Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование метода лечения больных гонореей бицилинами в сочетании с ферментными препаратами и лазиксом

РГБ ОД

' ' " 1*ШИСТЕРСТЕО даШШШЕШЙ РОСОШШ ЩЕРАЩИ

ЦЕНТРАЛЬНЫ:-! ЯАУЧНО-ИССШОМГЕЛЬСШ ШНО-ВЕШШОГИЧЕСКИй . ИНСТИТУТ

На правах рукописи

АЙВАЗЯН Рубен Вачаканович

КШШа-ЗКСЛЕНШЕНГШНОЕ ОБОСНОВАНИЕ 'МОДА ЛЕЧЕНИЯ БО.ПШ1 ГОНОРЕЕЙ ШЩШШ В СОЧЕТАНИИ С ФЕИШНГНВД ЛЕЕЖРАТАМЙ И ДАЗИКСОй.

С 14.00.II - Ксшше н рснеричэские болезни )

Автореферат диссертации на соискание ученой степени каздвдата медвдзщганх наук

Москва 1ЭЭЗ

Работа выполнена в Центральном научно-цссяедсвательском ксоно-ЕенерадогЕческом вястатуте Министерства здравоохранения Российской зедерацал.

Научные руководители:

Доктор шдщанских наук, профессор

К.К.ьориселно

Доктор медицинских наук,црофессор

B.Н.Ведкоаа

Официальные огшонйнты:

Доктор медицинских наук,профессор

М.МЛасильев

Кандидат медицинских наук

C.И.Зндра

Ведущее учреждение: Московская медицинская Акэдешя вмени ' II .¡¿.Сеченова.

Залита состоится ¿¿^¿^¿¿^ 1993 года в час. на заседанш Специализированного совета Д.0'74.10.01 прн Центральном научно-исследовательском кстао-венерологетескоы институте Ыаннстерсета здрав сохранения РФ по адресу: 107076, Москва, ул.Короденко.З.

С диссертацией шьно ознакомиться в библиотеке Центрального наутшо-исслгдовательского кокно-венеродогиче ского института МЗ Рй.

Автореферат разослан 1993 г.

Ученый секретарь СпецЕализгровгнного совета кандидат медицинских наук

Н.К.Иванова

3.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболеваемость гонореей является одной из актуальных медико-социальных проблем, что обусловлено широким ее распространением, серьезными о сл синениями и не всегда эффективным лечением ( Тесалова ОЛ., Новикова Н.Ф.Д986; Овчинников Н.Ы. и соавт.,1987; Мавров К.К.Д989; Борисенко К.Х.Д9Э0; Скрипкин Ю.К. и соавт.,1390 ).

В настоящее время для лечения гонококковой инфекции широко применяются самые различные антибактериальные средства ( пенициллина, цефалоспорины, тетрациклины, шкролиды, аминогликоззды, лззо-дацетины, рифаишщикы, фторхинадоны и другие). Каждый из перечисленных классов антибиотиков имеет свои преимущества и недостатки. Б современных услозилх, учитывая сложившуюся ситуацию, предпочтение отдается препарата«, обладающим наиболее широким, спектром действия, наименьшим токсическим влиянием на -какроорганнзм, а также, что немаловажно, доступностью и относительной дешеЕизной.

'Учитывая, последнее, наиболее употребительными препаратами для лечения болышх гонореей остается антнбиотики данициллинового ряда.

Вместе с тем, обращает на себя внимание значительное увеличение дозы пенщядвша при лечении гонореи. Если б перше года прже-нения курсовая доза составляла 150-200000 то в последние годы доза пенициллина, обеспечивающая успех в лечекни увеличилась в 1020 раз ( Степаненко В.К. и соавт.,1989).

Считается, что случаи недостаточной эффективности лечения гонореи пенициллином связаны с образованием различных, устойчивых к нему форм гонококка., в частности ь - форм, возникновении которых способствует низкие разовые дозы антибиотика яри его дробном введении.

Дошлет усовершенствовать лечение гонореи путем простого увеличения дозы пенициллина не хашш широкого применения, особенно в а?5булаторннх условиях, так как период пребывания водорастзорачсго пенициллина в организме кратковременный, что требует многоразового вв&Лёнкя препарата в ггечеше сухох ( МавроьИ.й., 1384; Машковский М. Д., 1990). С этой точки зрения оптгмаяьшм является использование прешонггрованяых препаратов пенэдаллшг, з частности бициллинов. А.А.Скуратович и соавт. (1981) показали целесообразность и эффективность однократного введения бициллина-3 ь дезе 2400000 35. Несмотря на то, что препараты этой группы не эффективны в отношении хлаыадийной и уреадлазмеиной инфекций, которые сопутствуют гонорее

а относительно высокой проценте случаеи ( Скришин Ю.К. и соавт., 1985; Овчинников Н.М., Делекторскай В.В., 1986; Машкиллейсон А.Л., Гомберг М.А. ,1938; Бака.дова Л.А.,1992 ).

Предпосылкой к лечешш гонореи более совершенствованными уко-роченныш методами с применением бициллинов, с последующим долечиванием сопутствующей инфекции, были следующие факторы:

а) необходимость срочной санации очага гонорейной инфекции с момента установления диагноза гонореи,

ti) трудности лабораторной диагностики хламидиоза при остром течении гонореи в связи с наличием большого количества гнойного отделяемого из уретры и цервикального канала,

в) отсутствие возможности достоверной диагностики хламидиоза и урзадлаздаза в ргаяие сроки, в связи с недостаточной инстру- . ментальной оснащенности) во многих диспансерах городов России,

г) трудности, связанные с относительной длительностью лабораторной диагностики; например, исследование на уреаялазда- от 3 до 5 дней.

< За рубежом с целью увеличения концентрации антибиотика в биологических.хвдкостях и тканях макроорганизма используют ингибитор почечной экскреции антибиотика - пробенецид, который увеличивает насыщенность его в крови в 3-12 раз при комбинированном применении С Willcox R.R., 1970 Kords on A.K. et al., ШТ ).

В связи с этим однократное введение больших доз препаратов пенициллина в комплексе с пробенецидом получило широкое распространение и рекомендовано ВОЗ (Gray Н.С.Р. et al., 1970; Hilton A.b., 1974; Petaoldt В., 1974; 2aylox R.X., Seth A.O., 1975; Adaaa; H^G., Turóte K., Holes- K.E.,1975! Egaily S.A.. et ta., 1978; ТеегатеЬа M., Suraalpfalpula A., Uatt Е.,1983,- Horneo? Т., Barr J.,1933).

Отечественная прошшкнность не производит лробенецвд, этот препарат является труднодоступным для наших клиник и широких слоев населения.

Аналогичной пробенеддду способностью увеличивать концентрацию-антибиотика в сиворонке крови обладают лекарственна^ средства из группы диуретиков, ферментов, вЕташнов, сульфашшамадоз л другие ( Соболев В .Р. и соавт. ,1967; Гейтшн И.Я. и соавт.,1972; Климова Е.А. и соавт.,1982; Бедноза В.Н. и соавт.,1988,1989;Теаза-reau D.S. et al.,1970; Karagsorgion G.C» e± al., 1980; Gon B.T.at al., 1984, и другие J. С учетом выше сказанного актуальна дроблена подбора доступных препаратов, повышающих концентрацию антибиотика в крови больных гонореей при-их введении с бициллином, что способ-

ствует повышению терапевтического эффекта в целом»

Цель исследования. Разработка комплексного укороченного патогенетически обоснованного метода лечения неослакневной урогениталь-ной гонореи ыукчин а женщин.

задтгс W^OTH.

1. Изучить экспериментально на кроликах фармакокинетику бициллинов -1,3,5 изолированно и в сочетании со способными повышать концентрацию антибиотика в крови препаратами.

2. Изучать при исследовании больных гонореей фармакокинетику бищшгана-3, вводимого комплексно с препаратами, повышающими максимально концентрацию антибиотика в сыворотке крови экспериментальных животных»

3. Изучить бактерицидную активность " in vitro " новых про-теолитнческих ферментов микробного происхождения- каталитина и террадеказы.

4. Разработать методики леченая неослсашенной урогенитальной гонореи бициллинам в сочетании с ферментными препаратами и дазик-сом.

Научная новизна и нениость работы,

1. Разработан и внедрен в практику здравоохранения новый высокоэффективный комплексный метод лечения неослсашенной урогенитальной гонореи бицшишном-З в сочетании с хкмотридсияом и лазик-сом при острой и подострой ее формах и дополнительно местно ката-литином при торпадной и хронической ее формах.

2. Впервые экапериментально на кроликах установлено повышающее влияние яробенэцща, хамотрипсина, лазнкса и катали тина на •концентрацию пенициллина в сыворотке крови при совместном их введении с бициллинами. Показано, что бищшин-3 при комплексном применении обеспечивает наиболее высокий подаем концентрации антибиотика в крови.

3. Впервые при исследовании больных гонореей показано повышающее влияние химотрипсина и лазикса на концентрацию пенициллина в сызоротке крови в перше сутки после их сочетавшего применения с бициллином-3.

4. Установлена бактерицидная активность катзггтина "in vitro n на гонококки ( в количестве 0,05 ПЕ в ОД ш физраствора), стафи -лококки и стрептококки ( в количестве 0,5 ПЕ в 0,1 мл физраствора).

Внедрение- получениях результатов. Ученым Сазетом ЦКВК МЗ РФ утверкден инфорьвционный лист " Новая укороченная методика кошшек-сного лечения бициллином больных иеослс&ненной урсгенктальной гоно-

реей" (1993).

Метода лечения неосложненной урогенитальной гонореи бициллином, ферментативными препаратами и лазиксои внедрены в практику Городской клинической больницы £ 14 т. В.Г.Короленко ГУЗГа и ее филиала, КВД 1£ 8,24,25 г.Ыосквы.

АйроДшйя.ра^озд»

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- IX Всесоюном съезде дерматовенерологов 24-27 сентября 1991г. в г.Алма-Ата;

- заседании серологической группы Московского научного общества дерматовенерологов 19 марта 1992 г., г.Москва;

- научной конференции ЦКШ ЫЗ РФ, кафедры кожных и венерических болезней Российского государственного медицинского университета -им. Н.И.Шрогова ЫЗ РФ 30 апреля 1993 г., г.Москва.

Цубликадии. Яо теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит да введения, обзора литерагург, 4 глав собственных исследований, • заключения, выводов и указателя литературы

Работа иллюстрирована 41 таблицами и 2 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

jviareриалы и метода исследования.

Работа проведена в течение б дет (1987-1993 ), состоит из экспериментальной и клинической частей.

Экспериментальная работа проведена на 285 крошках.

Животным вводили бициллины -1,3,5 изолированно и в сочетании с различными препаратами, способными повышать концентрацию антибиотика в крови.

Через 1,3,24,48,"52 часа после введения лекарственных средств осуществлялся забор крови из ушной вены для определения концентрации пенициллина в ней.

Определение концентрации антибиотика в крови проводилось модификацией метода диффузии в агар, разработанной и апробированной в отделе микробиологии ЦЕШ Минздрава РФ.

Клиническая работа проведена при обследовании и лечении 154 больных ( 120 муачин а 34 женщины) с различными формами неоо-ложненной урогенитальной гонореи. 124 больных при комплексном лечении получали бицюшш-З; 30 больных - бнцшшш-1.

В клинике также проводилось изучение фармакокинетики биаил-лина-3 изолированно и в сочетании с хамотрипсином и лазиксом при исследовании 30 больных.

У 20 мужчин с острой и подострой фордами гонореи осуществлялось почасовое исследование материала из уретры на время исчезновения гонококка а изменения его морфологических и тинкоториальных свойств.

При поступлении больных в стационар или амбулаторно выявляли яалобы, собирали анамнез с указанием на перенесенные венерические заболевания, характер половой жизни. Выяснялась длительность заболевания, наличие соматической отягощенносги, принимались во внимание обстоятельства, при которых была выявлена гонорея.

При клиническом обследовании мул чин обращали внимание на состояние наружных половых органов, губок уретра, парауретральных ходов, количество и качество выделений из- мочеиспускательного канала". Пальпаторно обследовали наличие уплотнений по ходу уретры,состояние органов мошонки, предстательной аелезн к семенных пузырьков. По показаниям производили уретроскопию.

Исследование мочеполовых органов у женщин осуществляли как при использовании зеркала Куско, так и пальпаторно. Изучали состояние половых губ уретры, влагалища, матки, ее придатков и добавочных желез.

При лабораторном обследовании использовали бактериоскопичео-кий и бактериологический метода диагностики гонореи и трихомониаза. Хламидии выявляли с помощь» иымунофлорресцентного метода .определения хламидийного антигена с применением моноклональкых антител в прямом тесте ( Chlшпyset---фирма " Орион", Финляндия ). Диагностику уреашазмоза осуществляли с помощью соответствующих жидких сред.

Результаты проведениих исследований и их обсуждение.

• В различных областях медицины разработке методов лечения больных с использованием лротивошкробных средств, как правило, предшествует .изучение их концентрации в крова, органах и тканях экспериментальных, животных, поскольку уровень концентрации прета-рата в биологических еидкостях и тканях в известной «епеня определяет его лечебное действие ( Ермольева З.Ь.,1965).

Анализируя экспериментальный материал, ксашо сказать, что из проверенных нами препаратов ( лизоцим, пробенецид, химотрипсин, лазикс, никотинамвд, сульфален-меглюшд, рифакшзцин) наиболее высо-

кий подъем концентрации пенициллина в сыворотке крови в первые сутки ( особенно в перше часы) после введения бициллинов 1,3,5 отмечается щи использовании цробенецида, иаютринсина и лазикса, который подтверждается и в клинике. Такяе установлено, что максимальная концентрация антибиотика через I и 3 часа после введения антибиотика достигается, при использовании бшдашша-З ( 25 и 6 ), шишшльная - бицшшша-1 ( 0,9 и 0,85 тх/т). При введении бвдиллина-5 в той-яе дозе уровень концентрации через I и 3 часа составили 3,7 2 2,5 мед/ыд соответственно.

Следовательно наиболее высокий уровень концентрации пенициллина в сыворотке крови в первые чаш отмечается при введении би-циллина-3, что играет важную роль для подавления гонококковой инфекции, особенно 1 - форы, наиболее устойчивых к антибиотикам.

Исходя из вышеизложенного. наиболее эффективным бициллином является бицюшш-3, а доступными препаратами, максимально повышающими его концентрацию в крови - химотрипсин и.лазикс.

Впервые ваш с целью изучения фаршкокинетики бициллина-3 в эксперименте применено внутридашечное использование нового ферментативного препарата для наружного применения - каталитина. Установлено, что сочетание фермента сбнцшшшом-З приводит к повышению концентрации антибиотика в сыворотка крови кроликов в первые часы после введения. препаратов по сравнению с концентрацией пенициллина в крови животных контрольной группы.

Наш также впервые изучена бактерицидная активность каталитина и тердедеказы в отношении гонококка и сопутствующей ему флоры " 1л уЗДхо ".3 результате проведенных исследований установлено бактерицидное действие каталитина на гонококк, стрептококк и стафилококк при наличии фермента в количестве 0,05 Ш в Од мл физраствора для гонококка и 0,5 ДО - для стафилококков и

стрептококков и отсутствие бактерицидного эффекта у терридеказы в проверенных нами концентрациях.

Исходя жз данных, полученных нами при изучении концентрации пенициллина в сыворотке крови в эксперименте и клинике, основными из которых являются увеличение концентрации пенициллина в сыворотке крови в первые сутки от начала терапии при использовав нш бициллина, хамотрипсина и лазикса„ а также бактерицидное действие каталитина на гонококк, стафилококки и стрептококки, наш бшш разработаны схемы лечения больных с неослозгненной уро-генитальной гонореей бицшшшом-3 в дозе 2,4 шш Щ внутридашечно

э.

по 1,2 юн. БД в каждую ягодицу при одновременном введении химотрипсина 10 мг в/м и лазикса 20 иг ( 2 мл) в/м на фоне десенсибилизирующей терапии. С использованием данной методики лечили больных с острой и подострой формами заболевания. Яри лечении торпедной и хронической неослогненной урогештальной гонореи вводили бициллин в дозе 1,2 млн БД в течение 4 дней X раз в сутки. Параллельно с бициллином все бальные получали хиыотрипсин Ю мг I раз в сутки в течение 4 дней и лазикс по 2 ил I раз в сутки в I и 3 дни лечения, а также проводилась местная терапия у женщин цротегентнновой мазью или каталгти -ном, у мужчин - каталипшои. Местное лечение проводилось. в течение 4 дней ж параллельно с антибиотикотерахией.

Под нашим наблюдением и лечением находились 154 больных с различными формами неосложненной урогеаиальной гонореи ( 120 мужчин и 34 женщины ). Обследуемые больные были в воз -расте от 14 до 51 года. Преобладавшее нх число ( 59,27) падало на возраст 20-29 лег у мужчин в до 20 лет у женщин. Два и более раза болела гонореей почти четверть пролеченных больных. Среди пациентов холостяки составляли 74,7?, разведенными бклв-13%, женатые - 12,2%.. Инкубационный период колебался у них от 3 дней до I месяца, во большинство цужчин первые проявления заболевания отметили в пределах 4-7 дней. 7 женщин инкубационный период не был установлен у 14 из 34. Это в определенной степени обусловлено субъективно малосимтгомннм и асиип-томным течением заболевания у них. 7 большинства мужчин (73,3?) гонорея была выявлена после самостоятельного обращения в КОД, в то время как 67,б£ больных женщин вызваны в лечебное учреждение как предполагаешй контакт с больным гонореей, либо источник заражения, либо выявлена гонорея при профилактической медицинском осмотре.

Клинические проявления острой гонорейной инфекции при лечении больных бицюшщок-З в коиЗинации с химотрипсяном и лазихсом исчезали," как правило, быстрее го сравнению с пациентами контрольной группы, которым вводили один антибиотик в той же дозировке. Боли и резь при ыочеисцускании у большинства больных прекращались через 1-2 суток, после начала лечения, гиперемия губок уретры и отечность стихали в те же сроки, гнойные выделения из нее исчезали на I-4-й день, просветление мочи наступало на 2-6-й день, что на 1-2 дня быстрее,

чем у больных контрольной группы.

При проведения бактерпоскопического почасового исследования отделяемого уретрн у 20 больных с острой и подострой гонореей посае леченая бшдшшном-3 изолированно и в сочетании с хвмотрипсином и лазиксом, установлено более быстрое исчезновение гонококка у бальных, .получавших Сицшшш в комбинации с химотрипсином и лазиксом. Морфологические и тинкториальные свойства гонококка изменялись уже через 2-3 часа после начала терапии и заключались в появлении нетипично окрашенных по Гра-му округлых форм.

Для сравнительной оценки терапевтической эффективности каталитнна при торпидной и хронической гонорее провещали наблюдение за двумя контрольными группами больных. Шциентки первой группы помимо бициллина, химотрипсина и лазикса местно применяли протегентинову» мазь; пациентам второй группы лечение проводили без местной терапии. Установлено, что использование каталитнна у женщин приводит к более быстрому стиханию воспалительного процесса и регрессу эрозии шейки матки и исчезновению лейкоцитоза в отделяемом цервикального канала, у мутят - более быстрому исчезновении субъективных ( резь, жжение уретрн) и объективных ( гиперемия губок уретры, выделения из нее ) проявлений.

При сравнительной уретроскопии отмечался регресс инфильтратов уретры к 10 дню после лечения у всех больных, получавших каталитин, тогда как у пациентов контрольной группы инфильтраты и лейкоцитоз сохранялись в двух случаях.

После окончания лечения по предложенной методике рецидив отмечался в 3 случаях, что. составляет 2,4?.

У 29 больных ( 23,4$) отмечались постгонорейные воспалительные явления в виде уретрита (62,1$), эвдоцйзвдкта (20,7$) и эрозии шейки матки (17,2$). Из этих 29 больных с постгонорейными воспагатальвыда явлениям, 27 пациентов обследованы на наличие хлакидайзой, уреаплазменной и трихомонацной инфекций. Выявлена у 3 (ИДя) урвадлазменная, у 13 зиамвдийная <48,1%), у 2 ' хгажЕийно-уреашшзменяая, у Г (3,7$) трихомо-

яадкая инфекции. У 10 (34,5$) установить специфический этиологический агент не удалось, у 9 пацпентоЕ обнаружен катаральный арсстатгт. Беем больны;»! назначена адекватная иле общепринятая терапия с учетом этиологического фактора с полонительнкм оффэк-

ТОМ.

Учитывая возмсиность отсутствия в аптечной сета йицшиш-на-3, наш при гонорее исследован бициллин-1.

' Проведено лечение 30 «Зольных с острой и подострой веослш-ненной урогенитальной гонореей бициллином-!, хкмотрипсинои и лазиксом в тех ге дозах.

После окончания лечения больных до данной методике рецидив отмечался в 2 случаях, что составляет 6,7£. Постгонорейные воспалительны ь""явления установлены у 9 больных.

Таким образом, этиологическая излеченность неослоаненной урогенитальной гонореи по указанной методике с применением бициллина-! составила 93,3л, что на 4,32 нике, чей при исполь-зованЕи бвдшшша-З в той'ае дозе. Это объясняется более высоким содержанием пенициллина в снворотке крови больных в первые часы после введения антибиотика ори использовании бицшишна-3.

Полученные данные указывают на возможность использования бицшшша-1 при укороченных методах лечения неослохненной урогенитальной гонореи, однако лучше результата дает применение бицйллина-3.

ВЫВОДЫ.

1. Разработан и внедрен в практику высокоэффективный

( этиологическая излеченность 97, &$) укороченный метод лечения неослоянеяшх острых д подострих форм урогенитальной гонореи, основанный на однократной применении бициллина-3 в дозе 2,4 шш БД в комплексе с парентеральным введением химотрипсина (10 мг) и лазикса (20 мг ). При торпидной и хронической гонорее -бициллин-3 вводится в дозе 1,2 млн ДЦ I раз в сутки в течение 4 дней в комплексе с хамогриясином по 10 мг ежедневно в течение 4 дней и лазиксом по 20 мг в I и 3 сутки.

2. Впервые при изучении фардакокинетики бициллинов в эксперименте на 285 кроликах и при обследовавши ЭЭ больных гонореей установлено, что пробенецид, хиыотрипсин а лазикс является наиболее активными препаратами из изученных ( яикоти-намид, лдзоцим, сульфалеа-меглЕмин, ¿яфг i-шцин), способствующих повышении концентрации пенициллина в скворотке крови з первые сутки после их введения. Бицилшш-3 в первые сутки обеспечивает наиболее высокий уровень концентрации пенициллина

в крови по сравнению с бициллинами-1 и -5 ( 25; 0,9; 3,7 шсг/мд соответственно ).

3. Установлена целесообразность применения протеазн микробного происхождения - каталитина - для местного лечения в виде тампонада влагалида у генщин и инстиляции у лужчш торпвд-ной и фонической неослогненной урогенитальной гонореи в сочетании с бициллином, что позволяет снизить частоту остаточных воспалительных явлений до 9,2?.

4. Впервые установлено " лн витро " наличие бактерицидной активности каталитина на гонококк ( в количестве 0,5 ОБ в

ОД из физраствора), экспериментально показано, что ему татае црисуие свойство повышать концентрацию пенициллина в сыворотке .крова в первые сутки после его сочетанвого парентерального . применения с бициллином-3.

СПИСОК 0ШЕЛШ)ЕАЫНЫ2 РАБОТ Ш ИМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Изучение йарщкокинвгического возаимодействия бицидли-ва-1 с сзшфаленмеглюданом и пробенецвдом в условиях эксперимента // Тез .докл.IX Всесовзн. съезда дермато-венерологов,-Алш-Ата.-.1991.- С.16. - ( в соавт.)..

2. Фаргакокинетика пенициллина в эксперименте при изучении содей бензилпенищшшна и бициллинов, вводимых изолированно и в сочетании с хацотриясином и лазиксоц // Вестник дерматологии и венерологии.- 1991.- & 6.- С.26-30 ( в соавт.).

3. Влияние пробеяецида на концентрацию пенициллина в организме в условиях эксперимента и клиники // Вестник дерматологии и венерологии.- 1992.- К 11-12.- С.33-36 { в соавт.).

4. Новая укороченная методика лечения больных гонореей бициллином в сочетании с ферментными препаратами и лазиксом // Рукопись депонирована в 1ЦШБ.- 1993.- И 23223.