Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-диагностическое значение определения антител к коллагену I и II типа у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.39
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-диагностическое значение определения антител к коллагену I и II типа у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом
На правах рукописи
МАЖИД НУРЕДДИН
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИТЕЛ К КОЛЛАГЕНУ I И II ТИПА У БОЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ
(14.00.39 - Ревматология )
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
ООЗ 165-7 1Э
Волгоград 2008
Работа выполнена в ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и ГОУ ВПО «Волгоградский медицинский университет Росздрава»
Научный руководитель:
академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Зборовский Александр Борисович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Куличенко Людмила Леонидовна
доктор медицинских наук, профессор Чижов Петр Александрович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»
Защита состоится «У/» ^^^-2008 г в^ часов на заседании диссертационного совета Д 208 008 02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу 400131, г Волгоград, пл Павших Борцов, 1
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»
Автореферат разослан Л^А^Тгг^,—2008 года
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208 008 02 доктор медицинских наук, профессор
А Р Бабаева
Актуальность проблемы
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит (ИАС) -хроническое прогрессирующее заболевание позвоночника и суставов Заболевание встречается у 0,05% населения, преимущественно (до 90%) у лиц 15-30 лет мужского пола (среди мужчин в 6,5 раз чаще (0,09% против 0,015% у женщин)) Данная нозология отличается неуклонным прогрессированием, приводит к значительному ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации больных наиболее трудоспособного возраста Этиология заболевания не выяснена Среди многочисленных факторов одни являются ведущими (хроническое воспаление урогенитальных органов, кишечника, травма костей таза), другие предрасполагающими (наследственность, переохлаждение, гормональные нарушения и др) Патогенез ИАС сложен, многие его звенья еще не ясны В основе патогенеза лежит первичный воспалительный процесс крестцово-подвздошных, межпозвоночных, реберно-позвоночных суставов Процесс имеет прогрессирующий, рецидивирующий характер Оссификация происходит как на основе метахромазии хрящевой ткани, так и непосредственно в результате дифференцировки недифференцированных соединительнотканных клеток Проявления ИАС отличаются большим полиморфизмом и зависят от локализации поражения, стадии, степени активности и течения патологического процесса Различают несколько форм поражения позвоночника и суставов при ИАС (центральная, ризомелическая, периферическая и скандинавская формы) Данные литературы позволяют выделить пятую - висцеральную форму этого заболевания, при которой независимо от стадии поражения позвоночника и суставов выявляется поражение внутренних органов (сердце, аорта, почки, глаза)
В происхождении ИАС придается значение генетическим факторам, в частности антигену гистосовместимости HLA-B27, встречающемуся у 90-95% больных и только у 7-8% в популяции В настоящее время существуют две концепции, объясняющие столь тесную связь между HLA-B27 и ИАС Согласно одной из них, антиген В27 играет функциональную роль в патогенезе болезни Это проявляется, по всей видимости, тем, что молекула этого антигена действует как рецептор для микробных или других средовых пусковых факторов Образующийся комплекс ведет к продукции цитотоксических Т-лимфоцитов Последние могут заетм повреждать клетки или участки тканей, где расположены молекулы антигена В27 Возможно также, что антигенное сходство эпитопа В27 с определенным средовым фактором (факторами) может способствовать их персистенции в организме человека и вызывать хронический иммунный ответ, в результате чего возникает болезнь (гипотеза антигенной мимикрии) Согласно другой концепции,
определяющую роль в этиопатогенезе играет собственно ген чувствительности к болезни Бехтерева, который тесно сцеплен с геном HLA-B27 неравновесность по сцеплению определяет наличие ассоциации между этим заболеванием и антигеном В27, а возникающий между ними с небольшой частотой кроссинговер -существование в популяции заболевания при отсутствии антигена HLA-B27 Концепция об участии конкретных инфекционных факторов в развитии ИАС, в частности некоторых штаммов Klebsiella и других видов энтеробактерий, до сих пор не получила убедительного подтверждения За последние годы, однако, получены данные о наличии воспалительных изменений в кишечнике больных с НАС, преимущественно Н1-А-В27-позитивных и с поражением периферических суставов, без каких-либо клинических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта
Известно, что ведущее значение в патогенезе ревматических заболеваний имеют иммунные механизмы Это подтверждается выявлением при данных заболеваниях аутоантител, таких как ревматоидный фактор, антител к коллагену, ДНК, фосфолипидам, антинуклеарного фактора Эти антитела ассоциируются с определенными клиническими проявлениями и используются в клинической практике для диагностики заболеваний и выделения сходных по патогенезу и прогнозу клинических подклассов (Зборовский А Б и соавт,1999) При ИАС иммунологические исследования выявляют повышенные концентрации циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка, высокий уровень иммуноглобулинов разных классов, главным образом IgG и IgA, особенно при периферической форме заболевания Исследования, посвященные изучению антител к коллагену при данной нозологии, носят единичный характер (Tiwana Н et а!, 1995, Таги Y et al, 1997), не выяснена связь этих антител с активностью, формой, характером течения ИАС, динамикой на фоне проводимой терапии Коллаген, являющийся основным компонентом соединительной ткани, составляет более 30% общей массы белков тела, причем около 40% его находится в коже, около 50% в тканях скелета и 10% в строме внутренних органов Можно предположить, что иммунные нарушения, приводящие к выработке аутоантител к коллагену, играют определенную роль в развитии патологических проявлений при ИАС, как суставных, так и висцеральных В связи с этим, изучение антител к коллагену при ИАС представляется актуальной и перспективной задачей
Цель работы
Целью исследования являлось повышение качества диагностики ИАС, уточнение отдельных звеньев патогенеза ИАС, а
также улучшение контроля за эффективностью проводимой терапии путем исследования антител к коллагену I и II типов
Основные задачи исследования
1 Разработать модификацию метода иммуноферментного анализа для определения антител к коллагену 1-го и 11-го типов при И АС, определить границы нормы
2 Выявить зависимость ме>кду уровнем антител к коллагену 1-го и 11-го типов и активностью, формой, характером течения ИАС, наличием висцеральных поражений
3 Определить динами^ уровня антител к коллагену 1-го и 11-го типов у больных ИАС на фоне лечения Оценить возможности использования определения антител к коллагену 1-го и 11-го типов для объективизации контроля за эффективностью проводимой терапии
4 Выявить связь ме>ццу уровнем антител к коллагену I II типа у больных ИАС и другими иммунологическими показателями
Научная новизна
В сыворотке крови больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом на большом клиническом материале методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа впервые обнаружены повышенные уровни антител к коллагену I и II типа Изучены уровень и частота выявления этих антител при данной нозологии Выявлена связь между уровнем изучаемых антител и активностью, формой, характером течения заболевания, наличием висцеральных поражений при ИАС Оценена возможность использования определения антител к коллагену I и II типа для объективизации контроля эффективности проводимой терапии Уточнены отдельные звенья патогенеза ИАС
Практическая значимость работы
Разработана доступная для использования в клинических лабораториях методика определения антител к коллагену I и II типа Антитела к коллагену выявляются у пациентов на ранних стадиях заболевания, что позволяет использовать данный лабораторный тест для ранней диагностики ИАС Предложенный тест, наряду с другими клиническими, лабораторныш и инструментальными методами, может использоваться для повышения качества диагностики ИАС, висцеральных поражений при этом заболевании Определение АТ к коллагену может использоваться гак критерий эффективности проводимой терапии при анкилозирующем спондилоартрите Нормализация уровня антител коррелирует с клиническим улучшением, особенно в группе больных с высокой
активностью заболевания, быстропрогрессируюицим характером течения, высокой степенью ФНС, с поражением глаз Разработаны практические рекомендаций по использованию данного теста для ведения больных ИАС
Основные положения, выносимые на защиту
При ИАС у больных выявлены повышенные уровни антител к коллагену Повышенный уровень анти-Кол I был выявлен у 44 больных (44%), анти-Кол II у 57 (57%) Их уровень является одним из показателей тяжести патологического процесса при ИАС Уровень АТ к коллагену зависит от активности, течения, формы, характера висцеральных проявлений данного заболевания Определение антител к коллагену может использоваться для контроля за эффективностью проводимой терапии, уточнения отдельных звеньев патогенеза ИАС
Внедрение в практику
Метод определения концентрации антител к коллагену I и II типа в сыворотке крови больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом методом твердофазного иммуноферментного анализа и метод объективизации эффективности проводимой терапии путем определения динамики концентрации антител к коллагену I и II типа на фоне лечения в сыворотке крови больных ИАС внедрены в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 25» г Волгограда С результатами работы и с возможностями использования определения данных антител в диагностике ревматоидного артрита систематически знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях
Публикации
Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах, из которых 1 - в центральной и 1 - в зарубежной печати Результаты были представлены на конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006 г), Европейском съезде ревматологов (ЕШ_АН 2007 г, Барселона, Испания), ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского медицинского университета (2006-2007 гг)
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, часта I - обзора литературы,
представленной 3 главами, в которых изложены обобщенные сведения о патогенезе И АС, роли антител в развитии воспалительных ревматических заболеваний, а также современные представления о биологической роли коллагена и антител к нем/, части II - собственных исследований, состоящей из 4 глав, содержащих клиническую характеристик больных, методики исследования, результаты исследований и их обсу>вдение, выводы, практические рекомендации и приложение
Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, 8 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни пациентов Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 25» г Волгограда Библиографический указатель содержит 376 источников, в том числе 93 отечественных и 283 зарубежных
Материалы и методы исследований
Антитела к коллагену I и II типов определялись непрямым твердофазным иммуноферментным методом (ИФА) на полистироловых планшетах (ELISA-тест) по классической методике с изменениями Выбор ИФА в качестве основного метода, применяющегося в нашей работе, основан на тех фактах, что ИФА удобен и относительно прост в выполнении, отличается высокой специфичностью и чувствительностью В качестве антигена мы использовали препараты коллагена I и II типов производства фирмы «CN» (каталоговый номер № С-9879, из кожи теленка для первого типа и № С-8886 из бычьего ахиллового сухожилия для второго) Чистота препаратов составляла 95% Учет результатов проводился на спектрофотометре с вертикальным лучом MULTISCAN-EX (Labsystems, Финляндия), снабженным микропроцессором, при длине волны 490 нм
Для определения тяжести иридоцикпита мы использовали визуальную аналоговую шкалу (VAS) Выраженность болевого синдрома оценивалась в баллах отО до 100
В данной работе проводилось определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации с полиэтиленгликолем 6000 по Haskova в модификации Б А Лемперта (1988 г), ревматоидного фактора методом латекс-агглютинации Эффективность лечения больных оценивалась с помощью кпинико-лабораторных и иммунобиохимических показателей, исследование которых проводились при поступлении больных в стационар и после лечения
Обработка полученных результатов проводилась с использованием статистических программных пакетов «Statgraphcs 3 0», «Statistica 6 0 for Windows», «Bios tats tea 4 03 for Windows»
Клиническая характеристика больных
Под нашим наблюдением находилось 100 больных с ИАС Контрольную группу составили 35 практически здоровых людей -доноров станции переливания крови МУЗ ГКБ №25 г Волгограда
Наблюдавшиеся нами больные находились на стационарном лечении в ревматологическом отделении городской клинической больницы №25 г Волгограда, являющимся клинической базой ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и кафедры госпитальной терапии Волгоградского медицинского университета В группу здоровых лиц вошли 35 доноров отделения переливания крови МУЗ «Клиническая больница №25» г Волгограда, прошедших медицинское обследование
В ходе наблюдения проводилось всестороннее обследование больных клинико-лабораторное (сбор анамнеза, физикальный осмотр, объективное исследование суставов (общей выраженности боли, суставного счета, счета боли, числа припухших суставов, индекса Лансбури, индекса припухлости, функционального индекса Ли, продолжительности утренней скованности), общий анализ крови и мочи, определение мочевины в сыворотке крови, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз крови, С-реактивного протеина, серомукоидов и сиаловых кислот, сулемовой и тимоловой проб, а также определение общепринятых иммунологических показателей -РФ, ЦИК, lg классов A, G, М), инструментальное (рентгенологическое исследование пораженных суставов, ФГС, ЭКГ, ФКГ и ультразвуковое исследования) В дифференциально-диагностических целях в ряде случаев исследовалось содержание АНФ, антикардиальных АТ, антител к ДНК, мочевой кислоты в крови и др Практически все больные были осмотрены оторинолярингологом, стоматологом, невропатологом и окулистом, а женщины - и гинекологом с целью выявления очагов хронической инфекции
Диагностика АС осуществлялась в соответствии с диагностическими критериями, предложенными на международном Симпозиуме в Риме (1963) и Нью-Йорке (1969) и клинической классификацией, а также по критериям В Amor et al (1995)
Под нашим наблюдением находилось 100 больных с достоверным диагнозом АС, все мужчины в возрасте от 18 до 62 лет Из них 96 пациентов (96,0%) были трудоспособного возраста Средний возраст обследуемых больных составил 38,9±2,74 года Возрастное распределение было следующим до 20 лет - 10 человек (10,0%), 20-30 лет - 20 человек (20,0%), 31-40 лет - 22 человек (22,0%), 41-50 лет - 37 человек (37,0%), 51-60 лет - 7 человека (7,0%) и старше 60-4 человека (4,0%) (рисунок 1)
Рисунок 1. Распределение больных ИАС по возрасту.
<20 лет 20-30 31-40 41-50 51-60 > 60 лет Возраст
Средняя продолжительность заболевания составила 8,56+1,19 года. Причем 8 пациентов (8,0%) страдали АС менее 1 года, 38 (38,0%) - от 1 до 5 лет, 35 (35,0%) - от 5 до 10 лет и 19 больных (19,0%) - свыше 10 лет.
Из обследованных больных 43 пациента имели инвалидность по основному заболеванию, что составило 43,0% от общего их числа, причем среди них преобладали лица наиболее социально-активного возраста; из них 23 человека (53,49% всех инвалидов) были инвалидами 3 группы, 18 (41,86%) - инвалидами 2 группы и 2-ое больных (4,65%) - 1 группы, что говорит о высокой социальной значимости этого заболевания.
Особое внимание уделялось правильной оценке активности патологического процесса с учетом клинических (выраженность артритов, число пораженных суставов, внесуставные проявления воспаления) и лабораторных показателей (степень увеличения СОЭ, С-реактивного белка), по критериям, предложенным ранее (Чепой В.М., 1990). Минимальную активность патологического процесса (I) имели 27 (27,0 %) человек, II (умеренную) - 52 (52,0 %) и III (выраженную) - 21 (21,0 %) человек (рисунок 2).
Характер течения ИАС определяли по соотношению анамнестической давности заболевания, стадии суставного процесса и функциональной недостаточности суставов. Быстропрогрессирующее течение заболевания отмечалось у 29 (29,0 %), медленнопрогрессирующее - у 71 больного (71,0 %).
Рисунок 2. Распределение больных ИАС по степени активности заболевания.
- 27 (27,0%)
□ Активность I
□ Активность II
□ Активность III
21 (21,0%)
52 (52,0%)
У 38 больных (38,0%) АС диагностирована периферическая форма заболевания, ризомелическая форма - у 29 (29,0%), у 28 больных (28,0%) - центральная форма и у 5 больных (5,0%) -скандинавская форма (рисунок 3).
При рентгенологическом исследовании позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений и суставов установлены следующие стадии заболевания: I стадия (расширение суставной щели крестцово-подвздошных сочленений вследствие остеопороза и очаговый подхрящевой остеосклероз по ходу суставной щели) - у 16 больных (16,0%), II (сужение и нечеткость суставной щели, ее узурация (подхрящевой остеосклероз и частичный анкилоз)) - у 65 больных (65,0%) и III стадия - у 19 (19,0%) (полный костный анкилоз крестцово-подвздошных сочленений).
У всех больных отмечалась функциональная недостаточность суставов. Функциональную недостаточность суставов I (изменение физиологических изгибов позвоночника, ограничение подвижности позвоночника и суставов) имели 43 пациента (43,0%), ФНС II (значительное ограничение подвижности позвоночника и суставов, вследствие чего больной вынужден менять профессию (третья группа инвалидности)) - 51 больной (51,0%) и 6 человек (6,0%) - III степени (анкилоз позвоночника и тазобедренных суставов, вызывающий полную потерю трудоспособности (вторая группа инвалидности) либо невозможность самообслуживания (первая группа инвалидности)).
Основными жалобами у обследованных больных были боль и скованность в позвоночнике, усиливающиеся в покое и во второй половине ночи, ограничение активных движений в позвоночнике, боли в крестцово-подвздошных сочленениях, болезненность в грудинно-кпючичных и ключично-реберных сочленениях. Отмечалась гипотрофия, ригидность мышц спины, болезненность
при пальпации паравертебральных точек, остистых отростков позвонков, сглаженность физиологических изгибов позвоночника.
Рисунок 3. Распределение больных ИАС по форме заболевания.
Ризомелическая
Встречаемость основных клинических проявлений у обследованных больных представлена в таблице 1. Из таблицы видно, что сакроилеит был выявлен у всех пациентов с ИАС. Из висцеральных проявлений наиболее часто встречалось поражение глаз (16,0%) и сердца (13,0%).
Таблица 1.
Клинические проявления у больных ИАС_
Клинические проявления Количество больных Процентное соотношение
Спондилит 92 92%
Двусторонний Сакроилеит 100 100%
Поражение глаз 16 16,0%
-сердца 13 13,0%
Лихорадка 2 2,0%
Лимфаденопатия 2 2,0%
Все больные получали традиционную терапию: НПВП в общепринятых дозировках, ГКС местно, средства, улучшающие микроциркуляцию, ФТЛ, ЛФК, массаж. При висцеральных проявлениях, высокой активности болезни, при наличии выраженного полиартрита с сильными болями и припухлостью, при отсутствии эффекта от лечения НПВС больные ИАС получали глюкокортикостероиди per os и плазмаферез. Глюкокортикостероиды использовались у 33 (33,0%) пациентов. В 9 случаях (9,0%) использовались экстракорпоральные методы терапии (плазмаферез).
В контрольную группу вошли 35 практически здоровых лиц -доноров отделения переливания крови МУЗ №25 г Волгограда, прошедших тщательное медицинское обследование Из них 19 женщин (54,29%) и 16 мужчин (45,71%) в возрасте от 22 до 61 года
Результаты исследования и их обсуждение
Иммуноферментным методом исследовались сыворотки 35 практически здоровых людей - доноров отделения переливания крови городской клинической больницы МУЗ №25 Контрольная группа состояла из 17 мужчин и 18 женщин, в возрасте от 22 до 61 лет Средний уровень анти-Кол I и анти-Кол II в сыворотке крови здоровых людей составил 0,036+0,002 и 0,044+0,003 соответственно Границы нормальных показателей уровня антител, определяемых как М±26, составили для анти-Кол I от 0,012 до 0,059, для анти-Кол II от 0,008 до 0,079 При анализе полученных результатов не выявлено достоверных зависимостей между уровнем антител, возрастом и полом (р > 0,1) Имелась некоторая тенденция к снижению уровня АТ к коллагену с возрастом, однако, она не была достоверной (р=0,19)
Таблица 2
Зависимость уровня АТ к коллагену от клинических проявлений ИАС
Клинические проявления Чис по больных Уровень анти-Кол I Различия с дон норами Уровень анти-Кол II Различия с донорами
Общая группа 100 0,145±0,012 р<0,01 0,194±0,016 р<0,01
Степень активности
Минимальная (I) Средняя (II) Высокая (III) 27 52 21 0,111±0,012 0,142+0,014 0,177+0,018* р<0,01 р<0,01 р<0,01 0,124+0,013 0,190+0,018 0,208+0,021* р<0,01 р<0,01 р<0,01
Течение
Медленнопрогрес Быстропрогрес 71 29 0,124±0,012 0,186±0,019* р<0,01 р<0,01 0,154+0,016 0,217+0,021* р<0,01 р<0,01
Клинические проявления Число больных Уровень анти-Кол I Различия с донорами Уровень анти-Кол II Различия с донорами
Форма заболевания
Центральная Ризомелическая Периферическая Скандинавская 28 29 38 5 0,131±0,014 0,151+0,016 0,193±0,020 0,187+0,019 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01 0,144+0,015 0,194+0,019 0,212+0,022 0,197+0,020 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01
Функциональная недостаточность суставов
ФНС I ФНС II ФНС III 43 51 6 0,115±0,012 0,175+0,017 0,184+0,018* р<0,01 р<0,01 р<0,01 0,142+0,014 0,199+0,019 0,210+0,021* р<0,01 р<0,01 р<0,01
Рентгенологическая стадия сакроилеита (по и КеПдгеп)
ЭКИ) 16 65 19 0,125+0,013 0,138±0,014 0,177±0,018 р<0,01 р<0,01 р<0,01 0,134+0,014 0,174+0,017 0,195+0,020 р<0,01 р<0,01 р<0,01
Висцеральные проявления
Поражение сердца (аортит) 87 13 0,127±0,013 0,179+0,018 р<0,01 р<0,01 0,138±0,014 0,213+0,022 р<0,01 р<0,01
Поражение глаз (иридоциклит) 84 16 0,114±0,012 0,206+0,019* р<0,01 р<0,01 0,121+0,013 0,219+0,020* р<0,01 р<0,01
Примечание верхняя строка - уровень АТ к коллагену и количество больных без поражения данного органа, нижняя строка -с преимущественным поражением данного органа * - достоверные различия внутри группы (р<0,05)
Уровень антител к коллагену I и II типа у больных ИАС
Средний уровень АТ к коллагену в общей группе больных ИАС составил для I типа 0,145±0,012 и 0,194+0,016 для II типа, что достоверно превышало показатели здоровых лиц (р<0,001 для анти-Кол I и анти-Кол II) Повышенный уровень анти-Кол I был выявлен у 44 больных (44%), анти-Кол II у 57 (57%)
Данные о зависимости уровня антител к коллагену от клинического варианта ИАС представлены в таблице 2 Из таблицы видно, что уровень АТ к коллагену был достоверно выше у больных ИАС с более высокой активностью заболевания (р=0,041 для анти-
Кол I и р=0,015 для анти-Кол II), быстропрогрессирующим характером течения болезни (р=0,007 для анти-Кол I и р=0,029 для анти-Кол II), ФНС III (р=0,015 для анти-Кол I и р=0,047 для анти-Кол II), при поражении глаз (иридоциклит) (р=0,039 для анти-Кол I и р=0,037 для анти-Кол II)
Таблица 3
Частота клинических проявлений у больных при ИАС в зависимости от наличия антител к коллагену I типа_
Клинические проявления Частота клинических проявлений у больных ИАС (абсолютное количество и процент) Достоверность (X2, Р)
Не имеющих анти-Кол 1 (N=56) Имеющих анти-Кол I (N=44)
Течение Быстропрогресс Медленнопрогресс 11 (19,64%) 45 (80,36%) 18 (40,91%) 26 (59,09%) Х2=4,429 р=0,035
Степень активности минимальная(1) средняя(П) высокая(Ш) 19 (33,93%) 31 (55,36%) 6(10,71%) 8 (18,18%) 21 (47,73%) 15(34,09%) Х2=8,951 р=0,011
Рентген стадия St(l) St(ll) St(lll) 10 (17,86%) 38 (67,86%) 8i14,29%) 6 (13,64%) 27 (61,36%) 11 (25,0%) Х2=1,923 р=0,382
ФНС I II III 29 (51,79%) 26 (46,43%) 1 (1,78%) 14(31,82%) 25 (56,82%) 5(11,36%) Х2=6,573 р=0,037
Форма заболевания Центральная Ризомелическая Периферическая Скандинавская 18(32,14%) 17 (30,36%) 19 (33,93%) 2 (3,57%) 10 (22,73%) 12 (27,27%) 19 (43,18%) 3 (6,82%) %2=1,936 р=0,802
Поражение сердца (аортит) 5 (8,93%) 8 (18,18%) Х2=1,137 р=0,286
Поражение глаз (иридоциклит) 4 (7,14%) 12 (27,27%) Х2=6,007 р=0,014
В таблице 3 представлена частота клинических проявлений при ИАС у больных, не имеющих АТ к коллагену I типа (1 группа, 56-
43 пациентов) и имеющих их (2 группа, 44-57 больных) Из таблицы видно, что в группе больных, имеющих повышенные уровни анти-Кол I, наблюдалось достоверно более частое поражение глаз (7,14% и 27,27% соответственно, р=0,014), преобладали больные с большей активностью патологического процесса (10,71% и 34,09% соответственно, р=0,011), быстропрогрессирующим течением заболевания (19,64% и 40,91% соответственно, р=0,035), выраженной ФНС (1,78% и 11,36% соответственно, р=0,037)
Таблица 4
Частота клинических проявлений у больных при ИАС
" типа
Клинические проявления Частота клинических проявлений у больных ИАС (абсолютное количество и процент) Достоверность (х2, Р)
Не имеющих анти-Кол II (N=43) Имеющих анти-Кол II (N=57)
Течение Быстропрогресс Медленнопрогресс 7(16,28%) 36 (83,72%) 22 (38,60%) 35(61,40%) Х2=4,895 р=0,027
Степень активности минимальная(1) средняя(М) высокая(Ш) 18 (41,86%) 20 (46,51%) 5 (11,63%) 9 (15,79%) 32 (56,14%) 16 (28,07%) Х2=9,762 р=0,008
Рентген стадия St(l) St(ll) St(lll) 8(18,60%) 26 (60,47%) 9 (20,93%) 8 (14,04%) 39 (68,42%) 10(17,54%) Х2=0,706 р=0,702
ФНС I II III 27 (62,79%) 14 (32,56%) 2 (4,65%) 16 (28,07%) 37 (64,91%) 4 (7,02%) Х2=12,131 р=0,002
Форма заболевания Центральная Ризомелическая Периферическая Скандинавская 15 (34,88%) 11 (25,58%) 14 (32,56%) 3 (6,98%) 13(22,81%) 18 (31,58%) 24 (42,10%) 2(3,51%) Х2=2,758 р=0,585
Поражение сердца (аортит) 4 (9,30%) 9(15,79%) Х2=0,429 р=0,513
Поражение глаз (иридоциклит) 2 (4,65%) 14 (24,56%) %2=5,824 р=0,016
В таблице 4 представлена частота клинических проявлений при ИАС у больных, не имеющих AT к коллагену II типа (1 группа, 43 пациентов) и имеющих их (2 группа, 57 больных) Из таблицы видно, что в группе больных, имеющих повышенные уровни анти-Кол II, как и для анти-Кол I, наблюдалось достоверно более частое поражение глаз (4,65% и 24,56% соответственно, р=0,016), преобладали больные с большей активностью патологического процесса (11,63% и 28,07% соответственно, р=0,008), быстропрогрессирующим течением заболевания (16,28% и 38,60% соответственно, р=0,027), выраженной ФНС (4,65% и 7,02% соответственно, р=0,002)
Уровень AT к коллагену был повышен у 6 из 8 больных ИАС с длительностью заболевания меньше одного года, что может говорить о том, что данный тест, вероятно, может использоваться и для диагностики ранних стадий заболевания
Мы оценивали тяжесть иридоциклита по выраженности болевого синдрома, определяемого по визуальной аналоговой шкале (VAS) в баллах от 0 до 100 Имелась положительная корреляционная связь болевого синдрома и антителами к коллагену I и II типа (г=0,447, р=0,021 и г=0,329, р=0,018 соответственно)
Таблица 5
Корреляционные связи между уровнем антител к коллагену I и II типа у больных ИАС и клинико-лабораторными показателями, _отражающими тяжесть заболевания_
Показатель Коэффициент корреляции и его достоверность между показателем и уровнем
анти-Кол I анти-Кол II
Суставной индекс г=0,145 Р=0,101 г=-0,107 р=0,182
Индекс Лансбури г=-0,144 р=0,210 г=0,291 р=0,143
Индекс общей боли г=0,265 р=0,039* г=0,350 р=0,041*
Число пораженных суставов г=-0,126 р=0,452 г—0,214 р=0,241
Функциональный индекс Ли г=0,309 р=0,033* г=0,275 р=0,016*
Счет боли г=0,196 р=0,036* г=0,299 р=0,047*
Индекс припухлости г=0,109 р=0,217 г=-0,130 р=0,315
Количество эритроцитов крови г=0,279 Р=0,029* г=0,307 р=0,049*
Коэффициент корреляции и его
Показатель достоверность между показателем и уровнем
анти-Кол I анти-Кол II
Количество лейкоцитов г=-0,141 г=0,207
крови р=0,277 р=0,194
г=0,311 г=0,194
Концентрация 1дМ р=0,096 р=0,123
г=0,424 г=0,449
Концентрация1дА р<0,01* р<0,01*
г=0,402 Р=0,215
Концентрация1дв р=0,078 р=0,084
г=0,371 г=0,202
ЦИК Р=0,038* р=0,025*
г=-0,255 г=0,126
СОЭ р=0,173 р=0,209
Примечание * - достоверная корреляционная связь (р<0,05)
Нами также были изучены корреляционные связи между уровнем АТ к коллагену I и II типа в сыворотке крови больных ИАС с одной стороны и некоторыми количественными показателями индексами, отражающими выраженность суставного синдрома (индекс Лансбури, суставной счет, индекс припухлости, функциональный индекс Ли, и др), концентрацией иммуноглобулинов крови, СОЭ, концентрацией эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, уровнем ЦИК с другой Полученные результаты представлены в таблице 5 Из таблицы видно, что наибольшая зависимость была выявлена между уровнем АТ к коллагену и концентрацией 1дА Чем выше был уровень данных антител, тем больший срок был необходим для достижения клинической ремиссии Также была достоверная связь между наличием АТ к коллагену I и II типа и некоторыми суставными индексами, уровнем ЦИК
Графически полученные зависимости между уровнем анти-Кол I и анти-Кол II и концентрацией 1дА изображены на рисунках 4 и 5
Повреждение органов и тканей при ИАС может происходить посредством разных механизмов Возможно повреждение внутренних органов путем антителозависимой цитотоксичности (реакций гиперчувствительности II типа) При этом типе иммунопатологических реакций повреждение клеток - мишеней обусловлено взаимодействием антител с белками системы комплемента и различными эффекгорными клетками Последние
обладают рецепторами к Fc-фрагменту, посредством которых они взаимодействуют с антителами, фиксированными в тканях на клетках-мишенях. Связывание антител фагоцитами стимулирует продукцию ими большего количества лейкотриенов и простагландинов, которые выполняют важную роль в процессе воспаления. При этом происходит активация мембранного оксидазного комплекса этих клеток и выделение ими кислородных радикалов. Активированные эффекторные клетки могут вызывать значительные повреждения.
Другим возможным механизмом повреждения органов и тканей антителами к коллагену может быть образование в крови комплексов антиген - антитело (реакций гиперчувствительности III типа). Иммунные комплексы также способны инициировать разнообразные воспалительные процессы. Они взаимодействуют с системой комплемента, способствуя образованию анафилатоксинов СЗа и С5а, которые стимулируют выделение вазоактивных аминов (в том числе гистамина и . 5-гидрокситриптамина) и хемотаксических факторов из тучных клеток и базофилов. Органная специфичность поражения определяется содержащимся в комплексе антигеном. Отложение иммунных комплексов чаще вызывает тяжелые повреждения в тех структурах, где имеется высокое артериальное давление и турбулентный ток крови, например в местах изгиба или бифуркации артерий, а также в таких сосудистых сплетениях, таких как хориоидное сплетение и цилиарное тело глаза.
Рисунок 7. Корреляционная связь между анти-Кол I и концентрацией IgA
3,8
3,6 3,4 3,2 3,0 2,8 ^ 2,6 |> 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2
0,08 0.10 0,12 0,14 0,16 0,18 0,20 0,22 0,24 анти-Кол I (ед. опт. пл.)
Рисунок 8. Корреляционная связь мевду анти-Кол Пи концентрацией IgA IgA = 1,3031 + 6,3546 * антиКол II Correlation: г = '0,449; р<0,01
3,8 3,6 3,4 3,2 3,0 2.8
2,6
% 24
S>
2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2
0,08 0,10 0,12 0,14 0,16 0,18 0,20 0,22 0,24 0,26 0,28 анти-Кол II (чд. опт. пл.)
Исследование динамики антител к Коллагену I U li типа на фоне лечения У <
Мы изучали влияние проводимой терапии на уровень анти-Кол I и анти-Кол II в сыворотке крови больных. ;ИАС. £>бсле$10ванные нами больные ИАС получали комплексн^^медикаггентозную терапию: нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды in situ, средства. улучшающие микроциркуляцию, ФТЛ, ЛФК, массаж. ||Лри висцеральных проявлениях, высокой активности заболевания, при наличии выраженного полиартрита с сильными болями ^(припухлостью, при отсутствии эффекта от лечения НПВС больнее ИАС получали глюкокортикостероиди per os и плазмас|ерез. Известно, что лекарственные препараты, применяемые при лече,нии ИАС, оказывают выраженное влияние на различные звенья патогенеза этого заболевания. Кроме того, некоторые лекарственные препараты обладают способностью влиять на функцию клеток иммунной системы, вырабатывающих аутоантитела. В нашей работе мы исследовали динамику уровня анти-Кол в сыворотке крови больных ИАС на фоне лечения и выявили, как различные методы терапии влияли на уровень изучаемых антител, а также на некоторые клинико-лабораторные показатели.
Результаты представлены в таблице 6 В общей группе больных анкилозирующим спондипоартритом на фоне лечения наблюдалось достоверное снижение среднего уровня анти-Кол I в сыворотке крови с 0,145±0,012 до 0,105+0,011 ед опт пл (р=0,015), анти-Кол II с 0,194+0,016 до 0,141+0,014 ед опт пл (р=0,013), что говорит о некоторой нормализации иммунологических показателей Однако и после лечения уровень антител к коллагену достоверно отличался от такового у здоровых лиц (р<0,05)
Из таблицы видно, что на фоне лечения уровень антител к коллагену I и II типа при всех клинических проявлениях имел тенденцию к нормализации Достоверное снижение уровня анти-Кол I произошло у больных с высокой степенью активности заболевания, быстропрогрессирующим характером течения, периферической формой ИАС, ФНС I-III, поражении глаз (иридоциклит) Уровень антител к коллагену II типа достоверно снизился у больных с активностью заболевания II-III, быстропрогрессирующим характером течения, периферической и скандинавской формой ИАС, ФНС МП, иридоциклите
Таблица 6
Динамика уровня антител к коллагену I и II типа у больных ИАС на фоне лечения в зависимости от клинического варианта течения заболевания
Клинические проявления Число больных Уровень анти-Кол I Достоверность различий Уровень анти-Кол II Достоверность различий
Общая группа 100 0,145±0,012 0,105+0,011 р=0,015 0,194+0,016 0,141+0,014 р=0,013
Степень активности
Минимальная (I) 27 0,111+0,012 0,082+0,008 р=0,050 0,124+0,013 0,099+0,010 р=0,133
Средняя (II) 52 0,142+0,014 0,116+0,011 р=0,147 0,190+0,018 0,131+0,013 р=0,009
Высокая (III) 21 0,177+0,018 0,124+0,013 р=0,022 0,208+0,021 0,151+0,016 р=0,037
Течение
Медленнопрог-рессирующее 71 0,124+0,012 0,097+0,008 р=0,063 0,154+0,016 0,121+0,011 р=0,091
Быстропрогрес-сирующее 29 0,186+0,019 0,132+0,013 р=0,023 0,217+0,021 0,161+0,016 р=0,038
Клинические проявления Число больных ! Уровень анти-Кол I Достоверность различий Уровень анти-Кол II Достоверность различий
Форма заболевания
Центральная 28 0,131±0,014 0,112±0,012 р=0,307 0,144+0,015 0,115+0,011 р=0,125
Ризомелическая 29 0,151+0,016 0,130+0,013 р=0,313 0,194+0,019 0,149±0,015 р=0,068
Периферическая 38 0,193±0,020 0,139±0,014 р=0,030 0,212±0,022 0,157±0,015 р=0,042
Скандинавская 5 0,187+0,019 0,151+0,015 р=0,175 0,197+0,020 0,140+0,014 р=0,048
Функциональная недостаточность суставов
ФНС1 | 0,115±0,012 ! П_пп„. 43 ! 0,084+0,008 ' р-°'034 0,142+0,014 I „_ппо, 0,102+0,010 1 р-°'°22
ФНС II ФНС III ,, 0,175+0,017 „_ПП11 51 0,121 г0 012 Р"0'011 к 0,184±0,018 „_пп,« 6 , 0,132±0,014 Р"0'046 0,199±0,019 „_пппд 0,134.0,013 Р"а°06 0,210+0,021 0,141+0,014 Р '
Рентгенологическая стадия сакроилеита по 3 КеИдгеп)
БК!) 16 0,125±0,013 ; П_ПЛ1Я 0,111+0,011 ! Р~0,418 0,134+0,014 ; П_п,,п 0,114+0,011 ! р"0'270
ад 65 0,138±0,014 _ 1ЙП 0,114+0,011 ! Р-0'180 0,174+0,017 . 0,142+0,012 ^ Р"°-127
вЦШ) 19 0,177+0,018 I П1/, 0,143±0,014 |Р=0'145 0,195+0,020 0,181+0,018 р=0,606
Висцеральные проявления
Поражение сердца (аортит) 13 0,179+0,018 0,149+0,015 р=0,213 0,213±0,022 0,172±0,017 р=0,153
Поражение глаз (иридоциклит) 16 0,206+0,019 0,144+0,014 р=0,013 0,219+0,020 0,151+0,015 р=0,011
Примечание верхняя строка - уровень анти-Кол до лечения, нижняя строка - уровень анти-Кол после лечения
Мы объясняем полученные результаты исходя из механизма действия назначаемых лекарственных препаратов Достоверно высокий по сравнению с донорами уровень антител к коллагену после лечения может быть обусловлен относительно малой суммарной дозой ГКС, получаемой внутрисуставно, а также тем, что подобный способ терапии оказывает в основном местное антиэкссудативное, аналгетическое и противовоспалительное
действие, не отражающееся на функции центральных и периферических органов иммунной системы Для нестероидных противовоспалительных препаратов более характерно аналгетмческое и противовоспалительное действие, связанное, очевидно, с воздействием на медиаторы воспаления и ферменты, участвующие в их синтезе, в первую очередь ЦОГ, а не иммуномодулирующее действие Отсутствие полной нормализации показателей антител при лечении глюкокортикоидами и НПВП определяется, вероятно, тяжестью течения, высокой активностью, наличием внесуставных проявлений, то есть значительными сдвигам/1 показателей иммунного статуса у этих больных
Нами также были изучены корреляционные связи на фоне лечения меяаду динашкой АТ к коллагену I и II типа и степенью повышения (снижения) некоторых количественных показателей, отражающих тяжесть заболевания индексов, отражающих выраженность суставного синдрома, концентрации иммуноглобулинов крови, динамики СОЭ, концентрации эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов крови, уровня ЦИК Результаты представлены в таблице 7
Таблица 7
Корреляционные связи мезду динамикой антител к коллагену и степенью изменения показателей, отражающих тяжесть ИАС на фоне лечения
Показатель Коэффициент корреляции и его достоверность между динамикой признака и динамикой
анти-Кол 1 анти-Кол II
Суставной индекс г=0,205 р=0,069 г=0,464 р=0,239
Индекс Лансбури г=0,144 р=0,311 г=0,171 р=0,201
Индекс общей боли г=0,327 р=0,019* г=0,291 р=0,022*
Число пораженных суставов г=0,403 р=0,089 г=0,166 р=0,313
Функциональный индекс Ли г=0,195 р=0,041* г=0288 р=0,034*
Счетболи г=0,204 р=0,027* г=0,301 р=0,030*
Индекс припухлости г=0,082 р=0,076 г=0,111 р=0,901
ЦИК Г=0Д77 р=0,013* г=0,182 р=0,036*
Показатель Коэффициент корреляции и его достоверность между динамикой признака и динамикой
анти-Кол 1 анти-Кол II
Количество эритроцитов крови г=-0,249 р=0,039* г=-0,221 р=0,026*
Количество лейкоцитов Крови г=0,288 р=0,095 г=0,322 р=0,139
СОЭ г=0,063 р=0,221 И=0,141 Р=0,153
Концентрация 1дМ г=0,401 р=0,068 14=0,298 Р=0,093
Концентрация 1дА г=0,105 р=0,044* Р=0,252 Р=0,017*
Концентрация 1дв г=0,209 р=0,059 [4=0,302 Р=0,070
Примечание »-достоверная корреляционная связь (р<0,05)
Из таблицы видно, что положительная динамика уровня АТ к коллагену сопровождалась уменьшением выраженности суставного синдрома, снижением уровня ЦИК, концентрации 1дА, увеличением числа эритроцитов
Таким образом, при ИАС обнаружены антитела к коллагену I и II типа с частотой 44% и 57% соответственно Для больных, имеющих высокий уровень данных аутоантител, характерено быстропрогрессирующее течение заболевания, высокая его активность, ФНС 11-111, пораяение глаз (иридоцикпит) У этих пациентов наблюдается более тяжелое течение ИАС с повышенной концентрацией иммуноглобулина А в сыворотке крови, уровнем ЦИК Имеется выраженная корреляционная связь меледу тяжестью суставного синдрома при ИАС и величиной АТ к коллагену На фоне лечения происходит уменьшение концентрации антител к коллагену I и II типа до субнормальных значений, коррелирующее с клиническим улучшением больных, что позволяет использовать данный тест в комплексе с другими показателями для контроля за эффективностью проводимой терапии при ИАС
ВЫВОДЫ
1 В сыворотке крови больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом методом иммуноферментного анализа в 44% случаев выявлены антитела к коллагену I типа и в 57% случаев -антитела к коллагену II типа
2 Повышенные уровни антител к коллагену I и II типа чаще выявляются у пациентов с ИАС с более высокой активностью патологического процесса, быстропрогрессирующим характером течения заболевания, большей степенью ФНС Имеется положительная корреляционная связь мезду антиКол I и антиКол II и индексами, отражающими выраженность суставного синдрома
3 Уровень антител к коллагену I и II типа достоверно повышен при поражзнии глаз (иридоциклите) при ИАС Имеется положительная связь мевду выраженностью иридоциклита при ИАС и концентрацией изучаел/ых антител
4 Имеется достоверная положительная корреляционная связь ме>вду уровнем антиКол I и антиКол II и иммунологическими показателями, отражающими тяжесть ИАС циркулирующими иммунными комплексами, концентрацией 1дА
5 На фоне лечения происходит уменьшение концентрации антител к коллагену I и II типа до субнормальных значений, коррелирующее с клиническим улучшением больных, что позволяет использовать данный тест в комплексе с другими показателями для контроля за эффективностью проводимой терапии при ИАС
ПРА КТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 Для определения антител к коллагену I типа рекомендуется использовать непрямой твердофазный иммуноферментный метод с использованием в качестве антигена коммерческого препарата коллагена производства фирмы «ICN», каталоговый номер № С-9879, из кожи теленка Границами нормы (М+25) следует считать уровень антиКол I от0,012 до 0,059 ед опт плотности
2 Для определения антител к коллагену II типа рекомендуется использовать непрямой твердофазный иммуноферментный метод с использованием в качестве антигена коммерческого препарата коллагена производства фирмы «ICN», каталоговый номер № С-8886, из бычьего ахиллового сухожилия Границами нормы (М+28) следует считать уровень антиКол II от 0,008 до 0,079 ед опт плотности
3 Повышение уровня антител к коллагенам 1 и II типов выше границ нормы рекомендуется рассматривать как прогностически неблагоприятный фактор, служащий показателем более тяжелого течения анкилозирующего спондилоартрита с высокой активностью, быстропрогрессирующим характером течения, наличием висцеральных поражений При выявлении антиКол I и антиКол II в повышенных титрах у больных ИАС возможно развитие иридоциклита
4 Определение антител к коллагену I и II типа может может быть рекомендовано для оценки эффективности проводимой терапии при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите Снижение уровня антител прогностически благоприятно и коррелирует с клиническим улучшением состояния больных
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1 Особеннности течения идиопатического анкилозирующего спондилоартрита при наличии антител к коллагену I и II типа // Научно-практическая ревматология - 2006 - №2 - С 86-87 (Соавт Заводовский Б В , Рвачев А В , Зборовская И А)
2 Role of collagen type I and II antibodies determination in ankylosing spondylarthritis patients // Ann Rheum Dis - 2007 - Vol 66, Suppl II, P414-415 (Zborovsky AB, Rvachev AV, Zavodovsky BV, Zborovskaya I A)
3 Клинико-диагностическое значение определения антител к коллагену I и II типа у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом // Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ Вып 23 - Волгоград,
2006 - С 80-81 (Соавт Заводовский Б В , Рвачев А В , Зборовский АБ)
4 Динамика антител к коллагену I и II типа на фоне лечения у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом II Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ Вып 23 - Волгоград, 2006 - С 81-83 (Соавт Заводовский Б В , Рвачев А В , Зборовская И А)
5 Роль антител к коллагену I и II типа в диагностике идиопатического анкилозирующего спондилоартрита // Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ Вып 24 - Волгоград, 2007 - С 56-57 (Соавт Заводовский Б В , Рвачев А В , Зборовский А Б)
6 Влияние проводимой терапии на уровень антител к коллагену I и II типа у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом // Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ Вып 24 - Волгоград,
2007 - С 54-55 (Соавт Заводовский Б В , Рвачев А В , Зборовская И А)
Оглавление диссертации Мажид, Нуреддин :: 2008 :: Волгоград
Перечень используемых сокращений.
ВВЕДЕНИЕ.
Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Глава<1. Современные взгляды на этиологию и патогенез анкилозирующего спондилоартрита.
Глава 2. Структура, биологическая роль коллагена, его обмен в организме человека. 11,; '
Глава 3. Роль аутоантител к антигенам соединительной ткани при воспалительных ревматических заболеваниях.
ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.
4.1. БОЛЬНЫЕ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ
4.2. ЗДОРОВЫЕ ЛИЦА.
Глава 5. Материалы и методы исследования
5.1 Характеристика антигенов.
5.2. Иммунологические методы.
5.3. Общеклинические и лабораторные методы исследования.
5.4. Статистическая обработка.полученных результатов.
Глава 6. Содержание антител к коллагену I и II типа у больных ИАС и у лиц контрольной группы.
6.1. Уровень антител к коллагену I и II типа у здоровых лиц
6.2. Уровень антител к коллагену I и II типа у больных ИАС
Глава 7. Исследование динамики антител к коллагену I и II типа на фоне лечения.
Введение диссертации по теме "Ревматология", Мажид, Нуреддин, автореферат
Актуальность проблемы Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Штрюмпелля-Мари-Бехтерева) хроническое прогрессирующее заболевание позвоночника и суставов. Заболевание встречается у 0,05% населения, преимущественно (до 90%) у лиц мужского пола 15-30 лет (среди мужчин в 6,5 раз чаще (0,09% против 0,015% у женщин)). Данная нозология отличается неуклонным прогрессированием, приводит к значительному ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации больных наиболее трудоспособного возраста. Этиология заболевания не выяснена. Среди многочисленных факторов одни являются ведущими (хроническое воспаление урогенитальных органов, кишечника, травма костей таза), другие предрасполагающими (наследственность, переохлаждение, гормональные нарушения и др.)- Патогенез ИАС сложен, многие его звенья еще не ясны. В основе патогенеза лежит первичный воспалительный процесс крестцово-подвздошных, межпозвоночных, ребернопозвоночных суставов. Процесс имеет прогрессирующий, рецидивирующий характер. Оссификация происходит как на основе метахромазии хрящевой ткани, так и непосредственно в результате дифференцировки недифференцированных соединительнотканных клеток. Проявления ИАС отличаются большим полиморфизмом и.зависят от локализации поражения, стадии, степени активности и течения патологического процесса. Различают несколько форм поражения позвоночника и суставов при ИАС (центральная, ризомелическая, периферическая и скандинавская формы). Данные литературы позволяют выделить пятую висцеральную форму этого заболевания, при которой независимо от стадии поражения позвоночника и суставов выявляется поражение внутренних органов (сердце, аорта, почки, глаза). В происхождении ИАС придается значение генетическим факторам, в частности антигену гистосовместимости HLA-B27, встречающемуся у 90-95% больных и только у 7-8% в популяции. В настоящее время существуют две концепции, объясняющие столь тесную связь между HLA-B27 и ИАС. Согласно одной из них, антиген В27 играет функциональную роль в патогенезе болезни. Это проявляется, по всей видимости, тем, что молекула этого антигена действует как рецептор для микробных или других средовых пусковых факторов. Образующийся комплекс ведет к продукции цитотоксических Т-лимфоцитов. Последние могут за тем повреждать клетки или участки тканей, где расположены молекулы антигена В27. Возможно также, что антигенное сходство эпитопа В27 с определенным средовым фактором (факторами) может способствовать их персистенции в организме человека и вызывать хронический иммунный ответ, в результате чего возникает болезнь (гипотеза антигенной мимикрии). Согласно другой концепции, определяющую роль в этиопатогенезе играет собственно ген чувствительности к болезни Бехтерева, который тесно сцеплен с геном HLA-B27. Неравновесность по сцеплению определяет наличие ассоциации между этим заболеванием и антигеном В27, а возникающий между ними с небольшой частотой кроссинговер существование в популяции заболевания при отсутствии антигена HLA-B27. Концепция об участии конкретных инфекционных факторов в развитии ИАС, в частности некоторых штаммов Klebsiella и других видов энтеробактерий, до сих пор не получила убедительного подтверждения. За последние годы, однако, получены данные о наличии воспалительных изменений в кишечнике больных с ИАС, преимущественно Н1_А-В27-позитивных и с поражением периферических суставов, без каких-либо клинических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Известно, что ведущее значение в патогенезе ревматических заболеваний имеют иммунные механизмы. Это подтверждается выявлением при данных заболеваниях аутоантител, таких как ревматоидный фактор, антител к коллагену, ДНК, фосфолипидам, антинуклеарного фактора и др. Эти антитела ассоциируются с определенными клиническими проявлениями и используются в клинической практике для диагностики заболеваний и выделения сходных по патогенезу и прогнозу клинических подклассов (Зборовский А.Б. и соавт.,1999). При ИАС иммунологические исследования выявляют повышенные концентрации циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка, высокий уровень иммуноглобулинов разных классов, главным образом IgG и IgA, особенно при периферической форме заболевания. Исследования, посвященные изучению антител к коллагену при данной нозологии, носят единичный характер (Tiwana Н. et al., 1995; Tani Y. et al., 1997), не выяснена связь этих антител с активностью, формой, характером- течения ИАС, динамикой на фоне проводимой терапии. Коллаген, являющийся основным компонентом соединительной ткани, составляет более 30% общей массы белков тела, причем около 40% его находится в коже, около 50% в тканях скелета и 10% в строме внутренних органов. Можно предположить, что иммунные нарушения, приводящие к выработке аутоантител к коллагену, играют определенную роль в развитии патологических проявлений при ИАС, как суставных, так и висцеральных. В связи с этим, изучение антител к коллагену при ИАС представляется актуальной и перспективной задачей.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-диагностическое значение определения антител к коллагену I и II типа у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом"
выводы
1.В сыворотке крови больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом методом иммуноферментного анализа в 44% случаев выявлены антитела к коллагену I типа и в 57% случаев -антитела к коллагену II типа.
2. Повышенные уровни антител к коллагену I и II типа чаще выявляются у пациентов с ИАС с более высокой активностью патологического процесса, быстропрогрессирующим1 характером течения заболевания, большей степенью ФНС. Имеется положительная корреляционная связь между антиКол I и антиКол II и индексами, отражающими выраженность суставного синдрома.
3. Уровень антител к коллагену I и II типа достоверно повышен при поражении глаз (иридоциклите) при ИАС. Имеется положительная связь между выраженностью иридоциклита при ИАС и концентрацией изучаемых антител.
4. Имеется достоверная положительная корреляционная связь между уровнем антиКол I и антиКол II и иммунологическими показателями, отражающими тяжесть ИАС: циркулирующими иммунными комплексами, концентрацией 1дА.
5. На фоне лечения происходит уменьшение концентрации антител к коллагену I и II типа до субнормальных значений, коррелирующее с клиническим улучшением больных, что позволяет использовать данный тест в комплексе с другими показателями для контроля за эффективностью проводимой терапии при ИАС.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Для определения антител к коллагену I типа рекомендуется использовать непрямой твердофазный иммуноферментный метод с использованием в качестве антигена коммерческого препарата коллагена производства фирмы «ICN», каталоговый номер № С-9879, из кожи телёнка. Границами нормы (М±25) следует считать уровень антиКол I от 0,012 до 0,059 ед. опт. плотности.
2. Для определения антител к коллагену II типа рекомендуется использовать непрямой твердофазный иммуноферментный метод с использованием в качестве антигена коммерческого препарата коллагена производства фирмы «ICN», каталоговый номер № С-8886, из бычьего ахиллового сухожилия. Границами нормы (М±25) следует считать уровень антиКол II от 0,008 до 0,079 ед. опт. плотности.
3. Повышение уровня антител к коллагенам I и II типов выше границ нормы рекомендуется рассматривать как прогностически неблагоприятный фактор, служащий показателем более тяжелого течения анкилозирующего спондилоартрита с высокой активностью, быс-тропрогрессирующим характером течения, наличием висцеральных поражений. При выявлении антиКол I и антиКол II в повышенных титрах у больных ИАС возможно развитие иридоциклита.
4. Определение антител к коллагену I и II типа может может быть рекомендовано для оценки эффективности проводимой терапии при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите. Снижение уровня антител прогностически благоприятно и коррелирует с клиническим улучшением состояния больных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Мажид, Нуреддин
1. Агабабова Э.Р. Современные направления исследований при спондилоартропатиях / Актовая речь на первом Всероссийском Конгрессе ревматологов. - Саратов, 2003. - 31 с.
2. Агабабова Э.Р, Годзенко A.A., Гусева И.А. и др. Анкилозирующий спондилоартрит и другие серонегативные артриты: современное состояние и вопросы классификации // Ревматология. 1997. №1. - С. 2-8.
3. Бащинский С.Е. Как следует представлять данные рандомизированных исследований. // Журнал международной мед. практики. -1997. -№1-С.6-10.
4. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: «Универсум». -1993. - 399 с.
5. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. // М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2003. - С.277-283.
6. Биохимия человека // Под. ред. Р.Марри,- 1993.-Т.2.-М., «Мир»,-С. 347-349.
7. Боброва Л.Н. Клинико-диагностическое значение определения антител к супероксиддисмутазе, глутатионредуктазе у больных ревматоидным, артритом Дисс. . канд.мед.наук. - Волгоград, 1995 -130 С.
8. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. - М.: Информационно-издательский дом «ФилинЪ», 1997. - 608 е.: ил.
9. Бутов Ю.С., Сучкова Т.Н., Бало-Банга М. Вопросы патогенеза, клиники и терапии склеродермии // Системные дерматозы/клиника,диагностика, патогенез, терапия/. -Горький, 1990. -С.56.
10. Бухонкина Ю. М. Клинико-иммунологические параллели воспалительных полиартропатиях (РА, псориатическая артропатия) и анкилозирующем спондилоартрите. Эффективность метотрекса-та. // Автореферат. Хабаровск. 2000.
11. Вельтищев Ю.Е. Проблемы экопатологии детского возраста-иммунологические аспекты // Педиатрия -1991. N12. - С.74-80.
12. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 7: Пер. с англ. Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. - М.: Медицина. - 1996. - 720С.
13. Володина Т.Т., Печенова Т.Н. Коллаген хряща в норме и при патологии//Укр. биохим. журнал.-1993.-t.65.-N 1.-С. 13-16.
14. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М: Практика 1998. 145 с.
15. Гонтарь И.П., Боброва Л.Н., Зборовская И.А. Влияние антител к эритроцитарной супероксиддисмутазе на ее активность в крови больных ревматоидным артритом // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. -1995. -Т120. -№10. -С.391-393.
16. Гроздова М.Д., Панасюк А.Ф. Патогенетическое значение нарушения рецепторной функции фибробластов при ревматических заболеваниях // Тер.архив. 1983. - N.7. - С. 12-15.
17. Гусева Е.Д. Содержание аминокислот в биологических жидкостях при ревматоидном артрите у детей: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М. -1986.
18. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермиче-ские синдромы. М.: Медицина, 1993. - 267 с.
19. Гусева Н.Г., Аникина Н.В., Миллила Р. и др. Новые маркеры метаболизма коллагена и базальных мембран и поражения почек при системной склеродермии // Тер. архив. 1990. - N.6. - С.117-120.
20. Давтян В.Г., Гариб Ф.Ю., Беленький А.Г., Салиев Т.С. Иммунные нарушения и сенсибилизация к микробным антигенам при серонегативных спондилоартритах // Тер. архив. 1991. - Т.63. -№5. - С.69-71.
21. Давыдов A.A. Клинико-диагностическое значение иммунологических реакций к миофибриллярным белкам миокарда при ревматизме. Дисс. . докт.мед.наук. - Волгоград, 1983. -417С.
22. Заводовский Б.В., Клинико-патогенетическое значение исследования метаболизма иммунокомпетентных клеток периферической крови при воспалительных ревматических заболеваниях. // Дисс. докт. мед. наук. 2003. - С.49-51.
23. Зборовская И.А. Вопросы клинической ревматологии. // М.: -1999.-С.88-102.
24. Зборовский А.Б. Внутренние болезни: Рук-во в таблицах и схемах: В 2 ч. Ч.И. Ташкент, 1995. - 446 с.
25. Зборовский А.Б., Сивордова Л.Е., Деревянко Л.И., и др. Эффективность Д-пеницилламина и метотрексата при лечении ревматоидного артрита в зависимости от уровня ревматоидных факторов разных классов // Терапевтический архив. 1999. - Т.71. - №1. -С.60-63.
26. Иванов Ю.И1, Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. - 224 с.
27. Идельсон Г.Л. Доступность интерстициального коллагена в организме для циркулирующих в крови антител: Автореф.дис. . канд.биол.наук. М. -1988. - 20с.
28. Иммунологические методы / Под ред.Г. Фримеля: Пер. с англ. -М.: Медицина, 1987. -472с.
29. Каркищенко H.H. Фармакологические основы терапии: Руководство и справочник для врачей и студентов. М.: IMP - Медицина, 1996. -560С.
30. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононукпеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. 1995. - N.3. - С.30-44.
31. Клиническая иммунология и аллергология / Под. ред. Л. Йеге-ра: Пер. с нем.:В 3 Т. М.: Медицина, 1990. - Т.2. -560 С.
32. Клиническая ревматология (руководство для врачей) / под ред. чл.-корр. РАМН проф. В. И. Мазурова. 2-е изд., перераб. и доп. -СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2005. - 520 е.: ил.
33. Клиническая ревматология: Пер. с англ. / Под. ред. Х.Л.Ф. Кар-рея. М.: Медицина, 1990. - 448 с.
34. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция // Иммунология. -1995. N1. - С. 4-7.
35. Козлов Д.В., Кудряшова Л.П., Иванова И.В. Система комплемента у больных ревматоидным артритом в зависимости от проводимой лекарственной терапии // Клиническая медицина. 1994. -Том.72. - №5. - С.43-47
36. Копьева Т.Н., Веникова М.С. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях. М.:, 1992. - 219 С.
37. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учеб. / Науч. ред. А.З. Байчурина 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.-528 с.
38. Лабораторные методы исследования в клинике / Под.ред. Меньшикова В.В. М.: Медицина., 1987. -458с.
39. Лемперт Б.А. Параметры определения циркулирующих иммунных комплексов и специфичности ПЭГ-теста с использованием в качестве модели агрегированного IgG // Лабораторное дело. -1988.-№1.-С.28-29.
40. Мартынов А.И., Сюнякова Е.В., Тверской К.А. Иммуномодули-рующий эффект плазмафереза и прогнозирование отдаленного клинического эффекта лечения у больных ревматоидным артритом // Иммунология. -1993. №2. - С.43-47.
41. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В двух томах. Т.1. -14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО « Издательство Новая Волна», 2000. - 540 с.
42. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М., Медицина. - 1991. - 2120.
43. Мелихова Н.И., Корешков Г.Г., Зеновко Е.И., Гудукина И.В. Функциональное состояние эелез внутренней секреции и иммунного статуса больных ювенильным ревматоидным артритом // Ревматология. -1991. N.2. - С.14-16.
44. Мешков А.П. Болезни суставов: диагностика и лечение. -Н.Новгород, изд-во НГМИ. -1994. 177 с.
45. Мунте Э., Эгеланд Т. Значение ревматоидных факторов в воспалении суставов при ревматоидном артрите // Терапевтический архив. 1984. - №5. - С. 10-14.
46. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-Сити, 1996. - 345 с.
47. Насонов Е.Л., Самсонов М'.Ю. Новые направления исследования воспаления при ревматических заболеваниях. // В кн: Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. насоновой и Н.В. Бунчука. // Москва, "Медицина". 2001. - С.20-270.
48. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология: Руководство для врачей. М.: Медицина. -1989. - 592С.: ил.
49. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни // Руководство для врачей. М.:Медицина. -1997. - 520С.
50. Несвижский Ю.В., Соловьев С.К., Панасюк А.Ф. Особенности спонтанных реакций гуморального иммунитета к коллагену I типа у больных системной красной волчанкой //Тер.арх. -1986. Т.52. -N.12. -С.84-87.
51. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. В 3 Т. -Т.2. Витебск, Белмедкнига, 1998. - 565 с.
52. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. В 3 Т. -Т.2. Витебск, Белмедкнига, 1996. - 596 с.
53. Основы иммунологии // Под ред. А.Ройта М.: Мир.-1991 .-327с
54. Павлова В.Н., Копьева Т.Н., Слуцкий Л.И. и др. Хрящ.- М.: Медицина. -1988. 320с.: ил.
55. Подымов В.К., Гладких С.П., Пирузян Л.А.// Хим -фарм. журн. -1982. N6. -С.9-14.
56. Преображенский Д.В. Буйлов С.П. Иммунокомпетентные механизмы патогенеза СКВ // Клин.медицина. 1986. - N 9. - С. 17-30.
57. Прозоровская H.H., Сучкова. Т.Н., Сучков C.B. О возможном участии механизмов естественной цитотоксичности в нарушении метаболизма коллагена при очаговой склеродермии // Вопр.мед.химии. T.34.N.1. - С.95-100.
58. Раза М.Я. Иммунодиагностика и оценка эффективности терапии ревматоидного артрита с помощью иммобилизованных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами на сонове антигенов хряща: Дис. . кандидата мед.наук. Волгоград. - 1993. - 117С.
59. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Ме-диаСфера,(.-) 2003. - 312 с.
60. Ревматические болезни: Руководство для врачей / Под. ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997. - 520 е.: ил.
61. Ройт А. Основы иммунологии.М.:Пер. с англ. М.: Мир, 1991. -412С.
62. Руденко В.Г., Руденко Ю.В. Протеолитические ферменты и их ингибиторы при артритах. Ревматология. -1990. - №4.-С.42-50.
63. Руководство по детской артрологии / Под ред. М.Я.Студеникина и A.A. Яковлевой. Л.:Медицина, 1987. - 332 С.
64. Сайковский P.C., Апекберова З.С., Дмитриев A.A. Место ге-мокарбоперфузии и гипербарической оксигенации в лечении больных ревматоидным артритом с системными проявлениями // Тер. арх.- 1986.-N 7.-С. 105-109.
65. Саложин К.В., Щербаков А.Б., Насонов Е.Л. и др. Антиэндоте-лиальные антитела при системной склеродермии и болезни Рей-но //Тер. архив. -1995. -Т.67. №5. - С.54-57.
66. Самсонов В.А., Гарегинян С.А., Полевая О.Ю. Аутоантитела к коллагенам 5 типов у больных ограниченной склеродермией // Вест.дерматол.венерол. -1990. N:12. - С.4-10.
67. Сейсенбаев А.Ш., Немцов Б.Ф., Алибекова Р.И. Овсянникова Р.И. Клиническое отражение иммунологической неоднородности ревматоидного артрита // Терапевтический архив. 1987. - N 1. -С.12-17
68. Семененя H.H. Естественные киллерные клетки (ЕКК) как звено в иммунной системе организма // Иммунология. 1991. - N.4. -С.4-6.
69. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. М.: Медицина. - 1995. -640с.
70. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина. - 1981. -312с.: ил.
71. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани: Руководство для врачей М: Медицина, 1994. - 544 е.: ил.
72. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. Москва, 2000. - 100 е.: ил.
73. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Глюкокортикостероиды в терапии ревматоидного артрита // Российская ревматология. 1999. - №1. - С.8-16.
74. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Новые направления в иммунотроп-ной терапии ревматоидного артрита (к патогенетическому обоснованию новой концепции базисного лечения) // Клиническаяревматология. -1994. №4. - С.2-8.
75. Слуцкий Л.И. Современные представления о коллагеновых компонентах хрящевой ткани:обзор // Вопр. мед. химии. 1988. -N.6. - С.10-17.
76. Справочник по дифференциальной диагностике внутренних болезней / Под ред. Г.П. Матвейкова. Минск: Беларусь; 1990. -607 с.
77. Сюнякова Е.В., Борисова A.M., Мартынов А.И. Иммуномодули-рующее действие экстракорпоральных методов лечения и* отдаленный эффект их применения у больных РА //Тер. архив. 1992. -Т.64. - №5. - С.51-53.
78. Тюрин Ю.Н., Макаров A.A. Анализ данных на компьютере. -«Финансы и статистика», Москва, 1995. 385 с.
79. Хаитов Р.М:, Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. — М.: Медицина, 2000. —432 е.: ил.
80. Хайретдинова Т.Б., Кашникова Л.Н. Клинико-патогенетическое значение гормональных нарушений при ювенильном ревматоидном артрите. М., 1992. - 10с.(Деп.рук.)
81. Чепелева С.Н. Современная медикаментозная терапия анки-лозирующего спондилоартрита // Российская ревматология. -1999. №5.-С. 19-29.
82. Чепой В.М. Диагностика и лечение болезней суставов. М.: Медицина., 1990. - 388 с.
83. Чернова С.И. Иммунодиагностика и оценка эффективности терапии системной склеродермии на основе иммобилизированных гранулированных антигенов соединительной ткани с магнитными свойствами: Дис. . кандидата мед.наук. Волгоград. - 1993. -124С.
84. Чиркин A.A., Окороков А.Н., Гончарик И.И. Диагностическийсправочник терапевта. Минск: Беларусь, 1992. -688 с.
85. Шехонин Б.В. Основные компоненты экстрацеллюлярного мат-рикса при склеротических процессах/ Иммуногистохимическое исследование/: автореф.дис.доктора мед наук.- Москва, 1993. -41с.
86. Шох Б.П., Медынцева Л.Г. Клинические варианты и эволюция ювенильного ревматоидного артрита // Клиническая ревматология. -1994. N.2. - С. 15-17.
87. Шубин С.В., Агабабова Э.Р., Кузьмина Н.Н. и др. Лечение анки-лозирующего спондилоартрита и других спондилоартропатий // Ревматология. 1997. - №1. - С. 8-15.
88. Эрдес Ш. Некоторые вопросы статистического анализа результатов клинических исследований // Научно-практическая ревматология. 2000. - №2. - С.74-77.
89. Яковлева А.А., Гордеева Г.Ф., Гусава Е.Д. Некоторые показатели обмена коллагена у детей, больных ревматоидным артритом // Педиатрия. -1991 N.5. - С.58-61
90. Яхонтова О.И., Дуданова О.П. Некоторые вопросы коллагено-образования при хронических заболеваниях печени // Тер. архив -1994. -N 2. -С. 13-17.
91. Afeltra A., Sebastiani G.D., Galeazzi М. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in synovial fluid and in serum of patients with rheumatoid arthritis and other types of synovitis // J.Rheumatol. -1996. Vol.23. -N 1. - P. 10-15.
92. Allen R.,L., Bowness P., McMichael A. The role of HLA-B27 in spondylarthritis. // Immunogenetics. 1999. - Vol. 50. - №3-4. -P.220-7.
93. Alspaugh M.A., Jensen F.C., Rabin H., Tan E.M. Lymphocytes transformed by Epstein-Barr virus. Induction of nuclear antigen // J.Exp.Med. -1978. Vol.147. - P.1018-1027.
94. Alspaugh M.A., Tan E.M. Serum antibody in rheumatoid arthritis reactive with a cell associated antigen. Demonstration by precipitation and immunofluorescence //Arthritis Rheum. 1976. - Vol.19. - P.711-719.
95. Andre V., Le-Dreff P., Colin D., Andre M., Garcia J.F. Spinal fractures in ankylosing spondylarthritis. // Apropos of 4 cases J-Radiol.1999. Vol.80. - №11. - P. 1575-8.
96. Baeten D., De-Keyser F., Mielants H., Veys E.M. Ankylosing spondylitis and bowel disease.// Best-Pract-Res-Clin-Rheumatol. -2002. Vol. 16. - №4. - P. 537-49.
97. Balleisen L., Nowack H., Gay S., Timpl R. Inhibition of collagen-induced plateletbaggregation by antibodies to distinct types of collagens //J.Biochem. 1989. - Vol.184,N.10. - P.683-687.
98. Bampton J., Park J., Kyle K. et al. Measurement of IgM, IgA and IgG rheumatoid factors by ELISA and comparison with other methods // Ann. Rheum. Diseases. 1982. - Vol.9. - P.359-365.
99. Baudoin P., van-der-Horst-Bruinsma I.E., Dekker-Saeys A.J., Weinreich S., Bezemer P.D., Dijkmans B.A. Increased risk of developing ankylosing spondylitis among first-born children. // Arthritis-Rheum.2000. Vol. 43. - № 12. - P.2818-22.
100. Berthelot J.M., Maugars Y.f Castagne A. et al. Antiperinuclear factors are present in polyarthritis before ACR criteria for rheumatoid arthritis are fulfilled see comments. //Ann. Rheum. Dis. 1997. - Vol.56. - N 2. - P. 123-125.
101. Bessant R., Harris C., Keat A. Audit of the diagnosis, assessment, and,treatment of osteoporosis in patients with ankylosing spondylitis. // J-Rheumatol. 2003. - Vol.30. - №4. - P.779-82.
102. Bessant R., Keat A. How should clinicians manage osteoporosis in ankylosing spondylitis? // J-Rheumatol. 2002. - Vol.29. - №7. -P. 1511-9.
103. Billing P.B., Hoch S.O., White P.J. et al. Antibodies to the Epstein-Barr virus nuclear antigen and to the rheumatoid arthritis nuclear antigen identify the same polypeptide // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1983. -Vol.80. -P.7104-7108.
104. HO.Boki K.A., Kurki P., Holthofer H. et al. Prevalence of antikeratin antibodies in Greek patients with rheumatoid arthritis. A clinical, serologic, and immunogenetic study // J.Rheumatol. 1995. - Vol.22. - N 11. -P.2046-2048.
105. Borg A.A. Antibodies to cytokeratins in inflammatory arthropathies // Semin.Arthritis.Rheum. -1997. Vol.27. - N 3. - P.186-195.
106. Bosch X., Llena J., Collado A. et al. Occurrence of antineutrophil cytoplasmic and antineutrophil (peri)nuclear antibodies in rheumatoid arthritis// J.Rheumatol. 1995. - Vol.22. - N 11. - P.2038-2045.
107. Bowness P. HLA B27 in health and disease: a double-edged sword? // Rheumatology-(Oxford). 2002. - Vol.41. - №8.- P.857-68.
108. Brand J.M., Neustock P., Kruse A. et al. Stimulation of whole blood cultures in patients with ankylosing spondylitis by a mitogen derived from Mycoplasma arthritidis (MAS) and other mitogens // Rheuma-tol.lnt. 1997. - Vol.16. - №5. - P.207-211.
109. Brandt J., Sieper J., Braun J. Treatment of ankylosing spondylitis and undifferentiated spondylarthritis with TNF alpha-antagonists // Z-Rheumatol. 2003. - Vol.62. - №3. - P.218-27.
110. Braun J., Brandt J., Listing J., Rudwaleit M., Sieper J. Biologic therapies in the spondylarthritis: new opportunities, new challenges. // Curr-Opin-Rheumatol. 2003. - Vol.15. - №4. - P.394-407.
111. Braun J., Sieper J., Breban M., Collantes-Estevez E., Davis J., Inman R., Marzo-Ortega H., Mielants H. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy for ankylosing spondylitis: international experience. // Ann-Rheum-Dis.-2002.-Vol.61. №13. - P.51-60.
112. Braun J., van-der-Heijde D. Novel approaches in the treatment of ankylosing spondylitis and other spondyloarthritides. // Expert-Opin-Investig-Drugs. 2003. - Vol.12. - №7. - P. 1097-109.
113. Braun M.G., Csemok E., Schmitt W.H. Gross W.L. Incidence, target antigens, and clinical implications of antineutrophil cytoplasmic antibodies in rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 1996. - Vol.23. - N 5. -P.826-830.
114. Brimnes J., Halberg P., Jacobsen S. et al. Specificities of antineutrophil autoantibodies in patients with rheumatoid arthritis (RA) // Clin.Exp.lmmunol. -1997. Vol.110. - N 2. - P.250-256.
115. Brinckerhoff C.E. Modulation by glucocorticoids and retinoids of collagenase production in synovial cells // Collagen and Relat.Res. -1986. Vol.6,N.5. - P.439-442.
116. Brophy S., Calin A. Ankylosing spondylitis: interaction between genes, joints, age at onset, and disease expression. // J-Rheumatoi. 2001. Vol.28. - №10. - P.2283-8.
117. Brophy S., Pavy S., Lewis P., Taylor G., Bradbury L., Robertson D., Lovell C., Calin A. Inflammatory eye, skin, and bowel disease in spondylarthritis: genetic, phenotypic, and environmental factors. // J-Rheumatol. -2001. Vol.28. - №12. - P.2667-73.
118. Brown M.A, Laval S.H., Brophy S., Calin A. Recurrence risk modelling of the genetic susceptibility- to ankylosing spondylitis. // Ann-Rheum-Dis. 2000.- Vol.59. - №11. - P.883-6.
119. Brown M.A., Wordsworth B.P., Reveille J.D. Genetics of ankylosing spondylitis. // Clin-Exp-Rheumatol. -2002. ~VoL20. №28. - P.43-9.
120. Burgeson R.E. New collagen, new concept //Ann. Rew. Cell. Biol. 1988.-Vol.4.-P. 551 -577.
121. Burgeson R.E., Hebda P.A., Morris N.M.et al. Human Cartilage Collagens //J.Biol.Chem. -1982. 257.N.13. - P.7852 - 7856.
122. Burkhardt H., Halmdahi K., Deutzmann R. et al. Identification of amajor antigenic epitope on CNBR fragment of type II collagen recognized by murine autorcative cells. // Eur. J. Immunol.-1990,-Vol.721,-P.49-54.
123. Cantagrel A. Pathogenie et immunopathologie de la polyarthrite rhumatoide // Rev.Prat. -1997. Vol.47. - N 18. - P.1992-1997.
124. Cantagrel A, Constantin A., Vincent C. et al. Rheumatoid factor and antikeratin antibody are independent from presence of DR4 or DR1 in rheumatoid arthritis // Rev.Rhum.Engl.Ed. 1999. - Vol.66. - N 1. -P.20-23.
125. Capaci K., Hepguler S., Argin M., Tas I. Bone mineral density in mild and advanced ankylosing spondylitis. // Yonsei-Med-J. 2003. -Vol.44. - №3. - P.379-84.
126. Carson D.A., Lawrance S., Slaughter L., Vaughan J.H. Immunochemical properties of anti-IgG antibodies // In Panayi G.S., Johnson P.M. (eds). Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Reedbooks, Survey, 1979. - P.51-55.
127. Catalano M.A., Carson D.A., Niederman J.C. et al. Antibody to the rheumatoid arthritis nuclear antigen. Its relationship to in vivo Epstein-Barr infection//J.Clin.lnvest. 1980. - Vol.65. - P.1238-1242.
128. Catalano M.A., Carson D.A., Slovin S:F. et ah Antibodies to Epstein-Barr virus-determined antigens in normal subjects and in patients with seropositive rheumatoid arthritis // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1979. -Vol.76. - P.5825-5828.
129. Cauli A., Dessole G., Nurchis P.P., Vacca A., Mameli A., Garau P., Pala R., Passiu G., Mathieu A. The role of HLA-B27 molecules in the pathogenesis of ankylosing spondylitis // Reumatismo. 2002. -Vol.54. - №3. - P.266-71.
130. Ceuppens J.L., Robaeys G., Verdickt W. et al. Immunomodulatory effect of treatment with naproxen in patients with rheumatic disease // Arthritis Rheum. -1986. Vol.29. - P.305-311.
131. Chang M.L., Chou C.T., Lee C.F. The occurrence and clinical significance of antibodies to type II collagen in sera and synovial fluid of
132. Chinese patients with RA. // Taiwan. I. Hsueh. Hui-Tsa-Chin.-1990.-Vol.89.-№4.-P.326-330.
133. Chariere G., Hartman D.J., Vignon E., Ronziere M.C. Antibodies to type I, II, IX and XI collagen in the serum of patents with rheumatic diseases //Arthr.Rheum. -1988. Vol.31. - N.3. - P.325-332.
134. Cheah KSE. Collagen genes and inherited connective tissue disease. // Biochem. J. 1985. - Vol.229. - P287-303.
135. Chen B.H.; Chung S.B.; Chiang W. et al. GAD65 antibody prevalence and association with thyroid antibodies, HLA-DR in Chinese children with type 1 diabetes mellitus. II Diabetes-Res-Clin-Pract. 2001 Oct; 54(1): 27-32
136. Chen I.H., Chien J.T., Yu T.C. Transpedicular wedge osteotomy for correction of thoracolumbar kyphosis in ankylosing spondylitis: experience with 78 patients. // Spine. 2001. - Vol.26. - № 16. -P.354-60.
137. Chiocchia J., Boissier M.C., Fournier C. Therapy against murine collagen-induced arthritis with T-cell receptor betaspecific antibodies. // Eur. J. lmmunol.-1991 .-Vol.21 .-№12.-P.2899-2903.
138. Choi E.K., Gatenby PA., Bateman I.F., Cole W.G. Antibodies to type II collagen in SLE: a role in the patogenesis of deforming arthritis. // Immunol. Call. Biol.-1990.-Vol.68.-№1.-P.21-27.
139. Chouaib S., Branellec D., Buurman W.A. More insights into the complex physiology of TNF // Immunology Today. 1991. - Vol.12. -№.5. - P. 141-142.
140. Choy E., Panayi G. Mechanisms of action of second line agents and choice of drugs in combination therapy // Clin. Exp. Rheumatology. -1999 (Suppl. 18). Vol.17. - No.6. - P.20-28.
141. Ciobanu A., Halalau F., Laky D. at al. Immunocytomorphological study on the pathogenesis of ankylosing spondylarthritis. // Rom. J. Morphol.-Embryol. -1997. Vol.43. - №3-4. - P.139-154.
142. Cipriani.A., Rivera S., Hassanhi M., Marquez G., Hernandez R., Villalobos C., Montiel. HLA-B27 subtypes determination in patients with ankylosing spondylitis from Zulia, Venezuela. // M.- Hum-Immunol. 2003. - Vol.64. - №7. - P.745-9.
143. Clague R.B., Morgan K., Reynolds I., Williams H.I. The prevalence of serum Ig G antibodies to type II collagen in American patients with RA. // Br. J. Rheumatol.-1994.-Vol.33.-№4.-P.336-338.
144. Cohen J.H.M., Lenoir G.M: Epstein Barr virus and rheumatoid arthritis: are rheumatoid associated nuclear antigen and Epstein-Barr virus nuclear antigen different? // Biomed.Pharmacother. 1982. - Vol.36. -P.246-249.
145. Collado-Escobar M.D., Nieto A., Mataran L., Raya E., Martin J. In-terleukin 6 gene promoter polymorphism is not associated with ankylosing spondylitis. // J-Rheumatol.- 2000. Vol.27. - №6. - P. 1461-3.
146. Collins I., Morgan K., Clague R.B. Ig G subclass distribution of antibodies to native and denatured type II collagen in patients with RA// J.Rheumatol. 1988. - Vol. -15. - N.5. - P.770-775.
147. Collins I., Morgan K., Clague R.B., Brenchley P.E., Holt P.J. Ig G subclass distribution of antinative type II collagen and antidenatured type II collagen antibodies in patients with RA. // J. Rheumatol.-1988,-Vol.15.-№5.-P.770-774.
148. Constantin A., Laroche M., Moulinier L. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis, p-antineutrophil cytoplasmic antibodies, and rheumatoid arthritis. Report of a case // Rev.Rhum.Engl.Ed. 1996. -Vol.63. - N 2. - P141-144.
149. Cook A.D., Rowley M.J., Mackay I.R. et al. Antibodies to type II collagen in early rheumatoid arthritis. Correlation with disease progression//Arthritis. Rheum. 1996. - Vol.39. - N 10. - P. 1720-1727.
150. Dai S.M., Han X.H., Zhao D.B., Shi Y.Q., Liu Y., Meng J.M. Prevalence of rheumatic symptoms, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and gout in Shanghai, China // J-Rheumatol. 2003. -Vol.30. -№10. -P.2245-51.
151. De Carvalho A., Graudal H. Radiographic progression of rheumatoid arthritis related to some clinical and laboratory parameters // Acta Ra-diol.Diagnosis. 1980. - Vol.21. - P.551-555.
152. Dernis-Labous E., Messow M., Dougados M. Assessment of fatigue in the management of patients with ankylosing spondylitis. // Rheumatology-(Oxford). -2003. Vol.42. - №12. - P. 1523-8.
153. Di-Franco M., Spadaro A., Mauceri M.T. et al. Relationship of rheumatoid factor isotype levels with joint lesions detected by magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis // Rev.Rhum.Engl.Ed. 1999. - Vol.66. - №5. - P.251-255.
154. Dubois T., Bisagni-Faure A., Coste J. et al. High levels of antibodies to annexins V and VI in patients with rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. -1995. Vol.22. - N 7. - P.1230-1234.
155. Erdes S-h., Guseva I.A., Benevolenskaia L.I. Relations between ankylosing spondylarthritis and HLA-B27 in various ethnic groups in Russia. //Ter-Arkh. -2001. Vol.73. - № 1. - P.27-30.
156. Eyre D.R. Collagen: molecular diversity in the body's protein scaffold. // Science. 1980. - Vol.109. - P.939-945.
157. Eyre D.R., Paz M.A., Gallop P.M. Cross-linking in collagen and elastin. //Annu Rev. Biochem. 1984. - Vol.53. - P.717.
158. Faber V., Ellong P., Nprup G. et al. An antinuclear factor specific for leucocytes // Lancet. -1964. Vol.11. - P.344-345
159. Falkenbach A., Herald M., Wigand R. lnterleukin-6 serum concentration in ankylosing spondylitis: a reliable predictor of disease progression in the subsequent year? // Rheumatol-lnt.- 2000. Vol.19. -№4. P. 149-51.
160. Fedarko N.S., Termine J.D., Young M.F., Gehron Robey P. Temporal-regulation of lyalronan and proteoglycan metabolism by human bone cells in vitro. // J. Biol. Chem. 1990. - Vol.265. - P. 1220012209.
161. Feldtkeller E., Khan M.A., van-der-Heijde D., van-der-Linden S., Braun J. Age at disease onset and diagnosis delay in HLA-B27 negative vs. positive patients with ankylosing spondylitis // Rheumatol-lnt. -2003. Vol.23. - №2. - P.61-6.
162. Feltelius N., Ekbom A., Blomqvist P. Cancer incidence among patients with ankylosing spondylitis in Sweden 1965-95: a population based cohort study // Ann-Rheum-Dis. 2003. - Vol.62. - №12. -P. 1185-1188.
163. Ferris J., Cooper S., Roessner K., Hochberg M. Antibodies to denatured type II collagen in RA: negative association with Ig M rheumatoid factor. // J.Rheumatol.-1990.-Vol.17.-№7.- P.880-884.
164. Fessler J.H., Fessler L.I. Biosynthesis of procollagen. // Annu Rev. Biochem. 1978. - Vol.47. - P. 129-109.
165. Fiorillo M.T., Maragno M., Butler R., Dupuis M.L., Sorrentino R. CD8(+) T-cell autoreactivity to an HLA-B27-restricted self-epitope correlates with ankylosing spondylitis. // J-Clin-lnvest. 2000. - Vol.106. - №1. — P.47-53.
166. Fisher L.W., Gehron Robey P., Tuross N. et al. The M 24,000 phosphoprotein from developing bone is the NH2,-terminal propeptide from the alpha 1 chain of type I collagen. // Biol. Chem. 1987. -Vol.262. - P. 13457-13462.
167. Forde A.M., Feighery C., Jackson J. Anti-monocyte cytoplasmic antibodies in granulomatous disease // Clin.Immunol.Immunopathol. -1996. Vol.81. -N 1. -P.88-95.
168. Frank M.M. Immunoglobulin G Fc receptor-mediated clearance in autoimmunediseases //Ann.Intern.Med. -1983. -Vol.98. P.206-209.
169. Frank M.M., Hamburger M.I., Lawley T.J. et al. Defective.reticuloendothelial system Fc receptor in systemic lupus erythematosus // N.Engl.J.Med. -1979. Vol.300. -P.518-522.
170. Fujii K., Tsuji M., Kitamura A., Murota K. The diagnostic significance of anti-type II collagen antibody assay in RA. // Int.-Orthop.-1992.-Vol.16.-№ 3.-P.272-276.
171. Fujii K., Tsuji M., Murota K., Terato K., Nagai Y. An improved enzyme-linked immunosorbent assay of anti-collagen antibodies in human serum. // J. Rheumatol.-1990.-Vol. 17.-№ 7,- P.880-884.
172. Garcia-Fernandez S., Gonzalez S., Mina-Blanco A., Martinez-Borra J., Blanco-Gelaz M., Lopez-Vazquez A., Lopez-Larrea C. New insights regarding HLA-B27 diversity in the Asian population. // Tissue-Antigens. -2001. -Vol.58. №4. - P.259-62.
173. Gay S., Gay R.E., Miller E.J. The collagen of the joint. // Arth.and Rheum. -1980. Vol.23. - P.937-941.
174. Genevay S., Hayem G., Verpillat P., Meyer O. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and an-tikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2002. - Vol.61. - No.8. - R734-6.
175. Giod M., Monier J.C., Bonvoisin B., Meglaoni A. Auto-immunite an-ticollagene humorale et cellulaire en pathologie rheumatismale // Rev.Rheumat. 1983. - Vol.50. - N.8/9. - P.579-583.
176. Gonzalez-Gronow M., Cuchacovich M., Grigg D.M., Pizzo S.V. Analysis of autoantibodies to plasminogen in the serum of patients with rheumatoid arthritis // J.Mol.Med. 1996. - Vol.74. - N 8. - P.463-469.
177. Gran J.T. Pathogenesis of Bechterew disease // Tidsskr-Nor-Laegeforen. 1998. - Vol.118. - №29. - P.4537-40.
178. Haakenstad A.O., Striker G.E., Mannik M: The glomerular deposition of soluble immune complexes prepared, with reduced and alkylated antibodies and with intact antibodies in mice // Lab.lnvest. 1976. -Vol.35. - P.293-296.
179. Hakala M., Risteli L., Risteli J. increased type I collagen degradation product is associated with a . need for major joint operation in rheumatoid arthritis//Scand.J.Rheumatol. -1994. Suppl:98. - P.16.
180. Hamersma J., Cardon L.R., Bradbury L., Brophy S., van-der-Horst-Bruinsma I., Calin A., Brown M.A. Is disease severity in ankylosing spondylitis genetically determined? // Arthritis-Rheum. 2001. -Vol.44. -№ 6.-P. 1396-400.
181. Hanson J.A., Mirza S. Predisposition for spinal fracture in ankylosing spondylitis. // AJR-Am-J-Roentgenol. 2000. - Vol.174. - №1. -P. 150.
182. Hayem G., Chazerain P., Combe B. et al. Anti-Sa antibody is an accurate diagnostic and prognostic marker in adult rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 1999. - Vol.26. - N 1. - P.7-13.
183. Hayes D.S., Gershwin M.E., Robbins D.L. et al. Autoantibody profiles in juvenile arthritis // J.Reumatol. -1986. N.13. - P.358-363.
184. Hoch S. Autoimmune antigens and viral infection // Scand.J.Rheumatol. -1985. Suppl.56. - P.58-64.
185. Hohler T., Schaper T., Schneider P.M., Meyer-zum-Buschenfelde K.H., Marker-Hermann E. Association of different tumor necrosis factor alpha promoter allele frequencies with ankylosing spondylitis in
186. HLA-B27 positive individuals. // Arthritis-Rheum. 1998. - Vol.41. -№8. - P. 1489-92.
187. Horslev-Petersen K., Stolttenberg M., Hansen M. et al. Circulating collagen metaboltes as markers of inflammatory activity and tissue involvement in rheumatoid arthritis. // Scand.J.Rheumatol. 1994. -Suppl.98. - P.30
188. Horton W.A., Dwyer C., Goering R., Dean D.C. Immunohistochem-istry of types I and II collagen in undecalcified skeletal tissue // J.Hisochem.Cytochem. 1983. - Vol.31.,N.3. - P.417-425.
189. Horwood N.J., Kartsogiannis V., Quinn J.M. et. al. Activated T lymphocytes support osteoclast formation in vitro // Bio-chem.Biophys.Res.Commun. 1999. - Vol.265. - N1. - P. 144-150
190. Hoyle E., Laval S.H., Calin A., Wordsworth B.P., Brown M.A. The X-chromosome and susceptibility to ankylosing spondylitis. // Arthritis-Rheum. 2000,- Vol.43. - №6. - P. 1353-5.
191. Hueber W., Hassfeld W., Smolen J.S., Steiner G. Sensitivity and specificity of anti-Sa autoantibodies for rheumatoid arthritis // Rheumatology-Oxford. -1999. Vol.38. - N 2. - P. 155-159.
192. Iribe H., Kabashima H., Ishii Y., Koga T. Epitope specificity of antibody response against human type II collagen in the mouse susceptible to collagen-induced arthritis and patients with RA. // Clin-Exp.-lmmunol.-1988.-Vol.73.-№ 3.-P.443-448.
193. Jajic Z. Ankylosing spondylitis // Reumatizam. 2000. - Vol.47. -№2. - P.8-9
194. Joyce D.A., Steer J.H., Abraham L.J. Glucocorticoid modulation of human monocyte/macrophage function: control of TNF-alpha secretion // lnflamm. Res. 1997. - Vol.46. - No.11. - P.447-451.
195. Juanola X., Mateo L., Domenech P., Bas J., Contreras N., Nolla J.M., Roig-Escofet D. Prevalence of antiphospholipid antibodies in patients with ankylosing spondylitis. // J-Rheumatol. 1995. - Vol. 22. -№ 10. - P.1891-3.
196. Kankonkar S.R., Raikar S.C., Joshi S.V., Tijoriwala S.J. Association of HLA B27 antigen in Indian patients of ankylosing spondylitis and other autoimmune diseases. // J-Assoc-Physicians-lndia. 1998. - Vol.46. - №4. - P.345-50.
197. Karopoulos C., Rowley M.J., Handley C.J. Intrasynovial levels of sulphated glycosaminoglycans and autoantibodies to type II collagen in RA: a correlative analysis. // Rheumatol.-lnt.-1993.-Vol.13.-№ 1,-P. 15-20.
198. Karttunen T.,Sormunen R., Risteli L., Risteli J. Immunoelecton microscopic localization of laminin, type IV collagen, and type III pN-collagen in reticular fibers of human Itmpf nodes // J. Hist. Cytoch. -1989. Vol.37.- N - 3. - P. 279-286.
199. Kellner H. Expert assessment of patients with seronegative spondyloarthropathies // Z-Rheumatol. 2002. - Vol.61.- №6. -P.643-51.
200. Khan M.A., Ball E.J. Genetic aspects of ankylosing spondylitis. // Best-Pract-Res-Clin-Rheumatol. 2002. - Vol.16. - №4. - P.675-90.
201. Kien O., Glenys D. lnterlukin-6 and autoantiboddies in juvenile rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 1993. - Vol.20.,N.11. - P.1949-1956.
202. Kiris A., Ozgocmen S., Kocakoc E., Ardicoglu O. Ogur E. Lung findings on high resolution CT in early ankylosing spondylitis II Eur-J-Radiol. -2003. Vol.47. - №1. - P.71-6.
203. Kivirikko K., Rusteli L. Biosynthesis of collagen and its alteration in pathological states. // Med. Biol. -1976. Vol. 54. - P. 159-186.
204. Koh W.H., Boey M.L. Ankylosing spondylitis in Singapore: a study of 150 patients and a local update. // Ann-Acad-Med-Singapore. -1998. -Vol.27. -№1 P.3-6.
205. Kolostova K., Cerna M., Andel M. Association of HLA molecules with autoimmune diseases // Cas-Lek-Cesk. 2002. - Vol.141. -№24. - P.755-62.
206. Kriegel W., Langness U., Jahn D. Das collagen like protein und co-lagen-antikijrper in serum bei chronis cher polyarthritis und nichtreu-matischen bundegewebsterkrankungen II Klin.Wschr. 1989. -Vol.48,N.5. - S.368-370.
207. Kurki P., von-Essen R., Kaarela K. et al. Antibody to stratum corneum (antikeratin antibody) and antiperinuclear factor: markers for progressive rheumatoid arthritis II Scand.J.Rheumatol. 1997. -Vol.26. - N 5. - P.346-349.
208. Lawrence J.M., Moore T.L., Osborn T.G., Nesher G. Autoantibody studies in juvenile rheumatoid arthritis // Semin Arthritis Rheum. -1993. Vol.22.,N.4. - P. 265-339
209. Lee J.H., Jun J.B., Jung S., Bae S.C., Yoo D.H., Kim T.Y., Kim S.Y., Kim T.H. Higher prevalence of peripheral arthritis among ankylosing spondylitis patients. // J-Korean-Med-Sci. 2002 . - Vol.17. - №5. -P.669-73.
210. Leeuwen M.A., Westra J., van Riel P.L. et al. IgM, IgA, and IgG rheumatoid factors in early rheumatoid arthritis predictive of radiological progression? // Scand. J. Rheumatol. 1995. - Vol.24. - P.146-153.
211. Levy J. Enhancement of deficient T-cell function in rheumatoid arthritis by tolmetin sodium // J.Clin.Pharmacol. 1983. - Vol.23. - P.324-328.
212. UilY., Li J., Chen B., Helenius H., Granfors K. Familial aggregation of ankylosing spondylitis in Southern China. // J-Rheumatol. 2001. -Vol.28. - № 3. - P.550-3.
213. Liu Y., Penttinen M.A., Granfors K. Insights into the Role of Infection in the Spondyloarthropathies. // Curr-Rheumatol-Rep. 2001. -Vol.3. - №5. - P.428-34.
214. Lopez-Casillas F., Wrana J.L., Massague J. Betaglycan presents ligand to the TGF-beta signaling receptor. // Cell. 1993. - Vol.73. -P. 1435-1444.
215. Lopez-Larrea C., Gonzalez S., Martinez-Borra J. The role of HLA-B27 polymorphism and molecular mimicry in spondylarthropathy. // Mol-Med-Today. 1998. - Vol.4. - №12. - P.540-9.
216. Mader R. Atypical clinical presentation of ankylosing spondylitis. // Semin-Arthritis-Rheum. 1999. - Vol.29. - №3. - P. 191-6.
217. Magnus J.H., Birketvedt T., Haga H.J. A prospective evaluation of antithyroid antibody prevalence in 100 patients with rheumatoid arthritis //Scand.J.Rheumatol. 1995. - Vol.24. - N 3. - P. 180-182.
218. Mandl T., Jacobsson L. Anti-TNF-alpha treatment-an effective complement in spondyloarthropathy // Lakartidningen. 2002 . -Vol.99. - №51-52. - P.5189-93.
219. Mannik M. Mechanisms of tissue deposition of immune complexes // J.Rheumatol. 1987. - Suppl.13-14. - P.35-42.
220. Manoussakis M.N., Kistis C.G., Aidinis V. et al. Detection of human-specific anti-la(SSB) antibodies in patients with rheumatoid arthritis // J.Autoimmun. -1995. Vol.8. - N 6. - P.959-969.
221. Marh K., Menxel M., Wiedemann H. Isolation and characterisation of a precurssor form of M collagen from embryonic chiken cartilage // Eur. J. Biochem. 1984. - 138,N 3. - P. 629-633.
222. Mariette X., Sibilia J., Delaforge C. et al. Anti-p53 antibodies, are rarely detected in serum of patients with rheumatoid arthritis and Sjogren's syndrome // J.Rheumatol. 1999. - Vol.26. - N 8. - P.1672-1675.
223. Mark K. von der. Immunologikal studies on collagen type transtition in chondrogenesis // Surr.Top.Dev.Biol. -1989. Vol.14. - P. 199-225.
224. Marker-Hermann E., Meyer-zum-Buschenfelde K.H., Wildner G. HLA-B27-derived peptides as autoantigens for T lymphocytes in ankylosing spondylitis. //Arthritis Rheum. 1997. -Vol.40. - №11. - P.2047-2054.
225. Marquart-Elbaz C., Lipsker D., Sibilia J., Faivre M., Grosshans E., Cribier B. Painful edema of the feet revealing ankylosing spondylitis. // Ann-Dermatol-Venereol. 2002. - Vol.129. - №6-7. - P.889-91.
226. Martin G.R., Timpi R., Miller P.K. et al. The genetically distinct collagens. // Trends Biochem. Sci. 1985. - July. - P.285-287.
227. Martinez B., Caraballo L. Hernandez M., Valle R., Avila M., Iglesias-Gamarra A. HLA-B27 subtypes in patients with ankylosing spondylitis (As) in Colombia. // Rev-lnvest-Clin. 1999. - Vol.51. - №4. - P.221-6.
228. Matsuo T., Matsuo N. Progressive subretinal fibrosis in patients with rheumatoid arthritis and renal dysfunction // Ophthalmologica. 1998. -Vol. 212.-N4.-P.289-294.
229. McGarry F., Neilly J., Anderson N., Sturrock R., Field M. A polymorphism within the interleukin 1 receptor antagonist (IL-1Ra) gene is associated with ankylosing spondylitis. // Rheumatology-(Oxford). -2001. Vol.40. - №12. - P. 1359-64.
230. Menzel E.J., Smolen J.S., Renner F., Steffen C. Autoantibodies to collagen in patients wiht chronic liver disease // Int.Arch.Allerg.appl.Immunol. -1980. Vol.63. - P.424.
231. Messiaen T., M'bappe P., Boffa J.J. et al. MPO-ANCA necrotizing glomerulonephritis related to rheumatoid arthritis // Am.J.Kidney.Dis. -1998.-Vol.32.-N 5.-P.E6.
232. Meyer O., Combe B., Elias A. et al. Autoantibodies predicting the outcome of rheumatoid arthritis: evaluation in two subsets of patients according to severity of radiographic damage // Ann.Rheum.Dis. -1997. Vol.56. - N 11. - P.682-685.
233. Miller E.J. Biochemical characteristics and biological significance of the genetically distinct collagens. // Molec. Cell. Biochem. 1976. -Vol. 13.-N2.-P.165-192.
234. Mimori T., Suganuma K., Tanami Y. et al. Autoantibodies to calpas-tatin (an endogenous inhibitor for calcium-dependent neutral protease, calpain) in systemic rheumatic diseases // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. -1995. Vol.92. - N 16. - P.7267-7271.
235. Minota S., Horie S., Yamada A. et al. Circulating myeloperoxidase and anti-myeloperoxidase antibody in patients with vasculitis // Scand. J.Rheumatol. 1999. - Vol.28. - N 2. - P.94-99.
236. Montenegro V., Chiamolera M., Launay P. at al. Impaired expression of IgA Fc receptors (CD89) by blood phagocytic cells in ankylosing spondylitis // J. Rheumatol. 2000. - Vol.27. - No.2. - P.411-417.
237. Morgan K. What do anti-collagen antibodies mean? //Ann: Rheum. 1990. - Vol.49. - №1 - P.62-65.
238. Morgan K., Clague R.B., Collins I., Ayad S. et al. Incidence of antibodies to native and denatured cartilage (types II, IX and XI) and to type I collagen in rheumatoid // Ann.rheum. Dis. 1987. - Vol.46. -N.12. - P. 902-907.
239. Morgan K., Claque R.B., Collins J., Ayad S., Phinn S.D., Holt P.J. A logitudinal study of anticollagen antibodies in patients with RA. // Arthritis Rheum.-1989.-Vol.32.-№ 2.-P.139-145.
240. Morgan K., Claque R.B., Reynolds J., Davis M. Antibodies to type II collagen in early RA. // Br.-J.-Rheumatol.-1993.-Vol.32.-№ 4.-P.333-335.
241. Munro R., Capell H.A. Penicillamine // British Journal of Rheumatology. 1997. - Vol.36. - No.1. - P. 104-109.
242. Mustila A., Korpela M., Mustonen J. et al. Perinuclear antlneutrophil cytoplasmic antibody in rheumatoid arthritis: a marker of severe disease with associated nephropathy //Arthritis.Rheum. 1997. - Vol.40. - N 4. - P.710-717.
243. Nasution A.R., Mardjuadi A., Kunmartini S., Suryadhana N.G., Setyohadi B., Sudarsono D., Lardy N;M., FeltkampT.E. HLA-B27 subtypes positively and negatively associated with spondyloarthropathy. // J-Rheumatol. 1997. - Vol.24. - №6. - P. 1111-4.
244. Ng K.C., Perry J.D., Brown K.A., Holborow E.J. Anti-RANA antibody: A marker for seronegative and seropositive rheumatoid arthritis. -Lancet. -1980. Vol.89. - P.447-449.
245. Nielsen H., Wiik A., Elmgreen J. Granulocyte specific antinuclear antibodies in ulcerative colitis. Aid in differential diagnosis of inflammatory bowel disease //Acta Pathol.Microbiol.Immunol.Scand. 1983. -Vol.91. -P.23-26.
246. Niyibizi C., Eyre D.R. Identification of cartilage alpha I (XI) chain and type V collagen from bovine bone. // FEBS Lett. 1989. -Vol.242.-P.314-318.
247. Ntmeth-Csoka M.,Meszaros T. Minor collagens in arthritis human cartilage. //Acta orthop. scand. -1983.- Vol. 54. N.4. - P. 613-619.
248. Ntsiba H., Bazebissa R. Four first Congolese cases of pelvic ankylosing spondylitis // Bull-Soc-Pathol-Exot. 2003. - Vol.96. - № 1. -P.21-3.
249. Ozgocmen S., Ardicoglu O. Odontoid fracture complicating ankylosing spondylitis. // Spinal-Cord. 2000. - Vol.38. -№2. - P. 117-9.
250. Permin H., Horbov S., Wiik A. Vestergaard Knudsen J. Antinuclear antibodies in juvenile chronic arthritis //Acta Paediatr.Scand. 1978. -Vol.67. - P181-185.
251. Pilkington C., Yeung E., Isenberg D. et al. Agalactosyl IgG and antibody specificity in rheumatoid arthritis, tuberculosis, systemic lupus erythematosus and myasthenia gravis // Autoimmunity. 1995. -Vol.22. -N 2. -P.107-111.
252. Pinnell S.R., Fox R., Krane S.M. Human collagens: differences in glycosylated hydroxylysines in skin and bone. // Biochim. Biophys. Acta. 1971.-Vol.229.-P.119-122.
253. Reveille J.D., Ball E.J., Khan M.A. HLA-B27 and genetic predisposing factors in spondyloarthropathies. // Curr-Opin-Rheumatol. 2001. -Vol.13. - №4,-P.265-72.
254. Ringrose J.H. HLA-B27 associated spondyloarthropathy, an autoimmune disease based on crossreactivity between bacteria and HLA-B27? //Ann-Rheum-Dis. 1999. - Vol.58. - №10. - P.598-610.
255. Ristelli L., Ristelli J. Analis of extracellular matrix protein in biological fluids//Meth. Enzymol. -1987. Vol. 14. -N. 5. - P. 391-411.
256. Rodriguez-Garcia M.I., Fernandez J.A., Rodriguez A. et al. Annexin V autoantibodies in rheumatoid arthritis //Ann.Rheum.Dis. 1996. -Vol.55.-N12.-P.895-900.
257. Rosenberg A.M., Hunt D.W.C., Petty R.E. Antibodies to native and depatured type II collagen in children with rheumatic diseases // J.Rheumatol. -1984. Vol.11. - N.4. - P.425-431.
258. Rosenberg A.M., Hunt D.W.C., Petty R.E. Antibodies to native type I collagen childhood rheumatic diseases // J.Rheumatol. 1984. -Vol.11. -N.4. -P.421-424.
259. Rother E., Schochat T., Peter H.H. Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in rheumatoid arthritis: a prospective study // Rheuma-tol.lnt. 1996. - Vol.15. - N 6. - P.231-237.
260. Rowley M.J. Antibodies to Collagen in Scleroderma // Arthritis and Reumatism. 1987. - Vol.30. - P.596-597.
261. Rowley M.J., Gerschwin M.E., Mackay I.R. Collagen antibodies in Juvenile arthritis and adult rheumatoid arthritis: Difference in levels and type specificiti // J.Rheumatol. - 1988. - Vol.15 - №2. - P.289-294.
262. Ryan TH.C., Weil G.J., Newburger RE. et. al. Measurement of superoxide release, in the phagovacuoles of immune complexstimulated human neutrophils. // J. immunol. Methods. 1990. - Vol. 130, № 2. -P. 223 - 233.
263. Said-Nahal R., Miceli-Richard C., Dougados M., Breban M . Increased risk of ankylosing spondylitis amongfirst-born children: comment on the article by Baudoin et al. // Arthritis-Rheum. 2001. -Vol.44. - № 8. - P. 1964-5.
264. Salih A.M., Nixon N.B., Dawes P.T., Mattey D.L. Soluble adhesion molecules and anti-endothelial cell antibodies in patients.with rheumatoid arthritis complicated by peripheral neuropathy // J.Rheumatol. -1999. Vol.26. - N 3. - P.551-555.
265. Salih A.M., Nixon N.B., Gagan R.M. et al. Anti-ganglioside antibodies in patients with rheumatoid arthritis complicated by peripheral neuropathy // Br.J.Rheumatol. 1996. - Vol.35. - N 8. - P.725-731.
266. Sampaio-Barros P.D., Bertolo M.B. Kraemer M.H., Neto J.F., Samara A.M. Primary ankylosing spondylitis: patterns of disease in a Brazilian population of 147 patients. // J-Rheumatol. 2001 Vol.28. - № 3. - P. 560-5.
267. Saraux A., Vails I., Voisin V. et al. How usefulare tests for rheumatoid factors, antiperinuclear factors, antikeratin antibody, and the HLA DR4 antigen for the diagnosis of rheumatoid arthritis? // Rev.Rhum.Engl.Ed. 1995. - Vol.62. - N 1. - P.16-20.
268. Schellekens G.A., de-Jong B.A., van-den-Hoogen F.H. et al. Citrul-line is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies // J.Clin.Invest. 1998. - Vol.101. -N1.-P.273-281.
269. Scola R.H., Lin K., Iwamoto F.M., Arruda W.O., Werneck L.C. Ankylosing spondylitis and central core disease: case report. // Arq-Neuropsiquiatr. 2003. - Vol.61. - №3. - P.687-90.
270. Segrest J.R., Cunningham L.W. Variations in human urinary O-hydroxylysyl glycoside levels and their relationship to collagen metabolism. // Clin. Invest. 1970. - Vol.49. - P.1497-1509.
271. Seibel M.J. Komponenten der extrazeleuljjren Gewebenmatrix als potetialle «Marker» des Bindegewebs-, Knorpel-, und Knochenmetabolismus bei Erkrankungen des Bewegungsannaretes // Z.Rheumatol. 1989. - Vol.48,N.1. - S.6-18.
272. Seriolo B., Accardo S., Fasciolo D. et al. Lipoproteins, anticardiolipin antibodies and thrombotic events in rheumatoid arthritis // Clin.Exp.Rheumatol. 1996. - Vol.14. - N 6. - P.593-599.
273. Seriolo B., Accardo S., Garnero A. et al. Anticardiolipin antibodies, free protein S levels and thrombosis: a survey in a selected population of rheumatoid arthritis patients // Rheumatology.Oxford. 1999. -Vol.38. - N 7. - P.675-678.
274. Shankarkumar U., Ghosh K., Mohanty D. HLA B27 polymorphism in Western India. // Tissue-Antigens. 2002. - Vol.60. - №1. - P.98-101.
275. Sieper J., Braun J., Rudwaleit M., Boonen A., Zink A. Ankylosing spondylitis: an overview. // Ann-Rheum-Dis. 2002. - Vol.61. - № 3. -P.8-18.
276. Simkin P.A. Acetabular osteitis in ankylosing spondylitis: does fibrillin figure in its pathogenesis? // J-Rheumatol. 2001. - Vol.28. -№12. - P.2663-6.
277. Sivri A., Kilinc S., Gokce-Kutsal Y., Ariyurek M. Bone mineral density in ankylosing spondylitis. // Clin-Rheumatol. 1996. - Vol.15. -№1,- P.51-54.
278. Slack S.L., Mannik M., Dale B.A. et al. Diagnostic value of antibodies to filaggrin in rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 1998. - Vol.25. -N5.-P.847-851.
279. Smeets T.J., Dolhain R.J., Breedveld F.C. at al. Analysis of the cellular infiltrates and expression of cytokines in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis and reactive arthritis. J. Pathol. -1998. - Vol.186. №1. -P.75-81.
280. Smolen J.S., Steiner G. Are autoantibodies active players or epiphe-nomena?//Curr.Opin.Rheumatol. -1998. Vol.10. - N 3. - P.201-206.
281. Steffen C. Autoimmunity, to collagen in human diseases // Clin.lmmunol.Allergol. -1981. Vol.15. - N.23. -P.15-23.
282. Steffen C., Sander L., Menzel J. Demonstration of antibodies to denatured type I and II collagen in Juvenile rheumatoid arthritis, Stylls syndrome and controls by 14q collagen radioimmunoassay // Scand.J.Rheumatol. -1980. Vol.9. - P.67-69.
283. Stockman A., Rowley M.J., Emeri P., Muirden K.D. Activity of rheumatoid arthritis and levels of collagen antibodies: a prospective study // Rheumatol. Int. 1989. - Vol.8. - №6. - P.239-282.
284. Stone M., Khraishi M.M., Rahman P. Probing for genes in seronegative spondyloarthropathy. // Curr-Rheumatol-Rep. 2000. -Vol.2.-№4.-P.306-10.
285. Stone M., Salonen D., Lax M., Payne U., Lapp V., Inman R. Clinical and imaging correlates of response to treatment with infliximab inpatients with ankylosing spondylitis. // J-Rheumatol. 2001. - Vol.28.- №7. — P. 1605-14.
286. Stone R., Coppock J., Dawes P. Clinical value of ELISA assay for I g M and IgG rheumatoid factors // J. Clin. Pathol. 1987. - Vol.40. -P.107-111.
287. Stuart J.M., Bandy P.R., Pinals R.S. et al. Failure of calcitonin to inhibit collagen-induced arthritis in rats //Agents and Actions. 1982. -Vol.12,N.5. - P.671-673.
288. Sugrue S.P., Gordon M.K., Seyer J. et al. Inmiunoidentification of type XII collagen in embryonic tissues. // Cell Biol. 1989. - Vol.109.- P.939-945.
289. Svobodova J., Becvar R., Novotna J., Havelska S. et al. Anticollagen antibodies in patients with juvenile chronic arthritis // Clin.Rheum.Belg. 1988. - Vol.7. - N.3. - P.378-383.
290. Szejnfeld V.L., Monier-Faugere M.C., Bognar B.J., Ferraz M.B., Malluche H.H. Systemic osteopenia and mineralization defect in patients with ankylosing spondylitis. // J-Rheumatol.- 1997. Vol.24. -№4. - P.683-8.
291. Taki H., Sugiyama E., Mino T. et al. Differential inhibitory effects of indomethacin, dexamethasone, and interferon-gamma (IFN-gamma)on IL-11 production by rheumatoid synovial cells // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol.112. - No.1. -P.133-138.
292. Tan E.M. Autoantibodies to nuclear antigens (ANA): their immunobi-ology and medicine //Adv.Immunol. -1982. Vol.33. - P. 167-240.
293. Teodoresct M., Wallman J., Solon A., Swedier W. Rheumatoid factor (RF) IGM-IGG-IGA high sensitivity and specificity Elisa test for rheumatoid arthritis//J. Immunol. -1994. - Vol.152. - №6. - P.3223.
294. Tishler M., Maran R., Langevitz P. et al. Antiperinuclear factor clinical, serological and genetic correlates in Israeli patients with rheumatoid arthritis // Rheumatol.Int. - 1997. - Vol.17. - N 4. - P.141-143.
295. Tishler M., Nyman J., Wahren M., Yaron M. Anti-Ro (SSA) antibodies in rheumatoid arthritis patients with gold-induced side effects // Rheumatol.Int. -1997. Vol.17. - N 4. - P. 133-135.
296. Toole B.P. Hyaluronan and its binding proteins, the hyaladherins. // Curr. Opinion Cell Biol. 1990. - №2. - P.389-844'.
297. Tosato G., Steinberg A.D., Blaese R.M. Defective EBV-specific suppressor function in rheumatoid arthritis // N.Engl.J.Med. 1981. -Vol.305. - P. 1238-1243.
298. Toussirot E., Nguyen N.U., Dumoulin G., Regnard J., Wendling D Insulin-like growth factor-l and insulin-like growth factor binding pro-tein-3 serum levels in ankylosing spondylitis. // Br-J-Rheumatol. -1998. Vol.37. - № 11. - P. 1172-6.
299. Toussirot E., Wendling D. Therapeutic advances in ankylosing spondylitis. // Expert-Opin-lnvestig-Drugs. 2001. - Vol.10. - № 1. -P.21-9.
300. Uilman S., Wiik A., Kobayaski T., Halberg P. Drug-induced lupus erythematosus syndrome. Immunopathological, electron microscopical and serological studies // Acta Dermatovenerol. 1974. - Vol.54. -P.387-390.
301. Unlu Z., Tarhan S., Gunduz K., Goktan C. Relationship between ossification of the stylohyoid ligament and enthesopathy: a comparative study. // Clin-Exp-Rheumatol. 2002. - Vol.20. - №5. - P.661-7.
302. Vaile J.H., Meddings J.B., Yacyshyn B.R. et al. Bowel permeability and CD45RO expression on circulating CD20+ B cells in patients with ankylosing spondylitis and their relatives. J. Rheumatol. - 1999. -Vol.26.-№1.-P.128-135.
303. Vane J.R. Introduction: Mechanism of action of NSAIDS // British Journal of Rheumatology. -1996. Vol.35 (Suppl. 1). - P. 1-3.
304. Vincent C., de-Keyser F., Masson-Bessiere C. Anti-perinuclear factor compared with the so called «antikeratin» antibodies and antibodies to human epidermis filaggrin, in the diagnosis of arthritides // Ann.Rheum.Dis. -1999. Vol.58. - N 1. - P.42-48.
305. Vinson E.N., Major N.M. MR imaging of ankylosing spondylitis // Semin-Musculoskelet-Radiol. - 2003. - Vol.7. - №2. - P. 103-13.
306. Vuorio E., de Crombrugghe B. The family of collagen genes: // Annu Rev. Biochem. 1990. - Vol.59. - R837-872.
307. Wagatsuma M., Kimura M., Suzuki R. et al. Ezrin, radixin and moe-sin are possible auto-immune antigens in rheumatoid arthritis // Mol.Immunol. -1996. Vol.33. - N 15. - P.1171-1176.
308. Wendling D., Claudepierre P., LohseA., Toussirot E., Breban M. Therapeutic use of anti-TNF-alpha agents in spondyloarthropathies // Presse-Med. 2003. - Vol.32. - №32. - P.1517-24.
309. Wendling D., Racadot E., Auge B., Toussirot E. Soluble intercellular adhesion molecule 1 in spondylarthropathies // Clin. Rheumatol. -1998. Vol.17. - No.3. - P.202-204.
310. Werner J.A. Morphology and histochemistry of lymphatic vessels of the upper aerodigestive tract: a clinically oriented study // Laryngorhi-nootologie. 1995. - Vol.74. №9. - P.568-576.
311. Wiik A. Circulating immune complexes involving granulocyte-specific antinuclearfactors in Felty's syndrome and rheumatoid arthritis //Acta Pathol.Microbiol.Scand. 1975. - Vol.83. - P.354-364.
312. Wiik A. Granulocyte-specific antinuclear antibodies? Possible significance for the pathogenesis, clinical features and diagnosis of rheumatoid arthritis//Allergy. 1980. - Vol.35. - P.263-289.
313. Wiik A. Joint fluid immune complexes involving granulocyte-specific antinuclear factors in rheumatoid arthritis // Acta Pathol.Microbiol.Scand. 1975. - Vol.83. - P.365-369.
314. Wiik A., Jensen E., Friis J. Granulocyte-specific antinuclear factors in synovial fluids and sera from patients with rheumatoid arthritis // Ann.Rheum.Dis. -1974. Vol.33. - P.515-522.
315. Wiik A., Munthe E. Restr granulocyte-specific antinuclear factors // Immunology. -1972. Vol.23. - P.53-60.
316. Will R., Kennedy G., Elswood J., Edmunds L., Wachjudi R., Evison G., Calin A. Ankylosing spondylitis and the shoulder: commonly involved but infrequently disabling. // J-Rheumatol. 2000. - Vol.27. -№1,-P. 177-82.
317. Wong W.M., Howell W.M., Coy S.D. et al. lnterleukin-2 is found in the synovium of psoriatic arthritis and spondylarthritis, not in rheumatoid arthritis // Scand.J.Rheumatol. 1996. - Vol.25. - No.4. - P.239-45.
318. Wordsworth P., Brown M., Pile K., Rudwaleit M., Kennedy G., Calin A. HLA and non-HLA genes In the spondyloarthropathies // Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol.55. - P.571-584.
319. Worthington J., Turner S., Brass A., Morgan K. Epitopes on the CB-11 peptide of type II collagen recognized by antibodies from patients with RA. // Br.-J.-Rheumatol.-1993.-Vol.32.-№ 8.-P.658-662.
320. Xu S., Tang F., Shi L. et al. Anti-Sa antibody in Chinese rheumatoid arthritis//Chin.Med.J.Engl. 1998. - Vol.111. - N 3. - P.204-207.
321. Yilmaz N. Pence S., Kepekci Y., Geyikli I., Ozaslan J. Association of immune function with bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients with ankylosing spondylitis. // Int-J-Clin-Pract. -2003. Vol.57. - № 8. - P.681-5.
322. Yorioka N., Taniguchi Y., Amimoto D. Chronic rheumatoid arthritis complicated by myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated nephritis //Am.J.Nephrol. 1999. - Vol.19. - №4. - P.527-529.
323. Youinou P., Serre G. The antiperinuclear factor and antikeratin antibody systems // Int.Arch.Allergy.Immunol. 1995. - Vol.107. - N 4. -P.508-518.
324. Zhang X., Aubin J. E., Inman R. D. Molecular and cellular biology of new bone formation: insights into the ankylosis of ankylosing spondylitis// Curr-Opin-Rheumatol. 2003. - Vol.15. - №4. - P.387-93.
325. Zhang Y., Shi S., Ciurli C., Poole A.R. Animal models of ankylosing spondylitis. // Curr-Rheumatol-Rep. 2002. - Vol.4. - №6. - P.507-12.