИШО И ТЯГИНЯ.

В РН с вирусами Тягиня и Инко были обследованы еыворот! крови 22.1 здорового жителя из четырех районов области. Уровень позитивных ответов (в сумме с двумя вирусами) варьирова; от 33,3 % - 35,0 % в районах, расположенных в лесостепной зоне (Рязанский, Рибновскнй, Шацкий) до 59,0 % в Клепиковском районе в зоне смешанных лесов. В среднем по области этот пок< затель составил 40,7 %. Антитела, нейтрализующие вирус Инко, значительно чаще выявлялись у населения лесной зоны (55,7 %) чем у жителей лесостепным районов (19,1 % - 30,0 %) (t= 2,9, р < 0,01). Это свидетельствует о более активной циркуляции в;

- 9 -

уса Инко в зоне смешанных лесов и сопоставимо с реэультата-и исследований, полученными другими авторами в других ре-ионах Европейской части России СИ.В. Галкина, 1991, А.А. Кузнецов, 1991 ).

Отмечено увеличение показателей гуморального иммуни-■ета к вирусам Инко и Тягиня от 25,9 % у лиц в возрасте 160 лет до 49,1 % - а возрастной группе 41-50 лет. В 71,4 % голожительных в РН сывороток у лиц 16-20 лет выявлялись вдоспецифические антитела к вирусу Тягиня. В более старших юзрастных группах наблюдалось снижение процента видоспеци-шческих реакций с вирусом Тягиня до 3,7 % у лиц 41-50 лет [ одновременное увеличение группоспецифических ответов от В,6 % у лиц 16-20 лет до 68,9 % в возрасте 41-50 лет. Это южет быть связано с повторный инфицированием людей вирусами 'ягиня и Инко в течение жизни.

Факт одновременной циркуляции двух этих агентов на •ерритории области установлен на основании обнаружения у ¡естных кителей видоспецифических антител к вирусам Инко 10 %) и Тягиня (23,3 %), а также в результате титрования й положительных сывороюк в РН с этими вирусами. В 26 слу-¡аях титры антител были приблизительно равными (разница не гревыкает двух разведений). 3 сыворотках 13 человек титры штител к вирусу Инко были выше в 4 и более раз, чем к ви->усу Тягиня. В б сыворотках преобладали титры антител к виру-¡у Тягиня.

РЕЗУЛЬТАТЫ СЕРОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ • БОДЬШХ СЕЗОНШШ ЛИХОРАДОЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И ОСТИШИ НЕЙРОШйЕКЩШИ.

В 1989 году для обследования парных сывороток крови Ч больных.мы применяли РН и РТГА. В 1990 и 1991 гг., наряду ; РН, дополнительно использовали МАС-ЕМ5А в качестве метода

ранней диагностики.

ИГА оказалась недостаточно чувствительной и малопригодной для диагностики заболеваний группы калифорнийского энцефалита. Из 22 проб сывороток, обследованных в 1989 г. отим методом и положительных в РН, антигемагглютинины определялись только у 9 (40,9 %). Диагностические показатели сероконзерсии в парных сыворотках определялись в РТГА только в 2 случаях, против 7 в Ри.

Ь Рн были обследованы парные сыворотки 203 больных. У 115 (Ь6,7 %) из них были выявлены нейтрализующие антитела к вирусам СКЭ. Сыворотки 65 больных (56,5 %) нейтрализовали одновременно вирусы Инко и Тягиня, сые'<:^ки 48 (41,7 %) ~ только вирус Тягиня, сыворотки тринадцати (11,3 %) - только вирус Инко. У 24 из 115 больных, сыворотки которых реагировали с вирусами СКЭ, наблюдалось четырехкратное и более значительное нарастание титров антител. У четырех и? них имелись антитела только к вирусу Тягиня, у- трех - только к вирусу Инко. У остальных сыворотки нейтрализовали одновременно оба вируса, при этом у 10 татры антител были существенно юыше к вирусу Инко, у трех - к вирусу Тягиня. В четырех случаях титры антител к обоим вирусам были приблизительно равными.

Таким образом, по данным РН этиологическая роль Еирусоа СКЭ была установлена у 24 больных (11,8 %) из 203 обследованных. У 4 из 6 человек, обследованных через Ï-2 года от начала болезни отменено 4-8 кратное падение титров антител, у 2 из них вплоть до следового уровня «I : 20).

Методой JIAC-ELISA диагностические показатели 1оМ антител к вирусам Инко и (или) Тягиня были обнаружены у 42 больны из 462 обследоьээнда (9,1 %). Парные сыворотки 131 больного были обследованы параллельно в РН и MAC-EL-ISA. Корреляция мепду полученными результатами оказались очень высокой (84,6 Только у четырех пациентов с диагностическим нарастанием

- II -

титров нейтрализующих антител отсутствовали специфические иммуноглобулины М. Бее сыворотки, позитивные в MAC.--EI.ISA, бинн положительными и в РН. Установлена выраженная специфичность

антител у больных инфекциями Инк о и Тягиня. В четырех случаях при наличии у больных группоспецифичесиих антител к вирусам СКЭ с помощью МАС-ЕИ^А удалось определить видовую принадлежность возбудителя. Специфические были выявлена в двух из трех обследованшх проб спинномозговой жидкости больных "калифорнийским энцефалитом" серопозитивных по данным ЫАС-Е1Ш.

Общий итог проведенного обследования сывироток криви 530 больных неясными лихорадочными заболеваниями в РН и МС • КЦЬА заключался в установлении этиологической роли вирусов СКЭ в Ы случае (9,8 %): у 24 больных (47,1 %) - на основании данных реакции нейтрализации, у 42 (Ь2,4 %) но выявлению специфических 1дМ и у 20 (39,2 %) - по результатам двух тестой,. В 1989 году было выявлено 7 больных (9,5 % от 74 обследованных), з 1990 г. - 36 (14,3 % от 251) и в 1991 г. - В (4,1 % от 195).

Двадцать семь случаев были связаны с вирусом Инко, У <■ вирусом Тягиня и 5 с недифференцированными вирусами СКи. У К; больных были диагностированы смешанные инфекции: 4 с лепт спирозои, 2-е энтеровируешй инфекцией, 2. - с иешшижокгп-вой инфекцией и 2 - с туберкулезом.

Анализ динамики титров нейтрализующих антител позволил выделить два типа иммунного отпета при инфицировании вирусам! Инко и Тягиня. При первично« типе, наблюдавшемся у Я) (39,2 %) больных но 2-7 дни болезни титры нейтрализующих антител не превышали 0,77 + 0,75 (''^до. К 24 дно от начала заболевания титры увеличивались до 1,3 ¿0,8 ¿¿'у до, что позволило випвлят-диагностически значимую сероконверсип.

Вторичный тип (у 29,4 % больных) характеризовался высокими титрами (2,6 + 0,3 нейтрализующих антител уже на 2-7 дни болезни. Через 3-5 месяцев имело место незначительное снижение титров до 2,4 + 0,3 щ.

Среди £0 болышх с иммунной реакцией по типу первичного ответа 8 были младшие 20 лет (40 %), а 5 из них - в возраста менее 15 лет. В группе с вторичным иммунным ответом (15 человек) только один (6,7 %) был моложе 20 лет. Эти различия статистически достоверны ( £ «= 2,6, р < 0,01).

При вторичном типе иммунного ответа диагностически значимую сероконверсию нейтрализующих антител в парных сыворотках выявить ,не удалось. Поэтому при серологической диагностике инфекций группы калифорнийского онцефалита (прежде всего, у лиц старше 20 лет) обследование в РН оказалось необходимым дополнять примени нем МАС-ЕНб'А с антигенами вирусов Инк о и Тягиня.

Ш1НИКО-Э1ВДЕШОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. ЗАБОЛЕВАНИИ БН2ЫВАЕШХ ВИРУСАМИ СЕРОГРУШШ КАЛИФОРНИЙСКОГО ЭНЦЕФАЛИТА,

Все больные инфекциями СКЭ были в возрасте от 3 до 70 лет. В 41 (ВО,4 %) случае из 51 их возраст., не превышал 40 х У детей до 10 леФ отмечались заболевания, связанные только с вирусом Тягиня. В группе 11-20 лет достоверной разницы межд; частотой заболеваний инфекциями Инк о и Тягиня не ^являлось диагностировано соответственно 5 и 4 из 103 обследованных. лиц 21-Ь0 лет инфекция Инко регистрировалась достоверно чащ чем лихорадка Тягиня (соответственно 31 и 10 из 277 обследо эанных). В группе старше 50 лет случаев лихорадки Тягиня не отмечалось, но диагностировано 2 случая инфекции Инко (из 6 обследованных). Средний возраст больных лихорадкой Тягиня с тавкп.17,3 года, инфекцией Инко - 33,7 года.

- 13 -

Тринадцать больных были сельскими жителями (10,3 % от 1У6 обследованных), 38 - городскими (9,6 % от 394 обследованных). Мужчин было 33 (9,8 % от 337) женщин - 18 (9,б2от 183). Различия статистически не значимы.

Заболевания, связанные с вирусами СКЭ, регистрировались со второй декады мая по первую декаду октября. При инфекции Инко имели место два пика заболеваемости - в мае и в июле-августе; II из 13 случаев лихорадки Тягиня были выявлены в июне-июле.

В 90 % случаев началу болезни предшествовали загородные поездки, отдых в сельской местности, посещение леса, где, как правило, отмечались множественные укусы комаров. Инкубационный период, рассчитанный на основании анализа этта данных составлял 3-7 дней. Заболеваемость носила спорадический характер. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕШ ВИРУСАМИ СКЭ.

Наблвдали две основные формы клинического течения заболеваний, вызываемых вирусами СКЭ - лихорадочную (25 больных -61,0 %) и нейроинфекционнув (13 больных - 31,7 %). У 3 человек (7,3 %) была зарегистрирована инаппарантная форма инфекций, которая характеризовалась лишь обнаружением специфических 1|М в сыворотках крови при отсутствии клинических проявлений и в 2 случаях была связана с вирусом Инко, а в I - с недифференцированным вирусом СКЭ. Смешанные инфекции, выявленные у 10 больных, анализировались отдельно.

лихорадочная форма.

Из 25 случаев лихорадочной формы болезни 4 были этиологически связаны с вирусом Тягиня, 18 - с вирусом Инко, 3-е

недифференцированным вирусом СКЭ. Во всех случаях было отмече-

.«

- 14 -

но острое начало заболевания. Лихорадка уже в первые сутки болезни достигала 38,2 - 39,9°С (80 %), часто (ТО %) сопровождалась ознобом, ломотой в теле, болями в мышцах (в четверти случаев). Все больные жаловались на интенсивную головную боль, чаще в лобной области, общую резкую слабость, в УЗ % случаев сочетавшуюся с головокружением. У 5 (20 %) на ; иеоте общей интоксикации одновременно с усилением головной боли появлялись тошнота, рвота. У троих (12 %) определялись нерезко выраженные менингеальныа симптомы, что наряду с умеренно повышенным давлением спинномозговой аидкости во время лшбальной пункции н нормальным общим анализом ликвора расценивалось как явления меиингизма.

Умеренная гиперемия г зеве наблюдалась в 60 $ случаев. У % больных отмечались другие катаральные симптомы нас-

морк, соли в горле, тонзиллит, о единичных случаях конъюнктивит. Менее трети больных жаловались на сухой капель, и при аускультецли в первые дни заболевания у них имели место локат ные или рассеянные сухие хрипы в легких, у Ь на рентгенограмма отмечалось узренное усиление легочного рисунка в прикорневых зонах. Подобная симптоматика отражалась в клиническом диагнозе, как "ОРВИ", острый бронхит".

У 3 больных наблюдали острую пневмонию. Для трех этих случаев, отологически связанных с вирусом Инко, было характерным острое начало, лихорадка 37,2-39,0°С с ознобами, про-дилжительностью 7-14 дней, интенсивная головная боль, общая «■■шбооть, недомогание. У 2 больных отмечались локальные боли в грудной клетке, усиливающиеся на вдозе. Кашель появлялся

а первые дни болезни и в 2 случаях был с мокротой сливдст тиИш^ч,' характера, в I - сухим. При аускультации имели место лекальный мельчпузырчатые хрипы у 2 больных и сухие - у I. О^ильт^ация легочной ткани, выявляемая рентгенологически,

- 15 -

имела очаговый перибронхиапьный характер. В гемограмме наблюдались умеренный иейтрофильный лейкоцитоз (до 10,0 х Ю9/л), ускоренное СОЭ (39-42 мм/час) в 2 случаях. Лечение антибиотиками дало хороший терапевтический эффект. Полученные данные позволили отнести острые пневмонии к вирусно-бактериалышм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы в пррвые дни болезни у двух больных (8 %) наблвдалась относительная брадикар-. дия, почти у всех - приглушенность сердечных тонов. ВО (32 %) случаях имело место кратковременное повышение артериального давления в пределах 140/90 - 160/100 мм рт. ст. с последующей нормализацией.

Увеличение размеров печени было отмечено нами у 4 больных и в 2 случаях сочеталось с 3-4-кратным повышением уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке крови.

Кожные высыпания были зарегистрированы у 2 больных, начиная с 8 и 15 дня болезни. В одном случае сыпь имела характер узловатой эритемы и сочеталась с моноартритом левого голеностопного сустава. У другого больного экзантема была мелкой пятнистой бледно-розового цвета, локализовалась на коже груди и спины и исчезла в течение 2 дней без остаточных явлений. Обследование парных сывороток крови больных с экзантемами в РИГА с иерсиниоэным, псевдотуберкулезным и энтеровирусным (Коксаки В) диагкостикумаыи дало отрицательный результат.

НЕИРОИШЕКЦИОННАЯ <ЮРМА. •

Подобная форма клинического течения наблюдалась нами у 13 больных и в 7 случаях была обусловлена вирусом Инко, а в Ь - вирусом Тягиня. В одном случав конкретный представитель СКО не был дифференцирован.

Общеинфекционный и катаральный синдромы были также характерны для нейроинфекционнсй формы и по выраженности отделили/;

- 16 -

их симптомов достоверно ив отличались от таковых при лихо-радооной форме болеани. Однако в клинической картине преобладали общемовговые, энцефалитические и менингеольныв симптомы. Энцефалитический синдром характеризовался бульварными, пирамидными и мозжечковыми расстройствами.

Б зависимости от выраженности и продолжительности тех или иных неврологических симптомов, основных лабораторных данных мы выделили несколько вариантов течения нейроинфекци-онной формы заболевания: энцефалит, менингоэнцефалит и серозный менингит.

Выделение подобных вариантов среди заболеваний с поражением ЦНС в определенной степени условно, однако общепринято 8 клинической диагностике.

Энцефалит. Наблвдался нами у 5 больных. В 3 случаях установлена этиологическая роль вируса Инко (в возрасте 30, 32, 48 лет) и в двух вируса Тягшш (15 и 28 лет). У 4 больны заболевание начиналось остро и в I случае наблюдался под-острый энцефалит.

Острый вкцефалит характеризовался быстрым повышением температуры до 38-39°С ужа в I день болезни, появлении« головной болн, общей слабоста, болей в мышцах (при инфекции Тягиня), в двух случаях имели место легкий склерит к умерен лая гиперемия с зеве. На 3-7 день болезни состояние болы^дс ухудшалось, головная боль усиливалась, появлялись тошнота, рвота и неврологическая симптоматика. В этот период караете общая слабость, вялость. Трое больных жаловались на сонливость, у одного в течение 2 днэй на высоте интоксикации отмечался' Оред. Неврологическая симптоматика была разнообразной к проявлялась' нерезко выраженным мвнингеальным синдромом, а тагосе мозжечковыми, бульбарными и пир&мццными расст ройе-шиш.

- 17 ~

Бульбарные расстройства (дизартрия, дисфагкя), отмеченные в 2-х случаях, возникали внезапно на 3-7 день болезни. Из других неврологических симптомов наиболее часто набдпда-лись: асимметрия носогубных складок (4), головокружение (4), тремор век, языка, конечностей (3), пошатывание в позе Ром-берга (3), ннтенциокный тремор при пальце-носовой пробе (3), геииларез (2), девиация языка (2), анизокория (2). Таким образом, у большинства больных острым энцефалитом имели место статико-координаторные нарушения. В трех случаях наблюдались симптомы поражения мозгового ствола: пирамидные знаки, нистагм с вовлечением в процессе одного ми нескольких :>э следущях черепнокозговых нервов: Ш, Л, Л1» IX, X, ХП. Это отражалось в клилическоя диагнозе нам "острый вирусный стволовый энцефалит".

КЕШЕШЭНЦрШИГ. Наблюдался нами у двух больных. В одном случае был этиологически сйязан с вирусом Инко и в другом - с вирусом Тягиня.

Заболевание начиналось остро с внезапного повышения температуры до 37,6-39,0°С, головной и ретроорбитальной болей, тошноты, рвоты. На 3-7 день болезни усиливалась головная йоль, появлялись многократная рвота, выраженная общая гиперестезия, явные менингеальныв симптомы. Характерными были выракенные общемозговые симптомы, з частности, бред и галлюцинации (у I больного). 'Из других неврологических симптомов имели место головокружение (2), пошатывание в позе Ромберга (I), аескыметрия носогубных складок (I), сходящееся косоглазие (I), тремор языка, кончиков пальцев (I), монопареэ стопы (I), диплопия (I).

Спинномозговая жидкость во время люмбальной пункции зытекала под повышенным давлением. Плеоцятоэ II09-II60 клеток в I мкл нормализовался к концу третьей недели болезни. Заболевания протекали циклично и закончились полным выздоровлением з течение 1-2 месяцев.

- 18 -

Таким образом, менимгоянцефалит протекал с выраженным гмпертекзионкш синдромом, который вызывал значительную общемозговую симптоматику. В обоих случаях прэребовалась массивная дегидратационная терапия и дезинтоксикация. Описанный вариант нейроинфекцношой форьзы болезни был одним из наиболее тякелых.

СЕРОЗШЙ КЕШШГИГ. Такой вариант имел место у 3 больных. При нем отмечалось более легкое и благоприятное течение. В клинической картине было характерно сочетание общеинфекционного, общемозгсвого i; мзнингеального синдромов.

Во всех случаях заболевания начинались остро с внезапного подзема температуры свыае 39°С, головной боли, болей и мышцах сголны, конечностей (при инфекции Тягиня), общей слабости, недомогания. К концу первого, началу 2-3 дней болеани состояние несколько ухудыалось, усиливалась головная боль, претаущесткекно с лобной части, возникала повторная рьоча, симптома общей гиперестезии,, головокружение il l сяучсл). }' больных определялись слабо шракеншз кешшгеальние сккитомы. Ллеоцитоа варьировав от 16 до 50 клеток/! ¡пл. В одна, случи на второй день болеаик наблюдалась ыеяквя »штнисгая бксдш- ро зового цвета сыпь, распространенная по всему телу. Сыпь г.очео-ла через 3 дня без последующего иелуиешп к пигментации. После нормализации температуры, в средней на в день болезни, исчезли и другие неврологические симптому - головная боль, головокружение. йродешштельиоегь лечения в стационаре не превышала трех недель.

И 3 других случаях, отнесенных к нейроинфеьционной форш иаблвдалл: острый неврлт лицевого нерва у девочки И лет (Тягиня), п о л и ради ку я о н е в р »т у ненщины 41 года (Инка), и у девочки 11 лет (иедм^ферздщировшшый вирус. СИЗ) заболевание

- 19 -

ограничилось двумя приступами головной боли, сопровождающимися оисмснигм в правой кисти и языке. •

Нейроанфокцконн?я форма болезни несколько чаще отмечалась среди болышх инфекциям! СКЭ с перзичши типом иммуаного отгэта, чем со вторичныг.;, но различия статистически недостоверны {cootjíojsckko 1,5 s 1, р > 0,05).

В 7 случаях сусппнных инфекций из 10 имели место менингит или иенингоэш'.ефалмт. Более тяжелое течение болезни отко-чалось при сочоташги инфекций Инко или Тягиш с лептоепчрозом, снтеровирусной икфекцяей, туберкулезом, с. более благоприятное - с Ь!огг:п:го;;ок1;о1зой ю;фсхц::сА.

ДАННЫЕ ЛАБОРАТОРНОГО И И1!СТРУ;/£1ГГЙЫЮГ0 ОБСЛЕДОВАНИЯ были кялоспецкфячзямч. Изменения-а гемогрстао но были выражениями. При лихорадочной фори-е болезни а острой фазе характерны были нориоцчтоз, perra укеранккЯ дайгрофялыий лейкоцитоз, в 20 % случаев с легким едшгон форели влояо. СОЭ была ускорена Jr 7 больных. При неЗроикфегацотх указанные гематологические сдвиги бвли несколько более внретекы, однако разница с таковы-кя при лихорадочной форме оксзалзсь статистически недостоэзр-ной. При сбетес формах з пертао дни болезни тааде имзли мэсто зозикопенмя, в чатзерти случает - лмь'фоцчтопенкя. Восстановление нормальной ге.уог?!ЯМ$!Ы наблюдалось к кощу .пергой - началу второй нздели болезни np:¡ лихорадочной формо болезни и к концу агорой - иеч&лу третьей кедсли при неЯроинфекциях. У поло-nifflLi' больных в этот период нсблэдался абсолютный лигфоцитоэ.

Плвоцитоз варьировал от 0 до 1160 клеток/1 мкл, однако в 7 случаях из 9 был менее ¿00 клеток/1 мкл. В 6 случаях преобладали одноядерные клетки, э 2 других - сегмоядерные» Содержание белка било в пределах 0,033-0,66 г/л и лишь у 2 больных превысило 0,45 г/л, У одного больного с ыениягознцефалитом Икко míj наблюдали енгаенмо сахара в дихзоро до 1,5 ммоль/л.

- so -

Содержание хлоридов составляло 100-134 мыоль/л. Белковые пробы Пацди, Нонне-Алельти были слабопдаожительными. Бактериологическое исследование ликвора во всех случаях было отрицательным. Санация ликвора наступала к концу второй, началу третьей недели болезни и не зависела от тяжести поражения нервной системы.

ИСХОДЫ И ШЩЦСТВШ ЗАБОЛЕВАНИИ, ШЗЫВАЕШХ

ВИРУСАМИ ИНКО И ТЯГИНЯ.

Течение заболеваний и исходы были благоприятными. При лихорадочной форме "калифорнийского энцефалита" полное выздоровление наступало к 8-13 днй от начала заболевания. У 4 больных,, перенесших острый энцефалит, к моменту выписки (в среднем - 30 день болезни) отмечались различные остаточные изменения в неврологическом статусе. Наблюдались снижение глоточных рефлексов (I), асимметрия носогубных складок (2), тремор век и кончиков пальцев рук в позе Ромберга (2), геми-парев (I), нистагм (I). У I из этих больных, которая перенес- ' ла острый вирусный стволовый энцефалит Инко, через 7 и 12 месяцев от начала заболевания имели место умеренный трипарез, пошатывание в nose Ромберга, речь с элементами скаццироэания. Лечилась в неврологическом отделении с диагнозом "рассеянный энцефаломиелит". Обращало на себя внимание восьмикратное снижение титров нейтрализующих антител к вирусу Инко к 395.дно от начала болеани и одновременное увеличение уровня фракции гамма-глобулинов от 21 до 30 % в сыворотке крови. Одна ид четырех больных с иенингеяльной формой ваболеаания через 2 месяца после выписки и в течение последующих 2,5 лет наблюдения также предъявляла ряд жалоб. Ее беспокоили периодически возникающие приступы головной боли, иногда с тоинотой, рвотой, а также легкое головокружение, повышенная утомляемость, слабость. Патологических изменений со стороны внутренних

- 21 -

органов» нервной системы и на глазном дне не выявлено. В сыворотке крови к 290 дню от начала болезни определялись 1^11 антитела к вирусу Инко в титре 1:100.

Периодические головные боли, колебания артериального давления, повышенную утомляемость, слабость отмечали также четверо (16,7 %) из 24 больных, перенесших лихорадочную форму заболевания. Подобные жалобы возникали через. 1-1,5 месяца после выписки из стационара и были расценены как астеновеге-тативный синдром. Указанные жалобы сохранялись в течение года (срок наблюдения).

Появление отчетливой неврологической симптоматики к 3-7 дням болезни и доброкачественность течения на фоне иммунной реакции, позволяют расценивать неврологическую симптоматику как проявления иммунной фазы болезни.

РЕЗУЛЬТАТЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Суммарные антитала в РН к вирусам Инко и Тягиня были выявлены в сыворотках 57 (48,3 %) из 118 больных (рассеянный энцефаломиелит, рассеянный склероз, церебральный арахноидит, последствия перенесенной нейроинфекции). Этот показатель достоверно не отличался от фонового (^ « 1,2, р/ 0,05), который был отмечен среди здоровых жителей области в возрасте 31-40 лет. Однако среди 37 больных рассеянным энцефаломиелитом уровень суммарных антител достигал 70,3 % и был достоверно выше фонового (1 = 3,2, р< 0,001).

Во всех группах хронических неврологических больных, за исключением церебрального арахноидита, значительно чаще выявлялись видоспецифические нейтрализующие антитела ¡£ вирусу Тягиня, по сравнению с видоспецифифескими антителами к вирусу Инко. При сравнительном титровании в РН 26 сывороток, содер-

- 22 -

кшцкх группоспецкфкческиа антитело к вирусам СКЭ не было обнаружено достоверного различия в величине титров к вирусам Инко и Тягння.

Полученные данные указываюг на целесообразность проведения дальг.зЙЕИх исследований, направленных на изучение возможной роли вирусов СКЭ в вткологии хронических неврологнчес ких заболсванкй.

- 23 -

Ш.ВОДЫ

1. У 40,7 % здоровых яитэлей Рязанской сбялстн, обследованных э РН, обнаружены антитела % шрусгш йшсо и Тягиня, что свидетельствует о высокой ствнэнл контактов мэстного населения с этими возбудителями.

2. В среднем 9,8 £ острых лихорадочных и нейронифекцион-яых заболеваний, е.-яегодло регистрируемых э лотноо время, этнологически связаны с вирусами Инко и Тягиня.

3. Инфекция Инко чаще наблюдается у л:^ э возрасте 21-40 лет. ЕЗ сезонность характеризуется двумя вырсявнними пиками заболава«мости - з 1лэе и итле-апгусте. Основная часть с, учаев лихорадки Тягиня диагностируется у лиц младцэ 20 лет в моне-ислв.

4. Заболевания, вызываете вирусами СКЭ, з 61 % случаен протекают в лихорадочной и в 31,7 % в нейрошфэкционшй (серозный менингит, изнингоэнцефалит, энцефалит) формах. В 7,3 % отмечена инаппарантнал инфекция. Впервые установлена роль вируса Инко а развитии энцефалита у людей.

Ь. Заболевания, вызываемые вирусам! Инко и Тягиня имеют следующие клинико-эпидеияологичоские характеристики:

- острое, нередко внезапНоэ начало с выраженным общеин-фекциошш синдромом и слабыми катаральными проявлениями;

- при нейроинфащиоиных формах - разгитие отчетливой неврологической симптоматики на 3-7 дни от начала болезни, слабо выраженный менингеалышй синдром, частые статико-координатор-ные расстройства при энцефалите,

- начало заболевания через 3-7 дней после укусов комаров . в эвдемичной местности;

- благоприятный исход.

б. П{и вирусных инфекциях Инко и Тягиня наблюдаются два основных варианта иммунного ответа: первичный и вторичный. Вто-

ричный тип реагирования достоверно чаще отазчои У лиц ст&раз 20 лет.

7. Наилучший диагностический результат достигаптся при пареллелыюи обследовании парных сывороток больных в РЛ и Ь'АС-Е^П'А. П.рлз.:эиеиис мэтода ШС-ЕШк позволяет установить этнологический диагноз заболевании по результату однократного обследования сыворотки шш ликвора, взятых в остром периоде болезни.

8. Исход заболеваний, вызываемых вирусами Инко к Тягинл, благоприятный. Летальных случаев нэ откзчеш. У 16,7 % лиц, персносвих лихорадочную форму болезни я у 20,7 % - нейроии^ск-ционную форму через 1-2,& года (срок наблюдения) откачены встено-невроянческив расстройства, шкроочаговая неврологическая еимптемлтчка.

9. У 26 (70,3 %) кз 37 обследованных больных рассеянным энцефаломиелитом обнарукены сушарныз антитела к вирусам Инко и Тягиня, что достоверно визе фокойого уровня иммунитета, отмеченного к этим вирусаи на территории Рязанской области.

- 25 -

СПИСОК РАБОТ, СПУЫ1ИК0ВАН1Ш ¡10 ТШ ДИССЕРТАЦИИ.

1. В.Г. Демихов, В.Г. Чайцеэ, A.M. Бутенко, М.С. Недлл-кова. Отщегло логически в исследования заболеваний группу калифорнийского эщефалита э Рязанской области. - В сб.: Тезисы докладов У1 Всероссийского съезда микробиологов и паразитологов (г. Нижний Новгород, 199I г.), т. П, M., 1991, с. 10.

2. В.Г, Демков» В.Г. Чайцеэ, A.M. Бутенко, Ы.С. Нвдпм-кога. Клинихо-эпидсиюлогичаская характеристика аирусних нн-фекциЯ серогруппы калифорнийского энцефалита. - В сб. : Итоги науки н техники, сер. Вирусология, т. 24, .'¿птериалн всесоюзного симпозиума "Арбосирусы и арбовирусные инфекции", У., 1991 с. 70-71.

3. Недялкога М.С., Бутенко A.M., Демихов В.Г. 'Применена 9 катода Î.'IAC—ELISA, для серологической диагностики заболеваний, вызванных эирусаии Инко (Вигувп'ы/иг , 0u/yt,Ytwi ) ее-рогруппа калифорнийского энцефалита. - В сб.: Итоги науки и техники, сер. Вирусология, т. 24, Материалы всесоюзного симпозиума "Арбовирусы и арбовирусные инфекции", M., 1991, с. 108110.

4. Демихов В.Г., Чайцев В.Г., Бутенко A.M., Недялкова М.С. Изучение еаболеваний, вызванных вирусами серогруппы калифорнийского энцефалита. — В сб.: Итоги науки и техники, Сер. Вирусология, т. 27, "Арбовирусы и арбовирусные инфекции", часть I, M., 1992, с. 121-128.

5". D^nilclw VX,, СЛй!tsev \J,(x) buteH-h1 А.Му А'еЛу«/ km fit,С: cuid Moïozeva Z/\f Caf/'foïtun' st^fi''«/*

¿фисоиг Ui ¿¿а £уагпч ¿грим ' v USSR, /¡¡n.J. ny M ttyf- 4£{3): ?7/

¿■&J. ¿¿I/ L/K/i j as. /PMJ r«,* -/£>0