Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции и жесткости артерий у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией

На правах рукописи

МАГДЕЕВА НАДЕЖДА АНАТОЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ЖЕСТКОСТИ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ ПОДАГРОЙ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003474522

Саратов - 2009

003474522

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ребров Андрей Петрович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шемегова Галина Николаевна; доктор медицинских наук, профессор Смоленская Ольга Георгиевна.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится_2009 года в_час. на заседании

диссертационного совета Д. 208. 094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « »_2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, докт. мед. наук, профессор

Козлова И. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время наблюдается неуклонный рост распространенности подагры, что приводит к снижению трудоспособности лиц молодого и среднего возраста [Brook RA, Kleinman NL, Patel PA. et al., 2006]. Показано, что заболеваемость подагрой за последние 10-20 лет возросла более чем вдвое [Arromdce Е., Michet C.J., Crowson C.S. et al., 2002; Wallace K. L., 2004.]. Возросла частота женской и семейной подагры, нефролитиаза, а также некоторых, характерных для больных подагрой, коморбидных состояний - ожирения, гилертрмглицеридемии и инсулшюрезистентности [Chen S.Y., 2003.]. Подагра рассматривается как системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [Барскова В.Г., 2007]. Гиперурикемия, в свою очередь, повышает риск возникновения и прогрессировалия артериальной гипергензии [Nagahama К.,2004; Sundstrom J., 2005]; уровень мочевой кислоты (УМК) является мощным предиктором сердечно-сосудистой летальности у мужчин среднего возраста даже после учета факторов, часто ассоциирующихся с метаболическим синдромом и/или подагрой [Niskanen LK., 2004]. Эпидемиологические исследования подтвердили положительную связь между повышением уровня мочевой кислоты и риском коронарных заболеваний в популяции [Culleton BF., 1999; Goya Wannamethee S., 2001.; Chien KL, Hsu HC, Sung KC. et al., 2005]. Однако до сих пор не решен вопрос о том, является ли высокий УМК независимым фактором риска развития коронарных заболеваний, случайным повышением или маркером дегенеративных сосудистых заболеваний.

Предполагают, что существует несколько потенциальных механизмов, благодаря которым УМК может играть патогенетическую роль в развитии сердечно-сосудистой заболеваемости или воздействовать на клинические проявления у пациентов с установленным атеросклерозом, но га один из них пока не подтвержден. Одним из таких возможных механизмов является развитие эндотелиальной дисфункции. Однако, несмотря на актуальность проблемы, наличие исследований по дисфункции эндотелия при различных патологиях, работ по изучению функций эндотелия при подагрическом артрите, роли эндотелиальной дисфункции в развитии кардиоваскулярной патологии у больных подагрой крайне мало.

Известно, что артериальная гипертензия встречается чаще среди больных подагрой по сравнению с общей популяцией. Однако в литературе нет единого мнения отно ыю

характера артериальной гипертензии у больных подагрой, особенностей изменения суточного профиля АД у данной категории пациентов. Чрезвычайно мало данных о частоте встречаемости факторов риска артериальной гипертензии у больных подагрой, об особенностях состояния эндотелия и выраженности его повреждения, жесткости артерий у больных подагрой, при сочетании подагры и артериальной гипертензии.

Цель работы

Определить клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции и жесткости артерий у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией на основе оценки выраженности повреждения и изменений функций эндотелия, жесткости сосудистой стенки.

Задачи исследования

1. Оценить клинические особенности артериальной гипертензии у больных подагрой, частоту встречаемости факторов риска ее развития, определить риск фатальных сердечно-сосудистых событий.

2. Изучить выраженность повреждения эндотелия, особенности ангитромбогенной активности сосудистой стенки, жесткости артерий у больных подагрой в зависимости от различных клинических особенностей заболевания.

3. Выявить особенности функционального состояния эндотелия у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией по сравнению с пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией.

4. Оценить изменения выраженности повреждения эндотелия, характера эндотелиальной дисфункции и жесткости артерий у больных подагрой на фоне проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Артериальная пшертешия встречается у больных подагрой значительно чаще (61%), чем в общей популяции, при одинаковой частоте основных факторов риска у этих пациентов и больных эссенциальной артериальной гипертензией. У больных подагрой артериальная гипертензия характеризуется нарушением циркадных ритмов артериального давления.

2. У половины обследованных больных подагрой выявлен высокий риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний по шкале Score.

3. У больных подагрой установлены повреждение эндотелия, нарушение антитромбоген-ной активности сосудистой стенки, повышение жесткости артерий, выраженность которых зависит от степени гиперурикемии и от длительности заболевания.

4. У больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией установлены более выраженное повреждение эндотелия, нарушение антитромбогенной функции эндотелия, жесткости артерий по сравнению с пациентами, страдающими эссенциальной артериальной гнпертензией.

5. На фоне терапии аллопуринолом и антигипертензивными препаратами наблюдается отчетливая положительная динамика функционального состояния эндотелия.

Научная новизна

Выявлена более высокая частота встречаемости (61%) артериальной гипертензии у больных подагрой по сравнению с общей популяцией (39,7%). Установлено, что основные кардиоваскулярные факторы риска встречаются у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией не чаще, чем у больных эссенциальной артериальной гнпертензией (ЭАГ). У большинства больных подагрой при проведении суточного мониторирования АД выявлены недостаточная степень ночного снижения систолического АД и повышение показателей АД за все периоды мониторировапия. У 75% больных подагрой выявлен суточный профиль с недостаточной степенью ночного снижения АД (Non-dipper). У значительного количества пациентов (17%) регистрировалось устойчивое повышение АД в ночные часы (Night-peaker); нормальную степень снижения АД имели лишь небольшая часть (8%) больных (Dipper).

У больных подагрой определен риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений по шкале Score. Установлено, что высокий риск (более 5%) выявлен у половины обследованных пациентов.

При проведении комплексного изучения выраженности повреждения эндотелия и нарушения его функций у больных подагрой установлено, что выявленные изменения (повышение активности фактора Виллебранда, снижете антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки) нарастают при увеличении степени гиперурикемии, а также при увеличении продолжительности заболевания.

У больных подагрой впервые обнаружено нарушение жесткости сосудистой стенки по данным неинвазивной артериографии. Впервые выявлены особенности функционального состояния эндотелия у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией по сравнению с пациентами с ЭАГ. Наиболее выражешюе повреждение эндотелия (повышение активности фактора Виллебранда) и наиболее выраженное снижение его антитромбогенной активности зарегистрированы у больных подагрой в сочетании с АГ.

Установлено, что на фоне адекватной терапии аллопуринолом в сочетании при необходимости с гипотензивными препаратами происходят уменьшение выраженности повреждения сосудистой стенки (снижение активности фактора Виллебранда), улучшение

функциональной активности эндотелия (уменьшение нарушений антитромбогенной активности), уменьшение частоты встречаемости нарушений жесткости артерий; снижение выраженности системного воспаления (С-реактивный белок, фибриноген).

Практическая значимость

Пациентам с подагрой, имеющим факторы риска АГ, необходимо не только измерение казуального АД, но и проведение суточного мониторирования АД с целью выявления особенностей суточного профиля АД и коррекции имеющихся нарушений.

Выявление АГ у пациентов, страдающих подагрой, а также факторов риска ее развития требует их своевременной коррекции, учитывая чрезвычайно высокий риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний среди дашюй когорты пациентов.

Оценка изменений антитромбогенной активности сосудистой стенки, активности фактора Виллебранда, параметров, определяемых при неинвазивной артериографии (жесткости сосудистой стенки), позволяет диагностировать наличие эндотелиальной дисфункции у больных подагрой. Динамическое наблюдение за этими показателями способствует оценке эффективности проводимой терапии, позволяет прогнозировать развитие кардиоваскулярной патологии.

Внедрение

Материалы диссертационного исследования используются при проведении практических занятий для студентов 5-6-х курсов; они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета СГМУ. Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Областной клинической больницы г. Саратова; изданы информационные письма для врачей и пациентов.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования представлены и доложены на первом Приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007); на втором съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008); на Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008»; на Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи»; на V съезде ревматологов России (Москва, 2009). По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 4 статьи в рекомендованных ВАК журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 43 отечественных и 205 зарубежных источников. Текст изложен на 140 страницах, содержит 33 таблицы.

Клиническая характеристика больных

Были обследованы 140 пациентов, находившихся на лечении в Областной клинической больнице г. Саратова в 2006-2007 гг. и 20 клинически здоровых лиц. Из 140 обследованных больных 110 страдали подагрой, а 30 пациентов были госпитализированы по поводу ЭАГ. Диагноз «подагра» был установлен на основе клинического подхода с учетом всего комплекса лабораторных данных в соответствии с критериями Валласа.

Исследование выполняли в несколько этапов. На этапе скрининга все госпитализи-ровашше пациенты были обследованы на предмет наличия у них артериальной гипертен-зии. Возраст пациентов составил от 30 до 78 лет (средний возраст - 55,9 года), из них 15 (13,6%) женщин и 95 (86,4%) мужчин. На основании жалоб, анамнеза, объективного обследования, а также измерения казуального артериального давления было выявлено, что из всех обследованных пациентов у 67 (61%) тлеется артериальная гипертензия (АГ).

Критерии невключения во второй этап: возраст старше 70 лег, хроническое течение подагры, наличие ассоциированных с артериальной гипертешией состояний (ИБС, церебро-васкулярные заболевания, сахарный диабет), приступ острого артрита, наличие хронической почечной недостаточности II-III степеней, наличие тяжелых соматических заболеваний, стадия обострения хронических заболеваний. '

Из дальнейшего исследования были исключены 50 пациентов, и в исследование на втором этапе вошли 60 пациентов с подагрой, из них 51 пациент (84%) страдал АГ. Всем больным в качестве гипотензивной терапии назначался амлодипин - Амловас (Юник Фармасьютикал Лабораториз) в начальной дозе 5 мг/сут. Титрование дозы препарата проводилось через 3-5 дней пребывания в стационаре с увеличением до 10 мг/сут. при необходимости или комбинирование с иАПФ. Через 3 месяца регулярного приема гипотензивных препаратов проводилось суточное мониторирование АД.

Возраст пациентов составил от 30 до 67 лет (средний возраст составил 52,7±1,2 года). Среди обследованных больных преобладали пациенты мужского пола - 50 человек (83,3%). Среди пациентов большой удельный вес (43,5%) имели лица с длительностью заболевания менее 5 лет, примерно одинаковое количество больных были с продолжительным анамнезом заболевания (от 5 до 10 лет и более 11 лет).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

В среднем было 6Д±1,3 пораженных суставов (М±а). Артрит возникал у больных 4,1±0,6 раза в год (М±о). У подавляющего большинства больных (87%) сустав дебюта - 1-й плюснефаланговый. Примерно одинаковое количество больных имели тофусную и бес-тофусную формы заболевания. При тофусной форме в среднем количество подкожных тофусов составляло 4,3±2,3. В межприступном периоде были госпитализированы 26,5%

пациентов. У большинства больных была выявлена гиперурикемия (73,5%); нсфролитиаз -у трети больных. Функциональная недостаточность, определяемая по ВАШ, равнялась 50,8±5 мм.

Таблица1

Клиническая характеристика больных подагрой

Показатель Больные, п %

Сустав дебюта - 1 шпосне-фаланговый 52 87

Тофусная форма 26 43,4

Рецидивирующее течение 47 78,5

Хроническое течение 13 21,5

Артрит затяжной 34 56,6

Артрит хронический 10 17

Межприступный период 16 26,5

Нефролитиаз 19 31,6

Гиперурикемия 44 73,5

Группу сравнения составили 30 пациентов с ЭАГ, средний возраст - 45,8±10,2 года. Средняя продолжительность АГ составила 5,05±2,7 года.

В группу контроля вошли 20 практически здоровых добровольцев, средний возраст -42,3±4,8 года. В контрольную группу включали лиц с нормальным АД, не страдающих сахарным диабетом, не имеющих заболеваний опорно-двигательного аппарата и сердечнососудистой системы.

Методы исследования 1. Общеклинические исследования: у всех больных проводили сбор жалоб, анамнез, объективное обследование, измерение казуального АД. Пациентам осуществлялось обследование: общий анализ крови, биохимическое исследование крови с определением содержания аспартатаминотрансферазы, аланинамшютрансферазы, глюкозы, общего белка, билирубина, мочевины, общего холестерина, уровня мочевой кислоты сыворотки крови; общий анализ мочи; исследования, характеризующие активность воспалительного процесса - СОЭ, ЦИК, содержание лейкоцитов и тромбоцитов. У больных подагрой оценивали клинические проявления суставного синдрома - оценка боли больным по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценка активности заболевания больным и врачом по ВАШ, число болезненных суставов, число воспале1шых суставов.

Всем пациентам с подагрой выполнялась в динамике рентгенография стоп и других суставов, вовлеченных в патологический процесс. Для оценки поражения органов-мишеней использовались методы: ЭКГ; осмотр окулистом.

2. Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза - содержания антитромбина III, суммарной фибринолитичсской активности. Для определения аши-тромбогенной (антикоагулянтпой и фибринолитичсской) активности стенки сосудов бьиа использована манжеточная проба (В.П.Балуда с соавт., 1982). По разнице содержания просташклина, антитромбина III в крови, взятой до и после манжеточной пробы, судят о состоянии антитромбогснной активности. Определение активности антитромбина III проводили по методу U.Abildgaard (1970), в модификации К.М.Бишевского (1983). По результатам определения активности ашитромбина III в плазме, полученной после и до прове-деши манжеточной пробы, судили об антикоагулянтпой активности стенки сосудов. Фиб-ринолитическая активность плазмы крови оценивали методом лизиса эуглобулинового сгустка; о фибринолитичсской активности стенки сосудов человека судили по результатам определения фибринолитической активности крови до и после проведения окклюзи-онной пробы.

3. Исследоваши показателей повреждения и/или активации эндотелия - активности фактора Виллебранда (фВ), количества циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК). В нормальной плазме здоровых лиц активность фВ составляет 50-150%. Исследование количества ЦЭК в крови осуществляли по методу J.Hladovec (1978).

4. Определение СРБ высокочувствительным методом. Пациентам проводили количественное определение С-реактивного белка в сыворотке крови на анализаторе IMMULITE 1000. При интерпретации результатов определения СРБ высокочувствительным методом придерживались следующих рекомендаций: при hsCPB < 1 мг/л - риск сосудистых осложнений низкий, при hsCPB 1-3 мг/л - риск средний, при hsCPE > 3 мг/л - высокий.

5. Неинвазивная артериография проводилась при помощи аппарата TensioClinic..

6. Суточное мониторирование АД - с помощью аппарата МДП-НС-01.

Сведения об общем объеме выполненных исследований представлены в табл. 2.

Методы статистической обработки материала

Статистическая обработка производилась на компьютере AMD 1800/512МЬ EDO/80,0Gb (WD) при помощи пакетов статистических программ «Statistica 6.0». Распределение дашшх оценивали графическим методом с применением критерия Колмогорова-Смирнова. Распределение считали нормальным при значении р > 0,05. Для обработки данных с нормальным видом распределения использовался t-тест для сравнения двух независимых групп. При распределении данных, отличном от нормального, использовались

непараметрические методы статистического анализа: критерий Манна-Уитни, критерий у_2. Применяли корреляционный анализ, ранговые корреляции по Кенделу и Спирмен. Опи-сшше признаков, имеющих нормальное распределение, приведено в виде М±ш, где М -среднее значение, m - стандартная ошибка. Для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Ме [Ql; Q3], где Ме - медиана, Q1 -первый квартиль, Q3 - третий квартиль. При р<0,05 результаты считались статистически значимыми.

Таблица 2

Общий объем выполненных специальных исследований

Методы исследования Число обследованных (больные и контроль)

1. ЭКГ 143

1. Суточное мониторирование АД 77

2. Определение уровня мочевой кислоты сыворотки крови 98

3. Оценка выраженности боли по ВАШ 110

4. Исследование общего холестерина 91

5. Исследование уровня фибриногена 115

6. Определение активности анттромбнна III 150

7. Определение суммарной фибринолигической активности крови 150

8. Исследование антиагрегационной активности стенки сосудов 150

9. Исследование антикоагулянтной активности стенки сосудов 150

10. Исследование фибринолитической активности стенки сосудов 150

11. Выполнение неинвазивной артериографии 99

12. Определение СРБ высокочувствительным методом 140

13. Определение активности фактора Виллебранда в крови 142

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Выраженность повреждения эндотелия, эндотелиальная дисфункция и жесткость артерий у больных подагрой 1.1. Оценка степени повреждения сосудистой стенки. У больных подагрой в периферической крови количество ЦЭК составило 4,58 [2,0; 4,0]*104/л, что несколько больше, чем у лиц группы контроля,- 4,0 [3,5; 6,5]*104/л (р>0,05). У 15% больных уровень ЦЭК был более 6,5* 104/л; у 10 % больных выявлялись скопления ЦЭК.

У обследованных здоровых лиц активность фВ была в пределах нормальных значений - 121,7±10,9%, повышение активности фВ более 150% отмечено у 15 % здоровых. У больных подагрой активность фВ составляла 185±9%; при этом повышение активности фВ выявлено у 46 (77,5%) пациентов (р<0,01 относительно здоровых). Повышение активности фВ по сравнению с практически здоровыми лицами отмечено уже при небольшой продолжительности подагры (при длительности заболевания до 5 лет) - 168,0±15,0% (р<0,01).

1.2 Антитромбогенная активность сосудистой стенки. Результаты исследования антитромбогеппой активности эндотелия сосудов у больных подагрой представлены в табл. 3.

Таблица 3

Показатели антитромбогеннон активности эндотелия сосудистой стенки у больных подагрой (М±т)

Показатель Контроль (п=20) Пациенты с подагрой (п=60)

Активность шпитромбина III до пробы, % 103,4±3,7 92,78±0,97*

Активность аптитромбина III после пробы, % 113,6±5,3 93,32±1,03**

Индекс АКАСС, усл. ед. 1,1±0,03 0,997±0,005**

Фибринолитическая активность крови до пробы, мин. 8,5±0,9 10,02±0,6

Фибринолитическая активность крови после пробы, мин. 6,02±0,5 9,86±0,6**

Индекс ФАСС, усл. ед. 1,38±0,6 1,01 ±0,01

Примечание: достоверность различий показателей с данными лиц группы контроля: * - р<0,05; ** - р<0,01.

Для здоровых лиц характерно после манжеточной пробы увеличение активности антитромбина III (AIII) на 9,86% и повышение фибринолитической активности крови на 29,1% (р<0,05). У больных после проведения «манжеточной» пробы активность антитромбина III практически не меняется, а у 34% пациентов активность антитромбина III либо остается без изменений, либо снижается, что говорит о парадоксальной реакции на дополнительный стимул. В целом у больных подагрой снижена антикоагулянтная активность сосудистой стенки (р<0,01). У больных подагрой выявлена тенденция к уменьшению значения индекса ФАСС, что свидетельствует о снижении способности эндотелия синтезировать и выделять в кровоток тканевой активатор плазминогена. У 72% пациентов с подагрой после проведения манжеточной пробы фибринолитическая активность крови остается без изменений или даже повышается. При различной длительности клинически симптомной подагры ФАСС и АКАСС достоверно не отличались у пациентов с различной продолжительностью артрита, но у больных установлено существенные снижение анппромбогениой активности сосудистой стенки по сравнению с лицами контрольной группы.

1J. Жесткость сосудистой стенки. Индекс аугментации брахиальный в норме составляет <-10%, скорость пульсовой волны <10 с. Исследуемые параметры неинвазивной артериографии у больных подагрой и здоровых лиц представлены в табл. 4.

У больных подагрой индекс AIX значительно выше по сравнению со здоровыми (р<0,01), что свидетельствует о повышении жесткости сосудистой стенки. При подагре повышение индекса аугментации наблюдается почти у половины пациентов (43,5%).

Таблица 4

Показатели неинвазивной артериографии у больных подагрой и лиц группы

контроля (М±ш)

Показатели Подагра Контрольная группа

(n=50) (n=20)

Aix brachial % -11,98±5,5** -35,22±6,1

Нарушение % 43,48* 15

PWVao 11,5±0,5*** 7,98±0,55

Нарушение % 69,57*** 15

Aix aortic 27.06±2.25*** 17,6±2,5

ED 294,1±6,3 306±4,7

RT 109,1±4,9 142±8

SDpwvao 0,94±0,16 0,78±0,18

5ВРао 129,4±6 116,5±2,7

И1А 53,5±2,4 52,1±4,3

8А1 47,1±1,6 45,9±1,2

БА1 52,8±1,6 54±1,2

Примечание: достоверность различий показателей по сравнению с данными лиц контрольной группы: **- р<0,01; *** - р<0,001

У больных подагрой скорость пульсовой волны в аорте значительно выше аналогичного параметра лиц КГ (р<0,01), при этом у 69,6% больных имеется повышение скорости пульсовой волны. При анализе параметров жесткости артерий в зависимости от длительности подагры было выявлено, что индекс аугментации и скорость пульсовой волны значительно выше в группе больных с продолжительностью болезш! более 5 лет по сравнению с пациентами, имеющими более короткий анамнез заболевания.

2. Особенности повреждения эндотелия, эндотелиальной дисфункцин и жесткости артерий у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертонией и у больных эссенциалыюй гипертонией 2.1. Выраженность повреждения сосудистой стенки. У больных ЭАГ выявлены признаки повреждения эндотелия по сравнению со здоровыми лицами (табл. 5). В наибольшей степени повышение активности фВ отмечено у больных подагрой и увеличена частота встречаемости данного изменения по сравнению как со здоровыми лицами, так и больными ЭАГ, что свидетельствует о наличии достаточно выражегаюго повреждения сосудистой стенки. При проведении корреляционного анализа выявлена прямая взаимосвязь между длительностью пшертензии и активностью фВ (г=0,69; р<0,05).

Таблица 5

Активность фактора Виллебранда у больных ЭАГ и пациентов с подагрой (М±т)

Активность ФВ, % Нарушение, % (п)

Здоровые 121,7±10,9 15(3)

Больные ЭАГ 151,52*12,38 40 (12)

Больные подагрой 185±9 77 (46)

2.2. Антитромбогенная активность сосудистой стенки у больных подагрой и ЭАГ. Результаты исследования представлены в табл. 6.

Индекс антикоагулянгной активности сосудистой стенки у больных ЭАГ оказывается сопоставимым с аналогичным индексом у здоровых лиц. У больных ЭАГ имеются нарушения АКАСС (р<0,01 относительно группы контроля), которые сопоставимы с нарушениями АКАСС у больных подагрой (р>0,05).

Таблица 6

Показатели антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных подагрой и эссенциальной артериальной гипертонией (М±ш)

Показатель Контроль (п=20) Пациенты с подагрой (п=60) Пациенты с ЭАГ (п=30)

Активность антитромбина III до пробы, % 103,4±3,7 92,78±0,97* 90,2±1.5*

Активность шгпггромбина III после пробы, % 113,6±5,3 93,32±1,03** 92,7±1,4**

Индекс АКАСС, усл. ед. 1,1±0,03 0,997*0,005** 1,03±0,01Г

Фибринолитическая активность крови до пробы, мин. 8,5±0,9 10,02±0,6 9,3±0,5

Фибринолитическая активность крови после пробы, мин. 6,02±0,5 9,86±0,6** 9,4±0,5**

Индекс ФАСС, усл. ед. 1,38±0,6 1,01±0,01 0,99±0,01

Примечание: достоверность различий показателей с данными лиц группы контроля: * - р<0,05; ** - р<0,01.

Выявлено, что у 72% пациентов с подагрой и у 73% пациентов с ЭАГ после проведения «манжеточной» пробы фибринолитическая активность крови остается без изменений или даже повышается; имеется тенденция к уменьшению индекса ФАСС.

2.3. Изменение жесткости артерий. Исследуемые параметры жесткости артерий у больных подагрой, ЭАГ и здоровых лиц представлены в табл. 7.

Таблица 7

Показатели неинвазивной артериографии у больных подагрой и пациентов с ЭАГ (М±ш)

Показатели Подагра ЭАГ КГ

(n=50) (n=20) (n=20)

Aix brachial % -11,98±5,5** 3,99±2,4**A -35Д2±6,1

Нарушение % 43,48* 60 (x4,8; p<0,05) 15

PWVao 11,5±0,5*** 12,65±1** 7,98±0,55

Наруше1ше % 69,57*** 80 (x 12,3; p<0,001) 15

Aix aortic 27.06±2.25*** 34±3,6** 17,6±2,5

ED 294,1±6,3 296,5±6,7 306±4,7

RT 109,1±4,9 100,7±10 142±8

SDpwvao 0,94±0,16 1,19±0,28 0,78±0,18

SBPao 129,4±6 150,9±ll*** 116,5±2,7

DRA 53,5±2,4 42,9±4,1 52,1±4,3

SAI 47,Ш,6 46±1,4 45,9±1,2

DAI 52,8±1,6 53,9±1,4 54±1,2

Примечание: достоверность различий показателей по сравнению с данными лиц контрольной группы: **- р<0,01; *** - р<0,001; Л- достоверность различий показателей больных ЭАГ по сравнению с больными подагрой - р<0,05.

При анализе параметров неинвазивной артериографии у больных обеих групп обнаружено существешюе повышение жесткости артерий по сравнению с сосудистой стенкой здоровых лиц. Однако более выраженное повышение жесткости артерий выявлено у пациентов с ЭАГ по сравнению с больными подагрой в сочетании с АГ.

3. Риск кардиоваскулярных заболеваний при подагре 3.1. Традиционные факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных подагрой У пациентов с подагрой в сочетании с АГ после включения во второй этап исследования был проведен специальный анализ факторов риска развития артериальной гипер-тензии. Характеристика факторов риска представлена в табл. 8.

Таблица 8

Частота встречаемости факторов риска у обследованных больных подагрой и

пациентов с эссенциалыюн артериальной гипертонией

Факторы риска Больные подагрой (п=60), п(%) Больные ЭАГ (п=30), п(%)

Возраст (у мужчин-старше 55 лет, у женщин-сгаршс 65 лет) 23 (38) 9(30)

Пол (мужчины и женщины в состоянии менопаузы) 51 (85) 18 (60)

Наследственность 27(45) 16(53)

Курение 17 (28,5) 8(26)

Ожирение 50 (83,8) 25 (84)

Гиперхолесгеринемия 45 (76) 18(61)

Гиподинамия 47 (78)* 10 (35)

Примечание: * достоверность различий показателей по сравнению с больными ЭАГ, р<0,001.

Частота встречаемости основных факторов риска развития АГ у больных подагрой достоверно не отличается от аналогичных параметров у больных ЭАГ, однако частота встречаемости АГ среди больных подагрой выше, чем в популяции.

У всех пациентов с подагрой была определена значимость АГ в отношении риска развития кардиоваскулярной патологии. Для этого оценивали риск развития ИБС и риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE. Распределение больных в зависимости от выявленного риска представлено в табл. 9.

По риску фатального исхода сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE среди больных подагрой можно выделить две группы. Половина пациентов (50,3%) относится к группе среднего риска, а высокий риск имеют 49,7 % пациентов. Он является крайне неблагоприятным прогностическим признаком для данной категории больных. При этом каждый шестой пациент (16,5%) относится к группе с риском более 9 %.

Таким образом, больные подагрой преимущественно имеют высокий риск фатального исхода сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE.

Таблица 9

Риск смерти в течение 10 лет от сердечно-сосудистых заболеваний по шкале

SCORE у больных подагрой

Больные подагрой

Риск фатального исхода ССО (п=60)

N %

Низкий риск (0-2 %) 22 37

Средний риск (3-4%) 8 13

Высокий риск (более 5 %) 30 50

Всего 60 100,0

При сравнении группы больных подагрой в сочетании с АГ с больными ЭАГ выявлено, что эти пациенты были сопоставимы по возрасту, продолжительности АГ и частоте встречаемости избыточной массы тела, по приверженности к курению, уровню повышения АД. Статистически значимые отличия установлены лишь по частоте встречаемости повышенного уровня холестерина у больных подагрой (р<0,001). Таким образом, у пациентов с подагрой в сочетании с АГ при практически одинаковом профиле кардиоваску-лярных факторов риска фатальный исход других сердечно-сосудистых заболеваний гораздо более вероятен по сравнению с больными ЭАГ.

3.2 Показатели системного воспаления при подагре. Для определения выраженности системного воспаления у пациентов с подагрой и ЭАГ изучено содержание СРВ высокочувствительным методом, фибриногена, циркулирующих иммунных комплексов и ЦЭК. У практически здоровых лиц уровень СРБ составлял 0,95 [0,55; 2,3] мг/л. У больных подагрой уровень СРБ варьировал в широких пределах (от 1,15 до 80 мг/л), в среднем он составил 11,5 мг/л (р<0,001 относительно здоровых лиц), что можно расценить как значительное повышение. У пациентов с ЭАГ уровень СРБ соответствовал 3,63±7,53 мг/л, что превышает нормальные значения (р<0,01), однако значительно ниже по сравнению с уровнем СРБ у больных подагрой (р<0,001). Повышение указанного показателя может

свидетельствовать о повышении кардиоваскулярного риска по сравнению со здоровыми лицами.

Превышение нормального уровня СРБ обнаружено у 10% здоровых лиц, тогда как у больных подагрой увеличение концентрации СРБ (более 3 мг/л) отмечено у 86%, что существенно чаще (р<0,001). У пациентов, страдающих подагрой, уровень СРБ выше аналогичного параметра при ЭАГ (р<0,05). Выявленное значительное повышение уровня СРБ белка указывает на выраженность системного воспаления, и на повышенный кардиова-скулярный риск.

3.3 Особенности артериальной гипертензии при подагре

Больные подагрой в сочетании с АГ имели некоторые клинические особешюсги артериальной гипертензии по сравнению с пациентами ЭАГ. Результаты суточного мопитори-рования АД (СМАД) представлены в табл. 10.

Таблица 10

Показатели СМАД у пациентов с подагрой и эссенцизльной артериальной ги-

пертензией (Mira)

Параметры Подагра (п=50) ЭАГ (п=30)

Дневные часы

САД ср. 140,33±4,09 128,1±3,8Л 135±3,2

ДАДср. 84,6±2,6 76±3,2Л 83,8±2,4

Пульсовое АД 55,7±2,6 52,1±2,4 51,15±1,7

Вариаб. САД 18,б±3,9 15,4±4,1 17,2±3

Вариаб. ДАД 11,9±0,8 12,2±1,1 11,6±0,б

ИВ САД 50.04± 7.7 26,7±4,2ЛЛЛ 41,4±6,3

ИВ ДАД 36.6±6.8 10,4±3,2ЛАЛ 33,5±5,7

Мах САД 170.2±7,4 153,4*3,7** 159,7±12

Мах ДАД 109.9±3,9 93±2,1АЛЛ 114,6±6

Min САД 110.9±3.3 92,3±2,5ЛЛЛ 109±4

Min ДАД 60.1±2,5 60,4±3 60,4±3

Ночные часы

САД ср. 133.18±4.2 И8,7±2,7Л 127,7±3,7

ДАДср. 78.3±2.3 76,2±2,3 76,6±2Д

Пульсовое АД 54.8*3.1 42,5±3,2 49,8*2,1

Вариаб. САД 11.5*0.9 9,7*1,4 11,5*1,1

Вариаб. ДАД 9.4±0,8 11,9±3,7 15,9*6,7

ИВ САД 74.8*7.6 34,3*3,4A 56,3*7,7

ИВ ДАД 72.5*6,6 57*3,9* 60*6,9

Мах САД 152±5 137,1*4A 147,1*6

Мах ДАД 93*3 89,2*3,4 91,2*3,8

Min САД 114.5*4 109,2*2,8 111,2*3,8

Min ДАД 64.7*2.2 63±2,3 65,5*2,8

Dipper 8%(4)* 12% (3) 65% (20)

Non-dipper 75% (371* 62,3% (17) 16% (5)

Over-dipper 0 14,7% (4) 6%(1)

Night-peaker 17% (9) 11% (3) 13% (4)

Примечание: достоверность различий показателей с группой больных АГ: * -р<0,01;Л достоверность различий между показателями АД больных подагрой при первичном обследовании и в динамике: Лр<0,05; ллр<0,01; лллр<0,001. В числителе указаны данные СМАД больных подагрой при первичном обследовании, в знаменателе - в динамике через 3 месяца терапии.

Существенные отличия установлены в особенностях циркадного ритма АД. У большинства больных подагрой (75%) выявлен суточный профиль с недостаточной степенью ночного снижения АД (Non-dipper), у значительного количества пациентов (17%) регистрировалось устойчивое повышение АД в ночные часы (Night-peaker), нормальную степень снижения АД имели лишь 8% больных (Dipper). У больных ЭАГ' преимущественно наблюдался профиль dipper (65%), в 16 % случаев - поп-dipper, у 13% пациентов - night-peaker. Кроме того, некоторые пациенты с ЭАГ (6%) имели чрезмерную степень снижения АД в ночное время (Over-dipper).

Таким образом, среди больных подагрой достоверно чаще регистрировался профиль non-dipper по сравнению с лицами, страдающими ЭАГ (р<0,01).

Следовательно, АГ чрезвычайно часто встречается у больных подагрой, отличается малосимптомностыо, нарушением циркадного ритма АД. У большинства больных подаг-

рой (75%) выявлен суточный профиль с недостаточной степенью ночного снижения АД (Non-dipper). Наличие артериальной гипертензии у пациентов с подагрой, повышение уровня СРБ увеличивают риск развития у них фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Вероятность развития и неблагоприятного исхода кардиоваскулярной патологии у больных подагрой в сочетании с АГ существенно выше, чем у пациентов с ЭАГ. 4. Изменения повреждения эндотелия, выраженности эндотелиалыюй дисфункции и жесткости артерий у больных подагрой па фоне проводимой терапии

4.1 Динамика клинических показателей у бальных подагрой на фоне проводимой терапии. В качестве гипотешивной терапии у больных подагрой применялся амлодипин, при необходимости добавляли ингибиторы АПФ. В качестве антагиперурикемического лечения применялся аллопуринол. Пациенты соблюдали режим питания с ограничением пуринов, при необходимости применялись несгероидные противовоспалительные препараты.

Через 3 месяца терапии было повторно выполнено СМАД. Результаты представлены в табл.10. На фоне терапии в дневные часы значительно снизились показатели среднего САД и ДДД, уменьшился индекс времени гипертепзии, уменьшились показатели максимального и минимального АД. В ночные часы также уменьшился индекс времепи гипертензии, уменьшились средние значения САД и ДАД. Вариабельность САД и ДАД как днем, так и ночью, практически не изменилась. В динамике не получено существенных изменений циркадного ритма АД, что, возможно, связано с недостаточно длительным приемом амлодипина.

На фоне проводимой терапии больные отметили значительное улучшение самочувствия, снижение АД, урежение подагрических атак. При проведении СМАД выявлены снижение средних показателей САД и ДАД и уменьшение индекса времени гипертешии.

4.2 Изменение активности фактора Виллебранда на фоне проводимой терапии

При динамическом наблюдении на фоне терапии и снижения уровня урикемии у больных подагрой через 3 месяца активность фВ снизилась и составила 150±13% (р<0,05), и стала сопоставимой с активностью фВ у больных ЭАГ (151,52±12,38%). Нормализация показателя была достигнута у 52 (87%) больных подагрой. Таким образом, на фоне проводимой терапии уменьшилась выраженность повреждения сосудистой стенки, о чем свидетельствует уменьшение активности фВ.

4.3 Изменение антитромбогенной активности эндотелия

Результаты исследования антитромбогенной активности сосудистой стенки через 3 месяца терапии представлены в табл. 11.

На фоне проводимой терапии индекс антикоагулянтной активности сосудистой стенки у больных подагрой стал значительно выше (р<0,001), что свидетельствует об уменьшении выраженности эндотелиальной дисфункции.

Таблица 11

Показатели антитромбогеннон активности

сосудистой стенки в динамике (I\l±m)

Показатель Контроль (п=20) Пациенты с подагрой (п=60) Пациенты с подагрой в динамике (n=40) _j Пациенты с ЭАГ (п=30)

Активность антитромбина III до пробы, % 103,4±3,7 92,78±0,97 95,78±1,4* 90,2^.5™

Активность антитромбина III после ггробы, % 113,6±5,3## 93,32±1,03 99,7±1,8** 92,7±1,4ЛЛ

Индекс АКАСС, усл. ед. 1,1±0,03# 0,997±0,005 1,036±0,01** 1,03±0,01

Фибриголитическая активность крови до пробы, мин. 8,5±0,9 Ю,02±0,6 8,6±1,02 9,3±0,5

Фибринолитическая активность крови после пробы, мин. 6,02±0,5## 9,86±0,6 8,86±1 9,4±0,5

Индекс ФАСС, усл. ед. 1,38±0,6 1,01±0,01 0,97±0,014 0,99±0,01

Примечание: * достоверность различий между показателями больных подагрой

при первичном обследовании и в динамике: *р<0,05; **р<0,001;л достоверность различий показателей у больных подагрой в динамике и пациентов с ЭАГ р<0,001; § достоверность различий показателей у больных подагрой и лиц КГ # р<0,05; ## р<0,001. 4.4 Изменения жесткости артерий

На фоне проводимой терапии частота выявления повышенной жесткости артерий значительно уменьшилась. Так, при первом обследовании индекс аугментации был повышен у 44% пациентов, через 3 месяца терапии - лишь у 20,6% больных, скорость пульсовой волны изначально была повышена у 70 % пациентов, при повторном обследовании - лишь у 27% больных. При этом отмечена тенденция к уменьшению жесткости артерий, которая не достигает статистически значимых величин, что может быть связано с недостаточно длительным периодом нормоурикемии у обследованной группы больных.

выводы

1. Артериальная гипертензия у больных подагрой выявлена значительно чаще, чем в популяции (61%). Артериальная гипертензия отличается малосимптомносгъю, нарушением циркадного ритма АД. Традиционные факторы риска артериальной гипертегоии встречаются у больных подагрой с такой же частотой, как у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

2. При проведении СМАД обнаружено нарушение суточного профиля АД: у 75% больных подагрой выявлен суточный профиль с недостаточной степенью снижения АД (Non-dipper), у значительного количества пациентов (17%) регистрировалось устойчивое повышение АД в ночные часы (Night-peaker).

3. Наличие артериальной гипертензии у пациентов с подагрой, повышение уровня С-реактивного белка увеличивают вероятность развития у них фатальных сердечнососудистых осложнений. Больные подагрой преимущественно относятся к группе пациентов с высоким риском фатальных сердечно-сосудистых осложнений по шкале Score.

4. У больных подагрой выявлена эпдотелиальная дисфункция: повреждение эндотелия (повышение активности фактора Виллебранда), нарушение антитромбогенной активности сосудистой стенки (преимущественно антикоагуляетной), увеличение жесткости артерий. Выраженность изменений зависит от уровня мочевой кислоты сыворотки крови и от продолжительности болезни.

5. При сравнении пациентов с подагрой в сочетании с артериатыюй гипертонией и больных с эссенциальной артериальной гипертонией более выраженные изменения активности фактора Виллебранда, антитромбогенной активности сосудистой степки обнаружены у больных подагрой, тогда как у больных эссенциальной артериальной гипертонией более выражены изменения жесткости артерий.

6. На фойе антипшерурикемической и гипотензивной терапии у больных подагрой при снижении АД отмечены уменьшение выраженности повреждения эндотелия, нормализация ангикоагулянтной активности стенки сосудов, уменьшение жесткости артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую частоту встречаемости артериальной гипертензии у пациентов с подагрой и ее малосимптомностъ, необходимо прицельное раннее выявление артериальной гипертензии и факторов риска ее развития у данной когорты больных, а также их своевременная коррекция.

2. Пациентам с подагрой необходимо не только измерение казуального АД, но и проведение суточного мониторирования АД с целью выявления особенностей суточного профиля АД.

3. У пациентов с подагрой необходимо учитывать чрезвычайно высокий риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений для планирования лечебной тактики.

4. У больных подагрой необходима оценка изменений активности фактора Виллебранда, антитромбогенной активности сосудистой стенки, уровня С-реактивного бежа, параметров жесткости артерий. Динамическое наблюдение за этими показателями позволяет оценивать эффективность проводимой терапии, позволяет прогнозировать развитие кардио-васкулярной патологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Магдеева, H.A. Особенности антитромбогенаой активности сосудистой стежи у больных подагрой / H.A. Магдеева, А.П. Ребров // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения, как приоритетное направление национального проекта «Здоровье»: Материалы первого Приволжского кардиологического форума. -Пенза, 2007.-С.81-82.

2. Магдеева, H.A. Изменение циркадных ритмов артериального давления у больных подагрой / H.A. Магдеева // Молодые ученые - здравоохранению региона; Материалы 68-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых Саратовского государственного медицинского университета. - Саратов, 2007. - С.55.

3. Магдеева, H.A. Особенности антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных подагрой в зависимости от пола / H.A. Магдеева, А.П. Ребров // Научно-практическая ревматология: Материалы научно-практической конференции. - Смоленск, 2007. - С.38.

4. Магдеева, H.A. Изменение суточного профиля артериального давления при подагре / H.A. Магдеева, А.П. Ребров // Научно-практическая ревматология: Материалы научно-практической конференции. - Смоленск, 2007. - С.39.

5. Подагра: новые подходы к диагностике, классификации и лечению: Информационное письмо для врачей IГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»; H.A. Магдеева, E.H. Скрябина, И.Ф. Нам, Н.М. Никитина. - Саратов. 2007. - С. 12.

6. Подагра: Информационное письмо для пациентов / ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ РОСЗДРАВА»; H.A. Магдеева, E.H. Скрябина, И.Ф. Нам, Н.М. Никитина. - Саратов, 2007. -С. 10.

7. Магдеева, H.A. Жесткость сосудистой стенки как маркер эндотелиальной дисфункции у больных подагрой в зависимости от пола / H.A. Магдеева, А.П. Ребров // Настоящее и будущее кардиологии: Материалы второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа. - Саратов, 2008. - С.82-83.

8. Магдеева, H.A. Жесткость сосудистой стенки как маркер эндотелиалыюй дисфункции у больных подагрой и артериальной птертензией / H.A. Магдеева, А.П. Рсбров И Кардио-васкулярная профилактика и реабилитация: Материалы Всероссийской конференции с международным участием. - М. 2008. - С.9.

9. Магдеева, H.A. Применение амлодипина при артериальной гипертонии у больных подагрой 1 H.A. Магдеева, А.П. Ребров // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. -Xsl.-С. 72-75.

10. Магдеева, H.A. Артериальпая гипертензия у больных подагрой, возможности лечения / H.A. Магдеева, А.П. Ребров //Лечащий врач. -2008. -Хг4. - С. 85-86.

11. Магдеева, H.A. Фактор Виллебранда как маркер повреждения эндотелия при подагре i H.A. Магдеева, А.П. Ребров // Актуальные проблемы современной ревматологии: материалы научно-практической конференции. - Волгоград, 2008. - С. 59 -60.

12. Магдеева, H.A. Риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных подагрой / H.A. Магдеева // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы 69-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых саратовского государственного медицинского университета. - Саратов, 2008 г. -С.46.

13. Магдеева, H.A. Особенности эндотелиальной дисфункции у больных подагрой и ее изменения на фоне проводимой терапии / H.A. Магдеева, А.П. Ребров // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - .№3(21). - С.59-62.

14. Магдеева, H.A. Особенности эндотелиальной дисфункции у больных подагрой и артериальной птертензией: взаимосвязь С-реактивного белка и скорости кровотока / НА. Магдеева // Повышение качества и доступности кардиологической помощи: Материал-Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2008. - С.223.

15. Магдеева, H.A. Резистентность сосудистой стенки и скорость пульсовой волны у больных подагрой / H.A. Магдеева, А.П. Ребров // Материалы V съезда ревматологов России. - М., 2009. - С.67.

16. Магдеева, H.A. Ангикоагулянтная активность сосудистой стенки и уровень С-реактивного белка у больных подагрой / H.A. Магдеева, А.П. Ребров // Материалы V съезда ревматологов России. - М., 2009. - С.67.

17. Жесткость артерий в зависимости от наличия факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний / H.A. Магдеева, А.П. Ребров, Кароли H.A. п др. // Терапевтический архив. - 2009. -№3.- С.54-57.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертекзия АД - артериальное давление

АКАСС - антикоагулянтная активность сосудистой стенки

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

МК - мочевая кислота

МС - метаболический синдром

МУН - кристаллы моноурата натрия

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

УМК - уровень мочевой кислоты

ФАСС - фибринолитическая активность сосудистой стенки

фВ - фактор Виллебранда

ФИО - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки

ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия

ЭД - зндотелиальная дисфункция

Подписано в печать 27.05.2009 Формат 60x84 1/16. Бумага офсетпая. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 1,0 печ. л. Тираж 130 экз. Заказ № 111

Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д.152, офис 19, тел. 26-18-19, 51-16-28

В настоящее время наблюдается неуклонный рост распространенности подагры, что приводит к снижению трудоспособности лиц молодого и среднего возраста [188]. Показано, что заболеваемость подагрой за последние 1020 лет возросла более чем вдвое [106, 140]. Имеются данные и о снижении возраста дебюта подагры. Возросла частота женской и семейной подагры, нефролитиаза, а также некоторых характерных для больных подагрой комор-бидных состояний - ожирения, гипертриглицеридемии и инсулинорезис-тентности [45]. Подагра рассматривается как системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперури-кемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [4]. Таким образом, характерными определяющими признаками болезни является воспаление и наличие гиперурикемии. Известно, что повышенный уровень мочевой кислоты сыворотки крови значительно повышает риск возникновения как подагры, так и различных сердечно-сосудистых заболеваний. Так, гиперурикемия повышает риск возникновения и прогрессирования артериальной гипертензии [134; 189]. Утверждают, что уровень мочевой кислоты (УМК) является мощным предиктором сердечно-сосудистой летальности у мужчин среднего возраста, даже после учета факторов, часто ассоциирующихся с метаболическим синдромом и/или подагрой [228]. Более того, проведенные эпидемиологические исследования подтвердили положительную связь между повышением уровня мочевой кислоты и риском коронарных заболеваний в популяции [123; 135; 205]. А некоторые исследователи считают, что хроническая бессимптомная гиперурикемия уже в детском возрасте может рассматриваться как индикатор атерогенного риска, поскольку повышенный УМК часто ассоциируется с гиперлипидемией, гипергликемией натощак, повышенным АД. [18]. Однако до сих пор не решен вопрос о том, яв5 ляется ли высокий УМК независимым фактором риска развития коронарных заболеваний, случайным повышением или маркером дегенеративных сосудистых заболеваний.

Предполагают, что существует несколько потенциальных механизмов, благодаря которым УМК может играть патогенетическую роль в развитии сердечно-сосудистой заболеваемости или, наоборот, воздействовать на клинические проявления у пациентов с установленным атеросклерозом, но ни один из них пока не подтвержден.

Одним из возможных механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний является формирование эндотелиальной дисфункции. Предполагают, что повышение УМК отражает повреждение эндотелия [243]. Так, известно, что увеличение концентрации pVCAM-1 и антигена фактора Виллеб-ранда при подагре отражает как активацию эндотелия сосудов, так и раннее развитие атеросклеротического процесса у этих больных [28].

Однако существует противоположное мнение, согласно которому мочевая кислота обладает антиоксидантным свойствами и может уменьшать выраженность эндотелиальной дисфункции [92].

Несмотря на актуальность проблемы, наличие большого количества исследований по дисфункции эндотелия при различных патологиях, работ по изучению функций эндотелия при подагре крайне мало.

Известно, что артериальная гипертензия встречается чаще среди больных подагрой по сравнению с общей популяцией. Однако в литературе нет единого мнения относительно характера артериальной гипертензии у больных подагрой, специфических особенностей изменения суточного профиля АД среди данной категории пациентов. Чрезвычайно мало данных о частоте встречаемости факторов риска артериальной гипертензии у больных подагрой, о влиянии артериальной гипертензии на риск развития и исхода кардио-васкулярной патологии, об особенностях состояния антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки и выраженности повреждения эндотелия при сочетании подагры и артериальной гипертензии.

Цель работы

На основе оценки выраженности повреждения и изменений функций эндотелия, жесткости сосудистой стенки определить клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции и жесткости артерий у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Оценить клинические особенности артериальной гипертензии у больных подагрой, частоту встречаемости факторов риска ее развития, определить риск фатальных сердечно-сосудистых событий.

2. Изучить выраженность повреждения эндотелия, особенности анти-тромбогенной активности сосудистой стенки, жесткости артерий у больных подагрой в зависимости от различных клинических особенностей заболевания.

3. Выявить особенности функционального состояния эндотелия у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией по сравнению с пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией.

4. Оценить изменения выраженности повреждения эндотелия, характера эндотелиальной дисфункции и жесткости артерий у больных подагрой на фоне проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Артериальная гипертензия встречается у больных подагрой значительно чаще (61%), чем в общей популяции при одинаковой частоте основных факторов риска у этих пациентов и больных эссенциальной артериальной гипертензией. У больных подагрой артериальная гипертензия характеризуется нарушением циркадных ритмов артериального давления.

2. У половины обследованных пациентов, страдающих подагрой, выявлен высокий риск (более 5%) фатальных сердечно-сосудистых заболеваний по шкале Score.

3. У больных подагрой установлены повреждение эндотелия, нарушение антитромбогенной функций эндотелия, жесткости сосудистой стенки, выраженность которых зависит от степени гиперурикемии и от длительности заболевания.

4. У больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией установлены более выраженное повреждение эндотелия, нарушение анитромбо-генной функции эндотелия, жесткости сосудистой стенки по сравнению с пациентами, страдающими эссенциальной артериальной гипертензией.

5. На фоне терапии аллопуринолом и антигипертензивными препаратами наблюдается отчетливая положительная динамика функционального состояния эндотелия.

Научная новизна

Впервые выявлена более высокая частота встречаемости (61%) артериальной гипертензии у больных подагрой по сравнению с общей популяцией (39,7%). Установлено, что основные кардиоваскулярные факторы риска встречаются у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией не чаще, чем у больных эссенциальной артериальной гипертензией. У большинства больных подагрой при проведении суточного мониторирования АД выявлена недостаточная степень ночного снижения систолического АД и повышение показателей АД за все периоды мониторирования. У 75% больных подагрой выявлен суточный профиль с недостаточной степенью ночного снижения АД (Non-dipper), у значительного количества пациентов (17%) регистрировалось устойчивое повышение АД в ночные часы (Night-peaker), нормальную степень снижения АД имели лишь небольшая часть (8%) больных (Dipper).

У больных подагрой был изучен риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений по шкале Score. Выявлено, что у больных подагрой достоверно больше вероятность развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний. По шкале Score высокий риск (более 5%) выявлен у половины обследованных пациентов.

У больных подагрой при проведении комплексного изучения выраженности повреждения эндотелия и нарушения его функций установлено, что выявленные изменения (повышение активности фактора Виллебранда, снижение антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки) нарастают при увеличении степени гиперурикемии, а также отчасти при увеличении продолжительности заболевания.

У больных подагрой впервые выявлено нарушение жесткости сосудистой стенки по данным неинвазивной артериографии и проведено сравнение с аналогичными показателями пациентов с эссенциальной АГ. Установлено, что у больных подагрой и пациентов с ЭАГ имеются нарушения жесткости сосудистой стенки и повышена частота встречаемости данного изменения по сравнению с практически здоровыми лицами.

Впервые выявлены особенности функционального состояния эндотелия у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией по сравнению с пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией. Наиболее выраженное повреждение эндотелия (повышение активности фактора Виллебранда) и наиболее выраженное нарушение функций эндотелия сосудистой стенки (снижение его антитромбогенной активности) выявлены у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией.

Установлено, что при адекватной и достаточно длительной терапии ал-лопуринолом в сочетании с гипотензивными препаратами при необходимости возможно улучшение показателей функций эндотелия (уменьшение нарушений антитромбогенной активности), уменьшение выраженности повреждения сосудистой стенки (снижения активности фактора Виллебранда), урежение частоты встречаемости нарушений жесткости сосудистой стенки, скорости пульсовой волны; снижение уровня показателей, характеризующих системное воспаление (С-реактивного белка, фибриногена).

Практическое значение

Пациентам с подагрой, имеющим факторы риска артериальной гипер-тензии, необходимо не только измерение казуального АД, но и проведение суточного мониторирования АД с целью выявления особенностей суточного профиля АД и коррекции имеющихся нарушений.

Выявление артериальной гипертензии у пациентов, страдающих подагрой, а также факторов риска ее развития требует их своевременной коррекции, а также назначение адекватной антигипертензивной терапии, учитывая чрезвычайно высокий риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний среди данной когорты пациентов.

Оценка изменений антитромбогенной активности сосудистой стенки, активности фактора Виллебранда, параметров, определяемых при неинвазив-ной артериографии (индекса аугментации, скорости пульсовой волны) позволяет диагностировать наличие эндотелиальной дисфункции у больных подагрой. Динамическое наблюдение за этими показателями в комплексе с другими данными (в частности, с маркерами системного воспаления) способствует оценке эффективности проводимой терапии, позволяет в некоторой степени прогнозировать развитие кардиоваскулярной патологии.

Внедрение

Материалы диссертации используются при проведении практических занятий для студентов 5-6-х курсов; они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета СГМУ. Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Областной клинической больницы г. Саратова; изданы информационные письма для врачей и пациентов.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования представлены и доложены на первом приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007); на втором ю съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008); на Всеросийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008»; на Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи»; на V съезде ревматологов России (Москва, 2009). По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 4 в реферируемых ВАК журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 43 отечественных и 205 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 140 страницах, содержит 33 таблицы.

выводы

1. Артериальная гипертензия у больных подагрой выявлена значительно чаще, чем в популяции (61%). Артериальная гипертензия отличается мало-симптомностью, нарушением циркадного ритма АД. Традиционные факторы риска артериальной гипертензии встречаются у больных подагрой с такой же частотой, как у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

2. При проведении СМАД выявлено нарушение суточного профиля АД: у 75% больных подагрой выявлен суточный профиль с недостаточной степенью снижения АД (Non-dipper), у значительного количества пациентов (17%) регистрировалось устойчивое повышение АД в ночные часы (Night-peaker).

3. Наличие артериальной гипертензии у пациентов с подагрой, повышение уровня С-реактивного белка увеличивает вероятность развития у них фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Больные подагрой преимущественно относятся к группе пациентов с высоким риском фатальных сердечнососудистых осложнений по шкале Score.

4. У больных подагрой выявлена эндотелиальная дисфункция: нарушение антитромбогенной активности сосудистой стенки (преимущественно — антикоагулянтной), повреждение эндотелия - повышение активности фактора Виллебранда, увеличение жесткости сосудистой стенки. Указанные изменения зависят от уровня мочевой кислоты сыворотки крови и от продолжительности болезни.

5. При сравнении пациентов с подагрой в сочетании с артериальной гипертонией и больных с эссенциальной артериальной гипертонией более выраженные изменения антитромбогенной активности сосудистой стенки, активности фактора Виллебранда выявлены у больных подагрой, тогда как у больных эссенциальной артериальной гипертонии более выражены изменения жесткости сосудистой стенки.

6. На фоне антигиперурикемической и гипотензивной терапии у больных подагрой при снижении АД отмечено уменьшение выраженности повреждения эндотелия, нормализация антикоагулянтной активности стенки сосудов, уменьшение жесткости сосудистой стенки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1: Учитывая высокую частоту встречаемости артериальной гипертензии у пациентов с подагрой и ее малосимптомность, необходимо прицельное раннее выявление артериальной гипертензии и факторов риска ее развития у данной когорты больных, а также их своевременная коррекция.

2. Пациентам с подагрой необходимо не только измерение казуального АД, но и проведение суточного мониторирования АД с целью выявления особенностей суточного профиля АД.

3. У пациентов с подагрой необходимо учитывать чрезвычайно высокий риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений для планирования лечебной тактики.

4. У больных подагрой необходима оценка изменений антитромбогенной активности сосудистой стенки, активности фактора Виллебранда, уровня С-реактивного белка, параметров, определяемых при неинвазивной артериографии (индекса аугментации и скорости пульсовой волны в аорте). Динамическое наблюдение за этими показателями в комплексе с другими данными способствует оценке эффективности проводимой терапии, позволяет прогнозировать развитие кардиоваскулярной патологии.