Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-экспериментальные исследования по применению бемитила в комплексном лечении эпилепсии у детей

На правах рукописи

ШАРФ Михаил Яковлевич

КЛИНИКО- ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ БЕДОТИЛА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ.

14.00.13.- нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в клинике нервных болезней и лаборатории нейрофармакологии научно-исследовательского центра Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.И.Гузева доктор медицинских наук, профессор И.Б.Михайлов

Консультант:

доктор медицинских наук, профессор Л.А.Данилова

Официальные? оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.П.Зинченко доктор медицинских наук, профессор С.А.Громов

Ведущая организация:

Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова

Защита диссертации состоится "/'/"г/Л& 1996 г.

в_часов на заседании диссертационного совета К 084.12.02.

в Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 16).

Автореферат разослан "_"_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент А.Я.Трубина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Актуальность проблемы поиска противо-эпилептических препаратов определяется значительной распространенностью эпилепсии и недостаточной эффективностью ее терапии.

Показатель заболеваемости эпилепсией составляет в промшлен-но развитых странах 0,6% среди взрослого населения, у детей еще выше - 1-2Х (S'Cheuer M.L., Pedley Т.А., 1990; Natarajan M., Muthukumar N.. 1990). Существующие противоэпилептические препараты, выбор которых в настоящее время достаточно велик, оказываются неэффективными в 25Х случаях (Худошубия И.В., 1993; Rogawski M.A., Porter R.J., 1990). Причем, применение большинства из них сопровождается возникновением серьезных побочных эффектов (Гусель В.А., 1990; ГузеваВ.К., 1993; Jssakainen J. et al., 1990;).

Успехи современной экспериментальной и клинической эпилептологии в изучении морфологических, биохимических и молекулярных нарушений в мозговой ткани при эпилепсии (Никушкин Е.В. и др. 1981, 1993; Погодаев К.И., 1986; Булахова Л.А., Мартынюк В.Ю. 1987; Волошина Н.П., 1990; Розотова Л.Е., ЯцукС'.Л., 1993 и др.) указывают на необходимость комплексной, патогенетически обоснованной терапии, направленной на ключевые звенья метаболических нарушений: уменьшение гипоксии мозговой ткани (Гусаков И.В. и др. 1994; Торшин В.И. и др. 1994), подавление активации процессов перекисного окисления липидов (Алиев А.Н. и др. 1986, 1990; Шаке-новаБ.К., 1994; TamaiH., 1988), нормализации азотистого обмена и ионного дисбаланса (Погодаев К.И., 1986; Карпова M.H. и др 1987; Wielosz M. et al 1995).

Таким препаратом является бемитил, относящийся к группе ак-

топротекторов (Смирнов A.B., 1984, 1939, 1991, 1994). Основой механизма действия бемитила (2-этилтиобекзшидазола гидробромкд) является активация синтеза белка, посредством усиления синтеза РНК. Данный процесс оказывает позитивное действие на естественно протекающие в организме процессы протеинсинтеза ( Смирнов A.B., 1993). Кроме того, бемитил оказывает защитное влияние на структуру митохондрий, обладает антиоксидантным эффектом (Лобзин B.C. и др. 1993; Смирнов A.B. и др. 1994).

Бемитил уже нашел широкое применение в клинике при лечении астений разного генеза (Александровский Ю.А. и др. 1988), шизофрении (Морозов Г.В. и др. 1987), нервно-мышечных заболеваний (СклютИ.Ф., Поаамарева E.H., 1990; Лобзин B.C. и др. 1993) и т.д. Отмечается хорошая переносимость данного препарата, что является особенно важным при необходимости проведения длительных курсов лечения. Он хорош сочетается с другими лекарственными препаратами (Ганчо В.Ю. и др., 1995).

Приведенные данные могут служить основанием для применения бемитила и класса препаратов с аналогичным механизмом действия в эффективной и щадящей противоэпидемической терапии.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Выявить на наиболее адекватной заболеванию модели эпилепсии эффективность бемитила. Разработать схему применения бемитила и оценить его 'эффективность у детей с тяжелыми формами эпилепсии.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. 1.Исследовать изменения активности эпилептогенного очага в гагаокамле у крыс, вызываемые беми-тклом.

2.Изучить динамику изменений содержания продуктов переписного окисления липидов и уровень азотистого обмена в крови больных эпилепсией, получающих бемитил в сравнении с данными показателями у детей, получающих традиционное противоэпилептическое лечение.

3.Провести лечение бемитилом тяжелых форм эпилепсии у детей, резистентных к традиционным противоэпилептическим средствам.

4.Оценить эффективность применения бемитила в комплексном лечении тяжелых форм эпилепсии у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые изучено влияние бемитила на активность эпилелтогенного очага в эксперименте. Разработано экспериментальное и клинико-биохимическое обоснование для применения бемитила, а также оценена его эффективность в комплексном лечении тяжелых форм эпилепсии у детей.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1.Бемитил оказывает угнетающее действие на активность эпи-лептогенного очага в гиппогсалте крыс, созданного с помощью натриевой соли пенициллина.

2.Бемитил подавляет активацию процессов ПОЛ, нормализует азотистый обмен и белковый дисбаланс у детей с эпилепсией.

3.Бемитил является эффективным, патогенетически обоснованным препаратом в комплексном лечении детей с тяжелыми формами эпилепсии, резистентными к известным противоэпилептическим препаратам.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Результаты работы могут использоваться в детских лечебных учреждений неврологического профиля при лечении детей с эпилепсией некурабельной традиционными противоэпилепткческими препаратами.

Разработан новый способ крепления электродов и злектрохими-отродов на черепе животных* и проволочный каркас для фиксации "протакриловой шапочки"**.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных средств" (июнь, 1994 г.), конференции посвященной 30-летию ЦНИЛа СПбГПМА (сентябрь, 1994 г.), Санкт-Петербургском обществе фармакологов (март, 1995 г.), конференции молодых ученых и специалистов СПбГПМА (март, 1995 г.), на VII Съезде неврологов (г.Нижний Новгород, сентябрь, 1995 г.), на I Всероссийском съезде фармакологов (г.Волгоград, октябрь, 1995 г.), на научных заседаниях кафедры нервных болезней (ноябрь 1995 г., май 1996 г.) и кафедры фармакологии (февраль 1994 г.) Педиатрической академии.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Получены удостоверения на 3 рационализаторских предложения.

Получены удостоверения на рационализаторские предложения:

*) N1512 от 18.10.93.

**) N1513 от 18.10.93.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на М-* страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 7 разделов с описанием полученных результатов и их обсуждение, общего заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 99 отечественных и 100 иностранных источников и приложения. Работа иллюстрирована /О таблицами и & рисунками.

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. На первом этапе диссертационного исследования выполнено 66 экспериментов на белых беспородных крысах-самцах, массой 180-200г. Все животные получены из питомника "Рапполово" и в течение не менее 7 дней перед экспериментами их выдерживали в условиях вивария академии.

Биопотенциалы от сенсомоторных областей коры головного мозга крыс отводили с помощью простых биполярных электродов.

Биопотенциалы от дорзальных гиппокампов отв'одили с помощью электрохимиотродов, которые изготовляли по методике, описанной Ю.С.Вородкиным с соавт. (1970) и В.А.Гуселем и А.М.Ротледером (1972) для кроликов.

Злектрохимиотрод и электрод, закрепленные в электрододержа-теле стереотаксического прибора СЭЖ-2, погружали в области СА1-СА4 гиппокампа крысы. Злектрохимиотрод вживляли по координатам атласа Е.Фифкова и Дж.Маршала (1962): АР=+3; 1=2; 11=3,2.

Индифферентным электродом у крыс служила нихромовая проволока, фиксированная за костные гребешки, окаймляющие верхний край

глазницы.

Во время операции крыс наркотизировали введением внутримышечно 0,52 амшазина (7мг/кг) к далее через 15 минут внутрибрю-шиняо вводили 0,7£ раствор тиопенгала натрия (ЗОмг/кг). Наркоз наступал, через 5-7 минут и длился в течении 2-2,5 часов.

Эпилептогенный очаг (30) в левом гиппокамле создавали введением через злектрохимиотрод в эту структуру 0,001 мл (ЮОЕО) раствора натриевой соли пенициллина. Раствор пенициллина готовили на дистиллированной воде ех Ьетроге (температура раствора 37°С).

Эпилептогенный очаг создавали первый раз на 6-7 день после операции. Последующие опыты с созданием 30 в том же левом гиппокамле выполняли на каждом данном зкивотном с интервалом в 3 дня. На одной крысе производили 5-6 опытов, после чего их декапитиро-вади для гистологического контроля положения электрохимиотродов.

Регистрацию ЗЗГ у крыс осуществляли (би- и монополярно) от гиппокампов и сенсомоторной коры на 16-канальном чернильнопииущем электроэнцефалографе "ЭЭГУ-16-0,2" (СКТБ "Биофизприбор"; Санкт-Петербург). Одновременно для подсчета числа электрографических коррелятов припадков (ЭКЮ на протяжении всего опыта осуществляли визуальный контроль ЭЭГ на экране осциллоскопа ЭНО-1, подключенного к выходным клеммам электроэнцефалографа.

В первом опыте за 24 часа до создания 30 и контрольным и подопытным крысам внутрибрюшйнно вводили 1 мл дистиллированной воды. Далее, в левый гиппокамп для проверки проходимости иглы-кано-ли вводили 0,4 мкл дистиллированной воды и затем через 5 минут 1 мкл раствора пенициллина.

Первые эксперименты на контрольных и подопытных крысах показали, какова количественная характеристика ЭО, создаваемого имен-

но у данной крысы в данном гаглокаше. В последующих 4-5 опытах контрольным крысам за 24 часа до введения пенициллина внутрибрю-шинно по-прежнему вводили воду, чтобы определить, как меняется количественная характеристика повторно создаваемого в одной и той же точке 90, а подопытным животным - внутрибршинно вводили беми-тил в дозах 12.5 и 25,0 мг/кт, чтобы изучить его влияние на Э0.

С момента введения пенициллина производили подсчет количества ЭКП за каждые 10 минут наблюдения и числа межприступных эпилептических разрядов (МЭР) за 1 минуту непрерывной записи ЭЭГ в пределах каждого 10-минутного отрезка времени.

Средние цифры количества припадков за 10 минут наблюдения и числа ЮР на ЭЭГ за 1 минуту записи биопотенциалов в 1 опыте у контрольных и подопытных животных принимали за исходные цифры активности ЭО (100%).

Число ЭКП и МЭР, подсчитанное у каждой данной контрольной крысы при 2-6 создании ЭО сопоставляли с такими же результатами 1 опыта на данной крысе, вырадали эти данные в 73, и составляли из них вариационный ряд контрольных данных. Точно также количество ЭКП и МЭР, подсчитанное у каждой подопытной крысы при 2-6 создании ЭО, когда за 24 часа до эпилептизирующего агента вводили внутрибрюшинно бемитил, сопоставляли с результатами 1 опыта на данной крысе, выражали эти данные тоже в %% и составляли из них вариационные ряды данных о влиянии разных доз препарата на активность ЭО.

С предварительным введением бемитила в дозе 12,5 мг/кг выполнено 18 опытов, в дозе 25,0 мг/кг - 24 опыта. На контрольной группе животных 24 опыта (всего 66 экспериментов).

На втором этапе диссертационного исследования за период с

1994 по 1936 год в психоневрологическом отделении СПбГПМА обследовано 32 ребенка с эпилептическими пароксизмами в возрасте от 2 до 15 лет, из них 17 - с эпилепсией и 15 - с эпилептическим синдромом. В контрольную группу включены 9 практически здоровых детей того же возраста.

У всех больных изучались общепринятые биохимические показатели крови (уровень кальция, фосфора, натрия, калия, щелочной фосфатазы, глюкозы), общий анализ мочи. В качестве материала использовались также данные анамнеза, клинического наблюдения, показатели электроэнцефалографии, эхо-энцефалографии, краниографии, офтальмоскопии, компьютерной томографии.

Запись биоэлектрической активности головного мозга проводилась на 16-канальном чернильнопишущем электроэнцэфалографе французской фирмы "Альвар" и 8-канальном немецком приборе "EEG-8111" согласно общепринятой схеме 10-20 с применением биполярного способа отведения в покое и на фоне функциональных проб (фотостимуляция, звук, гипервентиляция). Использовались графитные электроды, фиксируемые на голове резиновыми бинтами. Запись проводили в положении лежа в экранированной камере.

Эхоэнцефалографическое исследование (ЗХОЭГ) проводилось на ЭХО-энцефалографе "ЭХО-И" по общепринятой методике. Во внимание принималось ширина 3 желудочка, боковых желудочков (центральная часть, передние рога), пульсация, асимметрия эхо-сигналов, индекс мозгового плаща.

Компьютерная томография осуществлялась на томографе "Magna-view".

Для выяснения механизма прогивоэпилептического действия бе-митила оценивали показатели уровня перекисного окисления липидов

(ПОЛ) по конечному продукту - малоновому диальдегиду (ОДА) и уровень азотистого обмена по содержанию аммиака и мочевины в крови. Биохимические исследования по указаннш параметрам крови производились у 31 ребенка. Из них 1-ую группу (п=15) составили дети, получавшие несколько месяцев традиционные противозпилептические средства: 8 человек получали-фенобарбитал в дозе Змг/кг и 7 детей - финлепсин в дозе 20 мг/кг. Их объединили в одну группу, т.к. показатели уровня малонового диальдегида, мочевины и аммиака у этих больных в каждом из исследований статистически не отличались. Во 2-ую группу (п=7) включены больные, у которых к базисной терапии (фенобарбитал или финлепсин) добавлен бемитил. Лоза беми-тила составляла 12,5 - 25,0 мг/кг в сутки в течение 10 дней. Все лекарства больные получали через рот. Контрольную группу составили 9-ть здоровых детей, не получавших лекарств.

Исследования биохимических показателей крови производили в день назначения больным бемитила и спустя 10 дней от начала приема препарата. Такая же схема забора крови (с 10-дневным интервалом) была и у детей получающих только фенобарбитал или финлепсин. Кровь брата из локтевой вены до завтрака.

Определение конечного продукта ПОЛ- малонового диальдегида в эритроцитах и плазме крови проводили по методу М.С. Гончаренко й А.М.Латиновой (1985). Концентрацию мочевины в плазме крови оценивали колориметрическим методом с помощью наборов "Лахема", уровень азота аммиака в плазме крови - колориметрическим методом Келлера и соавторов (Тодоров Й., 1968).

Экспериментальные данные, полученные в группах контрольных и подопытных животных обрабатывали непараметрическим методом, используя критерий "и" Вилкоксона-Манна-Уитни .

Статистическая обработка результатов биохимического исследования и оценка достоверности различий в группах детей производилась с использованием критерия Стьюдента (Ь) (Райскина М.Е., Акялене Д., 1989).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Влияние бемитила на экспериментальный эпидептогенный очаг в гиппокампе крыс.

Фоновая биоэлектрическая активность сенсомоторных областей коры головного мозга крыс, находившихся в состоянии покоя, характеризовалась наличием нерегулярных волн частотой 3-6 колебаний в секунду и амплитудой 10-50 мкВ. В отведениях от гиппокампов биоэлектрическая активность была также нерегулярной (3-6 колебаний в секунду, амплитуда 40-130 мкВ).

Введение в левый гиппокамп 1 ыкл раствора, содержащего 100Е0 пенициллина, приводило к немедленно возникающему резкому снижению амплитуды биопотенциалов, которая восстанавливалась через 5-10 минут. На фоне депрессии биоэлектрической активности уже с 1-2 минуты после введения пенициллина начинали появляться, постепенно усиливаясь, МЭР: вначале в отведениях от левого гиппокампа (куда введен антибиотик) , а позже - через 1-3 минуты - в отведениях от коры и правого гиппокампа, сохраняясь на протяжении всего опыта.

Число МЭР на ЭЭГ за 1 минуту записи биопотенциалов в разных опытах колебалась в довольно больших пределах: от 3 до 78. Колебания их числа в течение одного опыта были незначительными. С 80-90 минуты от момента создания очага почти всегда отмечалось снижение частоты единичных МЭР.

На фоне МЭР генерируемых очагом в левом гиппокампе, у крыс с 4-5 минуты от начала опыта возникали припадки. Электрографически каждый припадок состоял из трех фаз: тонической фазы в виде часто повторяющихся двухфазных пиков, клонической фазы, когда разряды следовали группами с возрастающими промежутками между ними, и фазы угасания.

Примерно в 1/3 опытов эпилептическая активность начиналась в левом гишюкампе, т.е. в месте инъекции пенициллина, и коре, а затем распространялась в правый гиппокамп.

Продолжительность припадков в разных опытах и на протяжении одного эксперимента была различной: от 5 секунд до 2,5 минут.

Угасание ЭКП происходило в обратной последовательности, после чего наступало "истощение", характеризующееся депрессией биоэлектрической активности и отсутствием патологических проявлений.

В опытах на контрольной группе крыс произведен подсчет электрографических паттернов патологической эпилептической активности после создания ЭО. Как следует из полученных данных с 40-й до 90-й минуты опыта среднее число МЭР и ЭКП было относительно стабильным, колебаясь в пределах 23-30/мин и 0,15-0,5/10мин соответственно. С 90-й минуты количество МЭР и ЭКП начинало снижаться, а через 120 минут от момента создания очага у большинства крыс припадки прекращались. В связи с этим время эксперимента ограничено 120 минутами. Через 4-5 часов после создания ЭО ни на ЭЭГ, ни в поведении животных нельзя было обнаружить каких-либо эпилептических проявлений.

Результаты подсчета с 0-й по 120-ю минуту опыта среднего количества МЭР на ЭЭГ и ЭКП при 1-ом введении пенициллина в левый гиппокамп (принимаемые за 100£) сравнивали с таковыми при 2-6

инъекциях антибиотика в одну и ту же точку гиппокачпа.

Интенсивность МЭР на ЗЭГ при повторных (2-6) инъекциях пенициллина в один и тот ?ке гиппокамп несколько снижалась, составляя в среднем 93,5%. При этом одновременно интенсивность ЭКП существенно возрастала, составляя в среднем 263,5£.

Результаты опытов с предварительным (за 24 часа до создания эпилептогенного очага) внугрибрюшинным-введением бемитила крысам в дозе 25,0 и 12,5 мг/кг свидетельствуют об угнетающем действии препарата на активность экспериментального эпилептического очага в гиппокампе крыс.

Результаты представленные в таблице N1 свидетельствуют о том, что в дозе 12,5 мг/кг бемитил существенно снижает интенсивность и мезкприступных разрядов и электрографических коррелятов припадков у животных на 81,6% и 86,8% соответственно. В дозе 25 мг/кг эффект от препарата оказался еще более значимым; интенсивность МЭР снизилась на 88,5£, а интенсивность ЭКП на 92,6£.

Таким образом, данные полученные в эксперименте, свидетельствующие о выраженном противоэпилептическом действии бемитила, позволили перейти ко-второму этапу исследования - клинической апробации препарата у больных с эпилептическими пароксизмальными расстройствами сознания резистентных к традиционной противоэпи-лептической терапии.

Таблица N1.

Изменение активности зпилептогенного очага в гиппокампе крыс под влиянием бемитила.

1 (Исследуемое 1 Количество! 1 Интенсивность | 1 Интенсивность |

¡вещество, опытов | межприступных | электрографических |

|вводимое эпилептиформных | коррелятов припад- |

!внутрибрю- разрядов в очаге | ков (при втором-шес-|

|шинно и его (при втором-шес- | том создании очага |

|доза том его создании | в одной и той же |

| (мг/кг) в одной и той же | точке гиппокампа) |

точке гиппокампа)1 |

в %% по отношению к результатам первого)

введения пенициллина в гиппокамп |

|контроль 1

|(дистил-

лированная

|вода) 24 | 93,5 | 263,5 |

| бемитил

1 (12,5) 18 | 18,4* | 13,2* |

1 бемитил

1 (25,0) 1 24 | 1 11,5* | 1 7,4* | •

Примечание: *)- достоверность р<0,01.

Результаты клинической апробации бемитила у больных с эпилептическими пароксивмальными расстройствами сознания.

Апробация препарата проведена у 17 больных в возрасте от 3 до 14 лет с эпилептическими пароксизмальными расстройствами сознания, из них 9 детей наблюдались с диагнозом эпилептический синдром и 8 детей с диагнозом эпилепсия.

В работе использована международная классификация эпилептических припадков (Громов С.А., Лобэин B.C. 1993).

В обследуемой группе детей преобладали генерализованные то-нико-клонические приступы (8 больных), абсансы (4 больных), сложные парциальные (2 больных), полиморфные (2 больных) и простые парциальные приступы (один больной). Давность заболевания колебалась в пределах от 1 до 10 лет. У всех детей заболевание отличалось злокачественным течением. Частота абсансов за 10 дней доходила до 300, тонико-клонических и простых парциальных до 10 и сложных парциальных до 7.

Наследственная отягощенность по эпилепсии выявлена у 4-х больных (во всех случаях были больны родители ребенка).

У 14 из 1? неблагоприятно протекал перинатальный период, что коррелирует с данными литературы о высокой частоте встречаемости перинатальной патологии у детей с эпилептическими пароксизмальными расстройствами сознания по сравнению со здоровыми детьми (Гу-зеваВ.И., 1991).

У всех детей в обследуемой группе на ЭЭГ отмечались различные по степени выраженности диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга органического или смешанного генеза. Пароксизмальная активность регистрировалась преимущественно в виде высокоамплитудных медленных волн, реже проявлялась комплек-

сами пик-волна. В отдельных случаях наблюдалось сочетание данных электрографических паттернов.

Бемитил в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 0,25г применялся после еды в дозе 25,0 мг/кг, т.к. именно при этой дозе, в эксперименте, отмечался более выракенный противоэпилептический эффект. Суточную дозу делили на 2-3 приема. Курс лечения бемити-лом составлял 10 дней. Бемитил сочетался с одним ( фенобарбитал, финлепсин, конвулекс) или двумя (дифенин + антелепсин, депакин + суксилеп, фенобарбитал + конвулекс) базисными антиконвульсантами, недостаточно эффективных в течение нескольких месяцев до приема бемитила.

После проведения курса лечения бемитилом отмечалось уменьшение припадков на 25-50% у 7 больных (41%) (из них у одного ребенка были простые парциальные приступы, у 2-х - абсансы, у 3-х то-нико-кяоническке приступы, у одного - полиморфные приступы), на 50-75% припадки стали реже - у 5-и больных (29%) (из них у 3-х отмечались сложные парциальные припадки, у 2-х - тонико-клоничес-кие приступы), на 75-100% уменьшение припадков отмечено у 2-х больных (12%) (из них у одного - тонике-клонические приступы и еще у одного больного абсансы), в 3-х случаях эффекта от приема препарата не наблюдалось (18%) ( у 1-го больного с полиморфными и у 2-их с тонико-клоническими приступами).

Таким образом, оценка результатов лечения бемитилом показала, что он обладает широким диапазоном противоэпилептического действия. Препарат купирует (или снижает частоту) генерализованных тонико-клснических припадков, абсансов, простых и сложных парциальных припадков в тех случаях когда традиционные противоэ-пилептические средства оказываются неэффективными. В целом эффек-

тивность от лечения отмечена у 14 больных (82%).

Результаты исследований липидного и азотистого обмена у детей, получавших бемитил.

Проведено исследование показателей ПОЛ, содержания аммиака и мочевины в крови больных получавших бемитил. В эту группу включены дети, у которых на фоне приема бемитила отмечался выраженный терапевтический эффект. Следили за изменением показателей малонового диальдегида (конечного продукта перекисного окисления липи-дов), аммиака и мочевины (показатели уровня белково-азотистого обмена). Такой выбор биохимических исследований объясняется тем, что звеньями патогенеза эпилептической активности являются активация процессов ПОЛ и нарушения в белково-азотистом обмене. Бемитил, обладающий антиоксидантным эффектом, усиливая синтез белка и снижая содержание аммиака способен нормализовывать нарушения белково-азотистого обмена и процессов ПОЛ, имеющих место при эпилепсии.

Исследование показателей липидного и азотистого обмена крови проведено у 31 ребенка в возрасте от 2 до 13 лет. Из них 1-ую группу (п=15) составили дети с различными формами эпилептических припадков в течение нескольких месяцев получающие традиционные противоэпилептические средства: фенобарбитал в дозе Змг/кг - 8 человек и финлепсин в дозе'20 мг/кг - 7 человек. Во 2-ую группу (п=?) включены больные, у которых к базисной терапии (фенобарбитал или финлепсин) добавлен, бемитил и на фоне его приема отмечался выраженный терапевтический эффект. Контрольную группу составили 9 здоровых детей.

Данные представленные в таблице N2 свидетельствуют о том,

что исходное содержание мочевины и аммиака в 1-й и 2-ой группах повышено статистически недостоверно по сравнению с контрольной группой. Исходные показатели уровня мочевины составили в 1-ой группе - 7,1+1,6 толь/л (123%, 1=2,23), во 2-ой группе 6,7+1,28 ммоль/л (116%, 1=1,3), а аммиака в 1-ой группе - 29,21+9,2 мкмоль/л (110%, 1=0,88), а во 2-ой группе - 31,59+10,46 мкмоль/л (119%, й=1,08). Через 10 дней показатели содержания мочевины и аммиака в 1-й группе незначительно снизились по сравнению с исходными цифрами, составив 6,0+1,82 ммоль/л (96%, t=l,34) и 27,15+7,19 мкмоль/л (93%,Ы0,58) соответственно. Во 2-й группе концентрация мочевины и аммиака в плазме крови была достоверно низке, чем до начала лечения бемитилом, составив 3,76+0,96 ммоль/л (56%, 1=3,92) и 18,17+2,02мкмоль/л (58%, 1=3,12), соответственно.

Исходя из полученных данных, можно прийти к заключению, что бемитил, в отличие от таких прогивозпилептических препаратов как фенобарбитал и финлепсин, оказывает заметное влияние на уровень аммиака и мочевины. На фоне его приема происходит снижение данных показателей в крови. Подобное влияние бемитила на азотистый обмен, вероятно, связано со способностью препарата снижать уровень окислительного деэаминирования аминокислот и деэаминирования ни-котинамиддинуклиогида (НАД), тем самым вмешиваться в основные звенья обмена аммиака в мозговой ткани. В силу высказанного предположения можно думать, что- в результате этого аминокислоты в большей мере используются на синтез белка, нормализуя обменные процессы в нейронах. Снижение деэаминирования НАД сохраняет его пул для осуществления окислительно-восстановительных процессов, тем самым предотвращая развитие тканевой гипоксии. Уменьшение активности процессов деэаминирования может касаться и превращения

АМФ в АТФ, этим самым создаются условия для восполнения энергетических ресурсов клеток.

Таблица N2.

Влияние бемитила, фенобарбитала и финлепсина на показатели уровня мочевины и аммиака в крови детей больных эпилепсией.

i | Группы 1 I Мочевина | (ммоль/л) 1 1 I Аммиак | | (мкмоль/л) |

| Исходный | уровень 1 | После I лечения 1 1 1 1 Исходный | После | I уровень | лечения [ 1 1 1

|Контрольная ¡5,76+0,66 | i 1 1 126,41+5,96 | - | 1 1 1

I 1-ая 17,10+1,60 16,00+1,82 1 1 1 129,21+9,20 127,15+7,19 | 1 1 1

| 2-ая 1 ¡6,70+1,28 1 |3,76+0,96* 1 1 1 1 |31,59+10,46|18,17+2,02*1 1 1 1

Примечание; *)- достоверность р<0,05.

Исходный уровень мочевины и аммиака в 1-ой и 2-ой группах сравнивали с показателем в контрольной группе.

Спустя 10 дней уровень мочевины в 1-ой и 2-ой группах сравнивали с исходным уровнем мочевины в данных группах.

Результаты определения уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ) по конечному продукту - малоновому диальдегиду (ЩА) преде-

тавлены в таблице N3.

Таблица N3.

Влияние бемктила, фенобарбитала и финлепсина на уровень малонового диальдегида в плазме крови детей больных эпилепсией.

г | Группы Малоновый диальдегид в зритроитах (мкмоль/л) 1 1 Малоновый диальдегид | в плазме | (мкмоль/л) |

1 Исходный | После уровень | лечения 1 1 ! Исходный | После | уровень | лечения | 1 |

|Контрольная 1 1,58+0,96 | 1 1 1 0,045+0,02 | - | 1 |

| 1-ая 1 3,53+1,53*12,91+0,98 1 1 1 0,11+0,04* 10,077+0,02 | 1 |

I 2-ая 1_.............. 1 3,34+1,13*|1,57+0,61* | 1 1 0,029+0,04 *10,043+0,02*| 1 , „ 1 1

Примечание: *)- достоверность р<0,05.

Исходный уровень малонового диальдегида в эритроцитах и в плазме в 1-ой и 2-ой группах сравнивали с показателем в контрольной группе. Спустя 10 дней уровень малонового диальдегида в 1-ой и 2-ой группах сравнивали с исходным уровнем малонового диальдегида в данных группах.

Таким образом, исходный уровень ВДА в 1-й и 2-ой группах в эритроцитах и плазме крови достоверно выше (р<0,05), чем в контрольной группе. Это согласуется с данными литературы, свидетельствующими о том, что при эпилептической активности происходит активация процессов ПОЛ (Крькановский Г.Н. и др., 1984, 1989, 1993; Коровин A.M., и др., 1991).

В 1-ой группе уровень МДА в эритроцитах составил 3,53+1,53 мкмоль/л (223%, t-2,75), а в плазме - 0,11+0,04'мкмоль/л (244%, t=4,64). Во 2-ой группе в эритроцитах - 3,34+1,13 мкмоль/л (211%, t=2,51), в плазме - 0,099+0,04 мкмоль/л (220%, t=2,7). Через 10 дней уровень МДА в 1-й группе по сравнению с исходными цифрами снизился всего до 2,91+0,98 мкмоль/л (92%, t=l,03) в эритроцитах и до 0,077+0,02 мкмоль/л (79%, t=l,42) в плазме крови. Во 2-й группе отмечалось статистически значимое снижение данного показателя - до 1,57+0,61 мкмоль/л (47%, t=2,76) в эритроцитах и до 0,043+0,02 мкмоль/л (43%, t=2,95) в плазме крови.

Антиоксидантный эффект бемитила, связан с усилением синтеза антиоксидантных ферментов (Смирнов A.B., 1994), следствием чего является снижение содержания малонового диальдегида, т.е. происходит нормализация процессов ПОЛ. Нормализация процессов ПОЛ сохраняет функциональную способность митохондриальных и клеточных мембран, предотвращает ионный дисбаланс.

Таким образом, бемитил, включенный в комплексную противоэпи-лептическую терапию нормализует азотистый обмен и процессы пере-кисного окисления липидов, тем самым оказывая позитивное влияние на некоторые ключевые звенья патогенеза эпилепсии. Использование данного препарата может стать ценным, патогенетически обоснованным дополнением к противоэпилептической терапии.

Полученные результаты открывают возможность поиска новой группы противоэпилептических препаратов обладающих аналогичным с бемитилом механизмом действия.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые в эксперименте показало, что актопротектор беми-тил подавляет активность эпилептического очага вызванного введением натриевой соли пенициллина в г штоками крыс: снижает частоту мелприступных эпилептиформных разрядов и электрографических коррелятов припадков.

2. Еемитил оказывает позитивное влияние на белково-азотистый обмен снижая уровень свободного аммиака и мочевины в крови больных эпилепсией.

3. Бемитил, обладающий антиоксидангным эффектом, статистически достоверно снижает уровень одного из продуктов ПОЛ - малонового диальдегида у детей с тяжелыми формами эпилепсии.

4.Выявлена прямая корреляция между противоэпилептическим действием бемитила и нормализацией процессов на молекулярном уровне (по показателям липидного и азотистого обмена).

5. Бемигил в комплексе с базовыми противоэпилептическими препаратами уменьшает число больших судорожных припадков, абсан-сов и парциальных приступов у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

В качестве дополнительного средства в комплексном лечении тяжелых форм эпилепсии у детей рекомендуется использовать беми-тил, который способствует урежению всех видов припадков и не имеет побочных эффектов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Новый подход к лечению эпилепсии. // Тез. докл. Научной практической конференции посвященной 30-летию работы ЦНИЛа СПбГША - Санкт-Петербург, 1994. - с.52. (соавт. И.Б.Михайлов,

B.И.Гузева).

2. Экспериментальные и клинические данные о применении бемити-ла при эпилепсии // Матер. Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных средств" - Санкт-Петербург, 1994.-

C.106 (соавт. И.Б.Михайлов, В.И.Гузева)

3. Изменение активности эпилептогенното очага в гиппокампе крыс под влиянием бемигила // Экспериментальная и клиническая фармакология - 1995. - т.58. - N4. - С.12-13. (соавт. И.Б.Михайлов, В.И.Гузева).

4. Поиск новых патогенетически обоснованных противоэпилепти-ческих препаратов // Тез. докл. 1-ого Съезда Российского научного общества фармакологов "Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств" - Волгоград, 1995. - С.286. (соавт. И.Б.Михайлов, В.И.Гузева, Н.В.Мельникова).

5. Некоторые показатели перекисного окисления липидов и азотистого обмена при эпилепсии // Тез. докл. конференции молодых физиологов и биохимиков России "Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций" - Санкт-Петербург, 1995. - 0.18. (соавт. О.Б.Башарина, Н.А.Чайка).

6. Нормализация энергетического обмена и метаболизма мозговой ткани - важный фактор при лечении эпилепсии // Матер. VII Съезда неврологов - г.Нижний Новгород, 1995. - С.416 (соавт. В.И.Гузева, И.Б.Михайлов).

1ШОНТКОВСКАЯ М. Б.

Планирование объема оперативного вмешательства при злокачественных опухолях околоносовых пазух на оснопатш комплекса днал юстических мероприятий.

Аннотация 14.01.18- болезни ухе. горла и коса КиевскиА научно - нсследовптельсмiii институт отоларингологии т. проф. А.И. Коломнйченко Клев, 1995

Обследованию подвергнуты 150 пациентов с воспалительными, невоспалитеяьными я опухолевыми поражениями полости носа и охолоиоеовых пазух.. При диагностике опухолевых. поражений околоносовых пазух чувствительность КРТ составила ,

специфичность 80%, для МРТ - • 82,5% и 33,3® « соответственно . Установлено также, что при определяют! степени ' распросгрласнпя злокачественной опухоли с использованием контрастного усилсиия изображения чувств/ггельность КРТ составила 32'/о , специфичность SO0/» , да МРТ - 85% н 84?'» соответеасшю. Диагностический алгоритм с использованием КРТ и МРТ позволяет •дифференцировать воспалительные , ксвоспааигкаиые ч опухолевые поражения , . Выбор последовательности . использованных способов диагностики определяется дохшшрующей клюшчсскоЛ симптоматикой. При операционном вмешательстве в 92Vo . случаев получега.гс данные о распространении опухоли , определении« посредством одновременного использования КРТ н МРТ, подтверждакгсея.

' Ключевые слова: опухоли, диагностика, оперативное лечение.

FIONTKOVSKAYA M. B,

Planning of Surgical intervention volume in the cases of malignant tumours. in the paranasal sinuses on th« basic of complex diagnostics ways. .

Summary

14,01,18- ear, throat and diseases The Kiev Research Institute of Otolaryngol«? named after Prof. A. I. Kolomiychenko • Kiev, .1995

150 patient were researched and were found sick of inflammatory, unflammatory tumours in the cavity • and • paranasal sinuses. !n the time of diagnostics tumours affeection of sensitive paranasal sinuses ( XRCT) make up 67%, specific -82%, (MRT) - 83% & 81% correspondingly. In the time of diagnostics prevalence malignant tumours of sensitive paranasal sinuses (XRCT) with contrasts make up 92%, specific - 86%, MRT - 89% & 88% correspondingly. Diagnostics algoritm on the clinical investigation of XRCT & MRT allow differentiate inflammatory, unflammatory and tumours process. Dominating clinical symptoms . determined sequence diagnostics' ways. Operation confirmation that combined used XRTC & MRT determinated contour prevalence of tumcur make up 92%.

Key,words: tumours, dwgncsiica, ^urftcs! tressmsra

Щцписано до друку 01.02^96. Формат 6Cbt84/I6.IIanip гаэетниЯ. Друк офсетний. 1,16 ум.друк.арк.' 1,25 облгвид.арк. Тираж -100 прим. Замовлення

Одеський державннй полггехигчний уихверситет, .270044, Одеса, пр. Шевчекха, I. :