Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита A у детей - коренных жителей Республики Тыва

На правах рукописи

САРЫГЛАР АННА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА А У ДЕТЕЙ - КОРЕННЫХ ЖИТЕЛЕЙ РЕСПУБЛИКИ ТЫВА

14.01.09 - инфекционные болезни 14.02.02 - эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

18 АПР 2013

005052109

Санкт-Петербург - 2013

005052109

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра инфекционных болезней и в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук, отдел вирусных гепатитов

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор Зинаида Александровна Хохлова

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Михаил Иванович Михайлов

Официальны оппоненты:

^сауленко Елена Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, заведующая

Мукомолов Сергей Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучию человека, отдел эпидемиологии, лаборатория вирусных гепатитов, заведующий

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «13» мая 2013 г. в 10 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)

Автореферат разослан« » 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чухловина Мария Лазаревна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Гепатит А (ГА) сегодня привлекает внимание исследователей во многих странах мира. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется 1,4 млн. случаев заболевания ГА. Экономические затраты на один случай заболевшего этой инфекцией ребенка составляет в среднем 1500 долларов США. По мнению Пьера Ван Дама, наступило время «новой схватки со старой болезнью». Проблема данной инфекции сохраняет крайнюю актуальность для практического здравоохранения России. В настоящее время ГА занимает ведущее место в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей в Российской Федерации (РФ), а уровень заболеваемости этой инфекцией в детском возрасте в несколько раз превышает соответствующие показатели в развитых странах (Онищенко Г.Г. и соавт., 2003; Семина H.A., 2006; Таточенко В.К., 2004; Учайкин В.Ф. и соавт., 2004; Шахгильдян И.В. и соавт., 2009). В подавляющем большинстве случаев ГА протекает в безжелтушной и субклинической формах, чтб способствует его широкому неконтролируемому распространению. С внедрением современных молекулярно-генетических методов диагностики и изучения вируса ГА (ВГА) открываются новые возможности в изучении этой инфекции.

В Республике Тыва (РТ) у детей сохраняется высокий уровень заболеваемости ГА, превышающий общероссийский показатель. Ретроспективное изучение эпидемического процесса, определение генотипов ВГА, циркулирующих на территории РТ, имеет важное теоретическое и практическое значение.

Изучение клинических проявлений ГА у детей не утратило своей актуальности и в настоящее время, так как возможно негладкое течение заболевания, включая фульминантные формы, развивающиеся у пациентов с неблагоприятным преморбидным фоном. Наслоение ГА на хронические вирусные гепатиты В и С (ХГВ, ХГС), поражения печени невирусной природы меняет клинику болезни. Имеются возрастные, региональные и другие особенности инфекции (Горелов A.B. и соавт., 2009, Соринсон С.Н., 1998; Мукомолов С.Л., 2008; Эсауленко Е.В. и соавт., 2006; Hussain Z. et al., 2005; Ngui S.L. et al., 2008 и др.).

Ряд аспектов патогенеза ГА остается не достаточно раскрытым. В частности, практически не изучена роль лактоферрина (ЛФ) - многофункционального белка семейства трансферринов, которому отводится важная роль в системе

противоинфекционной защиты. В настоящее время ЛФ рассматривается как перспективный клинический маркер при различной патологии (Ботерашвили Н.М. и соавт., 2002; Долгих Т.И. и соавт., 2008; Лыкова О.Ф. и соавт., 2007; Сухарев A.B. и соавт., 1990 и др.).

Цель исследования: изучить эпидемический процесс и клиническое течение вирусного ГА у детей за период 2001-2010 гг. для совершенствования системы противоэпидемического надзора и клинико-лабораторной диагностики данной инфекции в Республике Тыва.

Задачи исследования

1. Определить значение гепатита А в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей Республики Тыва.

2. Изучить динамику и характер эпидемического процесса гепатита А в Республике Тыва за период 2001-2010 гг.

3. Определить молекулярно-генетическую характеристику вируса гепатита А, циркулирующего на территории Республики Тыва.

4. Выявить особенности современной клинической картины гепатита А у детей - коренных жителей Республики Тыва.

5. Определить концентрацию лактоферрина в сыворотке крови больных гепатитом А детей и оценить его диагностическое и прогностическое значение.

Научная новизна

Впервые изучена эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам за период с 2001 г. по 2010 г. и их этиологическая структура у детского населения РТ.

Показано ведущее значение гепатита А, заболеваемость которым остается выше среднего российского уровня.

Впервые проведено молекулярно-генетическое исследование выделенных в республике изолятов вируса гепатита А и их филогенетический анализ. Установлена циркуляция IA генотипа вируса.

Впервые дана комплексная оценка тендерных и клинико-биохимических показателей гепатита А у больных детей - коренного населения Республики Тыва в зависимости от формы и тяжести инфекционного процесса.

Впервые проведено изучение лактоферрина в сыворотке крови больных гепатитом А детей. Дана оценка информативности лактоферрина в качестве

диагностического и прогностического маркера при гепатите А. Установлено, что в острый период болезни уровень изучаемого белка снижен в 1,6 раза. Установлено, что при легком течении гепатита А критически низкое содержание лактоферрина регистрируется в 30% случаев, при среднетяжелом - в 42,9%. Показано, что у данной категории пациентов концентрация лактоферрина через 3 месяца не достигает нормы.

Практическая значимость

Анализ эпидемического процесса и клинических проявлений гепатита А в популяции детского населения Республики Тыва за длительный период времени позволил выявить пути распространения инфекции, определить изменение клинических проявлений заболевания на современном этапе, прогнозировать сроки очередного повышения заболеваемости, своевременное проведение профилактических мероприятий, в том числе определение территорий и контингента для вакцинации, а также совершенствовать методы клинической диагностики и лечения гепатита А.

Показанная в работе высокая значимость гепатита А в Республике Тыва обосновывает необходимость включения вакцинации против этой инфекции в региональный календарь профилактических прививок.

Определение содержания сывороточного лактоферрина в острый и реконвалесцентный период гепатита А в комплексе с другими критериями позволяет оценить активность воспалительного процесса.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Доля личного участия автора в получении и накоплении научной информации составляет 80%, в обобщении, анализе, интерпретации материалов - 100%.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Гепатита А занимает ведущее место в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей - коренных жителей Республики Тыва (2000-2010 гг.). Заболеваемость гепатитом А (452,8 на 100 тыс. населения) выше в 32 раза среднего показателя по РФ (12,39 на 100 тыс. населения), что создает неблагополучную эпидемиологическую ситуацию в Республике и обосновывает необходимость включения вакцинации против гепатита А в региональный календарь профилактических прививок.

2. Особенности гепатита А проявляются в изменении возрастной структуры с преобладанием детей старшего возраста и клинических форм болезни, которые характеризуются увеличением частоты симптомов преджелтушного периода, укорочением желтушного и преджелтушного периодов.

3. По результатам филогенетического анализа в Республике Тыва преобладает циркуляция изолятов вируса гепатита А генотипа 1А.

4. Уровень сывороточного лактоферрина при гепатите А достоверно снижается в зависимости от тяжести заболевания, содержания нейтрофилов и повышается в процессе реконвалесценции.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты используются в работе инфекционной службы Республики Тыва, Республиканской инфекционной больницы, г. Кызыла. Материалы исследований включены в учебный процесс государственного медицинского колледжа Республики Тыва и лекционный материал для медицинского персонала различных медицинских служб на курсах повышения квалификации, районных инфекционистов, терапевтов, акушеров-гинекологов Республики Тыва. Материалы диссертации также используются для профилактической работы среди населения республики. Полученные результаты внедрены в учебно-педагогический процесс кафедры микробиологии и вирусологии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов». Полученные диссертантом результаты используются в практической деятельности отдела вирусных гепатитов ФГБУ «ИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационного исследования рассмотрены на заседании Локального этического комитета ГБОУ ДПО «НГИУВ» Минздрава России от 11.10.2011 г., протокол № 26. Результаты диссертационной работы были представлены на IV и VIII Российских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2005 г., 2008 г.), на III и IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по

инфекционным болезням (Москва, 2011 г. и 2012 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у взрослых и детей» (Новокузнецк, 2009 г.), на межрегиональных конференциях по проблемам вирусных гепатитов (Кызыл, 2007 г., 2011 г., 2012 г.), на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию работы Новокузнецкого ГИУВа в Кузбассе (Новокузнецк, 2011 г.), на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у взрослых и детей», посвященной 85-летию работы Новокузнецкого ГИУВ (Новокузнецк, 2011 г.). Результаты диссертационного исследования доложены на кафедре инфекционных болезней и совете терапевтического факультета Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей (Новокузнецк, 2011 г.), на Межлабораторном Совете ФГБУ «ИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН (Москва, 2012), на кафедре инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ГБОУ ВПО СПбГМПУ Минздрава России (2012).

По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Данные проиллюстрированы 20 таблицами, 21 рисунком и 2 клиническими наблюдениями. Библиографический указатель включает 199 источников, из которых 105 — зарубежных авторов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней (зав. кафедрой — д.м.н., профессор З.А. Хохлова) ГБОУ ДПО «НГИУВ» Минздрава России (ректор -профессор, д.м.н. A.B. Колбаско) в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры, номер государственной регистрации 0120.0 603392. Фрагмент работы выполнен совместно с сотрудниками ФГБУ «ИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН (директор - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор М.И. Михайлов).

Общая характеристика материала

Дизайн исследования. Исследование проводилось в три этапа. На первом этапе исследования проведен ретроспективный эпидемиологический анализ многолетней заболеваемости детского населения РТ острыми и хроническими вирусными гепатитами, прослежена динамика заболеваемости ГА в республике и по отдельным территориям (кожуунам) за период 2001-2010 гт. Изучена этиологическая структура вирусных гепатитов у 775 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, госпитализированных в инфекционную больницу РТ. Совместно с сотрудниками ФГБУ «ИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН проведен клинико-эпидемиологический анализ причин подъема заболеваемости ГА (97 больных, в том числе 76 больных из числа 2030 обследованных контактных лиц). Проведено молекулярно-биологическое-исследование образцов фекалий и сыворотки крови больных ГА из неблагополучных районов. Все образцы, положительные по РНК вируса гепатита А (ВГА), подвергнуты филогенетическому анализу.

На втором этапе, на большом клиническом материале (424 пациента за 20002007 гг. и 98 пациентов - за 2008-2010 гг.) установлены особенности современной клинической картины ГА в зависимости от возраста и формы болезни; изучены особенности течения ГА у вакцинированных детей (23 больных).

На третьем этапе, для решения поставленных задач по изучению сывороточного лактоферрина, обследовано 217 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. Были сформированы две группы пациентов: I - практически здоровые дети - коренные жители РТ (119 человек), II - дети, больные ГА (98 человек), госпитализированные в инфекционный стационар в 2008-2010 гг., у которых диагноз подтвержден лабораторно. Все сведения занесены в специальные разработанные карты для последующей статистической обработки.

Критерии включения здоровых пациентов в исследование: информированное согласие родителей на исследование; дети в возрасте от 1 до 17 лет; тувинской национальности; практически здоровые на момент исследования.

Критерии включения больных ГА в исследование: возраст от 1 до 17 лет; постоянно проживающие в РТ (тувинской национальности); наличие анти-HAV IgM в сыворотке крови; информированное согласие родителей на исследование.

Критерии не включения: больные острыми и хроническими гепатитами другой этиологии; наличие тяжелых соматических заболеваний; наличие аутоиммунных заболеваний; дети, прибывшие из других регионов; дети не тувинской национальности, отказ родителей от включения детей в исследование.

Методы исследования. В работе использован комплекс эпидемиологических, клинических, параклинических, серологических, иммунологических, молекулярно-биологических и статистических методов исследования.

Эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам изучена по материалам официальной статистики Управления Роспотребнадзора по РТ, ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Республике Тыва», республиканской инфекционной больницы, годовым отчетам районных инфекционистов. Клиническое, параклиническое и иммунологическое обследование больных проводилось в инфекционной больнице РТ (г. Кызыл). У всех наблюдавшихся пациентов был изучен эпидемиологический анамнез, клиническая картина и динамика лабораторных показателей (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови при поступлении в стационар, через 10 дней и/или при выписке). Основным биохимическим критерием тяжести считали показатель общего билирубина и протромбинового индекса (ПТИ).

Для этиологической расшифровки и дифференциального диагноза ГА с вирусными гепатитами другой этиологии проводилось серологическое исследование крови на сывороточные маркеры ГА: анти-ВГА IgM; ВГВ: HBsAg, IgM к HBcAg, IgG к HBcAg; ВГС: IgM к ВГС, IgG к структурному и неструктурным белкам; IgG к В TD (ИФА). При расследовании вспышки ГА в 2008 г. в образцах сыворотки крови определяли антитела к ВГА класса IgM при помощи набора реагентов «Вектогеп A-IgM-стрип», серия 118 производства ЗАО Вектор-Бест и «IgG - ДС ИФА AHTH-HAV-IgG-peKOMÖ» серия 21 производства НПО «Диагностические системы». Детекцию вирусного генетического материала (РНК ВГА) в образцах сывороток крови и фекалий определяли методом ПЦР с использованием праймеров к консервативному участку VP1/2A генома ВГА, предложенными В. Robertson с соавт., 1992 г. Для всех образцов, положительных по РНК ВГА, проводили определение последовательностей участка генома ВГА

VP 1/2А величиной 394 нуклеотида методом прямого секвенирования с последующим филогенетическим анализом с использованием программы Mega 4.0.

Содержание ЛФ в сыворотке крови определяли с помощью набора реагентов «Лактоферрин-стрип» производства ЗАО «Вектор-Бест» согласно рекомендациям производителя методом твердофазного ИФА с применением поликлональных антител к ЛФ. Использовали сыворотку венозной крови в начале заболевания, при выписке, в период реконвалесценции - через 1-3-6-9-12 месяцев.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета сертифицированных программ In Stat 2. Рассчитывали средние арифметические величины и их ошибки (М±т), медиану (Me), 95%-й доверительный интервал. Нормальность распределения количественных признаков проверена с помощью критерия Колмогорова-Смирнова в пакете IBM SPSS Statistics 19 (лицензионная версия). Использовали непараметрические методы статистического анализа. Статистическую значимость различий между сравниваемыми группами определяли с помощью тестов Mann-Whitney и Wilcoxon, также использовали Kruskal-Wallis непараметрический аналог ANOVA теста. Значимыми считались различия при р<0,05. Для установления функциональной зависимости между параметрами использовали коэффициент корреляции (R) Spearnann. Для сравнения качественных признаков при малых выборках использовали точный критерий Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гепатит А в структуре ОВГ у детей в Республике Тыва

По результатам обследования, у детского населения РТ регистрируются гепатиты А, В, С и D. Показатели заболеваемости ОВГ на 100 тыс. детей до 2009 г. включительно отражают общую тенденцию, но значительно превышают аналогичные показатели по России (в 4-7 раз). В 2001-2002 гг. интенсивный показатель составил 830,0 и 1039,9 (по РФ - 198,4 и 121,8); в 2003-2005 гг. он достиг 428-516,2-483,4 (по РФ 72,9-65,6-57,6), в 2006-2008гг. снизился до 161,5147,1- 192,7 (по РФ 31,7-24,1-26,4), а в 2009 г. - 71,0 (по РФ -21,1). Однако в 2010 г.

отмечалось резкое повышение заболеваемости до уровня 2005 г. (по РТ - 452,8, по РФ - 13,9), и интенсивный показатель превысил средний по РФ в 32,6 раза. В этиологической структуре ОВГ в РТ у детей доминирует ГА (92%). Максимальная заболеваемость детей ГА приходилась на 2001-2002 гг. (рис. 1), превышала среднестатистический российский уровень в 4,66-7,83 раза. В дальнейшем, на фоне снижения интенсивного показателя по РФ, в РТ регистрировался волнообразный характер динамики заболеваемости. В 2003 г. показатель снизился в 2,7 раза, в 2004-2005 гг. отмечался подъем на 25,2%, значительное снижение в последующие 2006-2009 гг. В 2010 г. заболеваемость вновь возросла до 451,6 случаев на 100 тыс. детей.

Рис. 1. Динамика заболеваемости гепатитом А (на 100000 населения)

Сезонный подъем заболеваемости приходился на 4-й квартал, составил в среднем 46,6% от всех случаев за год (р<0,05), умеренный подъем регистрировался также в 1 квартале (24,29%); заболеваемость во 2 и 3 кварталах была практически одинаковой (13,36% и 15,75% соответственно). Среди заболевших детей 30% составили неорганизованные, 70% - организованные дети. Заболеваемость в городской местности - 53%. Прослеживалась определенная динамика и неравномерность в развитии эпидемического процесса ГА по районам. Наиболее неблагополучными являлись западные и центральные территории, в меньшей степени заболевание касалось восточных районов.

На основании проведенного анализа качества водоснабжения на отдельных территориях республики, установлено, что качество воды водоемов централизованного и децентрализованного водоснабжения по микробиологическим показателям за последние 5 лет ухудшилось с 11,0% до

18,6%. Причины сложившейся ситуации: сброс в водные объекты сточных вод без очистки и/или недостаточно очищенных в результате использования устаревших, малоэффективных методов очистки и обеззараживания, неудовлетворительная эксплуатация канализационных сооружений и сетей. В период регистрации вспышечной и групповой заболеваемости ГА отмечалось несоответствие качества питьевой воды по санитарно-бактериологическим показателям, нарушение санитарно-гигиенических требований к источникам питьевого водоснабжения и зонам санитарной охраны водоисточников. Установлено несоблюдение питьевого режима в школах и детских дошкольных учреждениях, отсутствие условий для соблюдения правил личной гигиены детьми, что привело к многочисленным нарушениям санитарных правил и противоэпидемического режима и обусловило контактно-бытовой путь передачи инфекции.

Этиологическая структура вирусных гепатитов у детей стационара г. Кызыла

Проведен анализ этиологической структуры вирусных гепатитов детей в возрасте от 0 до 17 лет включительно, госпитализированных в инфекционный стационар г. Кызыла, за период 2000-2007 гг. Под наблюдением находилось 775 детей: в возрасте до 1 года — 1 пациент, 1-3 года - 44, 3-6 лет - 139, 6-10 лет — 207, 10-14 лет - 181, 14-17 лет — 203. Из них: девочки составили 44,77%, мальчики -55,23%. В возрастной структуре преобладали дети старше 6 лет (76,26%). Подростков старше 14 лет было 26,19%. Более половины всех случаев вирусных гепатитов приходилось на ГА (61%, 460 больных), в том числе 34 случая - на ГА в сочетании с ОГВ и 2 - ГА на фоне ХГВ. ОГВ диагностирован в 15,38%, из них: в трети наблюдениях в сочетании с TD (4 больных), с ГС или ГА (4 больных), что также может утяжелять клиническую картину и ухудшать прогноз заболевания.

Удельный вес ХВГ у госпитализированных детей составил 21,62% (163 больных). Из них: ХГВ диагностирован у 12,47% детей, ХГС - у 1,99%. В 42,3% случаев ХВГ представлены микст-гепатитами: ХГВ+D (8,75%), ХГВ+С (0,26%), ХГВ+D+C выявлен у одного больного. У 24 (3,18%) детей был установлен диагноз цирроза печени (как исход вирусного гепатита).

Анализ вспышки гепатита А в Республике Тыва в период 2008 г.

Установлено, что за период сентябрь - ноябрь 2008 г. ГА заболело 97 человек. Среди 2030 контактных в процессе эпидемиологического расследования выявлено

76 случаев ГА (78,4% от общего числа заболевших). Значительный подъем заболеваемости был отмечен в двух районах (Эрзинском, Кызылском) и в г. Кызыл. Возрастная структура и интенсивность развития эпидемического процесса ГА в этих районах была сходной. В Эрзинском районе с 22.07.2008 г. по 03.12.2008 г. зарегистрировано 57 случаев ГА: 1 (1,8%) взрослый; 36 (63,2%) - школьники; четверо 4 (7,0%) - дети, посещающие дошкольные учреждения, 18 (31,6%) -неорганизованные дети до 3-х лет. В поселке Эрзин с 22.08.2008 г. по 09.12.2008 г. по датам подачи экстренных сообщений, одномоментного инфицирования ГА среди школьников не выявлено, случаи заболевания ГА регистрировали по одному - три в день в течение 3,5 месяцев.

По данным Управления Роспогребнадзора по РТ, при обследовании источников водоснабжения, отклонений от нормативных показателей не выявлено. По результатам опроса, общий пищевой фактор, способный оказать влияние на рост заболеваемости ГА, не обнаружен. При этом с объектов внешней среды в дошкольных и школьных учреждениях выявлены признаки фекального загрязнения, что свидетельствует о низком уровне гигиенических навыков. Такая динамика является признаком роста показателей заболеваемости на фоне активности контактно-бытового пути передачи и не характерна для вспышки с единым фактором инфицирования.

Росту показателей заболеваемости способствовало также истощение коллективного иммунитета, связанное с отсутствием случаев заболеваемости ГА в Эрзинском и низких показателях - в Кызылском районах в течение предшествующих лет. Это связано с характерными для ГА циклическими колебаниями показателей заболеваемости в многолетней динамике эпидемического процесса.

Для серологического и молекулярно-биологического исследований были собраны образцы фекалий (п=16) и сывороток крови (п=28) больных ГА из обследованных районов. Анти-ВГА ^М выявлены в 24 из 28 образцов, анти-ВГА ^О — во всех образцах сывороток крови. РНК ВГА была выявлена в образцах фекалий/сыворотках крови у 12 из 16 пациентов, положительных по анти-ВГА из них: у 7 пациентов из г. Кызыла, у 1 - из Кызылского района, у 3 - из г. Самагалтай и у 1 - из Эрзинского кожууна.

Установлена принадлежность 12 выделенных изолятов ВГА к генотипу IA, наиболее часто встречающемуся на территории Российской Федерации. На филогенетическом древе, включающем 12 изолятов ВГА из РТ и референсные последовательности ВГА генотипов 1А и IIIA, выделенные на территории РФ (из базы данных GeneBank), последовательности ВГА из РТ не формировали единый кластер внутри генотипа IA (рис. 2). Кроме того, изоляты ВГА из одного поселка (Самагалтай) не были идентичными, а изоляты ВГА, выделенные от учеников одной школы (школа № 5) в г. Кызыл, также различались, что указывает на разные источники инфицирования. Для сравнения, на филогенетическом древе приведены последовательности, выделенные в г. Обнинск в 2007 г, во время вспышки ГА с предполагаемым общим фактором инфицирования (образуют единый кластер). Также представлены прототипные штаммы ВГА (номера GeneBank RUS 1098, 400, 1703, 2302, 201, 199, 8301), циркулирующие на территории РФ (г. Санкт-Петербург).

Кызыл, шк.№5 Самагалтай Самагалтай Эрзинский кожун Кызыл, шк.№9 Самагалтай Кызыл, шк.№5 Кызыл, шк.№11 Кызыл, ujk.NsS Кызыл, шк.Ы85

«5

RUS 4 00 Л

4279

4280 4272

RUS 17 03 IA F?JS2302IA RUS 2 01 Л RUS 199 К

RUSB3 01IIA

Кызыл, ujK.NfiS

Кызылский район

Рис. 2. Филогенетические взаимоотношения изолятов ВГА, выделенных в РТ, в области генома ВГА УР1/2А в сравнении с последовательностями ВГА, циркулирующими на территории РФ. Клиническая картина ГА у детей, госпитализированных в 2000-2007 гг.,

изучена при ретроспективном анализе историй болезни 424 случаев ГА.

Дошкольников было 134 (31,6%), младших и средних школьников 7-14 лет - 223

(52,6%). С 2000 г. стало увеличиваться число пациентов 15-17 лет - 67 (15,8%). В

безжелтушной форме инфекция протекала у 124 больных (29,3%), в желтушной — у

300 (70,7%). Легкая желтушная форма отмечалась у 216 (50,9%) детей, среднетяжелая - у 82 (19,3%), тяжелая - у 2 (0,5%). При безжелтушной форме ГА самочувствие, как правило, не страдало; клинически отмечался незначительно выраженный интоксикационный синдром и ферментемия. Данные гемограммы соответствовали возрастной норме. Течение заболевания было гладким.

У больных с желтушной формой ГА начало заболевания во всех случаях острое, с лихорадки до 38-39 °С. Выраженность синдрома интоксикации коррелировала с тяжестью болезни. Преджелтушный период отчетливо выявлялся у 90% детей, длительность которого составляла 5,2±1,7 дня. В желтушном периоде ГА при легкой форме болезни самочувствие пациентов не страдало; клинические проявления характеризовались желтушным окрашиванием склер; у половины больных отмечалась легкая желтушность кожных покровов и слизистых. Определялось увеличение печени на 1-4 см, умеренной плотности. Увеличения селезенки не отмечалось. Гемограмма в пределах возрастной нормы. Биохимические показатели печеночных проб были изменены в большей степени, чем при безжелтушной форме, однако статистически значимые различия были получены только по уровню билирубина (53,17± 17,08 мкмоль/л и 13,17±4,01 мкмоль/л соответственно). Течение заболевания, как правило, было гладким, в единичных случаях отмечалось затяжное течение, характеризующееся астенией и ферментемией.

У больных со среднетяжелой формой ГА с наступлением желтушного периода также происходило угасание симптомов интоксикации и нормализация общего самочувствия. Печень выступала из-под края реберной дуги на 2-4 см, умеренной плотности и болезненности. Интенсивность желтухи была более выражена, что подтверждалось достоверно более высоким уровнем билирубина крови (112,99±26,59 мкмоль/л; р<0,005). Средние значения уровня активности АЛТ и тимоловой пробы были также максимальными в этой группе, однако различия с показателями других групп статистически не значимы (р>0,05). Течение заболевания было гладким за исключением 2 больных с затяжным и 1 - с волнообразным течением ГА.

Тяжелая желтушная форма ГА установлена у 2 (0,5%) больных, характеризовалась смешанным вариантом преджелтушного периода,

выраженными явлениями интоксикации, большей интенсивностью и длительностью (до 26 дней) желтушного периода, повышением билирубина до 10 норм, АЛТ - до 20 норм, снижением ПТИ (57% и 53% соответственно).

В период 2008-2010 гг. обследовано 98 детей с ГА: 48 мальчиков и 50 девочек. В возрасте 1-6 лет наблюдали 41 (41,8%) больного, 7-14 лет - 42 (42,9%), 15-17 лет - 15 (15,3%). Безжелтушная форма установлена у 26 (26,5%) больных, легкая желтушная форма - у 44 (44,9%), среднетяжелая желтушная форма - у 28 (28,6%). Отмечалась разная частота клинических форм ГА в разных возрастных группах. Среднетяжелая желтушная форма наблюдалась у детей 1-6 лет в 19,51% случаев, 714 лет - в 28,6%, 15-17 лет - в 53,33% (р<0,05). Напротив, с возрастом снижалась частота легких форм: безжелтушная форма составила 34,15%; 21,4%; 20,0% наблюдений соответственно, легкая желтушная форма - 47,5%, 50,0% и 26,67% соответственно (и значительно реже у детей 15-17 лет). Типичная желтушная форма регистрировалась примерно с одинаковой частотой у школьников (78,6% -80%) и реже - у дошкольников (65,85%).

При безжелтушной форме отмечался продромальный период в течение 1-8 дней, в среднем 1,96±0,47 дня (Ме - 1,0; 95% доверительный интервал - 0,99-2,93). Симптомы интоксикации были слабо выражены. Температура повышалась до 3838,2 °С только в 7,7% случаях, у остальных - до субфебрильных цифр, длительностью 1-3 дня. Размеры печени были увеличены на 1-3 см. Течение заболевания гладкое; длительность пребывания в стационаре от 16 до 33 дней, в

среднем - 24,28±9,85 дней.

При легкой желтушной форме у большинства пациентов отмечался преджелтушный период, который составлял 3,75±0,35 дня (1-10 дней), отсутствовал в 6,8% наблюдений. Симптомы инфекционный интоксикации были умеренно выражены, лихорадка 38-39 °С регистрировалась в 32,1% случаев, у остальных детей субфебрилитет. В желтушном периоде выявлялась иктеричность склер, у 23 (52,3%) больных - легкая желтушность кожи и слизистых. Печень выступала из подреберья на 0-4 см, в среднем - на 2,06±0,17 см, умеренной плотности и умеренной болезненности. Увеличения селезенки не отмечалось. Продолжительность желтушного периода составляла 1-18 дней (95%

доверительный интервал - 5,02-6,875 дня). Течение заболевания было гладким, средний срок пребывания в стационаре составил 28,80±5,77 дней.

Среднетяжелая желтушная форма характеризовалась наличием преджелтушного периода в 100% наблюдений, острым началом, повышением температуры до фебрильных цифр (38-40 °С) в 22,7% случаев, до субфебрильных цифр - в 77,3%. В желтушном периоде отмечалась желтушность кожи и слизистых (соответственно степени билирубинемии), увеличение печени - на 1,95±0,23 см, умеренной плотности и болезненности. У 2 (4,5%) пациентов отмечалось затяжное течение гепатита. Продолжительность желтушного периода составила от 5 до 21 дня (95% доверительный интервал - 7,86-11,56 дня), что значимо больше, чем при легкой желтушной форме (р=0,0001). Средний койко-день - 32,88±9,18 дней. В гемограмме у большей части пациентов отклонения от средневозрастных физиологических показателей были минимальны. Выявлены следующие особенности.

С возрастанием тяжести болезни (безжелтушная - легкая желтушная -среднетяжелая желтушная) статистически значимо уменьшалось абсолютное (х 109 мкл) количество лейкоцитов (7,21 ±0,56; 6,15±0,48; 4,83±1,28; р 1-2>0,05; р 1-3=0,0008; р 2-3=0,015 соответственно), сегментоядерных нейтрофилов (3,68±0,50; 3,30±0,45; 2,46±0,20; р 1-2>0,05; р 1-3=0,035; р 2-3>0,05 соответственно) и лимфоцитов (2,76±0,21; 2,61±0,20; 2,06±0,19; р 1-2>0,05; р 1-3=0,016; р 2-3>0,05 соответственно). Абсолютное и процентное содержание палочкоядерных нейтрофилов было значимо меньше при желтушных формах (0,14±0,05 х 109 мкл по сравнению с 0,17±0,03 х 109 мкл - при безжелтушной форме; р=0,048), абсолютное количество моноцитов - достоверно меньше при среднетяжелой желтушной форме (0,21±0,04 х 109 мкл, при легких формах - 0,30±0,07 х 109 мкл; р=0,02).

Для выявления особенностей клинического течения ГА нэ современном этапе проведен сравнительный анализ данных пациентов в периоды наблюдения 2008-2010 гг. и 2000-2007 гг. (табл. 1).

Таблица 1

Сопоставление клинических признаков ГА у детей в разные периоды наблюдения (2000-2007 гг. и 2008-2010 гг.)

Признаки Безжелтушная форма Желтушная форма легкая Желтушная форма среднетяжелая

2000-2007 (п=124) 2008-2010 (п=26) Р 2000-2007 (п=216) 2008-2010 (п=44) Р 2000-2007 (п=82) 2008-2010 (п=28) Р

Доля больных 29,3% 26,5% >0,05 44,9% 50,9% >0,05 19,3% 28,6% <0,05

Астенический 42 14 >0,05 138 39 <0,05 56 23 =0,05

Диспепсическ ий синдром 58 17 >0,05 128 44 <0,05 46 27 <0,05

Абдоминальн ый синдром 22 5 >0,05 60 33 <0,05 8 18 <0,05

Катаральный синдром 12 1 >0,05 18 6 >0,05 2 4 <0,05

Длительность преджелтушн ого периода, дни >0,05 5,2±0,12 3,75±0,35 <0,05 5,2±0,19 3,75±0,34 <0,05

Длительность желтушного периода, дни >0,05 8,2±0,12 5,88±0,43 <0,05 12,3±0,25 9,7±0,9 <0,05

Билирубин, мкмоль/л 13,17 13,8 >0,05 53,17 49,5 >0,05 112,9 111,6 >0,05

АЛТ, мкмоль/ч-мл 3,86 3,51 >0,05 5,87 6,77 >0,05 7,76 8,47 >0,05

Как следует из таблицы 1, в период 2008-2010 гг. значимо чаще отмечалась среднетяжелая желтушная форма болезни, при которой статистически значимо увеличилась частота всех синдромов преджелтушного периода, отмечалось укорочение преджелтушного и желтушного периодов (р<0,05), повышение уровня важнейшего маркера цитолитического синдрома - АЛТ (8,47 мкмоль/ч-мл в сравнении с 7,76 мкмоль/ч-мл соответственно).

При легкой желтушной форме в период 2008-2010 гг. значимо чаще регистрировались астенический, диспепсический и абдоминальный синдромы в преджелтушном периоде болезни, были короче преджелтушный и желтушный периоды (р<0,05), отмечались более высокие уровни активности АЛТ (6,77 мкмоль/ч-мл в сравнении с 5,87 мкмоль/ч-мл соответственно).

Безжелтушная форма ГА не имела статистически значимых различий по изучаемым показателям в сравниваемые временные периоды. Вместе с тем, и при данной форме болезни имелась тенденция к учащению астеновегетативного, диспепсического и абдоминального синдромов, отмечался продромальный период в течение 1-8 дней, чего не наблюдалось ранее (2000-2007 гг.).

Проведен анализ 23 историй болезни детей в возрасте 1-16 лет, вакцинированных против ГА в инкубационном периоде. У этих больных заболевание протекало в более легкой форме. Частота и интенсивность всех клинических синдромов была менее выражена, чем у невакцинированных больных. Безжелтушная форма наблюдалась с той же частотой (26,1%), желтушная легкая форма отмечалась в 1,4 раза чаще (60,9%), а среднетяжелая желтушная форма в 2,2 раза реже (13,0%) и не регистрировалась в возрастной группе старше 14 лет; при всех формах регистрировался более короткий срок пребывания в стационаре (р<0,05). Диагностическое и прогностическое значение определения лактоферрина В настоящее время доказана роль ЛФ в противоинфекционной защите. Установлено прямое и опосредованное (в том числе иммуномодулирующее) действие ЛФ в отношении целого ряда патогенных для человека вирусов, и он рассматривается в качестве маркера состояния иммунологической резистентности

организма. У здоровых лиц уровень ЛФ неодинаков в разных регионах и этнических группах и колеблется от 0,2 до 2,0 мг/мл.

В проведенном исследовании содержание ЛФ в сыворотке крови здоровых детей варьировало от 85,5 нг/мл до 2091 нг/мл, в среднем - 623,78±38,52 нг/мл (Ме - 541,4 нг/мл, 95% доверительный интервал - 547,49-700,07 нг/мл). В возрастной труппе 15-17 лет Ме ЛФ составила 608,0 нг/мл, у детей 7-14 лет - 470,0 нг/мл, 1-6 лет -640,5 нг/мл; различия между показателями всех групп статистически не значимы; р>0,05. Уровень ЛФ у мальчиков и девочек также не имел статистически значимых различий (р>0,05). В 17,8% содержание ЛФ было повышено более 1000 нг/мл (во всех возрастных группах, у девочек и мальчиков). В 10,9% случаев уровень изучаемого белка был ниже 200 нг/мл, в 71,3% наблюдений находился в диапазоне 200-1000 нг/мл.

У больных детей с ГА уровень ЛФ, исследованный при поступлении в стационар, был значимо ниже, чем у здоровых и составил 390,6±41,0 нг/мл

(р<0,01), Ме=266,0 нг/мл (табл. 2).

В острый период болезни отмечалось постепенное снижение среднего показателя ЛФ (в 1,6 раза) и медианы, при этом минимальные значения содержания ЛФ отмечены после 10 дня болезни (Ме=194,5 нг/мл) (табл. 2.).

Через 1 мес. уровень ЛФ значимо - в 1,6 раза - повышался по сравнению с исходным (р=0,0001), но оставался значимо ниже показателя здоровых. И только спустя 3-12 мес. содержание ЛФ достигало значения, сопоставимого с нормой, т.е. в 1,9 раза превышало данный показатель в сравнении с исходным уровнем ЛФ.

В острый период при всех формах ГА имелось статистически значимое снижение ЛФ по сравнению с контрольной группой. В целом уровень ЛФ у больных всех групп достоверно не различался (р>0,05). Однако можно проследить некоторые тенденции. Минимального уровня показатель ЛФ достигал при желтушной форме средней степени тяжести (Ме=223,0 нг/мл).

Следует отметить, что при легкой тяжести ГА (1 и 2 группы) повышенная концентрация ЛФ отмечалось лишь в 5 случаях, что составило 7,14%, а при средней тяжести ГА (3 группа) - только в одном случае - 3,45% (рис. 5.4.). У всех этих пациентов получено снижение уровня изучаемого белка спустя 3-6 мес. до нормальных значений.

Таблица 2

Содержание лактоферрина (нг/мл) в сыворотках крови детей с гепатитом А

Группы М±ш Ме 95% доверительный интервал Мт-тах Р1 Р2

Дети с ГА при поступлении (п=98) 390,6±41,0 266,0 309,2-472,1 26,1-2798 <0,001

Дети с ГА, все <1000 (п=92) 311,5±21,7 256,4 268,3-354,8 26-958,8 <0,001

Желтушная форма ГА, группа 2 + группа 3 (п=72) 374,4±45,8 266,9 272,8-451,8 51,2-2798 <0,001

Легкая тяжесть ГА (п=44) 400,5±42,6 270,0 456,1-588,0 26,1-2180 <0,001

Средняя тяжесть ГА (п=28) 365,8±97,4 223,0 393,6-702,5 51,2-2798 <0,001

Безжелтушная форма ГА (п=26) 439,5±88,8 249,5 283,0-654,5 68,2-2180 <0,01

Дни болезни: 1-3 423,2±101, 4 287,8 217,5-648,2 44,5-2798

4-6 412,3±69,5 291,3 274,0-565,3 121-2180

7-10 409,6±72,4 354,8 259,5-409,6 26,1-1230

более 10 258,0±53,7 194,5 139,9-376,2 59,1-687,6

ГА, период реконвалесценции (все) 553,7±38,0 496,9 476,1-648,2 150,8-1920 <0,00 01

ГА, легкая степень тяжести 555,4±44,6 491,9 456,1-648,2 150,8-1920 0,0001

ГА, средняя степень тяжести 550,4±71,9 498,7 393,6-702,5 210,7-1832 0,0014

Р1 - значимость различий с группой здоровых;

Р2 - значимость различий периода реконвалесценции с острым периодом.

Содержание ЛФ ниже 200 нг/мл определялось также во всех группах больных: при легкой тяжести болезни в 30,0%, при средней тяжести - в 41,38% случаев. В периоде реконвалесценции этих больных происходило постепенное до 12 мес. и лишь в единичных случаях до 3-х мес. возрастание показателей ЛФ до значений, близких к среднестатистическим данным здоровых детей.

Анализ взаимосвязи уровня ЛФ с показателями гемограммы детей с ГА выявил положительную корреляцию с количеством нейтрофилов - НФ (г=0,22; р=0,041). У пациентов с безжелтушной формой выявлялась прямая корреляционная связь средней силы уровня ЛФ и лейкоцитов (г=0,45; р=0,031), ЛФ и абсолютного количества нейтрофилов (г=0,50; р=0,013), % содержания НФ (t=0,54; р=0,006) и отрицательная корреляция ЛФ с количеством лимфоцитов (г=-0,51; р=0,01).

Исходя из того, что резервуаром сывороточного ЛФ являются гранулы НФ, прослежена динамика этих клеток. Отмечено повышение количества лейкоцитов и НФ в 1,3-1,6 раза (р<0,05) на 7-10-й день болезни по сравнению с первой неделей заболевания. В этот период (7-12-й дни) наблюдалось также усиление корреляции ЛФ с количеством лейкоцитов (г=0,51; р=0,01) и НФ (г=0,54; р=0,008).

Так как в иммунной защите имеет значение не столько количество НФ, сколько их функциональная активность, вычисляли отношение ЛФ/НФ, указывающее на активацию НФ. Коэффициент в динамике снижался и составил в 1-3-й день болезни 153,47±36,17, 4-6-й день - 166,1±24,10, после 10 дня - 73,87±12,67, различие статистически значимо (р=0,026), Ме коэффициента ЛФ/НФ в динамике также в два раза снижалась. Полученный результат указывает на максимальную активность НФ в первую неделю болезни и существенное ее снижение после 10 дня.

При анализе биохимических параметров установлена прямая корреляция ЛФ с уровнем бета-глобулинов (г=0,57; р<0,05), а при среднетяжелой форме - с показателем тимоловой пробы (i=0,44; р=0,002).

При низком уровне ЛФ (<200 нг/мл) отмечались минимальные значения тимоловой пробы и ПТИ (табл. 5.5.). Статистически значимых отличий показателей билирубина и АЛТ при уровне ЛФ>1000 от показателей пациентов с более низким содержанием ЛФ не получено из-за малочисленности группы (повышенный уровень ЛФ при ГА наблюдался лишь в 6,1% случаев).

Вместе с тем, прослеживается тенденция к обратной корреляции концентрации ЛФ со значениями билирубина в трех группах обследованных детей и активности АЛТ соответственно. Однако логично предположить наличие более четкой обратной взаимосвязи этих показателей при тяжелой форме ГА, что требует дальнейшего изучения.

Отмечена также тенденция к снижению содержания общего белка в трех группах анализируемых пациентов, но при высоком и низком уровне ЛФ значения этих показателей в начале болезни статистически не различались. Однако выявлена прямая средней силы корреляционная связь этих показателей на второй неделе болезни (1=0,43; р=0,01).

Полученные данные свидетельствуют о том, что чем более выражен мезенхимально-воспалительный процесс (повышение НФ и их активности, тимоловой пробы, бета-глобулинов), тем выше сывороточная концентрация ЛФ.

На основании анализа результатов проведенного исследования можно сделать заключение о том, что содержание ЛФ в крови отражает степень выраженности воспалительного процесса и степени активности нейтрофилов при ГА у детей, и в комплексе с другими показателями может рассматриваться как один из критериев тяжести заболевания.

Установлено прогностическое значение содержания сывороточного ЛФ. Чем ниже уровень ЛФ в начале болезни с последующим снижением через 10 дней, тем медленнее наступает его нормализация (до 6-12 мес.), что следует учитывать в периоде реконвалесценции.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая картина гепатита А у детей - коренных жителей Республики Тыва в современный период характеризуется некоторыми особенностями: увеличением частоты среднетяжелой формы инфекции (19,3% - в 2000-2007 гг. и 28,6% - в 2008-2010 гг.), преимущественно у пациентов 15-17 лет (р<0,05); увеличением частоты клинических синдромов (астенический, диспепсический, абдоминальный, катаральный) преджелтушного периода при легкой желтушной форме и среднетяжелой желтушной форме (90% - в 2000-2007 гг. и 93,2% - в 2008-2010 гг.), сокращением продолжительности

преджелтушного (в среднем 5,2 дня и 3,75 дня) и желтушного периодов болезни (в среднем 8,2 дня и 5 дней соответственно).

2. Впервые выявлено выраженное снижение уровня лактоферрина в сыворотке крови (более 1,5 раз) в острый период гепатита А. Интенсивность уменьшения концентрации лактоферрина (Ме=194,5 нг/мл) и нормализация его исходно низкого уровня через 6-12 мес. (в среднем 623,78 нг/мл) указывает на выраженную степень тяжести заболевания. Определение уровня концентрации лактоферрина имеет диагностическое и прогностическое значение, что позволяет более полно характеризовать инфекционный процесс, вызванной вирусом гепатита А.

3. Установлено, что в условиях вакцинопрофилактики гепатита А в регионе с высокой интенсивностью эпидемического процесса у незначительного числа детей может регистрироваться гепатит А (23/2538; 0,9%). Эти случаи возникают после вакцинации в течение инкубационного периода, что свидетельствует об инфицировании вирусом гепатита А до начала вакцинации. При этом заболевание протекает преимущественно в легкой форме (84,4%), имеет мягкое течение, что позволяет сократить пребывание ребенка в стационаре (средний койко-день в 1,5-2 раза короче, в среднем 24,28 дня - у невакцинированных и 15,2 дня - у вакцинированных детей).

4. В современный период гепатит А остается доминирующей инфекцией (50,6%) в структуре острых вирусных гепатитов в Республике Тыва, а заболеваемость этой инфекцией - одной из самых высоких в Российской Федерации в 2010 г., достигая 452,8 случаев на 100000 населения. Наибольшие показатели заболеваемости наблюдаются у детей до 14 лет (2010 г. - 451,6 на 100000 детского населения), которые в 5-7 раз превышают таковые у взрослых. Подобные соотношения показателей свидетельствуют о принадлежности Республики Тыва к гиперэндемичным территориям по гепатиту А.

5. Эпидемический процесс гепатита А в Республике Тыва характеризуется многолетней цикличностью со значительными различиями между максимальными и минимальными показателями (853 на 100 тыс. населения и 71,0 на 100 тыс. населения соответственно), классической осенне-зимней

сезонностью, неравномерным пространственным распределением заболеваемости, преобладанием контактно-бытового и водного пути передачи возбудителя. 6. При филогенетическом анализе нуклеотидных последовательностей участка генома VP1/2A изолятов вируса гепатита А, впервые выделенных от больных в Республике Тыва, установлена их принадлежность к субгенотипу IA, наиболее часто встречающемуся в Российской Федерации. Изученные изоляты не формировали единый кластер на филогенетическом дереве, что свидетельствует об одновременной циркуляции на территории Республики Тыва нескольких штаммов вируса одного субгенотипа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные эпидемиологические особенности острых и хронических вирусных гепатитов в Республике Тыва могут использоваться для планирования противоэпидемических мероприятий. Сохранение высокого уровня заболеваемости гепатита А детского населения Республики Тыва обосновывает необходимость включения вакцинации против этой инфекции в региональный календарь плановых профилактических прививок или в Программу дополнительной вакцинации.

2. Установленные клинико-эпидемиологические особенности гепатита А следует использовать с целью улучшения диагностики и лечения.

3. Определение содержания лактоферрина в сыворотке крови при гепатите А может быть применено в качестве дополнительного критерия выраженности воспалительного процесса в печени и степени тяжести заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Хохлова З.А., Сарыглар A.A. Вирусные гепатиты у детей Республики Тыва // Материалы IV Конгресса детских инфекционистов России. Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей - диагностика и лечение. Москва, 2005. С. 189190.

2.Сарыглар A.A., Хохлова З.А. Структура вирусных гепатитов у детей (по материалам инфекционной больницы) // Материалы межрегиональной научно-

практической конференции. Актуальные вопросы инфекционной патологии у взрослых и детей. Новокузнецк, 2009. С. 65-70.

3. Изучение содержания сывороточного лактоферрина у детей - коренных жителей Республики Тыва / Хохлова З.А., Сарыглар A.A., Лыкова О.Ф., Конышева Т.В., Сонам-Баир Я.Н. // Материалы VIII Конгресса детских инфекционистов России в приложении к журналу «Детские инфекции». 2009. С. 146-147.

4.Хохлова З.А., Сарыглар A.A. Эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам и их этиологическая структура у детей Республики Тыва // Эпидемиология и вакцииопрофилактика. 2009. № 6. С. 18-22.

5. Эпидемиологический и молекулярно-биологический анализ причин подъема заболеваемости гепатитом А в Республике Тыва в 2008 году / Попова O.E., Кюрегян К.К., Ильченко Л.Ю., Исаева О.В., Кожанова Т.В., Дмитриев П.Н., Салчак Л.К., Глушко Э.А., Сарыглар A.A., Ооржак Н.Д., Ооржак А.Д., Михайлов М.И. // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 2010. № 3. С. 23-26.

6.Хохлова З.А., Сарыглар A.A. Анализ многолетней заболеваемости вирусным гепатитом А детей Республики Тыва / Материалы III ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. 2011. Т. 8. Приложение № 1.С. 392.

7. Содержание лактоферрина сыворотки крови при вирусном гепатите А у детей / Хохлова З.А., Сарыглар A.A., Лыкова О.Ф., Конышева Т.В. // Клиническая лабораторная диагностика. 2011. № 3. С. 14-16.

8.Сарыглар A.A. Клиническое значение уровня лактоферрина в сыворотке крови больных вирусным гепатитом А // Сборник материалов юбилейной межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию работы Новокузнецкого ГИУВа в Кузбассе «Медицина XXI века». Новокузнецк, 2011. С. 74-76.

9.Хохлова З.А., Сарыглар A.A., Лыкова О.Ф. Клиническое значение лактоферрина при вирусном гепатите А у детей // Журнал инфектологии. 2011. № 3. С. 102-103. Ю.Сарыглар A.A., Хохлова З.А. Клинико-параклиническая характеристика современного гепатита А у детей // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у взрослых и детей». Новокузнецк, 2011. С. 104-109.

11. Хохлова З.А., Сарыглар A.A. Клиническая картина вирусного гепатита А у детей // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 1-2 ноября 2011) // Инфекционные болезни. 2011. Т. 9. Приложение № 2. С. 106-107.

12. Сарыглар A.A., Хохлова З.А. Современные особенности клиники вирусного гепатита А // Материалы IV ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням в журн. Инфекционные болезни. 2012. Т. 10. Приложение № 1. С. 414.

СОКРАЩЕНИЯ AJ1T — аланиновая аминотрансферазы

Анти-ВГА IgM - антитела класса иммуноглобулинов М к вирусу гепатита А Анти-ВГА IgG - антитела класса иммуноглобулинов G к вирусу гепатита А Анти-ВГА IgA - антитела класса иммуноглобулинов А к вирусу гепатита А Анти-НВс IgM (IgG) - антитела класса иммуноглобулинов М (G) к капсидному антигену вируса гепатита В

Анти-HBs - антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

Анти-BrD IgG - антитела класса иммуноглобулинов G к вирусу гепатита D

Анти-ВГС - антитела к вирусу гепатита С

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВГА - вирус гепатита А

ВГВ - вирус гепатита В

BTD - вирус гепатита дельта

ВГС - вирус гепатита С

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛФ — лактоферрин

НФ - нейтрофилы

ОВГ — острый вирусный гепатит

ПТИ — протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТ - Республика Тыва

РФ - Российская Федерация

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

Подписано в печать 12.02.2013 Отпечатано в ЗАО «Издательство ИКАР», тираж 120 экз. Формат 60х84\16. Заказ № 36