Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Экстракорпоральная фармакокоррекция в комплексе интенсивной терапии интосикационного синдрома при раке яичника

На правах рукописи

МОРИКОВ ДМИТРИЙ ДМИТРИЕВИЧ

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФАРМАКОКОРРЕКЦИЯ В КОМПЛЕКСЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ИНТОКСИКАЦИОННОГО СИНДРОМА ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКА

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 о ЙЮН 2010

Санкт-Петербург 2010

004605602

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Горбачёв Владимир Ильич

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор

Дворниченко Виктория Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гуревич Константин Яковлевич;

доктор медицинских наук, профессор Александрович Юрий Станиславович

Ведущая организация - ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова».

Защита диссертации состоится « » 2010 г. в ^ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.089.02 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1 /82).

Автореферат разослан « »¿£¿>¿2^_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

Горбунов Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лечение рака яичника (РЯ) на сегодняшний день остается актуальной проблемой в связи с высокими показателями заболеваемости и смертности больных. РЯ занимает 6-е место в мире среди общей онкологической заболеваемости и 7-е - среди причин онкологической смертности у женщин, составляя 4-6 % (Урманчеева А.Ф., 2000; Greenlee R.T., 2001).

В Российской Федерации среди гинекологических раков, новообразования яичников стабильно занимают 3-е место после рака шейки и тела матки, что составляет от 17,5 до 33 % в общей структуре злокачественных опухолей у женщин. Ежегодно число больных новообразованиями гонад возрастает на 1,5 %. За последние 10 лет прирост составил более 12 %. От рака яичника в России погибает 49-56 % от всех онкогинекологических больных. В 2007 г. на 100 вновь выявленных больных РЯ приходится 63 умершие женщины (Бохман Я.В., 2002; Чиссов В.И., 2007; Аксель Е.М., 2005, 2008).

В настоящее время основная роль в терапии рака яичников принадлежит уже достаточно хорошо зарекомендовавшему себя комбинированному или комплексному лечению, которое включает хирургический, лекарственный и лучевой методы, гормонотерапию, иммунотерапию (Михина З.П., 2001; Блюменберг А.Г., 2002; Горбунова В.А., 2001, 2003).

Проведение эффективной, интенсифицированной химиотерапии часто ограничивается токсическим действием высоких доз цитостатиков, которые обладают миелосупрессией, повышающей риск развития тяжелых бактериальных и грибковых инфекций, которые могут привести к летальному исходу. Выраженность наступающей миелосупрессии как основного проявления интоксикации зависит как от механизма действия и сочетания противоопухолевых препаратов, входящих в используемую комбинацию, так и от доз и длительности химиотерапии, и является серьезным фактором, ограничивающим планируемую интенсивность противоопухолевой химиотерапии и, как правило, требует отсрочки проведения очередного курса лечения или снижения доз цитостатиков, что сказывается на эффективности (Муравьев В.В., 2005, 2008; Хричкова Т.Ю., 2008).

По литературным данным, при проведении химиотерапии в 90 % случаев развивается лейкопения 1-2 степени, а у 30-40 % пациентов - 3-4 степени, требующая поддерживающей терапии на протяжении нескольких недель. Нарушаются сроки проведения лечения, что также ухудшает выживаемость пациентов (Муравьев В.В., 2008).

Разработка и внедрение в клиническую практику новых методик профилактики и лечения осложнений в этих случаях весьма актуальны. Использующиеся до последнего времени с целью профилактики и лечения лейкопении препараты, такие как лейкоген, пентоксил, метилурацил, глю-кокортикоиды и различные гемостимуляторы недостаточно эффективны. Кроме этого, данные способы обладают высокой токсичностью, приводят

к дополнительным осложнениям и побочным эффектам (Дмитриева Н.В., 2003; Ozols R.F., 2006).

Созданные и применяемые в клинической практике способы лечения колониестимулирующими факторами, такими как гранулоцитарный (нейпо-ген, граноцит) и гранулоцитарно-макрофагальный (лейкомакс), являются весьма дорогостоящими.

По лабораторным данным у больных, осложненных миелодепресси-ей, после проведения полихимиотерапии отмечается нарушение всех печеночных функций: детоксикационной, белковосинтезирующей, липидного и минерального обмена и других (Черний В.П., 2007; Хричкова Т.Ю., 2009). В связи с этим представляется актуальным поиск новых методов лечения, удобных для клинического применения.

Альтернативой традиционным способам введения лекарственных препаратов является применение экстракорпоральной фармакокоррекции как наиболее перспективного направления в лекарственном лечении интоксикации при раке яичника.

Методика направленного транспорта лекарственных веществ получила свое широкое применение при интенсивной терапии антибиотиками, гормонами, иммунокорректорами (Kazakov S., 2006; Caruthers S.D., 2007; Соснов A.B., 2008, Горбачев В.И. и др., 2009).

Однако данные по транспорту гепатопротекторов и мембранстаби-лизаторов в литературе представлены недостаточно. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию в ней репаративно-регенерационных процессов (Lata J., 2001; Ушкалова Е.А., 2004; Лебедева В.А., 2007). Таким видом действия обладают фосфолипидные препараты. Наиболее известным представителем лекарственных препаратов эссенциальных фосфолипи-дов является препарат эссенциале Н. Попытка увеличить эффективность эссенциале H в рамках интенсивной терапии острого интоксикационного синдрома послужила целью данного исследования.

Цель исследования - повысить эффективность интенсивной терапии острого интоксикационного синдрома при адъювантной химиотерапии методом экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале H при раке яичника.

Задачи исследования:

1. Разработать оптимальный вариант связывания эссенциале H с клеточной массой крови при различных временных интервалах экспозиции в модельном экспериментальном исследовании.

2. Предложить рациональную методику проведения экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале H в комплексе лечения острого интоксикационного синдрома при адъювантной химиотерапии рака яичника.

3. Исследовать изменения показателей периферической крови, функции печени и почек, негематологической и гематологической токсичности при лечении больных с раком яичника.

4. Оценить клиническую эффективность экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н.

5. Провести фармакоэкономический анализ применяемых методов лечения при адъювантной химиотерапии у больных с раком яичника.

Научная новизна результатов исследования. В результате внедрения и изучения эффективности метода экстракорпоральной фармако-коррекции с эссенциале Н в комплексе интенсивной терапии интоксикационного синдрома у больных после проведения адъювантной химиотерапии по поводу рака яичника установлено, что оптимальная экспозиция эссенциале Н с клеточной массой крови составляет 10 минут, а степень гемолиза при экспозиции препарата в течение этого времени не превышает физиологическую норму.

Впервые доказана клиническая эффективность применения экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в купировании интоксикации, возникающей при химиотерапевтическом воздействии. Доказано, что использование данного метода позволяет уменьшить тяжесть лейкопении, анемии, проявлений печеночно-почечной недостаточности, улучшить общее состояние больных, обеспечить возможность проведения очередных курсов химиотерапии без уменьшения дозы химиопрепаратов и сократить сроки лечения.

Установлена экономическая эффективность экстракорпоральной фармакокоррекции со снижением стоимости лечения одной больной и уменьшения коэффициента "затраты - эффективность" на один случай эффективного лечения.

Практическая значимость работы. Установлено, что включение метода экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в схему проведения адъювантной терапии больных раком яичника способствует скорейшему восстановлению форменных элементов крови, нормализации мочевины, креатинина, аланинтрансферазы, аспартаттрансферазы и коэффициента де Ритиса и обеспечивает возможность проведения очередных курсов химиотерапии без уменьшения дозы химиопрепаратов.

Разработана технология выполнения экстракорпоральной фармакокоррекции с учётом времени оптимальной экспозиции клеточной массы с эссенциале Н. Определены показания к выполнению данного метода при адъювантной терапии у больных раком яичника.

Доказано, что применение экстракорпоральной фармакокоррекции позволяет уменьшить сроки проводимого лечения, перераспределить сэкономленные средства и добиться экономической эффективности.

Установлено, что предложенный метод доступен к применению в условиях любого онкологического стационара, где имеется возможность проведения лечебного дискретного плазмафереза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оптимальная экспозиция эссенциале Н с клеточной массой крови составляет 10 минут, а степень гемолиза при экспозиции препарата в течение этого времени не превышает физиологическую норму.

2. Экстракорпоральная фармакокоррекция с эссенциале Н при раке яичника позволяет уменьшить степень интоксикации и улучшить клинические результаты лечения.

3. Использование экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н позволяет снизить стоимость лечения, а также уменьшить коэффициент "затраты - эффективность" на один случай эффективного лечения.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор проводил операции экстракорпоральной фармакокоррекции эссенциале Н у всех пациентов, включенных в исследование. Автором лично проводились стендовые и клинические исследования по оптимизации времени экспозиции эссенциале Н, а также анализ и статистическая обработка полученных результатов.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на заседании общества онкологов Иркутской области (Иркутск, 2004), конференции ассоциации анестезиологов-реаниматологов Иркутской области (Иркутск, 2005), 6-м Байкальском конгрессе «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии» (Иркутск, 2009). Работа удостоена Гран-при XVI международной специализированной выставки «Сиб-здравоохранение-2009».

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ «Областной онкологический диспансер» города Иркутска и включены в педагогический процесс кафедр анестезиологии и реаниматологии и онкологии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации научных работ (5 - медицина, 1 - физика), отражающих основное содержание диссертационных исследований. Получен патент на изобретение "Способ лечения лейкопении при химиолучевой терапии" (№ 2003133205/15 от 20.07.2005) и положительное решение о выдаче патента на изобретение от 09 февраля 2010 года по заявке №2009118629/14 «Способ лечения анемии при химиолучевой терапии». Изданы методические рекомендации «Печение лейкопении после химиотерапии у онкологических больных» (Иркутск, 2009).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстрирована 48 рисунками и 7 таблицами. Список литературы содержит 160 источников, из них 101 отечественных и 59 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клинический материал и методы исследования

Работа состоит из экспериментальной и клинической частей. Экспериментальная выполнена на базе кафедры экспериментальной физики Иркутского государственного университета, которая включает изучение особенностей связывания эссенциале Н с кровью здоровых доноров (in vitro) (10 человек) с использованием метода ультрафиолетовой абсорбционной спектроскопии.

Клиническая часть выполнялась на основе проведенного анализа материалов клинико-морфологических данных 76 больных раком яичника, находившихся на лечении в отделении анестезиологии и реанимации Иркутского областного онкологического диспансера (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

В клинических наблюдениях пациенты, отобранные методом случайной выборки, в зависимости от способа коррекции лейкопении на этапе адъювантной ПХТ, были разделены на две сопоставимые группы:

■ основная группа (ОП (п = 36) - больные, получившие лечение, включающее методику направленного транспорта эссенциале Н;

■ группа клинического сравнения (ГКС) (п = 40) - больные, получившие стандартное лечение побочных эффектов химиотерапии, включающее в себя гемостимуляцию.

На исходном этапе (2006 г.) из исследования была исключена третья группа больных (п=10), в лечение которых был включен только метод дискретного плазмафереза, с объемом эксфузии 600-800 мл плазмы в связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии.

Также была исключена группа больных (п = 13), которым с целью коррекции лейкопении был применен метод в/в введения эссенциале Н в объеме десять миллилитров. Невключение в исследование было обусловлено тем, что введение препарата сопровождалось тошнотой и рвотой практически у всех больных.

Средний возраст больных основной группы на момент включения в исследование составлял 51,2 ± 9,8 лет (от 23 до 74 лет), а в ГКС - 54,2 ± 11,4 лет (от 21 до 78 лет) (р = 0,1). Возрастной пик заболеваемости в обеих группах приходился на период 40-59 лет.

Для оценки общего состояния пациенток использовалась шкала EC0G-B03, рекомендованная в 1988 году комитетом экспертов ВОЗ.

Пациентки обследованы по единому плану. На этапе отбора больных осуществлялся сбор анамнеза, анкетных данных, физикальный осмотр, оценка статуса по шкале EC0G-B03, показатели инструментальных и лабораторных методов обследования, а также результаты лечения. Клиническое и лабораторное обследование проводили до оперативного вмешательства, после 4 сеансов адъювантной ПХТ и на 3, 5, 7, 9 сутки лечения корригирующими методами.

Методика ультрафиолетовой абсорбционной спектроскопии по оптимизации времени экспозиции гепатопротектора эссенциале Н с клетками крови разрабатывалась с кровью здоровых доноров (in vitro) (10 человек). Исследования проводились при временной экспозиции 10 секунд, 5, 10, 15,20 минут и включали в себя запись спектров поглощения супернатанта и эссенциале Н в ультрафиолетовой спектральной области, компьютерное преобразование полученных спектров в энергетическую шкалу и последующий математический анализ контуров полос.

В ходе исследования были отмечены признаки гемолиза. Для выявления времени его наступления выполнен анализ процентного содержания внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) относительно уровня гемоглобина в цельной крови. Использовали те же временные интервалы, что и при УФ-спектроскопии. Индекс деструкции эритроцитов в крови рассчитывали по формуле И.А. Шпирлинга и соавт. (2002) с целью определения интенсивности внутрисосудистого гемолиза.

В рамках оценки токсического синдрома были изучены данные общего анализа крови: выраженность лейкопении, уровень гемоглобина. Степень угнетения лейкоцитарного ростка рассматривалась по классификации ВОЗ. Интегральный оценочный показатель интоксикации с использованием клинического анализа крови определялся по лейкоцитарному

индексу интоксикации (ЛИИ) по Я.Я. Кальф-Калифу (1941) и лимфоци-тарному индексу интоксикации (ЛИ) по A.M. Капитаненко и И.И. Дочкину (2006).

Всем пациентам в обеих группах проводилось комплексное лечение:

■ на первом этапе лечения назначались 2 курса неоадъювантной полихимиотерапии;

■ на втором этапе были выполнены радикальные операции различного объема на яичниках;

■ на третьем этапе лечения проводились 4 курса адъювантной полихимиотерапии по схеме карбоплатин + циклофосфан или карбоплатин + доксорубицин.

Показания и противопоказания к полихимиотерапии были стандартными.

В клинических наблюдениях 36 больным раком яичника в основной группе на фоне четырех курсов адъювантной ПХТ (патент №003133205 /15 от 20.07.2005) была применена методика ЭКФТ. Интервалы между сеансами экстракорпоральной фармако- и инфузионно-детоксикационной терапии составляли 1-2 дня. Лечение лейкопении у 40 пациенток контрольной группы проводилось стандартным методом гемостимуляции, включающим в себя: преднизолон в дозе 75 мг, метилурацил 2000 мг, ти-моген0,1 мг внутримышечно.

Экономический анализ проводился по критерию "затраты-эффектив-ность", так как лечение в обеих группах сравнения отличалось по степени эффективности, но преследовало одну и ту же лечебную цель - купирование лейкопении. За единицу эффекта, полученного в результате лечения лейкопении, было выбрано количество дней, необходимых для купирования данной патологии. Первый этап сопровождался построением "древа решений" для выбора лучшего варианта из имеющихся альтернативных схем лечения. Второй этап оценки по критерию «затраты - эффективность» заключался в расчете эффективности затрат.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета программ Statistica for Windows 6.0. При обработке данных для каждой выборки проверяли гипотезу о нормальности распределения. При нормальном распределении данных величины анализируемых признаков представляли как среднее арифметическое и среднеквадратичное отклонение (М±а), а при ненормальном распределении - в виде медианы с нижним и верхним квартилями (25-й и 75-й процентили), значимость различий количественных показателей в независимых группах определяли при использовании критерия Манна-Уитни (pM_w), а сравнение связанных групп - непараметрическим критерием Вилкоксона (pw). Сравнение качественных показателей осуществлялось при помощи критерия Фишера (pF).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка накопления эссенциале Н в клеточной массе крови

В ходе исследовательской работы перед нами встала гипотеза о возможности связывания эссенциале Н с клетками крови. Для оценки концентрации препарата в смеси с клеточной массой крови разработана методика на основе прецизионных измерений и последующего компьютерного анализа спектров поглощения супернатанта и эссенциале Н в УФ области 210-360 нм. Так как коэффициент поглощения эссенциале Н в ультрафиолетовой области находится в пределах от 0,2 см"1 до 12000 см"1, то для записи длинноволновой УФ компоненты спектра поглощения приходилось разводить эссенциале Н водой. После проведения спектроскопии каждая часть спектра умножалась на величину разведения.

Спектр поглощения надосадочной жидкости

При исследовании надосадочной жидкости, не содержащей эссенциале Н (супернатанта), спектр поглощения имеет две полосы поглощения (их максимумы находятся на длинах волн < 210 и 282 нм).

Вследствие поглощения воды на длинах волн короче 210 нм, можно записать только длинноволновый склон первой полосы; он имеет экспоненциальный спад в энергетических координатах. Моделирование ожидаемого экспоненциального спада и его вычитание из спектра поглощения позволяет выделить две другие полосы. Максимум второй полосы приходится на длину волны 282 нм (35461 см"1) и составляет ктах = 3,52 см"1.

Спектр поглощения эссенциале Н

Спектр поглощения эссенциале Н имеет пять полос поглощения (их максимумы находятся на длинах волн (< 200, 247, 260, 285, 351 нм). Вследствие поглощения воды на длинах волн короче 210 нм, записывается только длинноволновый склон первой полосы, который имеет экспоненциальный спад в энергетических координатах. Максимум второй полосы приходится на длину волны 247 нм (40486 см'1), ктах которой равен 79,65 см"1. На третьей полосе с максимумом 260 нм (38462 см'1) ктзх составляет 79,10 см"1, ктах четвертой полосы на длине волны 285 нм (35088 см"1) равен 39,95 см"1. Максимум пятой полосы находится на длине волны 351 нм (28490 см"1) и ктах составляет 0.79 см"1. На длинах волн больше 350 нм поглощение незначительно.

Оценка степени связывания эссенциале Н с клетками крови

Для оценки степени связывания эссенциале Н с клетками крови было выполнено исследование надосадочной жидкости, содержащей эссенциа-

ле Н при различных временных экспозициях методом ультрафиолетовой абсорбционной спектроскопии (рис. 2).

210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 310 320 330 340 350 350

Длина волны (нм)

Рис. 2. Спектр поглощения супернатанта и эссенциале Н при различных временных отрезках экспозиции.

Спектр поглощения надосадочной жидкости, содержащей эссенциале Н, имеет три полосы поглощения для разных времен экспозиции (их максимумы находятся на длинах волн 215-220 нм, 277-282 нм и 332-344 нм). Вследствие поглощения воды на длинах волн короче 210 нм можно записать только длинноволновый склон первой полосы, он имеет экспоненциальный спад в энергетических координатах. Моделирование ожидаемого экспоненциального спада и его вычитание из спектра поглощения позволяет выделить две другие полосы. Вторая полоса (максимум 277-282 нм) -пик полосы приходится на длину волны 279,5 нм (35778 см"1) и составляет Атах = от 5,8 до 186,24 см"1. Третья полоса (максимум 332-344 нм) - пик полосы приходится на длину волны 338 нм (29586 см"1) и составляет ктах-от 1,43 до 49,93 см"1. На длинах волн больше 345 нм поглощение несущественно.

Анализ полученных данных показал, что при экспозиции эссенциале Н с клеточной массой крови в течение 10 минут площадь под пиком, прямо пропорциональная концентрации в супернатанте, составляет 183,1 см"2 что ниже концентрации чистого эссенциале Н на 77,12 %. Данный факт говорит нам о том, что именно 77,12 % препарата при 10-минутном интервале связывается с клетками взвеси, а 22,88 % эссенциале Н регистрируются в супернатанте.

Числовые данные площадей под пиком кривой, рассчитанные с помощью программы "Origin 8 модуль Spectroscopy" и демонстрирующие концентрацию препарата в супернатанте, представлены в таблице 1.

и

Таблица 1

Площади под пиком смеси супернатанта и эссенциале Н в различных временных отрезках экспозиции

Время экспозиции смеси супернатанта и эссенциале Н Площадь под пиком (концентрация) Начало пика Конец пика Центр пика Максимум пика

см"2 нм нм нм см"1

20 мин 3155,3 (3128,8-3179,0)*** 255 307 280 90,16

15 мин 546,6 (544,78-548,36)* 248 310 282 18,61

10 мин 183,1 182,70-183,35)*** 248 310 279 5,26

5 мин 337,02 (336,68-337,43)*** 248 310 279 11,31

Юс 765,8 (764,47-767,43)* 248 310 276 23,17

Эссенциале (чистый препарат) 800,1 (798,96-801,27) 240 251 247 79,95

Супернатант (вне смеси) 161,4 (160,78-162,01) 251 287 282 5,52

Примечание: * - р«< 0,05 в сравнении с супернатантом (вне смеси).

*** - р« < 0,05 в сравнении с супернатантом (вне смеси) и с эссенциале Н (чистый препарат).

Уровень гемолиза в зависимости от времени экспозиции эссенциале Н с клеточной массой крови

В ходе спектроскопического исследования динамики накопления эссенциале Н нами выявлены проблемы, заключающиеся в том, что при некоторых временных экспозициях были отмечены признаки гемолиза.

При изучении данных показателей выявлено, что при инкубации препарата с клетками крови с экспозицией, составляющей 10 секунд и 5 минут, уровень гемоглобина крови составляет 200,69 (199,93-201,06) и 201,16 (200,05-202,07) г/л соответственно. Уровень гемоглобина крови при экспозиции в течение 10 минут составляет 201,52 (200,98-202,53) г/л и также достоверно не превышает уровень физиологической нормы (рис. 3). Но уже при экспозиции в 15 минут отмечено снижение уровня гемоглобина до 196,38 (195,75-196,87) г/л, что ниже физиологической нормы на 2,5 %. Уровень гемоглобина крови при дальнейшей экспозиции в течение 20 минут снижается и достигает 194,41 (193,88-195,14) г/л, что отличает показатель от физиологической нормы на 3,5 %.

Динамика показателей ВЭГ представлена следующим образом: при инкубации препарата с клеточной массой при экспозиции, составляющей 10 секунд и 5 минут, уровень ВЭГ составляет 0,43 (0,43-0,43) и 0,46 (0,450,47) г/л соответственно.

При экспозиции препарата в течение 10 минут уровень ВЭГ составил 0,54 (0,53-0,55) г/л. Однако уже при экспозиции препарата с клеточной массой крови в течение 15 минут происходит рост уровня ВЭГ до 2,12

I (2,11-2,14) г/л, что значимо превышает физиологическую норму в 4,5 раза (р < 0,05). При дальнейшей экспозиции, составляющей 20 минут, уровень ВЭГ превышает физиологический в 7,6 раза и составляет 3,56 (3,53-3,59) ; г/л (р < 0,001) (рис. 4).

Рис. 3. Эритроцитарный гемоглобин в зависимости от времени экспозиции эссенциале Н (* - р < 0,05 в сравнении с физиологической нормой).

Рис. 4. Внеэритроцитарнный гемоглобин клеточной массы крови в зависимости от времени экспозиции (* - р < 0,05 в сравнении с физиологической нормой).

При исследовании индекса деструкции эритроцитов (ИДсЭ) выявлено, что при экспозиции препарата с клетками крови 5 минут и 10 секунд ИДсЭ составляет 0,23 (0,23-0,24) и 0,22 (0,21-0,22) г/л (рис. 5).

2,5

2

1,5

й

1

0,5

0

Рис. 5. Индекс деструкции эритроцитов в зависимости от времени экспозиции эссенциале Н (р < 0,05 в сравнении с физиологической нормой).

При экспозиции в течение 10 минут ИДсЭ составил 0,27 (0,26-0,27) г/л, что так же соответствует границам физиологической нормы. Но уже при экспозиции в 15 минут отмечается значительное увеличение уровня ИДсЭ до 1,08 (1,08-1,09) г/л, что выше нормальных значений в 4,7 раза. Уровень ИДсЭ при экспозиции в течение 20 минут увеличивается и достигает 1,84 (1,811,85) г/л, значимо превышая физиологическую норму в 8 раз (р < 0,001).

Таким образом экспериментально показано, что степень гемолиза при экспозиции препарата в течение 10 минут не превышает физиологическую норму, что позволяет применять смесь клеточной массы крови с эссенциале Н именно приданном времени инкубации.

Сравнительная характеристика методов экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н и медикаментозной коррекции

миелодепрессии

Лейкоцитарное звено системы крови, как правило, страдает более других от агрессивного воздействия химиотерапевтических препаратов.

Лабораторные результаты лечения оценены у 76 больных. После начала лечения на третьи сутки в ОГ уровень лейкоцитов увеличился до 2,86 ± 1,02х10э/л, а в ГКС - до 2,46 ± 0,39x109/л. На пятые сутки данный показатель у больных с использованием эссенциале Н вырос до 3,38 ± 0,76 * 109/л, а

при стандартной терапии лишь до 2,62 ± 0,36 * 109/л. Еще более существенная разница была зафиксирована к седьмым суткам наблюдения: в ОГ уровень лейкоцитов вырос до 3,89 ± 0,76 х ю9/л (ри= 0,00), а ГКС - до 3,06 ± 0,53 х 109/л (ри = 0,00), (рМ-\ч = 0,00). На заключительном этапе в ОГ уровень лейкоцитов достиг 4,59 ± 0,76 * 109/л (ри= 0,00), превысив исходный уровень в 2,35 раза, и в ГКС - 3,48 ± 0,79 * 109/л (р„= 0,00), превысив исходный лишь в 1,5 раза (рмл« = 0,00).

Изменения в лейкоцитарной формуле при использовании экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н

Методика экстракорпоральной фармакотерапии позволила уже на пятые сутки стабилизировать показатели процентного соотношения палоч-коядерных лейкоцитов на среднем уровне от нормы, в то время как при применении стандартной методики стабилизация данного показателя отмечена только к девятым суткам. Данные о динамике лимфоцитов говорят о том, что применение методики экстракорпоральной фармакотерапии позволяет максимально быстро купировать негативные изменения лимфоци-тарного звена лейкоцитарной формулы, тогда как при применении медикаментозной терапии снижение показателей до нормальных значений происходит лишь к седьмым суткам.

Снижение уровня моноцитов происходит относительно одинаково в обеих фуппах сравнения, но в большей степени в ГКС. Выявлено некоторое повышение процентного соотношения лейкоцитарной формулы в сторону увеличения базофилов при применении экстракорпоральной фармакотерапии. Появление в крови большего количества базофилов, скорее всего, обусловлено восстановлением костного мозга, их количество в группе клинического сравнения при стимуляции в течение проведения лечебных мероприятий заметно снижается, что является неблагоприятным признаком течения лейкопении. Еще одной малочисленной популяцией лейкоцитов являются эозинофилы. Повышение количества эозинофилов как представителей большой армии нейтрофилов в ОГ является также благоприятным прогностическим признаком для течения лейкопении и восстановления иммунной недостаточности организма. Изучение изменений в лейкоцитарной формуле под воздействием различных методов лечения продемонстрировало тот факт, что применение интенсивной терапии с ЭКФТ эссенциале Н позволяет нормализовать качественный состав лейкоцитов с появлением "молодых" форм в более короткие сроки, чем в ГКС.

Влияние фармакокоррекции на уровень эритроцитов и гемоглобина

Важными показателями при назначении химиотерапии являются количество эритроцитов и уровень гемоглобина крови. При изучении влияния сравниваемых методов коррекции лейкопении на динамику уровня лейкоцитов и лейкоцитарную формулу нами отмечены определенные изменения ко-

личества эритроцитов. После начала лечения на третьи сутки в ОГ он увеличился до 3,42 ± 0,41 * 1012/л (р„= 0,00), а в ГКС отмечалось некоторое снижение показателя до 3,13 ± 0,33 * 10 /л (р« = 0,00), (рм_и/= 0,004). Только к седьмым суткам наблюдается увеличение количества эритроцитов в ГКС -до 3,4 ± 0,25 х 1012/л (ри = 0,09), в то время как в ОГ количество равно 3,43 ± 0,36 * 1012/л (р«= 0,00), (рмлл/ = 0,00). На заключительном этапе в ОГ количество эритроцитов достигло 3,52 ± 0,36 * 1012/л (р„ = 0,00), превысив исходный уровень в 1,07 раза, и в ГКС - 3,04 ± 0,28 * 1012/л (р„= 0,04), в 1,04 раза (рмл« = 0,06) соответственно. Приведенные данные демонстрируют, что в ОГ отмечается более высокий уровень восстановления количества эритроцитов и поддержание этого уровня на стабильных цифрах в течение нескольких дней, что позволяет провести очередной курс химиотерапии без ущерба для эффективности и состояния больной.

Данные результаты позволяют нам говорить о том, что методика с применением экстракорпоральной гемокоррекции с эссенциале Н позволяет в более короткие сроки купировать явления анемии, что приводит к улучшению оксигенации тканей организма и в свою очередь, улучшает качество лечения при проведении химиотерапии.

Оценка печеночно-почечных функций

В свете изучения изменений показателей, характеризующих пече-ночно-почечные функции во время лечения, проведено исследование динамики уровня тромбоцитов в крови, уровня фибриногена, протромбиново-го индекса, уровня мочевины, креатинина и коэффициента де Ритиса.

При изучении исходных данных выявлено, что уровень тромбоцитов в ОГ составлял 206,77 ± 79,04 * 109/л, как и в ГКС - 195,32 ± 31,27 *109/л (Рит = 0,53). После начала лечения на третьи сутки в ОГ происходит резкий подъем количества тромбоцитов до 234,66 ± 83,56 * 109/л (ри = 0,00), в то время как в ГКС количество снизилось до 188,92 ± 37,34 * 109/л (ру, = 0,00), что является показателем близким к нижней границе нормы (Рмл« = 0,06). На заключительном этапе в ОГ количество тромбоцитов достигло 254,93 ± 71,08 * 109/л (р„= 0,00), превысив исходный уровень в 1,23 раза, и в ГКС - 216,23 ± 73,83 * 109/л (р„= 0,09), превысив исходный лишь в 1,1 раза (рмлл/= 0,93).

Уровень показателей креатинина до лечения в ОГ находился на цифрах 102,18 ± 4,60 мкмоль/л, а в ГКС соответствовал 102,65 ± 8,25 мкмоль/л (рм-\л/= 0,52). После пяти суток лечения изменения в показателях значимо изменились. В ОГ креатинин был 88,6 ± 12,78 мкмоль/л (р„= 0,00), а в ГКС 95,71 ±11,9 мкмоль/л (р«= 0,00). После лечения в течение 10 дней уровень креатинина в ОГ снизился на 21,6 % и составил 80,12 ± 10,56 мкмоль/л (р„ = 0,00), а в ГКС снижение было всего на 10,6 % и достигло значений 91,73 ±8,16 мкмоль/л (р„= 0,00), (рм-\л/= 0,00).

Уровень мочевины до лечения в ОГ находился на уровне 10,15 ± 1,02 ммоль/л, а в ГКС на цифрах 10,16 ± 1,18 ммоль/л (Риш = 0,97). Положи-

тельная динамика в изменениях изучаемого показателя в ОГ отмечена уже на пятые сутки после начала лечения. Уровень мочевины в данной группе составил 7,79 ± 0,60 ммоль/л (ри = 0,00), тогда как в ГКС снижение происходило более медленно и зафиксировано на цифрах 9,73 ± 1,02 ммоль/л (р„ = 0,03). После окончания проводимого лечения в ОГ отмечается уменьшение показателя на 40,8 %, который составил 6,01 ± 1,19 ммоль/л (р„ = 0,00), а в ГКС - снижение лишь на 8,6 % и достигло значений 9,29 ±1,12 ммоль/л (р„= 0,02), (рщл/= 0,00).

Еще одним показателем, используемым в современной практике при описании повреждения печени, является коэффициент де Ритиса, уровень которого до лечения в ОГ находился на уровне 0,69 ± 0,05 усл. ед., а в ГКС на цифрах 0,73 ± 0,05 усл. ед. (рМ-\« = 0,29). После проведенного лечения зафиксировано увеличение коэффициента в ОГ до 1,15 ± 0,16 усл. ед. (р„ = 0,00), что выше исходного показателя на 66 %, а в ГКС увеличение данного показателя происходило всего на 2 %, и уровень значений достиг цифр - 0,75 ± 0,05 усл. ед. (р„ = 0,00), (рМЛМ = 0,00).

При анализе динамики уровня тромбоцитов и показателей гомеостаза, характеризующих функциональную состоятельность печени и почек, отмечено, что в группе больных, которым применялся направленный транспорт гепатопротекторов, выявлена быстрая стабилизация измененных показателей. В ГКС коррекция показателей происходит более медленно и не достигает нормальных значений к следующему курсу химиотерапии.

Оценка показателей интоксикации

В онкологии клеточными тестами интоксикации являются лимфоци-тарный и лейкоцитарный индексы. Выявлено, что по лимфоцитарному индексу можно говорить о положительном влиянии методики эссенциале Н на снижение уровней интоксикации у больных после перенесенного сеанса химиотерапии, так как данный показатель нормализовался в ОГ уже на 3-й сутки лечения. В ГКС снижение лимфоцитарного индекса до нормальных цифр произошло только к 9-м суткам интенсивной терапии. Анализ лейкоцитарного индекса интоксикации не выявил определенных закономерностей, однако следует отметить, что его применение не рекомендуется в оценке тяжести интоксикации у онкологических больных.

Сравнительная характеристика возникших осложнений

При лечении лейкопении с использованием ЭКФТ с эссенциале Н выявлена хорошая переносимостью процедур (рР* < 0,05). Клинические симптомы интоксикации, связанные с применением ЭКФТ с эссенциале Н, не наблюдались в 63,9 % случаев, а у 36,1 % пациентов имели преходящий характер и относились к проявлениям легкой степени. В ГКС у 60,0 % больных отмечены преходящие осложнения и у 40,0 % - осложнения, требующие лечения. По сравнению с данными контрольной группы, частота появления

тошноты была ниже в 1,8 раза, лихорадки - в 1,5, слабости - в 1,2 раза. В ОГ рвоты, диареи и анорексии у пациенток не отмечалось. При проведении стандартного лечения в ГКС у больных развивались грибковый стоматит и эрозивный гастрит, требующие дополнительного лечения, в то время как в ОГ при применении ЭКФТ с эссенциале Н этих осложнений не выявлено.

Таблица 2

Осложнения при лечении лейкопении (%)

Характер токсической реакции Преходящие осложнения Осложнения, требующие лечения

ОГ (п=36) ГКС (п=40) ОГ (п=36) ГКС (п=40)

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Лихорадка 3 8,3 5 12,5 - - - -

Диарея - - 1 2,5 - - - -

Анорексия - - 1 2,5 - - - -

Слабость 7 19,4 9 22,5 - - - -

Тошнота 3 8,3 6 15,0 - - - -

Рвота - - 2 5,0 - - - -

Грибковый стоматит - - - - 4 10,0

Эрозивный гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori 5* 12,5

Эрозивный гастрит без Helicobacter pylori - - - - - - 7* 17,5

Итого: 13 36,1 24 60,0 0 - 16* 40,0

*PF < 0,05

Оценка общего состояния больных по ЕСОв-ВОЗ

Средний уровень общего состояния в ОГ до начала лечения соответствовал 1,92±0,12 баллам и был на 9,5 % выше, чем в ГКС, равном 1,77±0,1 баллов (рмлп/ = 0,31). Значительная разница была зафиксирована к седьмым суткам и на заключительном этапе наблюдения: в основной группе средний уровень общего состояния в эти периоды соответствовал 0 баллов (р„ = 0,00), а в ГКС - 0,75±0,08 и 0,4±0,08 балла соответственно (р„ = 0,00), (рм.уу = 0,00). Улучшение уровня общего состояния в основной группе наблюдалось уже через 1 -2 сеанса ЭКФТ.

Фармакоэкономический анализ использованных методов

В качестве подхода к выбору одного из вариантов лечения лейкопении и принятия клинического решения нами построено «древо решений» (рис. 6). При проведении анализа результатов медицинских вмешательств определялась стоимость курса лечения лейкопении в группах сравнения путем суммирования стоимости проведения лечебных манипуляций и стоимости лекарственных средств.

ПХТ, лейкопения 2 н 3 степени

Р=36 ЭКФТ

Р=40 стандартное

Р=23 (63,9%) бе} осложнений

Р=13 (36,1 %) с осложнениями

Р=0 (0 %) без осложнений

Р=40 (100,0 %) с осложнениями

Р=0 (0%) осложнения, требующие лечения

Р=13 (36,1 %) Осложнения преходящие

-р.

Р=24 (60,0 %) Осложнения преходящие

Р=16 (40,0 %) осложнения, требующие лечения

♦ - узел выбора

• - узел альтернативы

—► -терминальный узел Р - степень вероятности

Рис. 6. Модель «древа решений» ЭКФТ и стандартным лечением больных

раком яичника.

Стоимость курса терапии лейкопении в ОГ составила 153,90+1209,00 = 1362,90 руб. на одного человека (табл. 3). Стоимость курса терапии лейкопении в ГКС составила 553,93 + 30,81+ 519,42 + 657,80 = 1761,96 руб. на одного человека. Для вычисления стоимости курса терапии осложнений, возникших во время лечения лейкопении в ГКС, суммировалась стоимость проведения диагностических и лечебных манипуляций для их купирования.

Расчеты доказали, что лечебный эффект ЭКФТ достигнут меньшими (1362,90 руб.), чем при медикаментозной гемостимуляции (2545,92 руб.) затратами. Экономия при ЭКФТ составила 1183,02 руб.

Таблица 3

Фармакоэкономический анализ

Экономические показатели Основная группа (ЭКФТ) Группа клинического сравнения

Затраты на лечение одного пациента (руб.) 1362,90 2545,92

Эффективность лечения (дни) 6 13

Затраты на единицу эффекта (руб.) 227,15 195,84

Расходы (руб.) 1183,02

Эффект (дни) 7

СЕА ¡пег. (руб.) 1183,02:7 = 169,00

Сравнивались затраты на единицу эффекта (день). Курс лечения в ГКС при общих затратах в 2545, 92 рубля на протяжении одного курса ПХТ повысил уровень лейкоцитов в среднем за 13 дней. Курс лечения в ОГ при общих затратах в 1362, 90 рубля на протяжении одного курса ПХТ повысил уровень лейкоцитов в среднем за 6 дней.

ВЫВОДЫ

1. Экспозиция эссенциале Н с клеточной массой в течение 10 секунд позволяет создать клеточно-медикаментозный комплекс с 4,29 %, 5 минут - 57,88 %, 10 минут - 77,12 % препарата с последующим уменьшением количества связанного лекарственного вещества, а развитие гемолиза с увеличением индекса деструкции эритроцитов и уровня внеэритроцитар-ного гемоглобина, превышающего физиологическую норму, происходит при экспозиции эссенциале Н с клеточной массой крови, превышающей 10 минут.

2. При выполнении экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н после плазмафереза оптимальная продолжительность экспозиции препарата с клеточной массой соответствует 10 минутам.

3. Применение экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н способствует скорейшему восстановлению уровня лейкоцитов и эритроцитов, нормализации мочевины, креатинина, аланинтрансферазы, аспар-таттрансферазы и коэффициента де Ритиса в отличие от стандартного комплекса интенсивной терапии.

4. Предлагаемая схема лечения с включением экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н позволяет уменьшить количество преходящих осложнений на 46 %, избежать осложнений, требующих лечения и прерывания курса химиотерапии, а также сократить сроки проведения комплексной терапии до достижения клинического эффекта с 13,35 (10,0-17,5) до 6,36 (6,0-8,0) суток с улучшением качества жизни пациентов во время лечения.

5. Экономический эффект экстракорпоральной фармакокоррекции, несмотря на увеличение затрат на один день проводимой терапии на 20 %, выражается в приращении эффективности затрат и экономии прямых затрат на 47 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оптимальным временем начала экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н при лечении больных раком яичника являются 9-10 сутки от проведения курса химиотерапии.

2. Показанием для проведения экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н служит снижение количества лейкоцитов менее 3,0x109/л.

3. Забор крови у больной для выполнения методики с учетом оптимального срока инкубации и времени возврата клеточной массы в течение ~ 3 минут с зссенциале Н должен выполняться в объеме 250 мл.

4. Окончание введения больной возвращаемой клеточной массы с зссенциале Н не должно превышать 10 минут от начала инкубации до завершения трансфузии.

5. Операции экстракорпоральной фармакокоррекции целесообразно проводить через сутки до нормализации уровня лейкоцитов и основных биохимических показателей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мориков Д.Д. Возможности эфферентной терапии в онкологии /Д.Д. Мориков, И.П. Тетерина, Н.М. Тарбастаева // Актуальные вопросы онкологии: сб. тр. - Иркутск, 2004. - С. 55-57

2. Способ лечения лейкопении при химиолучевой терапии: пат. 2256471 Рос. Федерация: МПК7 А61Р 7/00 / Мориков Д.Д., Тетерина И.П.; заявитель и патентообладатель Мориков Д. Д., Тетерина И. П. -№2003133205/15; заявл. 13.11.2003; опубл. 20.07.2005, Бюл. № 20. - 1с.: ил.

3. Мориков Д.Д. Экстракорпоральная фармакотерапия, как метод лечения осложнений полихимиотерапии / Д.Д. Мориков, Р.Н Демонов //Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии: материалы пятого Байкальского конгресса. - Иркутск, 2008. - С. 138

4. Мориков Д.Д. Применение гепатопротектора «зссенциале» в лечении нейтропении, развившейся после полихимиотерапии, при комплексном лечении рака яичника I Д.Д. Мориков II Актуальные проблемы клинической медицины: материалы XIII итоговой научно-практической конференции Иркутского ГИУВа. - Иркутск, 2008. - С. 222-223.

5. Мориков Д.Д. Экстракорпоральная фармакотерапия гепатопротек-торами в лечении нейтропении, развившейся после полихимиотерапии /Д.Д. Мориков, С.М.Чубарева II Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии: материалы 6 межрегиональной научно-практической конференции. - Новосибирск, 2009. - С. 98-99.

6. Мориков Д.Д. Экстракорпоральная фармакотерапия, как метод лечения осложнений полихимиотерапии / Д.Д. Мориков II Материалы 7 съезда онкологов России. - М., 2009. - Т.1. - С. 167.

7. Мориков Д.Д. О способе парентерального введения гепатопротектора «зссенциале Н» / Д.Д. Мориков II Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии: материалы шестого Байкальского конгресса. - Иркутск, 2009. - С. 48-49

8. Мориков Д.Д. Экстракорпоральная фармакотерапия лейкопении при химиотерапии у больных с раком яичника / Д.Д. Мориков, В.И Горбачев, В.В. Дворниченко //Сибир. мед. журн. - 2009. №7. - Т.90. - 4.2 - С. 233-236.

9. Мориков Д.Д. Лечение лейкопении после химиотерапии у онкологических больных: методические рекомендации / Д.Д. Мориков, В.И. Горбачев, В.В. Дворниченко. - Иркутск: РИО ИГИУВа, 2009. 15с.

10. Мориков Д.Д. О способе введения гепатопртектора «эссенциале Н» методом экстракорпоральной фармакотерапии / Д.Д. Мориков //Эфферентная терапия. - 2009. № 1-2. - Т. 15. -С. 128-129.

11. Мориков Д.Д. Интенсивная терапия методом экстракорпоральной фармакоррекции в лечении осложнений полихимиотерапии / Д.Д. Мориков И Эфферентная терапия. - 2009. № 1-2. - Т.15. - С.130.

12. Мориков Д.Д. Способ введения стабилизатора мембран «Эссенциале Н» / Д.Д. Мориков, В.И Горбачев, В.В. Дворниченко и др. //Мед. физика. - 2009. №4 (44). - С. 86-90.

13. Мориков Д.Д. Современные методы лечения миелодепрессии при полихимиотерапии / Д.Д. Мориков, В.И Горбачев, В.В. Дворниченко // Си-бир. мед. журн. - 2010. №1.-С. 19-21.

14. Мориков Д.Д. К вопросу о фармакокинетике «Эссенциале Н» /Д.Д. Мориков, В.И Горбачев, В.В. Дворниченко и др. //Эксперимент, и клин, фармакология. - 2010. №1. - Т. 73. - С. 26-29.

15. Решение о выдаче патента на изобретение от 09 февраля 2010 года по заявке №2009118629/14 «Способ лечения анемии при химиолуче-вой терапии» авторов Морикова Д.Д., Горбачева В.И., Дворниченко В.В., Семибратовой В.А.

Список использованных сокращений

вэг - внеэритроцитарный гемоглобин.

ГКС - группа клинического сравнения.

ИДсЭ - индекс деструкции эритроцитов.

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации.

ли лимфоцитарный индекс интоксикации.

оод - Областной онкологический диспансер.

ог основная фуппа.

пхт - поливалентная химиотерапия.

РЯ рак яичников.

УФ ультрафиолет.

ЭКФТ - экстракорпоральная фармакотерапия.

МОРИКОВ ДМИТРИЙ ДМИТРИЕВИЧ

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФАРМАКОКОРРЕКЦИЯ В КОМПЛЕКСЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ИНТОКСИКАЦИОННОГО СИНДРОМА ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКА

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Гарнитура Arial. Бумага SvetoCopi. Усл. п. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 1/31.

Отпечатано в РИО ИГИУВа. 664079, г. Иркутск, м-он Юбилейный, 100, к. 302. Тел. (3952) 46-69-26 E-mail: ¡giuvpress@yandex.ru

Актуальность темы.

Лечение рака яичника (РЯ) на сегодняшний день остается актуальной проблемой в связи с высокими показателями заболеваемости и смертности больных. РЯ занимает 6-е место в мире среди общей онкологической заболеваемости и 7-е - среди причин онкологической смертности у женщин, составляя 4-6% [91, 113].

В Российской Федерации среди гинекологических раков новообразования яичников стабильно занимают 3-е место после рака шейки и тела матки, что составляет от 17,5 до 33% в общей структуре злокачественных опухолей у женщин. Ежегодно число больных новообразованиями гонад возрастает на 1,5%. За последние 10 лет прирост составил более 12%. От рака яичника в России погибает 49-56% от всех онкогинекологических больных. В 2007 г. на 100 вновь выявленных больных РЯ приходятся 63 умершие женщины [2, 12, 83, 91, 98].

В настоящее время основная роль в терапии рака яичников принадлежит уже достаточно хорошо зарекомендовавшему себя комбинированному или комплексному лечению, которое включает хирургический, лекарственный и лучевой методы, гормонотерапию, иммунотерапию [11, 27, 42, 43, 52,].

Проведение эффективной, интенсифицированной химиотерапии часто ограничивается токсическим действием высоких доз цитостатиков, которые обладают миелосупрессией, повышающей риск развития тяжелых бактериальных и грибковых инфекций, которые могут привести к летальному исходу. Выраженность наступающей миелосупрессии, как основного проявления интоксикации зависит как от механизма действия и сочетания противоопухолевых препаратов, входящих в используемую комбинацию, так и от доз и длительности химиотерапии, является серьезным фактором, ограничивающим планируемую, интенсивность противоопухолевой химиотерапии и, как правило, требует отсрочки проведения очередного курса лечения или снижения доз цитостатиков, что сказывается на эффективности противоопухолевого лечения [49, 76, 93].

По литературным данным, при проведении химиотерапии в 90% случаев развивается лейкопения 1-2 степени, а у 30-40% пациентов - 3-4 степени, требующая поддерживающей терапии на протяжении нескольких недель. Нарушаются сроки проведения лечения, что также ухудшает выживаемость пациентов [50, 93].

Разработка и внедрение в клиническую практику новых методик профилактики и лечения осложнений при данном виде лечения весьма актуальна. Использующиеся до последнего времени с целью профилактики и лечения лейкопении препараты, такие как лейкоген, пентоксил, метилурацил, глюкокортикоиды и различные гемостимуляторы недостаточно эффективны. Данные способы обладают низкой эффективностью лечения лейкопении, высокой токсичностью, приводят к дополнительным осложнениям и побочным эффектам [30, 142].

Созданные и применяемые в клинической практике способы лечения колониестимулирующими факторами, такими как гранулоцитарный (нейпоген, граноцит) и гранулоцитарно-макрофагальный (лейкомакс), являются весьма дорогостоящими.

По лабораторным данным у больных, осложненных миелодепрессией, после проведения полихимиотерапии отмечается нарушение всех печеночных функций: детоксикационной, белковосинтезирующей, липидного и минерального обмена и других [72, 95]. В, связи с этим представляется актуальным поиск новых методов лечения, удобных для клинического применения.

Альтернативой традиционным способам введения лекарственных препаратов является применение экстракорпоральной фармакокоррекции как наиболее перспективного направления в лекарственном лечении интоксикации при раке яичника.

Методика направленного транспорта лекарственных веществ получила свое широкое применение при интенсивной терапии антибиотиками, гормонами, иммунокорректорами [25, 75, 117, 132].

Однако данные по транспорту гепатопротекторов и мембранстабилизаторов в литературе представлены недостаточно. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени [20, 92, 146]. Таким видом действия обладают фосфолипидные препараты. Наиболее известным представителем лекарственных препаратов эссенциальных фосфолипидов является препарат эссенциале Н. Попытка увеличить эффективность эссенциале Н в рамках интенсивной терапии острого интоксикационного синдрома послужила целью данного исследования.

Цель исследования.

Повысить эффективность интенсивной терапии острого интоксикационного синдрома при адъювантной химиотерапии методом экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н при раке яичника.

Задачи исследования:

1. Разработать оптимальный вариант связывания эссенциале Н с клеточной массой крови при различных временных интервалах экспозиции в модельном экспериментальном исследовании.

2. Предложить рациональную методику проведения экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в комплексе лечения острого интоксикационного синдрома при адъювантной химиотерапии рака яичника.

3. Исследовать изменения показателей периферической крови, функции печени и почек, негематологической и гематологической токсичности при лечении больных с раком яичника.

4. Оценить клиническую эффективность экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н.

5. Провести фармакоэкономический анализ применяемых методов лечения при адъювантной химиотерапии у больных с раком яичника.

Научная новизна результатов исследования.

В результате внедрения и изучения эффективности метода экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в комплексе интенсивной терапии интоксикационного синдрома у больных после проведения адъювантной химиотерапии по поводу рака яичника установлено, что оптимальная экспозиция эссенциале Н с клеточной массой крови составляет 10 минут, а степень гемолиза при экспозиции препарата в течение этого времени не превышает физиологическую норму.

Впервые доказана клиническая эффективность применения экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в купировании интоксикации, возникающей при химиотерапевтическом воздействии. Доказано, что использование данного метода позволяет уменьшить тяжесть лейкопении, анемии, проявлений печеночно-почечной недостаточности, улучшить общее состояние больных, обеспечить возможность проведения очередных курсов химиотерапии без уменьшения дозы химиопрепаратов и сократить сроки лечения.

Установлена экономическая эффективность экстракорпоральной фармакокоррекции со снижением стоимости лечения одной больной и уменьшения коэффициента "затраты - эффективность" на один случай эффективного лечения.

Практическая значимость работы.

Установлено, что включение метода экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в схему проведения адъювантной , терапии больных раком яичника способствует скорейшему восстановлению форменных элементов крови, нормализации мочевины, креатинина, аланинтрансферазы, аспартатрансферазы и коэффициента де Ритиса и обеспечивает возможность проведения очередных курсов химиотерапии без уменьшения дозы химиопрепаратов.

Разработана технология выполнения экстракорпоральной фармакокоррекции с учётом времени оптимальной экспозиции клеточной массы с эссенциале Н. Определены показания к выполнению данного метода лечения при адъювантной терапии у больных раком яичника.

Доказано, что применение экстракорпоральной фармакокоррекции позволяет уменьшить сроки проводимого лечения, перераспределить сэкономленные средства и добиться экономической эффективности.

Установлено, что предложенный метод доступен к применению в условиях любого онкологического стационара, где имеется возможность проведения лечебного дискретного плазмафереза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оптимальная экспозиция эссенциале Н с клеточной массой крови составляет 10 минут, а степень гемолиза при экспозиции препарата в течение этого времени не превышает физиологическую норму.

2. Экстракорпоральная фармакокоррекция с эссенциале Н при раке яичника позволяет уменьшить степень интоксикации и улучшить клинические результаты лечения.

3. Использование экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н позволяет снизить стоимость лечения, а также уменьшить коэффициент "затраты - эффективность" на один случай эффективного лечения.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автор проводил операции экстракорпоральной фармакокоррекции эссенциале Н у всех пациентов, включенных в исследование. Автором лично проводились стендовые и клинические исследования по оптимизации времени экспозиции эссенциале Н, а также анализ и -статистическая обработка полученных результатов.-

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и обсуждены на заседании общества онкологов Иркутской области (Иркутск, 2004), конференции ассоциации анестезиологов-реаниматологов Иркутской области (Иркутск, 2005), 6-м Байкальском конгрессе «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии» (Иркутск, 2009). Работа удостоена Гран-при XVI международной специализированной выставки «Сибздравоохранение -2009».

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в практику работы ГУЗ «Областной онкологический диспансер» города Иркутска и включены в педагогический процесс кафедр анестезиологии и реаниматологии и онкологии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей».

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 6 — в журналах, рекомендованных ВАК для публикации научных работ (5 - медицина, 1 -физика), отражающих основное содержание диссертационных исследований. Получен патент на изобретение "Способ лечения лейкопении при химиолучевой терапии" (№ 2003133205/15 от 20.07.2005) и положительное решение о выдаче патента на изобретение от 09 февраля 2010 года по заявке №2009118629/14 «Способ лечения анемии при химиолучевой терапии». Изданы методические рекомендации «Лечение лейкопении после химиотерапии у онкологических больных» (Иркутск, 2009).

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстрирована 48 рисунками и 7 таблицами. Список литературы содержит 160 источников, из них 101 отечественных и 59 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Экспозиция эссенциале Н с клеточной массой в течение 10 секунд позволяет создать клеточно-медикаментозный комплекс с 4,29%, пяти минут - 57,88%, десяти минут - 77,12% препарата с последующим уменьшением количества связанного лекарственного вещества, а развитие гемолиза с увеличением индекса деструкции эритроцитов и уровня внеэритроцитарного гемоглобина превышающего физиологическую норму, происходит при экспозиции эссенциале Н с клеточной массой крови, превышающей 10 минут.

2. При выполнении экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н после плазмафереза оптимальная продолжительность экспозиции препарата с клеточной массой соответствует 10 минутам.

3. Применение экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н способствует скорейшему восстановлению уровня лейкоцитов и эритроцитов, нормализации мочевины, креатинина, аланинтрансферазы, аспартаттрансферазы и коэффициента де Ритиса в отличие от стандартного комплекса интенсивной терапии.

4. Предлагаемая схема лечения с включением экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н позволяет уменьшить количество преходящих осложнений на 46%, избежать осложнений, требующих лечения и прерывания курса химиотерапии, а также сократить сроки проведения комплексной терапии до достижения клинического эффекта с 13,35 (10,0-17,5) до 6,36 (6,0-8,0) суток с улучшением качества жизни пациентов во время лечения.

5. Экономический эффект экстракорпоральной фармакокоррекции, несмотря на увеличение затрат на один день проводимой терапии на 20%, выражается в приращении эффективности затрат и экономии прямых затрат на 47%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оптимальным временем начала экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н при интенсивном лечении интоксикации у больных раком яичника являются 9-10 сутки от проведения курса химиотерапии.

2. Показанием для проведения экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н у больных на фоне интоксикации служит снижение количества лейкоцитов менее 3,0хЮ9/л и тромбоцитов менее 100хЮ9/л.

3. Забор крови у больной для выполнения методики с учетом оптимального срока инкубации и времени возврата клеточной массы в течение ~ 3 минут с эссенциале Н должен выполняться в объеме 250 мл.

4. Окончание введения больной возвращаемой клеточной массы с эссенциале Н не должно превышать 10 минут от начала инкубации до завершения трансфузии.

5. Операции экстракорпоральной фармакокоррекции целесообразно проводить через сутки до нормализации уровня лейкоцитов и основных биохимических показателей.