Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-экспериментальное исследование эффективности плазмафереза в комплексном лечении токсических миелодепрессий лучевого и нелучевого генеза

о:;::?;

На правах рукописи

Андрюхин Валерий Иванович

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПЛАЗМАФЕРЕЗА

В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ТОКСИЧЕСКИХ МИЕЛОДЕПРЕССИЙ ЛУЧЕВОГО И НЕЛУЧЕВОГО ГЕНЕЗА

14.00.05 - внутренние болезни 03.00.01. - радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2002

Работа выполнена в Военно-медицинском институте Федеральной пограничной службы Российской Федерации при Нижегородской государственной медицинской академии

Научный консультант

лауреат Государственной премии СССР заслуженный деятель науки Российской Федерации доктор медицинских наук профессор ЛегезаВЛ.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Мартиросов К.С.

Доктор медицинских наук профессор Бабский В.И.

Доктор медицинских наук профессор, академик МАНЭП Колесник Ф.А.

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия, г.Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится 2002 г. в 14 часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 215.0(/9.02 в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г.Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации.

Автореферат разослан «'//» цЗ/с£<?/л1 2002 г. Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук профессор Белков С. А.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Несмотря на достижения современной медицины, науки и техники, перед практическим здравоохранением достаточно остро стоит проблема лечения патологии, вызванной действием ионизирующей радиации. Нарастающий энергетический кризис, ограниченность природных ресурсов, а также тяжесть экологических последствий расширения традиционных технологий (тепло- и гидроэнергетики) ведет к росту ядерной энергетики. Несомненно, что работы с источниками ионизирующих излучений в промышленных масштабах чреваты возможным развитием аварийных ситуаций, приводящих, в том числе, и к поражению больших или меньших контингентов населения [Гуськова А.К., Байсоголов Г.Д., 1971; Давыдов Б.И., 1993; Wolker R.I., 1988]. Трагедии на заводах по производству ядерного топлива и хранилищах радиактивных отходов, на атомных электростанциях, наиболее драматичная из которых - катастрофа на ЧАЭС, свидетельствуют о необходимости постоянной готовности военной медицины к оказанию помощи людям, пострадавшим от лучевого воздействия. Результаты экспериментальных исследований и огромный клинический материал свидетельствуют, что при всей полиморфности картины лучевых поражений доминирующую роль в этой патологии играет миелотоксический синдром [Гуськова А.К. и др., 1988; Sagan L., Fry S., 1980; Conclin J.J. et al., 1983; Jaworowsky Z., 1998].

Миелотоксический синдром (МТС) представляет собой серьезную проблему для практикующих врачей, многократно усложняющуюся с ростом количества случаев. Возникновение миелодепрессий у значительного контингента лиц (десятки, сотни человек) можно расценивать как медицинскую катастрофу [Чазов Е.И. и др., 1984; Ивашкин В.Т. и др., 1990; Спичев В.П., Амель-ченко А.Т., 1992]. Между тем, применение современного оружия массового поражения чревато развитием острой лучевой патологии у огромного количества людей. Так, при атомном взрыве в Хиросиме одномоментно пострадало 136000 человек, а в Нагасаки - 64000. [Чазов Е.И. и др., 1984; Mettler F.A. et al., 1995; Shigematsul. et al., 1995].

По мере развития науки и техники (а вместе с ними - производственных вредностей) росло количество больных сходных по клинической и лабораторной картине с острыми лучевыми поражениями. Появился термин "радиомиметическая болезнь" [Баранов А.Е. и др., 1974; Воробьев А.И. и др.,1975].

В подавляющем большинстве случаев врачам приходится сталкиваться с миелодепрессиями как с осложнениями противоопухолевой терапии. Причинами развития радиомиметической болезни могут явиться продукты жизнедеятельности грибка Fusarium, ароматические углеводороды, производные фенотиазида, левомицетина, вещества из группы хлорэтиламина и др. При всей полиэтиологичности лучевые и нелучевые угнетения гемопоэза очень близки как по патогенезу, так и по клинике [Алмазов В.А. и др., 1981; Гаври-пов O.K. и др., 1987; Kiesu M., 1990].

В этой связи достаточно остро стоит вопрос о разработке универсальных эффективных программ и схем лечения острых лучевых поражений и радиомиметической болезни. На сегодняшний день имеется ряд средств и методов профилактики и лечения миелотоксического синдрома. Однако, эти программы еще далеки от совершенства и, в основном, сводятся к назначению заместительной терапии и симптоматических средств [Гершанович М.Л., 1982; Гороховская Г.Н. и др., 1990; Wade J.C., 1989]. Перспективными в этой ситуации видятся два пути:

- воздействие на основные звенья патогенеза гемодепрессий;

- коррекция расстройств внутренней среда с целью поддержания жизнен-

новажных функций органов и систем.

В плане реализации этих направлений особый интерес представляет лечебный плазмаферез - метод экстракорпоральной обработки крови, позволяющий удалять часть плазмы и возмещать потерю различными плазмозаменителями [Воробьев А.И. и др., 1994; Костюченко A.JI., 2000].

Попытки применения плазмафереза при миелодепрессиях достаточно известны [Белков С.А. и др., 1991; Бирюкова JI.C. и др., 1992; Шулутко Е.М. и др., 1992; Деденко И.К. и др., 1996]. Однако данные эти не всегда позволяют судить о подлинной эффективности операции, недостаточно информативны с точки зрения понимания механизмов действия процедуры. До сих пор открытым остается вопрос о показаниях, сроках проведения, программах плазмооб-мена, наконец, о возможности и перспективности проведения гемохирургиче-ского вмешательства при депрессиях кроветворения различной степени тяжести.

Указанные обстоятельства свидетельствуют об актуальности настоящего исследования, целью которого явилась экспериментальная и клиническая оценка эффективности различных программ применения экстракорпорального метода гемокоррекции - плазмафереза при острых радиационных поражениях и миелотоксическом синдроме цитостатической этиологии.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. В опытах на крупных лабораторных животных оценить влияние плазмафереза, применяемого в различные периоды радиационной травмы, на выживаемость и на клинико-лабораторные показатели состояния организма.

2. Изучить в эксперименте на крупных лабораторных животных эффективность плазмафереза при миелодепрессиях, обусловленных введением цито-статиков.

3. Оценить целесообразность применения плазмафереза у онкологических больных с костномозговыми осложнениями лучевой терапии.

4. Изучить эффективность экстракорпорального метода детоксикации -плазмафереза у онкологических больных с миелотоксическим агранулоцито-зом.

Научная новизна. Определены показания к применению плазмафереза при миелодепрессиях лучевой и цитостатической этиологии. Показана зависи

мость между исходным состоянием организма и эффективностью гемограви-хирургического вмешательства.

Установлено, что терапевтическое действие плазмафереза наиболее выражено в ранние сроки после облучения, когда плацдарм гемопоэтических клеток достаточен для реализации эффекта процедуры.

Получены новые данные о механизме действия плазмафереза и его влиянии на различные биохимические процессы в организме животных и человека, подверженных воздействию облучения и цитостатических препаратов.

Установлено, что важнейшую роль в лечебном действии операции при миелотоксическом синдроме играет ее детоксицирующее действие и, прежде всего, способность влиять на процессы перекисного окисления липидов путем снижения накопления в организме продуктов липопероксидации.

Подтверждена важная роль токсемии в механизмах «допоражения» при лучевом и цитостатическом миелотоксикозе. Показано, что уменьшение токсемии способствует более раннему восстановлению кроветворения, снижению глубины миелодепрессии, сглаживанию инфекционных осложнений и геморрагического синдрома.

Выдвинуто положение об идентичности механизмов гемостимулирующе-го действия плазмафереза при миелодепрессиях лучевой и цитостатической этиологии, что позволяет предполагать эффективность процедуры при миелотоксическом синдроме различного генеза.

Получены новые данные о совместимости плазмафереза с другими средствами коррекции миелодепрессии (плазмозаменителями, гемостимуляторами, гемозаместительной терапией) и способности операции повышать эффективность этих средств при лечении костномозговых осложнений лучевой и химиотерапии у онкологических больных.

Практическая значимость работы. Разработаны доступные клинической интерпретации модельные схемы для экспериментального изучения плазмафереза при миелодепрессиях лучевой и цитостатической этиологии, а так же обоснованы наиболее информативные критерии оценки эффективности процедуры при этой патологии. Доказана целесообразность и перспективность использования плазмафереза в комплексной терапии миелотоксического синдрома, развивающегося после лучевой и химиотерапии у онкологических больных.

Разработана рабочая классификация степеней тяжести костно-мозговых осложнений противоопухолевой терапии у онкологических больных. Обоснованы показания к применению плазмафереза больным с миелодепрессиями лучевой и цитостатической этиологии. Разработан алгоритм определения этих показаний.

Проанализировано состояние проблемы костномозговых осложнений лучевой и химиотерапии при различных онкологических заболеваниях, показана роль этих осложнений в качестве фактора, препятствующего проведению полноценной программы противоопухолевого лечения. Представлен анализ результативности различных средств и методов терапии указанных осложнений,

определены параметры их эффективности. Получены исходные данные для разработки рекомендаций по применению плазмафереза при миелодепрессиях различной этиологии.

Реализация работы.

1. Разработанная в ходе настоящего исследования модель миелотоксиче-ского синдрома лучевой и цитостатической этиологии используется в Государственном Институте военной медицины МО РФ и на кафедре госпитальной и военно-полевой терапии с циклом токсикологии и медицинской защиты Нижегородского Военно-медицинского института ФПС РФ для изучения вопросов этиологии, патогенеза и клиники миелотоксического синдрома, а также для разработки новых средств и методов лечения больных с угнетениями ге-мопоэза.

2.Плазмаферез внедрен в клиническую практику в качестве средства лечения миелотоксического синдрома, развивающегося как осложнение противоопухолевой терапии у онкологических больных с 1999 года в городском онкологическом диспансере и городском гематологическом центре г.Нижнего Новгорода.

3.Методика критериальной оценки состояния онкологических больных и определения показаний к проведению эфферентной терапии внедрена в клиническую практику с 1999 года в городском онкологическом диспансере и городском гематологическом центре г.Нижнего Новгорода.

4. Научные результаты работы реализованы при составлении заявок на изобретения № 4516757/м от 13.06.91 г. «Использование нового дезинтоксикационного препарата для раннего лечения острой лучевой болезни» и № 2121680 от 21.12.1995 г. «Способ диагностики осложнений химиолучевой терапии у онкологических больных».

5.Основные положения диссертации используются в процессе преподавания на кафедре госпитальной и военно-полевой терапии с циклом токсикологии и медицинской защиты Нижегородского военно-медицинского института ФПС России.

6. По результатам работы подготовлены методические рекомендации для врачей и студентов медицинских ВУЗов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Плазмаферез является эффективным методом лечения миелодепрессии вызванной лучевым поражением или длительным введением цитостатика ? крупных лабораторных животных.

2. Использование плазмафереза в программах коррекции костномозговье осложнений противоопухолевой лучевой и цитостатической терапии способ ствует более быстрому и полному восстановлению гемопоэза, снижению ле тальности и позволяет осуществить полноценный курс противоопухолевоп лечения.

3. Снижение тяжести эндотоксикоза является одним из ведущих механиз мов лечебного действия плазмафереза при миелодепрессиях лучевой и цито статической этиологии.

Апробация работы. Результаты исследований представлены и доложены на:

- XII Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов, Ленинград, 1990.

- Всесоюзной научной конференции «Активация кроветворения и резистентность организма», Обнинск, 1990.

- Всесоюзной конференции «Поражение и восстановление кроветворения при острой лучевой болезни», Москва, 1990.

- Всесоюзном симпозиуме «Совершенствование диагностики и программ лечения онкогематологических заболеваний у детей», Москва, 1990.

- Всеармейской научной конференции «Актуальные вопросы совершенствования диагностики и лечения пострадавших в районах массовых бедствий», Ленинград, 1991.

- Российской радиобиологической научно-практической конференции «Проблемы экологического мониторинга», Брянск, 1991.

- Российском научном симпозиуме «Экологические факторы и кроветворение», Москва, 1992.

- Межрегиональной научной конференции «Современные достижения медицинской радиологии», Санкт-Петербург, 1993.

- Международном симпозиуме «Эндогенные интоксикации», Санкт-Петербург, 1994.

- Научной конференции «Прикладные аспекты радиобиологии», Москва, 1994.

- Научно-практической конференции «Актуальные проблемы военной и экстремальной медицины», Москва, 1994.

- X Всероссийском пленуме анестезиологов-реаниматологов, Нижний Новгород,1995.

- IV Всероссийском съезде онкологов, Ростов-на-Дону, 1995.

- Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 240-летию основания Киевского военного госпиталя «Современные аспекты военной медицины», Киев, 1995.

- Научно-практической конференции «Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике», Ижевск, 1995.

- Первом Всероссийском конгрессе по патофизиологии, Москва, 1996.

- Международном симпозиуме «Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма», Новосибирск, 1997.

- Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 275-летию военного госпиталя, Нижний Новгород, 1997.

- Научно-практической конференции «Здоровый образ жизни и пути его совершенствования», Нижний Новгород, 1997.

- Межрегиональной научно-практической конференции «Вопросы курортологии, реабилитации, традиционных методов лечения», Киров, 1997.

- Научно-практической конференции преподавательского состава Военно-медицинского института ФПС РФ, Нижний Новгород, 1998.

- III Всероссийской научно-практической конференции «Озон и методы эфферентной терапии в медицине», Нижний Новгород, 1998.

- Первом съезде токсикологов России, Москва, 1998.

- Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Военно-медицинской академии «Актуальные вопросы клинической токсикологии», Санкт-Петербург, 1999.

- Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы военно-полевой терапии», Санкт-Петербург, 1999.

- IV Всероссийской научно-практической конференции «Озон и методы эфферентной терапии в медицине», Нижний Новгород, 2000.

- Западно-сибирском терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространеных заболеваний внутренних органов», Тюмень, 2000.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 213 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 299 источников, из них 91 иностранных, Диссертация иллюстрирована 52 таблицами и 14 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Экспериментальный раздел исследований выполнен на 70 беспородные собаках - самцах массой тела 18-32 кг.

С целью моделирования лучевого МТС животных подвергали общему однократному радиационному воздействию на установке ИГУР-1 (ш Сэ) в доз« 2,9 Гр при мощности 1,41 Гр/мин.

Цитостатический МТС моделировали парентеральным введением противоопухолевого препарата циклофосфана (ЦФ) по схеме: ежедневно внутривенно по 5 мг/кг, под контролем гематологических показателей. При снижении уровня лейкоцитов в периферической крови ниже 1,5-1,2*109 /л введенш препарата прекращали. Обычно это происходило на 10-12 сут. Суммарная до за цитостатика составила 55-65 мг/кг.

Все животные обследованы по единой программе. Окончательные ре зультаты эксперимента оценивали по выживаемости собак в течение 45 су ток, а также по средней продолжительности жизни (СПЖ). Проводилось фи зикальное обследование - оценивались общее состояние, двигательная актив ность, пищевая возбудимость, состояние шерсти, кожных покровов и слизи стых оболочек, характер стула и мочи, температура тела. Патоморфологиче ское обследование (оценка макро- и микроскопических изменений в орга низме погибших собак) осуществляли общепринятыми методами вскрытия обследования трупов животных, окраски и микроскопии тканей.

Гематологическое обследование включало подсчет количества эритроци тов, гемоглобина, лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов в периферическо крови, а так же измерение СОЭ.

Функциональное состояние форменных элементов крови оценивали п устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу (ПУЭР) [КгискеЬегд

at al., 1987], сорбционной способности эритроцитов (ССЭ) [Тогайбаев A.A. и др., 1988], содержанию в нейтрофилах лизосомальных катионных белков (ЛКТ) [Пигаревский В.Е.. 1978], реакции восстановления нитросинего тетра-золия (НСТ-тесту) [С.М. Гордиенко, 1983], лизоциму сыворотки крови [Сто-гнйй В.И. и др. 1989], циркулирующим иммунным комплексам (ЦИК) [Насонов E.JL, 1987] и по способности тромбоцитов к спонтанной агрегации (CAT) [Балудаидр., 1980].

Биохимические методы включали определение в плазме крови количества общего белка, белковых фракций, мочевины, трансаминаз, холестерина и ß-липопротеидов общепринятыми лабораторными способами.

Для оценки процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) проводили комплексное исследование содержания в плазме крови молекулярных продуктов липопероксидации. Экстракцию липидов и продуктов ПОЛ проводили по методу Folch. Определение уровня общих липидов (ОЛ) проводили по методу Chromy с использованием диагностических наборов «Lachema». Содержание диеновых конъюгатов (ДК) и триеновых конъюгатов (ТК) в плазме крови оценивали по методу В.З.Ланкина. Количество малонового диальдегида (МДА) определяли по J.B. Smith. Уровень оснований Шиффа (ОШ) оценивали флюориметрическим методом D.L.Fletcher.

Методы индикации токсемии включали определение количества средне-молекулярных пептидов (СМП) скрининговым методом [Малахова М.Я. и др. 1987], подсчет индекса эндогенной интоксикации (ИЭИ) [Беляков H.A. и др., 1991], а также по величине отношения уровней исходных и конечных продуктов ПОЛ (ОШ/ДК) [Конторщикова К.Н., 1992].

Операцию плазмафереза (ПА) в эксперименте проводили по прерывистой методике на рефрижераторных центрифугах с эксфузией порядка 0,5 объема циркулирующей плазмы (ОЦП).

Клинические исследования проводились на базе Нижегородского онкологического диспансера и Нижегородского гематологического центра.

При изучении распространенности миелотоксического синдрома среди пациентов онкологических стационаров, а так же при оценке частоты применения и эффективности различных методов лечения гематологических осложнений противоопухолевой терапии был проведен ретроспективный анализ 505 историй болезни онкологических больных, проходивших лечение в стационарах г. Нижнего Новгорода в 1995-1999 г.г

В целях оценки эффективности применения плазмафереза при миелоток-сическом синдроме у онкологических больных были обследованы 108 пациентов онкологических стационаров в возрасте от18 до 60 лет. Изыскания велись по двум направлениям:

- изучение влияния плазмафереза на течение легких и среднетяжелых лучевых миелодепрессий;

- изучение эффективности применения плазмафереза при миелотоксическом синдроме тяжелого течения (миелотоксическом агранулоцитозе).

s

Все больные обследовались по единой программе, включавшей физикаль-ное обследование, общеклинические гематологические и биохимические методы, методы оценки ПОЛ, а также показатели токсичности крови.

Биохимические методы состояли в определении содержания в плазмб крови общего белка и белковых фракций, мочевины, аланинаминотрансфера-зы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Методы оценки ПОЛ вюпо чали определение молекулярных продуктов липопероксидации: О Л, ДК триеновых конъюгатов (ТК), МДА, ОШ. В качестве показателей токсемии рас сматривались СМП, ИЭИ, отношение ОШ/ДК.

Больным ПА проводился по непрерывной методике в замкнутом контур« циркуляции крови от больного к прибору на отечественном сепараторе ПФ 0,5. Объем плазмоэксфузии соответствовал 0,5-1 ОЦП, количество сеансов -от одного до трех.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Экспериментальное изучение влияния ПА на течение и исход радиацион ной травмы было проведено на модели ОЛБ у крупных лабораторных живот ных, создаваемой однократным равномерным внешним облучением собак i сублетальных дозах. Было установлено, что развитие тяжелых гемопоэтиче ских расстройств у облученных собак сопровождается нарушениями функ циональной активности самих форменных элементов крови, белкового обмена липидного статуса, активацией токсинообразования и снижением эффективно сти аутодетоксикации.

Динамика расстройств внутренней среды при постлучевой миелодепрес сии имела определенные закономерности. Так, показатели устойчивости мем бран эритроцитов (ПУЭр) и их проницаемости (ССЭ), инициальные (ДК) промежуточные (МДА) продукты липопероксидации, а также показатели, ха растеризующие процессы накопления и утилизации токсинов (ИЭИ и ОШ/ДК в течение эксперимента менялись разнонаправленно. Эти расстройства носил патологический характер в 1-3 сут (иногда до 5 сут); затем, начиная с 5 сут п 10-13 сут, отмечалось определенное улучшение состояния внутренней средь: с 10-13 сут по 19-25 сут имело место новое, как правило, более тяжелое ухуд шение; начиная с 19-25 сут (у выживших животных) отмечалась тенденция нормализации гомеостаза.

Остальные константы, характеризующие состояние животных, - средни цитохимический коэффицент (ЛКТ), показатель фагоцитарного резерва (НСТ активность лизоцима сыворотки крови, склонность тромбоцитов к спонтш ной агрегации (CAT), общий белок крови и протеинограмма, показатели 6ej кового обмена (мочевина, АлАТ и АсАТ) и липидного обмена (ОЛ, холест< рин, (3-липопротеиды) были не столь динамичны. Как правило, результат анализов показывали постепенное ухудшение состояния животных, начиная момента облучения, вплоть до кризиса в период разгара. С началом реконв лесценции большинство из данных расстройств меняло направленность, п-степенно возвращаясь к норме.

Характер метаболических расстройств, наблюдаемых в облученном организме, позволил априорно предположить возможную действенность ПА, применяемого по следующим программам:

1) хирургическая гемокоррекция, проводимая во время ранних расстройств гомеостаза (в период первичной реакции) -1 опытная группа;

2) аналогичная операция, осуществляемая при вторичных гомеостатиче-ских сдвигах (в период разгара ОЛБ) - П опытная группа.

Проведение в I опытной группе ПА в ранний период (1 сут после облучения) позволило установить, что гравигемохирургическое вмешательство вызывает достаточно серьезные сдвиги в организме облученных животных, по сравнению с контролем. Эти сдвиги проявились в улучшении состояния мембран эритроцитов (снижение ССЭ, меньше - ПУЭР), торможении патологической липопероксидации (снижении ДК, МДА при относительно стабильных ОШ); снижении степени токсемии (по прямым, опосредованным и собирательным показателям). Вышеприведенные положительные изменения наблюдались как сразу же после операции, так и при вторичных расстройствах (в период разгара ОЛБ).

Положительное влияние ПА на функциональное состояние нейтрофилов и тромбоцитов (ЛКТ, НСТ, CAT), показатели белкового обмена (общий белок, протеинограмма, мочевина, АлАТ, АсАТ) было зафиксировано лишь в период разгара и в период реконвалесценции.

Наиболее же ярким проявлением лечебной эффективности раннего ПА явилось влияние последнего на клинико-гематологическую картину ОЛБ. Так, в I опытной группе средние показатели лейкограммы на пике миелодепрессии были существенно выше, чем в контроле. Наблюдалось также более эффективное восстановление гемопоэза. Клиническое течение МТС у животных, получивших лечение на 1 сут после облучения, было существенно легче, что позволило оценить тяжесть заболевания на степень легче, чем в контроле. Все эти положительные сдвиги привели в итоге к улучшению главного интегрального показателя эффективности метода - увеличению выживаемости на 70% по сравнению с данными в контрольной группе.

Оценка результатов проведения ПА собакам П опытной группы в период разгара ОЛБ (на 12 сут после облучения) дала следующую картину. Сопоставление данных, полученных в этой серии экспериментов с результатами, полученными в контроле, а также в группе животных, подвергнутых ЭКГК на 1 сут после облучения, позволило установить, что в сравниваемые сроки (начиная с 13 сут опыта), имели место сдвиги внутренней среды, сходные с таковыми в I опытной группе.

В большинстве случаев изменения параметров гомеостаза у животных II группы в количественном выражении были сопоставимы с изменениями, наблюдавшимися в I группе. В некоторых случаях (ССЭ, ЛКТ, CAT, мочевина) положительное влияние ПА, отсроченного до 12 сут, было сильнее, чем влияние раннего ПА.

Тем не менее, основные характеристики миелотоксического синдрома, -глубина гемоцитопении и скорость восстановления кроветворения, - во II группе оказались такими же, как у нелеченных облученных собак. При явной сглаженности клинической картины, общая синдроматика разгара ОЛБ после гемохирургического вмешательства на 12 сут все же соответствовала III степени тяжести (такой же, как в контрольной группе).

Интегральный показатель эффективности метода, проведенного в разгар ОЛБ, хотя и превысил контрольный, однако оказался ниже, чем после ПА, проведенного в период первичной реакции: выживаемость возросла на 21%, соответственно на 50% меньше, чем в I группе (Рис. 1).

100< 80

60 40 20

86%

• Т1

15%

36%

Контроль

Нелеченные собаки, облученные в дозе 2,9 Гр

I группа

Собаки, облученные в дозе 2,9 Гр, получавшие ПА на 1 сут

II группа

Собаки, облученные в дозе 2,9 Гр, получавшие ПА на 12 сут

Рис. 1. Выживаемость собак, облученных в дозе 2,9 Гр.

Таким образом, было установлено четкое терапевтическое действие плаз мафереза при острой радиационной травме (ОЛБ тяжелой степени). Примене ние собакам гравихирургического вмешательства в ранние сроки (1 сут поел облучения) вызывает положительные сдвиги в системе саморегуляции орга низма как непосредственно после процедуры, так и отсрочено (в период разга ра), приводя к более легкому течению гематологического синдрома, облегча и сглаживая клинические проявления МТС, повышая выживаемость лабора торных животных. Следовательно, можно говорить о радиомодифицирующе! (гемомодифицирующем) эффекте раннего ПА (Рис. 2).

25%

75%

50%

0%

Контроль ПА на 1 ПА на 12 сут сут

□ II степень

■ III степень

Рис. 2. Соотношение количества животных с клинико-лабораторными проявлениями различных степеней тяжести в группах собак, облученных в до-

Что касается экстракорпоральной гемокоррекции, проводимой в период клинической манифестации МТС (на 12 сут после облучения), то при всей схожести патогенетических лабораторных сдвигов, вызванных операцией, па-томодифицирующего эффекта здесь добиться не удается. Положительное влияние ограничивается некоторым смягчением клинических проявлений ОЛБ (в пределах тяжелой степени заболевания), увеличением СПЖ, и выживаемости (ниже, чем при раннем ПА). Тем не менее, результаты настоящей работы свидетельствуют об определенном лечебном действии различных программ плазмафереза (как раннего, так и отсроченного) при тяжелых миелодепресси-ях, вызванных острым радиационным поражением.

Экспериментальное изучение миелотоксического синдрома нелучевой этиологии и возможность лечения последнего при помощи плазмафереза проводилось на модели цитостатической (радиомиметической) болезни у собак, получаемой посредством введения животным противоопухолевого препарата циклофосфана. В этих опытах была применена схема ежедневного внутривенного введения. В результате ежедневного внутривенного введения ЦФ по 5 мг/кг в течение 10-12 дней у животных развивался панцитопенический гематологический синдром, сопровождающийся инфекционно-септическими и геморрагическими осложнениями.

Лабораторные показатели расстройств, развивающихся в организме собак, затравленных ЦФ мало отличались от постлучевых нарушений гемопоэза и метаболизма. Самые ранние (первичные) сдвиги гомеостаза проявились в виде нарушения устойчивости и проницаемости мембраны эритроцитов (ПУЭр и ССЭ), увеличения содежания инициальных и промежуточных про-

зе 2,9 Гр

дуктов ПОЛ (ДК и МДА), активации токсинообразования и нарушения меха низмов инактивации токсинов (судя по индексам ИЭИ и ОШ/ДК). Все этр сдвиги, как правило, имели обратное развитие в течение 5-10 сут опыта, а за тем вновь демонстрировали патологическую динамику на 13-18 сут (иногда дс 25-30 сут). Остальные изучаемые показатели гомеостаза (ЛКТ, НСТ, CAT, об щий белок крови и его фракции, ОЛ, ЦИК), так же, как и при лучевом МТС отстояли от первичных по времени и уступали им по динамичности. Пик ла бораторных расстройств совпадал по времени с периодом клинической мани фестации цитостатической болезни у собак, а нормализация соответствовал! наступлению реконвалесценции.

80*^ 70-/' 60" ^ so./

40./ 30. / 20. /

<,2

ЕЖШ

75%

18%

ш

с

Контрольная группа Опытная группа

Нелеченные собаки, по- Собаки, получавшие ЦФ лучавшие ЦФ ежедневно ежедневно по 5 мг/кг, по 5 мг/кг леченные ПА на 14 сут

Рис. 3. Выживаемость собак, затравленных циклофосфаном

Проведение ПА на 14 сут собакам, получавшим ЦФ по вышеприведенно схеме привело к улучшению клинического течения миелотоксического сш дрома. При этом были зафиксированы положительные сдвиги в системах с; морегуляции организма, сходные по своей направленности и динамике с сдвигами, имевшими место после гемохирургического вмешательства в пер1 од разгара ОЛБ. Клиническим и биохимическим изменениям, сопровожда] шим ПА, не сопутствовали изменения картины крови, сколько-нибудь отлит ные от таковых в контроле, что также сближало данный эксперимент с экса риментами по применению ПА в разгар ОЛБ. Не обладая четким патомодг фицирующими свойствами (т.е. не влияя на гематологический синдром), гр вихирургическая гемокоррекция, тем не менее, вызвала благоприятные сдвш внутренней среды, которые позволили значительно облегчить клиническое т чение МТС и снизить смертность на 57% (Рис. 3).

В клинических исследованиях было рассмотрено состояние проблемы ят-рогенных миелодепрессий в современном практическом здравоохранении. С этой целью был проведен ретроспективный анализ медицинской документации пациентов нижегородских онкоотделений за 1995-1999 годы.

т В результате проведенного исследования было установлено, что костномозговые осложнения (КМО) наблюдаются у 26% опухолевых больных, получающих активное антибластоматозное лечение. При этом в 62 % случаев осложнений химиолучевой терапии (ОХЛТ) имеют место незначительные (I степени) нарушения. Среднетяжелые и тяжелые КМО поражают соответственно 23% й 15% больных. Чаще всего миелодепрессии сопровождают комбинированное противоопухолевое лечение - из 141 пациентов, получавших одномоментно или последовательно полихимио- и лучевое воздействие, 42 (37%) страдали различными расстройствами кроветворения. В случаях, когда лечение ограничивалось одним воздействием (химиопрепаратами или ионизирующим излучением), количество осложнений распределялось по видам лечения примерно поровну. Характеристика КМО при конкретных нозологических формах представлена в таблице 1.

Таблица 1

Частота и степень тяжести костно-мозговых осложнений противоопухлевой терапии при различных нозологических формах

Основное заболевание Всего Всего больных с костно-. мозговыми осложнениями Степень тяжести

I П Ш

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Лимфогранулематоз 185 47 24,5 15 31 20 44 12 26

Неходжкинские лимфомы 147 41 26,5 30 71 5 13 6 16

Рак молочной железы 92 30 32 23 73 5 18 2 9

Рак тела матки 81 11 12,5 10 90 1 10 - -

Итого 505 129 25,7 78 62 31 23 20 15

Ретроспективный анализ медицинской документации показал, что с ростом степени тяжести ОХЛТ растет и проблематичность ведения пациентов, страдающих миелодепрессиями (табл. 2).

Если для коррекции соматических и гематологических расстройств при легких (I степени) осложнениях обычно достаточно проведения дезинтокси-кационной или гемостимулирующей, а иногда только общеукрепляющей терапии, то уже при среднетяжелых (II степени) осложнениях необходимы комплексные программы, включающие и дезинтоксикацию, и гемостимуляцию, и гемозамещение одновременно.

Таблица 1

Эффективность средств и методов лечения костно-мозговых осложнений у онкологических больных

Лечебное пособие Степень тяжести костно-мозговых осложнений

I П III

Общеукрепляющая терапия + - - -

Гемостимулирующая терапия + + + - -

Дезинтоксикационная терапия + + + + + + -

Гемозаместительная терапия не применялась + + + -

Плазмаферез не применялся не применялся + +

Ведение же больных с тяжелым МТС (III степень КМО) в настоящее вре мя можно считать проблемой, решаемой лишь частично. В последнем случа( результаты использования традиционных схем лечения ОХЛТ чаще всего » удовлетворяют врачей. Единственным достаточно действенным методом ле чения глубоких миелодепрессий оказался плазмаферез. Однако при рассмот рении частоты применения различных программ сопровождения противоопу холевой терапии бросается в глаза бессистемность и малое количество случа ев применения ПА (рис. 4).

■ 2

23%

Рис.4. Частота применения методов лечебной корекции костно-мозговых осложнений в практике онкологических стационаров

1 - общеукрепляющая терапия

2 - дезинтоксикационная (неэфферентная) терапия

3 - гемозаместительная терапия

4 - гемостимулирующая терапия

5 - плазмаферез

В настоящей работе клиническое исследование эффективности применения ПА при МТС у онкологических больных было проведено по следующим направлениям:

1) Изучение эффективности плазмафереза при костномозговых осложнениях лучевой терапии I - П степени тяжести. Группу контроля при этом составили больные с аналогичными миелодепрессиями, получавшие общеукрепляющую и гемостимулирующую терапию, а при неэффективности последней - гемозамещение компонентами крови.

2) Изучение эффективности плазмафереза, примененного в комплексе с традиционной гемовосстановительной терапией, при костномозговых осложнениях химио-лучевой терапии П1 степени тяжести. Группа контроля - больные с тяжелыми осложнениями химио-лучевой терапии, получавшие традиционные программы лечения гемодепрессий (общеукрепляющую терапию, дезинтоксикацию, гемостимуляцию, гемозамещение).

В результате проведенных исследований установлено, что при радиотерапии злокачественных опухолей, несмотря на рациональное формирование до-зовых полей и применение общеукрепляющих и гемостимулирующих средств, не удается избежать клинической лучевой патологии костного мозга, что проявилось развитием разной степени выраженности астено-невротического, диспептического и геморрагического синдромов. Лабораторно данные расстройства проявляются лейко- и тромбоцитопенией , анемией, диспротеине-мией, патологической липопероксидацией и эндотоксемией.

Неудовлетворительный результат традиционных программ сопровождения у-терапии в большинстве случаев требует перерыва лучевой нагрузки на 13-18 сут, атак же назначения гемозамещения препаратами донорской крови.

Применение ПА ведет к более быстрой (на 5-8 сут), чем при традиционном лечении КМО, регрессии лабораторных и клинических патологических симптомов и синдромов. Эти положительные сдвиги сохраняются даже при продолжении радиотерапии. Такой эффект гравигемохирургического вмешательства позволяет продолжить беспрерывный курс лучевого лечения, избежав при этом введения компонентов донорской крови. Сроки стационарного лечения при этом сокращаются на 11 койко/дней (рис. 5).

Такие результаты применения плазмафереза в качестве метода коррекции лучевого МТС легкого и среднетяжелого течения свидетельствуют о достаточной эффективности процедуры.

Традиционное Плазмаферез

лечение .

i- Средний койко/день (сут)

Рис. 5. Сравнительная эффективность плазмафереза и традиционного ге-мовосстановительного лечения при лучевых миелодепрессиях у онкологических больных

В серии наблюдений онкологических больных с OXJ1T III (тяжелой) сте пени КМО проявились клинически выраженными геморрагическим, инфекци онно-септическим и гастроинтестинальным синдромами. Гематологически оп ределялись агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения. Специальные исследо вания выявили глубокие расстройства всех видов метаболизма и развитие син дрома эндогенной интоксикации. Проведение традиционной гемовосстанови тельной терапии пациентам контрольной группы оказало определенное кли ническое действие. Однако скорость регрессии клинических и лабораторны синдромов, полнота восстановления ростков гемопоэза, а главное - деталь ность (21%), - свидетельствовали о недостаточной эффективности использс ванных лечебных подходов.

Включение в программу традиционного лечения КМО плазмафереза оке зало более выраженный (по сравнению с контролем) терапевтический эффек: Гораздо раньше (в среднем на 3-5 сут) претерпевали обратное развитие клиш ческие симптомы и синдромы. Гематологические показатели восстанавливг лись быстрее, а главное - полнее, чем у больных, получавших лечение по тр

диционным схемам. Та же самая тенденция прослеживалась по биохимическим параметрам и показателям токсичности. Немаловажен тот факт, что, в отличие от контрольной группы, большинство пациентов, получавших ПА, выписывались с нормальными (по крайней мере не ниже исходных) лабораторными данными и в значительно более короткие сроки (в среднем на 13 койко/дней раньше контроля). Наиболее же значительным, конечно, является факт снижения за счет проведения гравихирургической гемокоррекции летальности более чем в полтора раза (рис. 6).

Традиционное Плазмаферез лечение

и Смертность (%) Средний койко/день (сут)

*

Рис. 6. Сравнительная эффективность плазмафереза и традиционных программ лечения миелодепрессий при миелотоксическом агранулоци-тозе у онкологических больных

Индивидуальный разбор летальных случаев показывает, что даже при фатальном исходе имело место коррегирующее влияние ПА. Так сразу же после процедуры снижалось количество промежуточных продуктов ПОЛ и эндотоксинов. В единичных случаях эти сдвиги даже успевали реализоваться в клинические эффекты (например, в положительную динамику ОПН), но, видимо, степень декомпенсации организма была столь велика, что вышеуказанных улучшений оказалось недостаточно для поддержания жизни.

В целом, результаты клинических исследований свидетельствуют о достаточной эффективности применения ПА при ятрогенном МТС. При КМО 1-П степени тяжести гравигемохирургическое вмешательство нормализует многие параметры гомеостаза, что влечет за собой улучшение самочувствия больных, наблюдаются четкие положительные сдвиги в клинической картине. Даже при продолжении миелотоксической нагрузки после ПА не наблюдается таких

глубоких расстройств здоровья как у больных, лечение которых ограничива лось традиционными средствами коррекции КМО.

. При тяжелом МТС четкий терапевтический эффект ПА наблюдался ш только по клиническим и лабораторным параметрам, но и, самое главное, вы разился в снижении смертности до 11% при 21% в контроле.

По результатам настоящих исследований, а также на основании анализ; всех доступных нашему вниманию экспериментальных и клинических случае! применения ПА при МТС различного генеза были выработаны критерии оценки степени тяжести МТС, применение которых позволяет алгоритмизировал решение вопроса о назначении ПА.

Основные критерии:

I. КЛИНИЧЕСКИЕ

1) Наличие тяжелых инфекционных осложнений (пневмонии, сепсиса I

др-);

2) Геморрагический синдром;

3) Некротический стоматит, энтеропатия;

4) Олигурия;

5) Несостоятельность гемодинамики.

II. ЛАБОРАТОРНЫЕ

1) Лейкопения ниже 2,0 х 10 9/л;

2) Агранулоцитоз (нейтропения ниже 0,5 х

3) Анемия ниже 60 г/л гемоглобина;

4) Тромбоцитопения ниже

50,0 х 10 9/л. Дополнительные критерии:

I. КЛИНИЧЕСКИЕ:

1) Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, вегето сосудистые дисфункции);

2) Диспептический синдром;

3) Наличие токсико-аллергических реакций;

4) Непереносимость лекарств и препаратов крови.

II. ЛАБОРАТОРНЫЕ

1) Быстрый (за 3- 5 сут) рост уровня СМП выше 0,30 единиц экстинции;

2) Быстрое (за 3-5 сут) увеличение содержания небелковых азотисты: компонентов крови более чем в 1,5 раза;

3) Прогрессирующий рост активности аминотрансфераз;

4) Более чем 2-х кратное увеличение уровня молекулярных продукте липопероксидации;

5) Более чем 2-х кратное увеличение уровня циркулирующих иммунны комплексов.

Наличие у больного 3-х основных или 2-х основных и 2-х дополнитель-ых симптомов (синдромов) свидетельствует о развитии тяжелой степени иелодепрессии и является показанием для проведения плазмафереза.

Таким образом, экспериментальное и клиническое изучение влияния ПА а течение миелодепрессий лучевой и цитостатической этиологии позволило становить достаточную эффективность операции и при монолечении (в опы-ах на собаках), и в комплексе лечебных мероприятий при костно-мозговых сложнениях химио-лучевого воздействия у онкологических больных. Мы по-агаем возможным считать теоретически и экспериментально обоснованным рименение ПА в терапии МТА различной этиологии.

ВЫВОДЫ

1. В опытах на собаках установлено, что при облучении животных в дозах, близких к минимальным абсолютно летальным (2,9 Гр), так же как при введении циклофосфана в дозах, близких к терапевтическим (5 мг/кг ежедневно) развивается миелотоксический синдром, сходный как по гематологическим сдвигам, так и по клинико-гематологическим проявлениям. Расстройства гомеостаза (изменения функциональной активности клеток крови, биохимических параметров, уровня токсемии) как у облученных, так и у затравленных животных носят волнообразный характер, и, в целом, соответствуют нарушениям, известным как ранний период и период разгара острой лучевой болезни.

2. Применение плазмафереза в ранний период острой лучевой болезни (1 сутки после облучения в дозе 2,9 Гр) способствует уменьшению выраженности костно-мозгового синдрома, более легкому течению периода разгара заболевания, снижению частоты геморрагических и инфекционных осложнений ОЛБ и увеличению выживаемости животных на 70% по сравнению с контролем.

3. Проведение плазмафереза собакам в период разгара острой лучевой болезни (на 12 сутки после облучения в дозе 2,9 Гр) менее эффективно, чем в первые сутки после облучения (выживаемость животных повышается лишь на 20% по сравнению с облученным контролем). Процедура не влияет на выраженность лучевого панцитопенического синдрома, однако способствует улучшению функциональной активности лейкоцитов и тромбоцитов, а также снижению выраженности постлучевой токсемии.

4. Длительное введение собакам циклофосфана в дозе, близкой к терапевтической (5 мг/кг ежедневно) вызывает развитие миелотоксического синдрома, сходного по клиническим и лабораторным проявлениям с расстройствами гемопоэза, наблюдаемыми при острой радиационной травме. Применение плазмафереза в период манифестации клинико-гематологических нарушений, вызванных циклофосфаном (на 14 сут введе-

ния цитостатика), приводит к повышению выживаемости почти на 60% I сравнению с контролем, способствует более быстрому восстановлению ле; копоэза и тромбоцитопоэза, значительно уменьшает выраженность токсеми

5. Данные, полученные в опытах на собаках, облученных иониз] рующей радиацией, а так же на собаках, затравленных циклофосфаном св] детельствуют, что механизм формирования, патогенез, клиника и исход ми лотоксического синдрома обусловлены, в первую очередь, способность этиологического агента к угнетению гемопоэза, и в меньшей мере зависят с физических, химических, фармакологических и других свойств факторо нарушающих кроветворение. Важнейшим проявлением универсальное! миелотоксического синдрома является схожесть ответов на лечебное возде ствие (в частности, на плазмаферез), независимо от того, чем вызвано пор жение - лучевой энергией, или цитостатической интоксикацией.

6. В результате анализа более 500 историй болезни пациентов онк логических стационаров г. Нижнего Новгорода установлено, что частота к стномозговых осложнений у онкологических больных, получавших антибл стоматозное лечение (полихимиотерапию, крупнопольное облучение, ко. бинированную химио-лучевую терапию) составила более 25%. Миелотокс ческий синдром у этих больных является основным препятствием для пров дения полноценной (непрерывной) программы противоопухолевого лечени

7. Миелотоксический синдром у онкологических больных развивае ся после терапевтического крупнопольного облучения при превышении су марной дозовой нагрузки 25 Гр. Он проявляется нарушением гемостаза, ле копенией, анемией, тромбоцитопенией, инфекционно-септическими осло: нениями, выраженной интоксикацией, диспептическими и астен невротическими расстройствами. Традиционная терапия (общеукрепляющз гемостимулирующая, гемозаместительная) в большинстве случаев оказыв ется недостаточно эффективной, что приводит к временному прекращени курса радиотерапии у 70% пациентов. Средняя продолжительность пребыв ния онкобольных в стационаре составляет при этом около 40 сут.

8. Включение в схему лечения миелотоксического синдрома у онк логических больных, подвергающихся радиотерапии, плазмафереза спосо ствует значительному улучшению общего состояния пациентов, снижеш тяжести проявлений повышенной кровоточивости, эндогенной интоксик ции, ускорению восстановления гемопоэза. Указанные сдвиги позволя! осуществить полноценный (непрерывный) курс радиотерапии и сократи срок пребывания больных в стационаре на 10-15 сут.

9. Миелотоксический агранулоцитоз, развивающийся в результате противоопухолевого лечения онкологических больных, проявляется тяжелой энтеропатией, язвенно-некротическим стоматитом, кровотечениями, инфек-ционно-септическими осложнениями, глубокой миелодепрессией, диспро-теинемией, увеличением содержания в крови продуктов липопероксидации и выраженным эндотоксикозом. Коррекция указанных нарушений гемостиму-ляторами, плазмо- и гемозамещающими средствами способствует некоторому снижению выраженности клинических и лабораторных проявлений агра-нулоцитоза, однако полного восстановления гемопоэза у больных не наблюдается. Летальность составляет около 20%, длительность пребывания больных в стационаре - около 1,5 мес.

10. Проведение плазмафереза больным с миелотоксическим агрануло-цитозом, получающим традиционную гемовосстановительную терапию, значительно повышает эффективность последней, способствуя более быстрой ликвидации инфекционно-септических и геморрагических осложнений, ускорению восстановления гемопоэза. Включение плазмафереза в программу лечения костномозговых осложнений противоопухолевой терапии онкологических больных позволяет снизить летальность от этих осложнений с 20% до 10% и сократить продолжительность пребывания в стационаре с 45 до 30 сут.

И. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что включение плазмафереза в комплекс мероприятий по лечению миелотокси-ческого синдрома лучевой и цитостатической этиологии способствует более быстрому и полному восстановлению гемопоэза и показателей гомеостаза, повышению эффективности антибластоматозной терапии, снижению летальности и сокращению сроков пребывания онкологических больных в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Лечебный плазмаферез с эксфузией 0,5-1,0 объема циркулирующей плазмы целесообразно применять в программах лечения острой радиационной травмы, а также при поражениях химическими веществами, способными угнетать костномозговое кроветворение.

I. При развитии у пациентов острой лучевой болезни П-1У степени тяжести рекомендуется расширять традиционные схемы лечения раннего периода за счет плазмафереза. Целью такого пособия является облегчение течения расстройств здоровья, возникающих в период разгара. В случае невозможности осуществления гравигемохирургического вмешательства в период первичной лучевой реакции, операция может быть проведена в периоде разгара. В данном случае можно ожидать повышения эффективности проводимой симптоматической и гемозаместительной терапии.

3. Костномозговые осложнения противоопухолевой терапии у онкология ских больных могут быть успешно купированы с помощью плазмаферез Экстракорпоральную гемокоррекцию целесообразно назначать при развит! гемопоэтических расстройств 1-И степени тяжести. Процедура позволь улучшить самочувствие больных, повысить эффективность традиционно] гемовосстановительного лечения, и, как следствие, - осуществить полноце ные (непрерывные) антибластозные курсы и сократить сроки пребывания стационаре.

4. При развитии у онкологических больных миелотоксических осложнен! противоопухолевой терапии III (тяжелой) степени рекомендуется расширя комплекс интенсивной гемовосстановительной терапии за счет плазмафер за. Показания к назначению гравигемохирургического вмешательства цел сообразно определять на основании предложенных нами критериев. Так практика позволяет оптимизировать проводимые программы лечения: сня сенсибилизацию к медикаментам и препаратам крови, повысить действе ность гемостимулирующей и гемозаместительной терапии, ускорить разр шение лабораторных и клинических патологических синдромов, и, как еле ствие, снизить риск летальных исходов и сократить сроки пребывания в ст ционаре.

5. Лечебный плазмаферез рекомендуется проводить лицам с нарушения! функции кроветворения в тех случаях, когда устранить миелотоксическу нагрузку не представляется возможным, либо нежелательно (при сочета ном внутреннем облучении, во время лучевой терапии онкологичесю больным и т.д.). Ввиду выраженных детоксицирующих свойств ЭКГК, оп рация особенно показана при формировании в организме депо гемопоэт ческих ядов (отравлении ароматическими углеводородами, инкорпорац радионуклидов и т.д.).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Современные возможности купирования постлучевой токсеми] у больных лимфогранулематозом // Медицинская радиология. - 1990. - №! с.46-47 (Соавт. Пугачев В.Ф., Белков С.А.)

2. Совершенствование схемы медикаментозной терапии острой л чевой болезни на основе средств и методов раннего лечения // Отчет о НЕ в/ч 41598. - Л., 1990. - 205 е., спецтема (Соавт. Легеза В.А., Абдуль КЪ Белков С.А. и др.)

3. Плазмаферез в лечении цитостатической болезни у больных ли фогранулематозом // Гематология и трансфузиология. - 1991. - №1. - с.34-(Соавт. Белков С.А., Пугачев В.Ф., Рязанцев Е.А.)

4. Купирование побочных эффектов терапевтического облучения Матер. Российской радиобиологической науч.-практ. конф.' «Проблемы эко-огического мониторинга». - Брянск, 1991. - с.97-99 (Соавт. Легеза В.И., Со-окин A.B.)

5. Модифицирующее влияние плазмафереза на развитие токсемии у блученных собак // Там же. - с. 102-104 (Соавт. Мясоедов А.Ф, Чигарева Н.Г.)

6. Принципы дезинтоксикационной терапии при радиационных по-ажениях в районах аварий и катастроф // Тез. докл. Всеармейской науч. конф. Актуальные вопросы совершенствования диагностики и лечения пострадав-зих в районах массовых бедствий». - Л., 1991, - с.63-65 (Соавт. Шестаков 1.Ф., Сердюков A.C., Пахомов С.М)

7. Профилактика и лечение осложнений химиолучевой терапии у нкологических больных / Метод, рекомендации. - Горький, 1991.-21 с. (Со-вт. Климов И.А., Легеза В.А., Белков С.А.)

8. Плазмаферез в комплексной терапии больных лимфогранулёма-озом // Тез. докл. межгосударственной науч. конф. «Современные методы ди-гностики и лечения злокачественных лимфом». - Псков, 1992. - с.87-88 (Со-вт. Шестаков А.Ф., Напалков А.Н, Артеменко А.Г.)

9. Влияние плазмы крови интактных и облученных животных на ¡иосинтез ДНК в клетках костного мозга // Тез. Российского науч. симп. Экологические факторы и кроветворение». - М., 1992. - с. 103-104 (соавт. Чи-арева Н.Г., Мясоедов А.Ф.)

10. Влияние трансплантации аутологичного костного мозга на неко-орые показатели гемостаза у онкологических больных в процессе лучевого :ечения. // Тез. докл. X науч. конф. «Восстановительные и компенсаторные [роцессы при лучевых поражениях». - С-П{5., 1992. - с.91-92 (Соавт. Соро-:ин A.B.)

11. Роль плазмафереза в комплексном лечении больных злокачест-.енными лимфомами //Там же. - с.213-314 (Соавт. Шестаков А.Ф., Корсаков }.Б., Артеменко А.Г.)

12. Опыт применения плазмафереза в комплексном лечении побоч-£ых эффектов терапевтического облучения // Материалы радиобиологической 1ауч.-практ. конф. «Чернобыль -92». - Зеленый Мыс, 1992. - с.71 (Соавт. Ар-еменко А.Г., Легеза В.И.)

13. Ранняя дезинтоксикационная терапия при радиационных воздей-твиях // Воен.-мед. журн. - 1993. - №4 - с.48-51 (Соавт. Белков С.А., Новоже-юв В.Г., Легеза В.И.)

14. Плазмаферез в неотложной терапии миелотоксического аграну-юцитоза // Матер. IX Пленума правления анестезиологов и реаниматологов 'оссии. - М., 1993. - с.24-25 (соавт. Артеменко А.Г.)

15. Эффективность дезинтоксикационной терапии осуществляемой тдолимфатическим способом у облученных собак // Тез. докл. науч. конф (Современные достижения медицинской радиологии». - С-Пб.: ЦНИРРИ, 993. - с.340-341 (Соавт. Чигарева Н.Г., Мясоедов А.Ф., Петкевич Н.В.)

16. Экспериментальная разработка средств раннего лечения острс лучевой болезни // Анотац. отчет, - С-Пб.: архив НИИ ВМ МО РФ, 1993. - 18 (Соавт. Легеза В.И., Абдуль Ю.А., Чигарева Н.Г. и др.)

17. . Эффективность лечебного действия плазмафереза в ранние сро1 острой лучевой болезни // Тез. докл. науч. конф. «Прикладные аспекты рада биологии». - М., 1994. - с.63-64 (Соавт. Чигарева Н.Г., Легеза В.И., А< дуль Ю. А. и др.)

18. Использование плазмафереза в комплексной терапии миелото) сического агранулоцитоза // Тез. докл. Всеармейской науч. конф. «Актуальнь вопросы военной и экстремальной медицины». - М.,1994. - с.100-101 (Соав Легеза В.И., Артеменко А.Г., Панкстьянов А.И. и др.)

19. Методы оценки эндотоксемии у онкологических больных // Те докл. Межд. симпоз. «Эндогенные интоксикации». - С-Пб., 1994. - с.63-( (Соавт. Артеменко А.Г., Панкстьянов А.И.)

20. Критерии оценки состояния больного при осложнениях против опухолевой терапии для определения показаний для экстракорпоральной г мокоррекции // Там же. - с.86-87 (Соавт. Артеменко А.Г., Шестаков А.<Е Панкстьянов А.И. и др.)

21. Плазмаферез как метод лечения миелотоксического агранулоц тоза в эксперименте // Там же.'- с.131 (Соавт. Легеза В.И., Артеменко А.] Абдуль Ю.А. и др.)

22. Плазмаферез в комплексе интенсивной терапии миелотоксич ского агранулоцитоза // Матер. IV Всероссийского съезда анестезиологов реаниматологов. - М., 1994. - с.105-106 (Соавт. Артеменко А.Г., Панкстьян А.И.)

23. Плазмаферез как средство лечения миелотоксического синдро) различной этиологии // Тез. докл. науч. конф. «Актуальные проблемы разр ботки медицинских средств и методов сохранения и восстановления боесп собности личного состава Вооруженных сил». - М.: Воениздат, 1994. - с.39-(Соавт. Легеза В.И., Чигарева Н.Г., Абдуль Ю.А.)

24. Лечебная эффективность плазмафереза при лучевом воздейств И Там же. - с.59-61 (Соавт. Легеза В.И., Петкевич Н.В., Артеменко А.Г. и др.

25. Ранняя лучевая токсемия и эффективность ее коррекции aминo^ зом и глюконеодезом // Гематология и трансфузиология. - 1994. - N°5. - с.З 33 (Соавт. Легеза В.И., Абдуль Ю.А., Белков С.А.)

26. К вопросу о токсическом действии химиотерапевтическ средств - аналогов азотистого иприта // Тез. докл. науч. конф. «Актуальн вопросы общей и корабельной токсикологии». - С-Пб.: ЦНИИ МО РФ, 1994 с.97 (Соавт. Легеза В.И., Артеменко А.Г.)

27. Дезинтоксикационное действие плазмафереза при эксперим« тальном отравлении аналогами азотистого иприта // Там же. - с.98 (Соавт. .1 геза В.И., Артеменко А.Г, Чигарева Н.Г.)

28. Экспериментальная разработка средств раннего лечения острой учевой болезни // Анотац. отчет, - С-Пб.: архив НИИ ВМ МО РФ, 1994. - 11 с. Соавт. Легеза В.И., Абдуль Ю.А., Чигарева Н.Г. и др.)

29. Новые кровезаменители и плазмаферез в лечении осложнений учевой терапии у больных лимфогранулематозом // Матер, юбилейной XXV [ауч.-практ. конф. врачей. -Н. Новгород, 1994. - с.101-103 (Соавт. Шестаков V-Ф., Артеменко А.Г., Панкстьянов А.И.)

30. Опыт использования плазмафереза в комплексной терапии мие-;отоксического агранулоцитоза у онкологических больных // Гематология и рансфузиология. - 1995. - №4. - с.21-23 (Соавт. Легеза В.И., Артеменко А.Г., 1анкстьянов А.И.)

31. Коррекция острой радиационной травмы с помощью плазмафере-а // Матер, науч.-практ. конф., посвященной 240-летию Киевского военного оспиталя - Киев, 1995. - с.28-29 (Соавт. Артеменко А.Г., Панкстьянов А.И., потников Д. А.)

32. Инфузионная и экстракорпоральная детоксикация в лечении мие-ютоксического синдрома у онкологических больных // Там же. - с. 132-133 Соавт. Легеза В.И., Артеменко А.Г., Сотников Д.А.)

33. Возможности эфферентной коррекции гематологических и био-:имических показателей гомеостаза при токсической миелодепрессии в экспе->именте // Матер, науч.-практ. конф. «Методы эфферентной и квантовой те->апии в клинической практике». - Ижевск, 1995. - с.5-7 (Соавт. Артемен-:о А.Г.)

34. Эфферентная гемокоррекция эндотоксикоза у больных с костно-юзговыми осложнениями противоопухлевой терапии // Матер. X Пленума гравления анестезиологов и реаниматологов России - Н.Новгород, 1995. -:.123 (Соавт. Артеменко А.Г.)

35. Синдром эндогенной интоксикации и его коррекция при экспе-шментальной миелодепрессии//Там же. - с. 144 (Соавт. Легеза В.И., Артеменко А.Г.)

36. Экспериментальная миелодепрессия как модель осложнений про-.ивоопухолевой терапии // Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов (Проблемы современной онкологии». - Ростов-на-Дону, 1995. - с. 207-208 Соавт. Легеза В.И., Артеменко А.Г.)

37. Гравихирургическая коррекция костно-мозговых осложнений фотивоопухолевой терапии у онкологических больных // Там же. - с. 485-486 Соавт. Артеменко А.Г., Панкстьянов А.И.)

38. Therapeutic efficacy of plasmapheresis during irradiation // BIR Congress 12-16 june 1995. (Co-authors Chigareva N.G., Legeza V.I., Petkevich N.V., ^rtemenko A.G.) in press.

39. Syndrome of lipoperoxidation in toxical myelodepression in oncologi-;al patients // The Second All Russian Scientific-Practical Conference 6-8 Septem->er 1995 "The Ozone in biology and medizine" (Co-authors Artemenko A.G., Sot-icov D.A.)

40. Современные направления комплексной интра- и экстракорп ральной терапии острой радиационной травмы // Матер, юбилейной нау* практ. конф.. посвященной 30-летию Нижегородского Военно-медицинско] факультета. - Голицино, 1995. - с.48-51 (Соавт. Климов И.А., Артеменко А.1 Пахомов С.М. и др.)

41. Экспериментальное моделирование острых отравлений антимет болитами // Там же. - с. 66-68 (Соавт. Артеменко А.Г., Синелыциков А.Д.)

42. Миелотоксический агранулоцитоз как проблема современной м дицины // Там же. - с. 98-101 (Соавт. АртеменкоА.Г., Стручков В.В., Горш ненко В.А.)

43. К вопросу о механизмах действия лечебного плазмафереза // Тг же. - с. 115-118 (Соавт. Артеменко А.Г., Панкстьянов А.И., Сотников Д.А.)

44. Сорбционная и несорбционная эфферентная гемокоррекция ос рой радиационной травмы // Матер., межд. симпоз. «Проблемы сорбционнс детоксикации внутренней среды организма». - Новосибирск, 1996. - с. 160-И (Соавт. Легеза В.И., Артеменко А.Г.)

45. Дизурический синдром при ятрогенных миелодепрессиях. // М тер. конгресса детских нефрологов России. - С-Пб., 1996. - с.97-98 (Соавт. А теменко А.Г., Крюков В.А., Кочмарев В.А.)

46. Применение методов эфферентной терапии как один из путе повышения качества медицинской помощи пострадавшим при выполнена служебно-боевых задач // Матер, юбилейной науч.-практ. конф., посвященнс 100-летию медицинской службы пограничных войск, Том 1.- Голицино, 199 - с.27-29 (Соавт. Артеменко А.Г., Сотников Д.А., Кочмарев В.А.)

47. Использование синдромного подхода в процессе подготовки в енного врача // Там же. - с. 10-11 (Соавт. Артеменко А.Г.)

48. Интенсивная терапия миелотоксического агранулоцитоза // Ан стезиология и реаниматология. - 1996. - №4 - с. 75-76 (Соавт. Артеменко А.Г

49. Некоторые закономерности гомеокинеза при миелотоксическо агранулоцитозе различной этиологии // Матер. I Всероссийского конгресса п тофизиологов. - М.,1996. - с. 92 (Соавт. Легеза В.И., Артеменко А.Г.)

50. Экспериментальное исследование терапевтической эффективн ста плазмафереза при остром радиационном поражении // Радиационная би логия. Радиоэкология. - 1996. - т. 34, вып. 4-5. - с.657-662 (Соавт. Легеза В.1 Абдуль Ю.А., Чигарева Н.Г. и др.)

51. Токсическая миелодепрессия как проблема онкологии среднего старшего возраста // Матер, юбилейной науч.-практ. конф., посвященной 27 летию образования военного гарнизонного госпиталя «Актуальные вопрос медицины». - Н.Новгород, 1997. - с.77-78 (Соавт. Артеменко А.Г., Сотник ДА., Антонова О.Г.)

52. Перспективные возможности расширения объема интенсив» терапии в условиях войн и катастроф за счет применения методов эфферек ной терапии // Матер, науч.-практ. конф. «Здоровый образ жизни и пути е совершенствования». - Н.Новгород, 1997. - с.51-53 (Соавт. Артеменко А.Г.)

53. Рабочая классификация методов эфферентной терапии // Матер. ^ Всероссийской науч.-практ. конф. «Озон и методы эфферентной терапии в ;дицине».-Н.Новгород, 1998. - с.93-94 (Соавт. Артеменко А.Г., Гнелиц-:й Г.И., Муратов C.B., Серова А.Н. )

54. Синдромный подход в обучении как один из современных мето->в преподавания военно-клинических дисциплин // Тез. докл. XVIII общеву-вской учебно-методической конференции «Современные методы препода-ния в медицинском ВУЗе». - Н.Новгород, 1998. - с.7-8 (Соавт. Артемен-I А.Г., Бородачев С.М., Гнелицкий Г.И. и др.)

55. Синдром эндогенной интоксикации при тяжелой специфической ювмонии и возможности его коррекции с помощью экстракорпорального [ьтрафиолетового облучения крови// Матер. IV Всероссийской науч.-практ. «ф. «Озон и методы эфферентной терапии в медицине». - Н.Новгород, 2000. 68-69 (Соавт. Белков С.А., Лямкин М.В., Артеменко А.Г. и др.)

56. Миелотоксический синдром как боевая терапевтическая патоло-:я и перспективные пути его коррекции // Тез. докл. науч.-практ. конф., по-ященной 300-летию военного образования «Опыт медицинского обеспече-1я локальных военных конфликтов». - Самара, 2ООО. - с.47-48 (Соавт. Арте-îhko А.Г., Легеза В.И., Лямкин М.В.)

57. Особенности гематологической картины при специфических «вмониях легкого течения у молодых мужчин в экстремальных условиях Гез. докл. науч.-практ. конф. «Стратегия и тактика оказания хирургической, рапевгической и анестезиологической помощи в условиях локальных воен-лх конфликтов». - М.:ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2000. - с.171-172 (Соавт Ар-:менко А.Г., Лямкин М.В.)

58. Ранняя дезинтоксикационная терапия цитостатической болезни Гез. докл. V Всероссийской науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы диаг-эстики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - С-Пб.,2001. с,68 (Соавт. Климов И.А., Горбаков В.В., Белков С.А. и др.)

59. Применение плазмафереза при миелотоксическом синдроме у он-элогических больных / Метод, рекомендации. - Н.Новгород, 2001. - 17 с. (Со-$т. Артеменко А.Г., Суворов М.А., Лямкин. М.В. и др.)

60. Радиационная фармакотерапия / Метод, рекомендации. -.Новгород, 2001. - 24 с. (Соавт. Артеменко А.Г., Гнелицкий Г.И.)