Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение антител к микробным эндотоксинам при хронических гепатитах и циррозах печени
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-диагностическое значение антител к микробным эндотоксинам при хронических гепатитах и циррозах печени
На правахрукописи
Умерова Аделя Равильевна
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНТИТЕЛ К МИКРОБНЫМ ЭНДОТОКСИНАМ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ
14.00.05. - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Астрахань 2004
Работа выполнена в Астраханской государственной медицинской академии
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Левитан Болеслав Наумович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Трубников Герман Александрович доктор медицинских наук, профессор Ягода Александр Валентинович
Ведущая организация: Волгоградский государственный
медицинский университет
Защита состоится 9 сентября 2004 года в 14 часов на заседании диссертационного совета К 208.005.01 при Астраханской государственной медицинской академии по адресу: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, дом 121
С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке Астраханской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан «_» июля 2004 года
Ученый секретарь диссертационного совета, профессор
Л. В. Заклякова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. Хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени-(ЦП) характеризуются тяжелым, прогредиентным течением и являются одной из основных причин смертности в развитых странах (Поды-моваС.Д.,1998; Ивашкин В.Т.,Буеверов А.О.,2002).
Известно, что основными этиологическими факторами развития ХГ и ЦП являются гепатотропные вирусы, токсические агенты, особенно алкоголь, нарушения метаболизма (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П.,1996; Ивашкин В.Т.,2002; Шерлок Ш„ Дули Дж.,2002; Buschenfelde К.Н.М., Lohse A. W.,1995). Вместе с тем, патогенез хронических заболеваний печени является сложным, многокомпонентным, не вполне изученным в ряде своих аспектов. В частности, недостаточно ясна роль кишечной микрофлоры и связанной с ней эндотоксемии и значение образования антител к липополисахаридам (ЛПС) грам-отрицательных микроорганизмов, которые большинством авторов признаются в качестве бактериальных эндотоксинов (ЭТ).
Известно, что и в норме в небольших количествах ЭТ проникает из кишечника в портальный и системный кровоток (Яковлев М.Ю.,1993; Blum H. et al.,1997). При этом он умеренно активирует иммунную систему, в частности, через клетки Купфера (Яковлев М.Ю.,1993; Ивашкин В.Т.,1998). При многих заболеваниях, включая ХГ и ЦП, степень эндотоксемии резко возрастает, что может вызвать срыв ряда компенсаторных, адаптивных механизмов. Есть данные о важной роли эндотоксемии в патогенезе многих заболеваний внутренних органов и их осложнений (Яковлев М.Ю.,1995; Лиходед В.Г. и соавт.,1996). При заболеваниях печени количество ЭТ в крови значительно повышается. При этом иммунный ответ с образованием антител на ЭТ, по мнению ряда исследователей снижается, а по мнению других возрастает (Лиходед В.Г. и соавт.,1999; Созинов А.В.,2001; Blum Н. et al.,1997; Chan C.C. et al.,1997). В целом, единое мнение по этому вопросу еще не сформировалось, а клиническая значимость этих фактов при ХГ и ЦП не вполне ясна и подлежит изучению. В то же время понимание механизмов взаимодействия ЭТ с печенью позволяет уяснить процесс развития воспаления в органе, который имеет много общих черт вне зависимости от вызвавшего его этиологического фактора (Ивашкин В.Т., 1998). Поэтому перспективным представляется изучение особенностей иммунного ответа, в частности, антителообразова-ния на антигены ЛПС грамотрицательных микроорганизмов, являющихся основной причиной эндотоксемии, и определение возможности
клинического применения полученных результатов. Все вышеупомянутое явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Усовершенствование диагностики синдрома эндотоксемии и состояния антиэндотоксинового иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени на основе изучения концентрации сывороточных антител к липополисахаридам грамотрицательных микроорганизмов.
Задачи исследования
1. Определить концентрацию суммарных сывороточных антител к эндотоксину - липополисахариду грамотрицательных микроорганизмов у больных хроническими гепатитами и циррозами печени.
2. Выявить статистически значимые ассоциации между особенностями клиники, отдельными симптомами и синдромами, лабораторными и инструментальными показателями при хронических гепатитах и циррозах печени и концентрацией сывороточных АЭА.
3. Обосновать значение исследования уровня АЭА и фактора некроза опухолей в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени для определения наличия и выраженности синдрома эндотоксемии, оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета.
Научная новизна
В настоящей работе впервые проведено количественное исследование концентрации суммарных Ьывороточных антител к липополисахариду грамотрицательных микроорганизмов - антиэндотоксиновых антител при циррозах печени. Установлено, что у больных хроническими гепатитами и циррозами печени имеется выраженная гетерогенность по содержанию антиэндотоксиновых антител в крови. Изучены клинические особенности хронических гепатитов и циррозов печени в зависимости от уровня антиэндотоксиновых антител.
Впервые обосновано патогенетическое значение антиэндотокси-новых антител при хронических гепатитах и циррозах печени. Показано, что при прогрессировании заболевания высокий их уровень в крови является отрицательным фактором.
Впервые проведено сопоставление параметров, характеризующих состояние фактора некроза опухолей -а как одного из основных маркеров синдрома эндотоксемии, и концентрации сывороточных ан-тиэндотоксиновых антител - ведущего показателя антиэндотоксиново-го иммунитета.
Практическоезначениеработы
Показано, что количественное определение концентрации анти-эндотоксиновых антител в сыворотке крови является высокочувствительным методом диагностики состояния антиэндотоксинового иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени.
Обнаружение у больных хроническим гепатитом и циррозом печени высокого уровня антиэндотоксиновых антител является косвенным лабораторным признаком наличия синдрома эндотоксемии. Сохранение повышенных концентраций антител свыше года после установления диагноза отражает неблагоприятное течение хронических диффузных заболеваний печени.
Для повышения качества диагностики синдрома эндотоксемии при хронических гепатитах и циррозах печени предложено проводить параллельное исследование в сыворотке крови концентраций антиэн-дотоксиновых антител и фактора некроза опухолей что позволяет оценивать как выраженность эндотоксемии, так и состояние антиэндо-токсинового иммунного ответа.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Имеется выраженная гетерогенность по содержанию антиэндоток-синовых антител в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени.
2. Существует связь между концентрацией антиэндотоксиновых антител в крови и этиологией хронических гепатитов и циррозов печени. Уровень антиэндотоксиновых антител имеет максимальные значения в случаях, связанных с вирусом гепатита «В».
3.При хронических гепатитах и циррозах печени имеется зависимость между концентрацией сывороточных антиэндотоксиновых антител и рядом клинических синдромов, лабораторных и инструментальных показателей.
4. Обнаружение высоких показателей АЭА в сыворотке крови свыше года после установления диагноза хронического гепатита и цирроза печени имеет отрицательное клинико-прогностическое значение.
5. В группах больных хроническими гепатитами и циррозами печени с высокими значениями сывороточных АЭА по сравнению с остальными пациентами имеется значительное повышение концентрации фактора некроза опухолей
Внедрение в практику
Полученные при выполнении работы результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения Александро-Мариинс-кой областной клинической больницы №1 г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельно-
сти кафедры факультетской терапии с эндокринологией Астраханской государственной медицинской академии.
Апробация материалов диссертации Основные положения и материалы диссертации докладывались на И Астраханской областной научно-практической конференции работников фармацевтической отрасли и практического здравоохранения «Лекарство и здоровье человека», 2003; 9-й Российский конференции «Гепатология сегодня», Москва,2004; IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва,2004; Российской конференции «Вирусный гепатит «В» - диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg)» - Москва,2004; III Конференций, гастроэнтерологов Южного федерального округа, Ростов,2004; межкафедральной конференции АГМА, Астрахань,2004.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы «Результаты исследования», (включающей 7 разделов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Она изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 22 рисунков, 7 выписок из историй болезни. Список литературы включает 68 отечественных и 124 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Было обследовано 97 больных ХДЗП, в том числе 37 больных ХГ и 60-ЦП, находившихся на лечении в гастроэнтерологическом отделении Александро - Мариинской областной клинической больницы №1 г. Астрахани. Контрольные группы составили 30 здоровых доноров и 12 пациентов с хроническим холециститом (XX) и хроническим гастродуоденитом (ХГД).
Диагноз ХГ и ЦП устанавливался на основании клинической оценки жалоб, анамнеза, физикальных данных, большого комплекса общелабораторных, биохимических, инструментальных исследований.
У всех больных изучалось состояние иммунного ответа к эндотоксину грам-отрицательных микроорганизмов по содержанию анти-эндотоксиновых антител (АЭА) в сыворотке крови. Эти антитела нейтрализуют ЛПС большинства грам-отрицательных микроорганизмов. Исследование АЭА проводилось методом ИФА с тест-системами производства Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии.
У 21 больного ХДЗП (8 - ХГ и 13 - ЦП) параллельно с исследованием АЭА изучалось состояние ведущего маркера синдрома эндо-токсемии - фактора некроза опухолей-альфа. Определяли концентрацию ФНО-а методом ИФА с помощью тест - системы - ProCon TNF-а (ООО «Протеиновый контур», г.С.-Петербург) и цитолитическую активность ФНО-а на перевиваемой культуре мышиных фибробла-стов в присутствии актиномицина Д (НИИ им. Г.Н.Габричевского, г.Москва).
Результаты исследования
Анализ результатов исследования показал, что концентрация сывороточных АЭА у доноров в среднем составила - 8,0±0,38 мкг/мл, у больных XX и ХГД - 6,97±0,32 мкг/мл, ХГ - 7,70±0,41 мкг/мл, ЦП -9,10±0,54 мкг/мл.
Общая группа ХДЗП ХГ ЦП
□ АЭА<Ы ИАЭА=Ы ОАЭА>Ы
Рисунок 1. Распределение больных ХДЗП (% случаев) в зависимости от уровня АЭА При этом нормальные уровни АЭА имелись лишь у 7,4% больных ХГ и 9,3% пациентов с ЦП (рис.1). В целом, у больных ХДЗП концентрация АЭА была повышена в 40% случаев и снижена у 50% по сравнению с нормой. Это указывает на чрезвычайно высокую гетерогенность общей группы больных с патологией печени по концентрации АЭА.
Этиология болезни определенным образом влияла на концентрацию АЭА в крови. При ХГ вирусной этиологии уровень АЭА составил 8,54±1,24 мкг/мл, а алкогольной- 5,91±1,36 мкг/мл, при наличии
в крови больных ХВГ маркеров HBV концентрация АЭА составила 10,72±0,83 мкг/мл, а при отсутствии - 6,44±1,89 мкг/мл: (р<0,05). У больных ХГ была выявлена прямая, средней степени выраженности, статистически достоверная корреляция (г=0,444) между высокиим уровнем АЭА и наличием в крови маркеров вируса гепатита «В». В отношении НСУ наблюдалась сходная тенденция, не достигающая в различиях, однако, статистически достоверных цифр.
При ЦП вирусной этиологии концентрация АЭА в среднем также была значительно выше, чем при алкогольной (10,0± 1,14 мкг/мл >6,05±0,80 мкг/мл). У HBV(+) лиц с ЦП уровень АЭА составил 11,67±2,33 мкг/мл против 8,0±0,75 мкг/мл при HCV(+). Таким образом, основные тенденции в изменениях показателей АЭА в зависимости от этиологии процесса при ЦП приближались к таковым при ХГ.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при ХГВ и ХГС имеется активация иммунного ответа, приводящая в том числе и к гиперпродукции АЭА. У данных больных могут наблюдаться повышение кишечной проницаемости и снижение элиминации эндотоксина в гепатоцитах вследствие первичного поражения последних. Это приводит к нарастанию эндотоксемии и, как следствие, усилению напряжения антиэндотоксинового иммунитета, повышению концентрации АЭА.
Не было обнаружено достоверной корреляционной связи между уровнем АЭА и активностью ХГ. Вместе с тем, установлено, что у пациентов с ХГ содержание АЭА повышалось при увеличении активности заболевания с 1 до 3 степени (с 6,98± 1,18 мкг/мл до 8,29+1,26 мкг/мл), равно как и при ЦП (с 6,8р±1,44 мкг/мл до 8,55+2,46 мкг/мл). И хотя эти изменения не достигали статистически достоверных величин, тенденция носила достаточно четкий характер. Особенно это проявилось при сравнении концентрации АЭА со степенью цитолиза при ЦП (рис.2).
При нормальном уровне трансаминаз (АЛТ<=0,45 ммоль/ч.л) уровень АЭА был низким и в среднем составлял 3,05+2,0 мкг/мл. При активности цитолиза 1 степени (АЛТ=0,45-1,88 ммоль/ч.л) АЭА были, практически, в той же концентрации, что и у здоровых доноров (8,65+0,81 мкг/мл). Наконец, при активности цитолиза 2-3 степени (АЛТ > 1,88 ммоль/ч.л) уровень АЭА составил 12,09+2,91 мкг/мл. Различия между группами носили статистически достоверный характер.
Нра йотоаь 1 йотесаь 2-3
сини анни
Рисунок 2. Синдром цитолиза и уровень АЭА при циррозах печени
В отношении ЦП большее значение, чем показатель активности, носит такой интегративный показатель, как класс тяжести заболевания по Чайльд-Пью (рис.3). Средние значения сывороточных АЭА у больных ЦП на стадии «А» и «В» мало отличались от таковых у здоровых лиц, составляя в среднем 8,84+1,52 мкг/мл при классе «А» и 8,45+1,25 мкг/мл при классе «В». И лишь у пациентов с тяжелым де-компенсированным ЦП, находящихся в терминальной стадии заболевания («С»), выявлен достоверно высокий средний уровень АЭА (11,06+2,27 мкг/мл). Это с одной стороны указывает на сохранность иммунного ответа на эндотоксины грам-отрицательных микрооргани-зиов даже на далеко зашедших стадиях цирроза печени, а с другой -является проявлением более выраженной эндотоксемии при ЦП «С» по Чайльд-Пью.
Важное значение имело выявление определенной связи между уровнем АЭА и продолжительностью ХГ и ЦП от момента установления диагноза.
Класс тяжести ЦП по Child-Pugh
Рисунок 3. Классы тяжести цирроза печени и уровень АЭА
Так при длительности ХГ до года уровень АЭА в среднем составлял 5,66±1,33 мкг/мл, а свыше; года - 8,42±1,04 мкг/мл. При продолжительности ЦП до года содержание АЭА в среднем составило 8,21±1,09 мкг/мл, в то время, как свыше года - 10,91±1,24 мкг/мл. Различия приближались к статистически достоверным.
При ЦП характерным является наличие портальной гипертен-зии. Лишь у 9,3% обследованных нами больных ЦП не выявлено её клинических проявлений. При сопоставлении уровней АЭА у лиц с портальной гипертензией и без ее клинических признаков достоверных различий не обнаружено (10,03±1,90 мкг/мл и 9,19± 1,05 мкг/мл). Видимо сам по себе факт наличия портальной гипертензии практически не влияет на концентрацию АЭА в крови Однако, при этом установлено, что при наличии варикоза 1-2 степени уровень АЭА составил 8,31±0,80 мкг/мл, при варикозе 2-Зстепени - 10,60±2,46 мкг/мл, а при варикозе более, чем 3 степени - 21,95± 13,96 мкг/мл. Несмотря на то, что различия между группами не достигли статистически достоверных величин (р>0,05), значения их выстраиваются в нарастающий ряд Возможный механизм этого - усиление сброса эндотоксина через пор-то-кавальные шунты и увеличение степени эндотоксемии, а, как след-
ствие этого, нарастание напряжения антиэндотоксинового иммунитета.
Нами обнаружен признак, характерный для ЦП - факт высокой степени связи концентрации АЭА с выраженностью синдрома гиперс-пленизма (рис. 4). В небольшой группе больных ЦП, у которых проявления синдрома отсутствовали, уровень АЭА был практически втрое (3,66±0,69 мкг/мл) ниже, чем у лиц с наличием гиперспленизма (9,84±1,02 мкг/мл). Различия носят высокодостоверный характер (р<0,01) и, несомненно, свидетельствуют о связи активации ретикуло-эндотелиальной системы у больных ЦП с напряжением антиэндоток-синового гуморального иммунного ответа.
9,84
Нет Есть
гиперспленизма гиперспленизм
Рисунок 4.Синдром гиперспленизма и уровень АЭА при циррозах печени
На это же указывает ассоциация повышенного уровня АЭА с выраженностью гепатомегалии. Показано, что при наличии гепатоме-галии уровень АЭА при ХГ составил 9,3 8± 1,50 мкг/мл, а при ее отсутствии- 5,31±0,93 мкг/мл. При ЦП связь также носит достаточно четкий характер (8,21± 1,33 мкг/мл против 11,23± 1,19 мкг/мл), хотя и не достигает степени статистической достоверности, как при ХГ. По-видимому, увеличение печени при ХГ и ЦП отражает активный воспалительный процесс, сопровождающийся системной эндотоксемией,
активацией цитокинов, в том числе ФНО-а, о чем будет сказано ниже, и напряжением антиэндотоксинового иммунитета.
Важным с практической точки зрения представляется выявленный факт, что наличие язвенных поражений желудка, но не эрозий или полипов, с высокой степенью достоверности ассоциируется с нарастанием концентрации АЭА при ХГ (язвы. 11,81 ±2,17 мкг/мл, эрозии, полипы и хронический гастрит-6,99±0,88 мкг/мл, р<0,05). Это дает основание считать, что повышенный уровень АЭА является предиктором повышенного риска развития гепатогенных язв.
Учитывая Ьольшой разброс значений концентрации АЭА при ХГ, достигающий более чем 20-кратного соотношения (минимум-максимум), нами было проведено сравнение клинико-лабораторной картины в группах пациентов с минимальной (N=10) и максимальной (N=10) концентрацией АЭА. Были сформированы две группы пациентов с ХГ. Уровни АЭА составляли в них в среднем, соответственно, 5,55±0,61 мкг/мл и 12,06± 1,01 мкг/мл. Различие это было статистически высоко достоверным (р<0,01).
Больные из первой группы отмечали снижение аппетита на 40,7% реже, чем из второй, диспептические расстройства - на 23,8%, боль и тяжесть в эпигастрии - на 40,7%. Аналогичная картина имелась и с другими показателями, отражающими жалобы больных ХГ: кожный зуд возникал на 11,1% реже в первой группе, желтуха - на 22,2%, геморрагический синдром - на 38%, артралгии - на 25%. Имелись различия по таким важным показателем, отражающим преимущественно иммунные нарушения, состояние синтетической функции печени и гемостаза, как альбуминово-глобулиновый индекс (1,15±0,19 и 0,88±0,18), уровень фибриногена (3,28±0,94г/л и 2,63±0,66г/л), ЦИК (9,67±3,55 у.е. и 24,97±17,66 у. е.).
Среди пациентов с ЦП мы также выделили две группы больных (с минимальными и максимальными уровнями АЭА), каждая по 10 человек. В первой группе уровень АЭА составил в среднем 2,96+0,34 мкг/мл, а во второй 18,45±2,16 мкг/мл (различия статистически достоверные, р<0,01).
У больных первой группы значительно реже по сравнению со второй встречались астенический синдром (на 29,7%), диспептиче-ский синдром (на 26%), боли в эпигастрии (на 39%), хотя боли и дискомфорт в правом подреберье наблюдались с равной частотой. То же относится и к повышенной частоте носовых и десневых кровотечений (различия по частоте 32,5%). Важным представляется различие в уровнях тромбоцитов (разница 20%) и концентрацией фибриногена (15,7%). Это указывает на большую вероятность развития геморрагий
различного характера у больных второй группы. У пациентов ЦП из первой группы на 11,4% были снижены показатели цитолиза (уровень АЛТ), тимоловая проба (на 15,8%), маркеры холестаза - ЩФ (на 37%).
Таким образом, у больных ХГ и ЦП с высоким уровнем АЭА имелась более значительная частота разноообразных жалоб и клинических проявлений болезни, по сравнению с пациентами с пониженным их содержанием в крови. Очевидны и большие различия между группой с низкими и высокими уровнями АЭА, касающиеся показателей функции печени; иммунных нарушений, отражающих состояние эндотоксикоза. Эти различия имели однонаправленный характер и позволяли сделать заключение о том, что высокие концентрации в крови АЭА являются неблагоприятным фактором, на фоне как худших лабораторных показателей, так и признаков, характеризующих более низкое качество жизни больных ХГ и ЦП («по спектру жалоб»).
Одним из основных эндогенных медиаторов воспаления и универсальным агентом, участвующим в реализации синдрома эндогенной интоксикации, согласно данным. литературы, является фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а).
Таблица 1
Концентрация ФНО-а и его цитолитическая активность-у больных хроническим гепатитом и циррозом печени
Исследуемые группы Концентрация Цитолитическая
ФНО-а активность ФНО-а (МЕ/мл)
ХГ (N=8) Pi 1290^)0 <0,01 11,37+3,5 <0,01
ЦП (N=13) 231,8+54,5 10,46+2,8
И <0,01 <0,01
Р2 <0,05 >0,05
Контроль (N=30) 23,5+6,0 2,1+1,2
Р1 -достоверность по сравнению с контролем Рг - достоверность различий показателей с ХГ
При ХГ и ЦП нами было выявлено достоверное повышение средних значений концентрации в сыворотке крови и его ци-
толитической активности (таб.1). При этом, если концентрация цито-кина в крови больных ЦП значительно превышала содержание при ХГ, то достоверных различий по показателям активности в
обследованных группах не наблюдалось. Полученные результаты свидетельствуют о высоком эндотоксиновом потенциале крови при ХГ и ЦП.
Учитывая однонаправленность изменений показателей ФНО-а при ХГ и ЦП, с целью поиска корреляционных связей с АЭА мы объединили всех обследованных пациентов в одну группу - больные ХДЗП.
Прямые корреляционные связи между концентрацией АЭА и содержанием ФНО-а, а также его цитолитической активностью в сыворотке крови при ХДЗП нами не обнаружены (соответственно Г|=0,180; Г2=-0,230).
Рисунок 4. Концентрация сывороточного ФНО-а при ХДЗП в зависимости от уровня АЭА
В то же время сопоставление средних показателей концентрации и активности цитокина у больных ХДЗП в зависимости от уровня АЭА в крови позволило выявить важные закономерности (рис. 4 ). У больных с достоверно повышенным (>10 мкг/мл) уровнем АЭА (N=6) концентрация ФНО-а составила 292,0±51,2 пкг/мл против 152,8±46,8 пкг/мл у пациентов с более низким их содержанием в крови (N=15). Различия имели достоверный характер (р<0,05).
Значительно более высокий уровень в группе больных
ХДЗП с повышенным содержанием АЭА в крови по сравнению с группой, в которой имелось нормальное или низкое содержание антител, по-видимому, отражает выраженность у них эндотоксикоза и на-
пряжение антиэндотоксинового иммунитета. Активность же ФНО-а в сравниваемых группах различалась незначительно (8,0±2,3 МЕ/мл и 11,9±2,8 МЕ/мл соответственно; р>0,05) и была существенно повышена, по сравнению с показателями у здоровых лиц.
В целом результаты исследования свидетельствуют о важном диагностическом и прогностическом значении АЭА при ХДЗП. По-видимому, имея положительное значение на ранних этапах заболевания, являясь отражением адекватного иммунного ответа на возрастание в кровотоке уровня эндотоксина (липополисахарида грамотрица-тельных микроорганизмов), в дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания, сохранение повышенных концентраций АЭА имеет отрицательное клинико-прогностическое значение. Об этом может свидетельствовать то, что нарастание концентрации АЭА в крови при ХГ и ЦП, по нашим данным, ассоциировалось с увеличением продолжительности заболевания, более тяжелыми клиническими проявлениями болезни, высокой цитолитической активностью, геморрагическим синдромом, снижением синтетической функции печени, терминальной стадией ЦП, язвенными поражениями желудка, значительным повышением уровня провоспалительного цитокина ФНО-а, являющегося одним из ведущих маркеров синдрома эндотоксемии. Обнаружение повышенного уровня АЭА в крови, а также совокупного нарастания концентраций АЭА и ФНО-а при ХГ и ЦП может, с одной стороны, свидетельствовать о выраженности синдрома эндотоксемии,-а с другой - о наличии у больного напряжения антиэндотоксинового иммунитета.
Таким образом установленные нами ассоциации между параметрами сывороточных АЭА и клинико-лабораторными показателями при ХГ и ЦП, несомненно, указывают на важное клинико-диагностическое значение этих антител при ХДЗП. Включение в комплексное обследование больных хроническими заболеваниями печени лабораторных маркеров, отражающих выраженность эндотоксе-мии - ФНО-а и состояние антиэндотоксинового иммунитета - АЭА, позволяет более четко характеризовать особенности течения как ХГ, так и ЦП, обосновывать проведение соответствующей патогенетической терапии..
Выводы
1.Установлена-выраженная гетерогенность больных хроническими диффузными заболеваниями печени по содержанию антиэндотокси-новых антител в крови. В 51,8% проценте случаев при хронических гепатитах и 46,5% - при циррозах печени уровень сывороточных АЭА был повышен по сравнению с нормой. Снижение концентрации
АЭА наблюдалось у 40,6% больных хроническим гепатитом и 44,2% - циррозом печени.
2. Выявлены различия средних показателей уровня АЭА в зависимости от этиологии ХДЗП. При вирусных хронических гепатитах и циррозах печени содержание АЭА было выше, чем при алкогольных. Установлена прямая корреляционная связь между концентрацией АЭА при ХДЗП и наличием в крови маркеров вируса гепатита «В» и, в меньшей степени, «С».
3. Отсутствует достоверная связь между концентрацией АЭА и актив -ностью хронического гепатита, выраженностью синдромов цитолиза, холестаза. Высокие титры АЭА при хронических гепатитах ассоциированы с наличием язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, гепатомегалией.
4. При циррозах печени повышенное содержание АЭА ассоциировано с классом тяжести «С» по Чайльд-Пью, высокой активностью синдрома цитолиза, длительностью заболевания свыше года, наличием синдрома гепато-спленомегалии й гиперспленизма, а также со степенью варикоза вен пищевода 3-4. Вместе с тем, на титр АЭА при циррозах печени не влияло наличие у больных портальной гипертен-зии и асцита.
5. Имеются некоторые клинические особенности хронического гепатита и цирроза печени в группах больных с высокими и низкими показателями АЭА в сыворотке крови. У лиц с повышенной концентрацией антител наблюдается большая выраженность синдромов эндо-токсемии, гиперспленизма, более значительная циркуляция в крови иммунных комплексов.
6. Обнаружена достоверная прямая зависимость между нарастанием в крови уровня АЭА и концентрацией ФНО-а. В группе больных ХГ и ЦП с высокими значениями АЭА концентрация ФНО-я была значительно повышена, по сравнению с остальными пациентами. При этом существенных различий показателей цитолитической активности цитокина в сравниваемых группах не наблюдалось.
Практические рекомендации
1. Определение концентрации антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови является высокочувствительным диагностическим тестом, отражающим состояние антиэндотоксинового иммунитета, который рекомендуется к внедрению в клиническую практику при хронических гепатитах и циррозах печени.
2. Обнаружение повышенного уровня АЭА при ХГ и ЦП является косвенным свидетельством наличия у больного синдрома эндоток-
семии и может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного маркера для оценки выраженности данного синдрома.
3.Параллельное исследование в сыворотке крови больных ХГ и ЦП содержания АЭА и фактора некроза опухолей- а позволяет характеризовать как выраженность синдрома эндотоксемии, так и адекватность антиэндотоксинового иммунного ответа, способствует повышению качества диагностики эндотоксикоза.
4. Определение концентрации АЭА открывает дополнительные возможности для обоснования патогенетической терапии ХГ и ЦП, направленной на уменьшение проявлений синдрома эндогенной интоксикации, и проведения контроля ее эффективности.
Списокработ, опубликованных по теме диссертации
1. Сывороточные противомикробные антитела при хронических диффузных заболеваниях печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2003.-№5-С.55 (соавт. Б.НЛевитан, Л.Е. Кулы-гина, А.В.Дедов).
2. Содержание сывороточных антигликолипидных противомикробных антител при хронических диффузных заболеваниях печени / Материалы 2 научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». Астрахань.- 2003 .-С.7 (соавт. Б.НЛевитан, Л.Е. Кулыгина, А.В.Дедов).
3. Спектр сывороточных противомикробных антител при хронических диффузных заболеваниях печени / Материалы 2 научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». Астрахань.- 2003.-С.8 (соавт. Б.Н.Левитан, Л.Е. Кулыгина, А.В.Дедов).
4. Антифосфолипидные антитела при хронических диффузных заболеваниях печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтероло-гия.-2004.-№1-С.59 (соавт. Б.НЛевитан, Л.Е. Кулыгина, А.В.Дедов).
5. Содержание сывороточных противомикробных антител при хронических диффузных заболеваний печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2004. .-№1. - С.74 (соавт. Б.НЛевитан, Л.Е. Кулыгина, А.В.Дедов).
6. Сывороточное антигликолипидные противомикробные антитела при хроническом гепатите В / Материалы научно-практической конференции с международным участием «Вирусный гепатит В - диагностика лечения и профилактика». -Москва.-2004. - С.7 (соавт. Б.НЛевитан, Л.Е. Кулыгина, А.В.Дедов).
7. Значение сывороточных антигликолипидных противомикробных антител при хронических гепатитах и циррозах печени // Южно-
Российский медицинский журнал- 2004. -№3. - С.68 (соавт. Б.НЛевитан, Л.Е. Кулыгина, А.В.Дедов). 8. Содержание сывороточных антиэндотоксиновых антител в норме, при хронических диффузных заболеваниях печени и некоторых формах патологии желудочно-кишечного тракта / Материалы 3 научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». Астрахань,- 2004 .-С.7-15 (соавт. Б.НЛевитан, Л.В. Кулыгина, А.В.Дедов).
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
• АЛТ- аланинаминотрансфераза
• ACT - аспартатаминотрансфераза
• АЭА - антиэндотоксиновые антитела
• АЭИ - антиэндотоксиновый иммунитет
• ИФА - иммуноферментный анализ
• ЛПС - липополисахарид
• МСМ - молекулы средней массы
• ME - международные единицы
• ПБЦ - первичный билиарный цирроз печени
• ПГ - портальная гипертензия
• У.е. - условные единицы
• УЗИ - ультразвуковое исследование
• ФНО-а - фактор некроза опухоли-а
• ХГ - хронический гепатит
• ХГД - хронический гастродуоденит
• ХВГ - хронический вирусный гепатит
• ХВГ В - хронический вирусный гепатит «В»
• ХВГ С - хронический вирусный гепатит «С»
• ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени
• XX - хронический холецистит
• ЩФ - щелочная фосфатаза
• ЦП - цирроз печени
• HbsAg - австралийский антиген
14441
Тираж 100 экз. Подписано в печать 24.06.04. Заказ № 948.
Издательство Астраханской государственной медицинской академии, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121
Оглавление диссертации Умерова, Аделя Равильевна :: 2004 :: Астрахань
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЭНДОТОКСЕМИЯ И АНТИЭНДОТОКСИНОВЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1.Понятие эндотоксикоза (эндогенной интоксикации) в современной клинической практике.
1.2. Микробные эндотоксины и эндогенная интоксикация.
1.3. Эндотоксин грамотрицательных микроорганизмов: структура и функции 18 1.4.Значение синдрома эндотоксемии при патологии печени.
1.4.1. Эндотоксемия и холестаз
1.4.2. Эндотоксемия, цитокинемия и апоптоз гепатоцитов
1.4.3.Другие механизмы участия эндотоксинов в патогенезе ХДЗП.
1.4.4. Эндотоксемия при ХГ и ЦП.
1. 4.5. Эндотоксемия и ДВС-синдром при ХГ и ЦП.
1 . 5 . антиэндотоксиновый иммунитет и антиэндотоксиновые антитела.
1.5.1.Механизмы естественной детоксикации эндотоксина
1.5.2.Антиэндотоксиновый иммунитет при заболеваниях печени
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.
2.1.1. Клиническая характеристика больных хроническим гепатитом.
2.1.2. Клиническая характеристика больных циррозами печени
2.2. Методы исследования.
2. 2.1 .Лабораторная диагностика хронических диффузных заболеваний печени
2.2.2 Принципы определения антиэндотоксиновых (антигликолипидных) антител методом иммуноферментного анализа.
2.2.3. Принципы исследования концентрации ФНО-a методом иммуноферментного анализа
2.2.4. Определение специфической активности человеческого рекомбинантного ФНО-a
2 . 3. Статистические методы исследования.
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТОЧНЫХ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ (АЭА) ПРИ ХДЗП.
3.1.Содержание АЭА в норме, при ХДЗП и некоторых других формах патологии желудочно-кишечного тракта.
3.2. Содержание сывороточных АЭА при хронических гепатитах.
3.3. Содержание сывороточных АЭА при циррозах печени.
3.4. Клинико-лабораторные особенности ХГ и ЦП у больных с высоким и низким уровнем АЭА.
3.4.1. Клинико-лабораторные особенности хронических гепатитов в зависимости от уровня АЭА.
3.4.2. Клинико-лабораторные особенности циррозов печени в зависимости от уровня АЭА.
3.5. Концентрация и функциональная активность фактора некроза опухолейальфа при хронических гепатитах и циррозах печени и содержание АЭА
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Умерова, Аделя Равильевна, автореферат
Актуальность работы
Хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени (ЦП) характеризуются тяжелым, прогредиентным течением и являются одной из основных причин смертности в развитых странах [29, 45] .
Известно, что основными этиологическими факторами развития ХГ и ЦП являются гепатотропные вирусы, токсические агенты, особенно алкоголь, нарушения метаболизма [11,25,60,94]. Вместе с тем, патогенез хронических заболеваний печени является сложным, многокомпонентным, не вполне изученным в ряде своих аспектов. В частности, недостаточно ясна роль кишечной микрофлоры и связанной с ней эндотоксемии и значение образования антител к липополисахаридам грам-отрицательных бактерий, которые большинством авторов признаются в качестве бактериальных эндотоксинов.
Известно, что и в норме в небольших количествах эндотоксин проникает из кишечника в портальный и системный кровоток [62, 119] . При этом он умеренно активирует иммунную систему, в частности, через клетки Купфера [64]. При многих заболеваниях, включая ХГ и ЦП, степень эндотоксемии резко возрастает, что может вызвать срыв ряда компенсаторных, адаптивных механизмов. Есть данные о важной роли кишечной эндотоксемии в патогенезе многих заболеваний внутренних органов и их осложнений [35,65]. При заболеваниях печени количество эндотоксина в крови значительно повышается. При этом иммунный ответ с образованием антител на эндотоксин, по мнению ряда исследователей, снижается, а, по мнению других, возрастает [36, 53, 98, 119]. В целом, единое мнение по этому вопросу еще не сформировалось, а клиническая значимость этих фактов при ХГ и ЦП не вполне ясна и подлежит изучению. В то же время понимание механизмов взаимодействия эндотоксинов с печенью позволяет уяснить процесс развития воспаления в органе, который имеет много общих черт вне зависимости от вызвавшего его этиологического фактора [28]. Поэтому перспективным представляется изучение особенностей иммунного ответа, в частности, антителооб-разования на антигены липополисахаридов грамотрицательных микроорганизмов, являющихся основной причиной эндотоксемии, и определение возможности клинического применения полученных результатов. Все вышеупомянутое явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Усовершенствование диагностики синдрома эндотоксемии и состояния антиэндотоксинового иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени на основе изучения концентрации сывороточных антител к липополисахаридам грамотрицательных микроорганизмов .
Задачи исследования
1. Определить концентрацию суммарных сывороточных антител к эндотоксину - липополисахариду грамотрицательных микроорганизмов у больных хроническими гепатитами и циррозами печени .
2. Выявить статистически значимые ассоциации между особенностями клиники, отдельными симптомами и синдромами, лабораторными и инструментальными показателями при хронических гепатитах и циррозах печени и концентрацией сывороточных ан-тиэндотоксиновых антител.
3. Обосновать значение исследования уровня антиэндотоксиновых антител и фактора некроза опухолей-а в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени для определения наличия и выраженности синдрома эндотоксемии, оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета.
Научная новизна В настоящей работе впервые проведено количественное исследование концентрации суммарных сывороточных антител к ли-пополисахариду грамотрицательных микроорганизмов - антиэндо-токсиновых антител при циррозах печени. Установлено, что у больных хроническими гепатитами и циррозами печени имеется выраженная гетерогенность по содержанию антиэндотоксиновых антител в крови. Изучены клинические особенности хронических гепатитов и циррозов печени в зависимости от уровня антиэндотоксиновых антител.
Впервые обосновано патогенетическое значение антиэндотоксиновых антител при хронических гепатитах и циррозах печени. Показано, что при прогрессировании заболевания высокий их уровень в крови является отрицательным фактором.
Впервые проведено сопоставление параметров, характеризующих состояние фактора некроза опухолей-а как одного из основных маркеров синдрома эндотоксемии, и концентрации сывороточных антиэндотоксиновых антител - ведущего показателя антиэндотоксинового иммунитета.
Практическое значение работы Показано, что количественное определение концентрации антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови является высокочувствительным методом диагностики состояния антиэндотоксино-вого иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени.
Обнаружение у больных хроническим гепатитом и циррозом печени высокого уровня антиэндотоксиновых антител является косвенным лабораторным признаком наличия синдрома эндотоксе-мии. Сохранение повышенных концентраций антител свыше года после установления диагноза отражает неблагоприятное течение хронических диффузных заболеваний печени.
Для повышения качества диагностики синдрома эндотоксемии при хронических гепатитах и циррозах печени предложено проводить параллельное исследование в сыворотке крови концентраций антиэндотоксиновых антител и фактора некроза опухолей-а, что позволяет оценивать как выраженность эндотоксемии, так и состояние антиэндотоксинового иммунного ответа.
Основные положения, выносимые на Защиту
1. Имеется выраженная гетерогенность по содержанию антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени.
2. Существует связь между концентрацией антиэндотоксиновых антител в крови и этиологией хронических гепатитов и циррозов печени. Уровень антиэндотоксиновых антител имеет максимальные значения в случаях, связанных с вирусом гепатита «В».
3. При хронических гепатитах и циррозах печени имеется зависимость между концентрацией сывороточных антиэндотоксиновых антител и рядом клинических синдромов, лабораторных и инструментальных показателей.
4. Обнаружение высоких показателей антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови свыше года после установления диагноза хронического гепатита и цирроза печени имеет отрицательное клинико-прогностическое значение.
5. В группах больных хроническими гепатитами и циррозами печени с высокими значениями сывороточных антиэндотоксиновых антител по сравнению с остальными пациентами имеется значительное повышение концентрации фактора некроза опухолей-а.
Внедрение в практику
Полученные при выполнении работы результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения Александро-Мариинской 1-й областной клинической больницы г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией Астраханской государственной медицинской академии .
Апробация материалов диссертации
Основные положения и материалы диссертации докладывались на II Астраханской областной научно-практической конференции работников фармацевтической отрасли и практического здравоохранения «Лекарство и здоровье человека», 2003; 9-й Российской конференции «Гепатология сегодня», Москва,2004; IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва,2004; Российской конференции «Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg)» - Москва, 2004; III Конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа, Ростов,2004; межкафедральной конференции АГМА, 2004 .
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-диагностическое значение антител к микробным эндотоксинам при хронических гепатитах и циррозах печени"
выводы
1. Установлена выраженная гетерогенность больных хроническими диффузными заболеваниями печени по содержанию антиэндотоксиновых антител в крови. В 51,8% проценте случаев при хронических гепатитах и 4 6,5% - при циррозах печени уровень сывороточных АЭА был повышен по сравнению с нормой. Снижение концентрации АЭА наблюдалось у 4 0,6% больных хроническим гепатитом и 4 4,2% - циррозом печени.
2. Выявлены различия средних показателей уровня АЭА в зависимости от этиологии ХДЗП. При вирусных хронических гепатитах и циррозах печени содержание АЭА было выше, чем при алкогольных. Установлена прямая корреляционная связь между концентрацией АЭА при ХДЗП и наличием в крови маркеров вируса гепатита «В» и, в меньшей степени, «С».
3. Отсутствует достоверная связь между концентрацией АЭА и активностью хронического гепатита, выраженностью синдромов цитолиза, холестаза. Высокие титры АЭА при хронических гепатитах ассоциированы с наличием язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, гепатомегалией.
4 . При циррозах печени повышенное содержание АЭА ассоциировано с классом тяжести «С» по Чайльд-Пью, высокой активностью синдрома цитолиза, длительностью заболевания свыше года, наличием синдрома гепато-спленомегалии и гиперспленизма, а также со степенью варикоза вен пищевода 3-4. Вместе с тем, на титр АЭА при циррозах печени не влияло наличие у больных портальной гипертензии и асцита.
5. Имеются некоторые клинические особенности хронического гепатита и цирроза печени в группах больных с высокими и низкими показателями АЭА в сыворотке крови. У лиц с повышенной концентрацией антител наблюдается большая выраженность синдромов эндотоксемии, гиперспленизма, более значительная циркуляция в крови иммунных комплексов.
6. Обнаружена достоверная прямая зависимость между нарастанием в крови уровня АЭА и концентрацией ФНО-а. В группе больных ХГ и ЦП с высокими значениями АЭА концентрация ФНО-а была значительно повышена, по сравнению с остальными пациентами. При этом существенных различий показателей цитолитиче-ской активности цитокина в сравниваемых группах не наблюдалось .
Практические рекомендации
1. Определение концентрации антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови является высокочувствительным диагностическим тестом, отражающим состояние антиэндотоксинового иммунитета, который рекомендуется к внедрению в клиническую практику при хронических гепатитах и циррозах печени.
2. Обнаружение повышенного уровня АЭА при ХГ и ЦП является косвенным свидетельством наличия у больного синдрома эндотоксемии и может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного маркера для оценки выраженности данного синдрома .
3. Параллельное исследование в сыворотке крови больных ХГ и ЦП содержания АЭА и фактора некроза опухолей-а позволяет характеризовать как выраженность синдрома эндотоксемии, так и адекватность антиэндотоксинового иммунного ответа, способствует повышению качества диагностики эндотоксикоза.
4. Определение концентрации АЭА открывает дополнительные возможности для обоснования патогенетической терапии ХГ и ЦП, направленной на уменьшение проявлений синдрома эндогенной интоксикации, и проведения контроля ее эффективности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Умерова, Аделя Равильевна
1. Аниховская И. А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета: Авто-реф.дис. . канд.мед.наук.- М, 2001, 18 с.
2. Анохин В.А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антиэндотоксической защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дис. . докт .мед.наук.-Казань, 1994 .-40с.
3. Аполлонин А.В., Волчкова Е.В., Дмитриева Е.В. и др. Функциональная активность антиэндотоксиновых факторов при вирусных гепатитах А и В// Вестн. РАМН.-1995.-№12.-С.38-41
4. Апросина 3. Г Хронический активный гепатит как системное заболевание. -М. : Медицина, 1981.
5. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998.-№2. С.6-10.
6. Астахин А.В. Клинико-патогенетическое значение плазменного фибронектина при хронических диффузных заболеваниях печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Волгоград.- 1992.
7. Барштейн Ю.А., Персидский Ю.В., Гутман М.И. Взаимосвязь структурной перестройки эндотелия микрососудов печени с изменениями в клетках Купфера и гепатоцитах при развитии грамот-рицательной инфекции // Арх. патол.- 1990.- № 12.- С. 33-38.
8. Белокуров Ю.Н., Рыбачков В.В., Панков А.Г. Об эндогенной интоксикации при острой печеночной недостаточности и возможностях ее устранения // Вестн. хир.- 1985,- № 1. -С.60-64.
9. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. -1998.-№4. С.15-23.
10. Ю.Бельчик Ю.Ф. Коррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф.дис. .канд .мед. наук. М., 1998 .
11. Болезни печени и желчевыводящих путей. Рук-во для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина.-М. ООО Издат.дом М.-Вести.-2002.-416с.
12. Бондарев В.И, Бузяк А.П., Аблицов Н.П. Применение наружного дренирования грудного протока и лимфосорбции в комплексном лечении острого разлитого перитонита // Клин, хир.-1991.- № 4.- С.28-30.
13. Буеверов А. О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8.-№5. - С.18-21.
14. Валышев А.В., Гилыиутдинова Ф.Г., Третьяков А.А. и др. Роль персистирующей условнопатогенной микрофлоры кишечика при дисбиозе в возникновении заболеваний гепатобилиарной системы// Журн. микробиол.- 1997.-№4.-С.87-8 8.
15. Варбанец Л.Д. Эндотоксины грамотрицательных бактерий: структура и биологическая роль // Микробиол. журн. —1994. —Т. 56.- №3.-С.76-97.
16. Васильев Н.В., Луцкж Н.Б., Палий Г.К. и др. Биохимия и иммунология микробных полисахаридов. Томск, 1984.
17. Вестник клинико-диагностического общества.-М.,2002.-В. 3.- С.6-9 (Редакц. статья).
18. Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Механизмы нарушения биоэнергетических функций мембран митохондрий при тканевой гипоксии // Кардиология.- 1981.- № 1.- С.82-85.
19. Возианов А.Ф. Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка. -1998. 317 с.
20. Воробьев А.А., Иноземцева Л. О., Несвижский Ю.В. и др. Особенности микрофлоры толстого кишечника при инфекционном эндокардите //Журн. микробиол.- 1996.-№ 1.- С.70—74.
21. Габриелям Н.И., Дмитриев А.А., Кулаков Г. П. и др. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях // Клин, мед.- 1981.-№ 10.- С.38-42.
22. Гарбузенко Д. В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени//Росс. Журн. гастроэнтерол, гепатол и коло-проктол.- 2002- №5.- С.23-28.
23. Гейвандова Н.И. Медиаторы воспаления в патогенезе, диагностике и лечении хронических вирусных заболеваний печени: Автореф. дис. докт. мед. наук — М., 2001. — 27с.
24. Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р., Багдатьев В.Е. и др. Печеночно-почечный синдром как компонент полиорганной недостаточности у больных с инфекционно-токсическим шоком // Анестезиол. и реаниматол.- 1985.- № 4. -С.3-6.
25. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. — М. : Медицина. — 1996. — 515 с.2 6.Ерюхин И.А., Белый В.Я., Вагнер В.К. Воспаление как общебиологическая реакция: на модели острого перитонита. Л., 1989а.
26. Жадкевич М.М., Каралкии А.В., Баширов А.Д. и др. Фагоцитарная система печени у больных перитонитом // Хирургия.-1988.- № 2.- С.88-93.
27. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт.-1998.-№5.-С.13-17
28. Ивашкин В.Т., Буеверов А. О. Клиническая гепатология сегодня и завтра // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., коло-прокт. 2002.-№1. - С.4-9.
29. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С, Лукина Е.А. и др. Особенности обмена железа у больных хроническими вирусными гепатитами различной этиологии // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., коло-прокт. 1998.- Т.8.- приложение № 5. - С.167.
30. Книрель Ю.А., Кочетков Н.К. Строение липополисахаридов грамотрицательных бактерий. III. Структура О-специфических полисахаридов // Биохимия. —1994 . -Т. 59.- №12. -С. 1784-1851.
31. Кригер А.Г., Линденберг А.А. Эндогенная интоксикация при перитоните // Вести, хир.- 1985.- № 3.- С. 130-133.
32. Кубышкин В.А., Жадкевич М.М., Болдин Б.В. и др. Печеночная недостаточность при панкреонекрозе // Вестн. хир.- 1989.- № 4.- С.28-32.
33. Лаберко Л.А., Родоман Г.В., Луканин Д.В. Среднемолеку-лярные соединения биологических жидкостей в оценке развития эн-дотоксикоза при распространенном перитоните / Современные проблемы практической хирургии. М,- 2000.- С.67-78.
34. Лиходед В.Г., Юшук Н Д, Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии// Арх. патол.-1996.- №2.-С. 8-13.
35. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю, Мосежный А.И. Антиэндоток-синовый иммунитет в физиологии и патологии// Медицина экстремальных ситуаций.-1999.-№1.-С.22-2 6.
36. Луговская С.А. Характеристика гемопоэза при опухолевых и реактивных пролиферациях моноцитов / макрофагов: Дисс. докт. мед. наук. Москва. - 1998. - 220с.
37. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. 1998. - Т.8.-№5. - С. 1317 .
38. ЗЭ.Лыткин М.И., Костин Э.Д., Костюченко А.Л., Терешин И.М. Септический шок. Л.:Медицина, 1980.
39. Малахова М.Я. Формирование биохимического понятия «субстрат эндогенной интоксикации» / Эндогенные интоксикации. СПб.- 1994.- С.38.
40. Маргулис Г.У., Бартова JI.M., Кульберг Л.Я. Участие продуктов катаболизма иммуноглобулинов в регуляции иммунного процесса // Успехи соврем, биол.- 1986.- Т.101.- Вып. 2.- С. 237-248.
41. Маянский Д.Н., Виссе Э., Декер К. /Новые рубежи гепа-тологии. Новосибирск.-1992.4 3.Пермяков П.К., Яковлев М.Ю., Таланкин В.Н. Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита // Арх. патол.- 1989.- № 5. С.3-11.
42. Савельев B.C., Буянов В.М., Огнев Ю.В. Острый панкреатит. М.:Медицина.- 1983.
43. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. и др. Комплексное лечение панкреонекроза // Анн. хир. гепатол. 2000.-№ 2. С.61-66.
44. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. и др. Оптимизация лечения панкреонекроза: роль активной хирургической тактики и рациональной антибактериальной терапии // Анн. хир. 2000. № 2. С. 12-17.
45. Саркисов Д.С., Пальцын А.А., Колкер И.И. и др. Синтез РНК при активации нейтрофила // Арх. патол.- 1986. -№ 12. -С. 6-13.
46. Созинов А.В., Аниховская И.А., Еналеева Д.Ш и др. Функциональная активность факторов связывающих эндотоксин, при хронических вирусных гепатитах В и С // Журн. микробиологии . -2001 . -№б . -С . 5 6-59 .
47. Таболин В.А.,Яковлев М.Ю.,Ильина А.Я. и др. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы) // Русский мед. журнал. 2003. - №3.-С.126-129.
48. Фильченков А.А., Абраменко И. В. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека. — Киев: ДИА. 2001. - 324с.5 6.Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов // Клин, иммунология. 1995.-№1. - С.81-86.
49. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина 1984. - 272с.
50. Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1998. - 301с.
51. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. М.:Анахарсис.-2003.-96 с.
52. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР Медицина - 2002. - 864с.
53. Шехтман М.М., Токова 3.3. Материнская заболеваемость и смертность при экстрагенитальной патологии //Акуш. и гин. -1991.-С.54-57.
54. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксемии и воспаления// Казан, мед. журн.-1988.-№5.-С.353-358.
55. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок // Казан, мед. журн. 1987.- № 3.- С. 207-211.
56. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дис. . докт . мед. наук. М.-1993.-55с.
57. Яковлев М.Ю. Роль системной эндотоксинемии в физиологии и патологии человека//Сборник трудов 1-ой сессии РМАПО.-М.-1995.-с.10-11.
58. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Медицинская иммунология. -1997.-№5. С.7-14.
59. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и др. Апоп-тоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных. // Медицинская иммунология. 2000. - Т.2.-№1. - С.7-17.
60. Яровая Г.А., Васильев И.Т., Пешкова Е.А. Новые аспекты патогенеза перитонита // Хирургия. 1996. № 1.- С.77-79.
61. Abastado J. P. Apoptosis: function and regulation of cell death // Res. Immunol. 1996. - V.147. - P.443-456.
62. Aggarwal B.B., Aiyer R.A., Pennica D. et al. Human tumour necrosis factors: structure and receptor interactions / Tumour necrosis factor and related cytotoxins. Chichester: J. Wiley & Sons - 1987. - P.39-51.
63. Andus T,Baner J, Gerok W. Effects of cytokines on the liver // Hepatology.- 1991.-V.13.-P.364-75.
64. Arthur M.J.P. Progress in liver fibrosis // Cells of the Hepatic Sinusoid / Eds. E. Wisse et al. Kuppfer Cell Found. Leiden, 1995. - V.5. - P.372-376.
65. Bakker CM, Knot EAR, Stibbe J. et al. Disseminated intravascular coagulation in liver cirrhosis // J. Hepatol.-1992.-V.15.-P.330-335.
66. Bauer KA, Rosemberg RD. The pathogenesis of the pre-thrombotic state in humans: insights from studies using markers of hemostatic system activation // Blood.- 1987.-V.70.-P.343-50.
67. Belli L., Romani F., Sansalone C. et al. Portal thrombosis in cirrhotics. A retrospective analysis // Ann Surg.-1986.-V.203.-P.286-291.
68. Beutler B, Milsark J., Cerami A. Cachectin/tumour necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo // J. Immunology. 1985. - V.135. - P.3972-3977.
69. Beutler B. et al. Cachectin (tumor necrosis factor): a macrophage hormone governing cellular metabolism and inflammatory response // Endocr. Rev.-1988. -V.9(1).-P.57-66.
70. Beutler В., Cerami A .The biology of Cachectin / TNF:a primary mediator of the host response // Annu. Rev. Immunol. 1989.-№7. -P.625-655.
71. Beutler В., Cerami A. The common mediator of shock, cachexia, and tumor necrosis. In: Dixon FJ, ed. Advances in immunology. // New-York: Academic Press, Inc., 1988.1. V.42. P.213-231.
72. Bhat U., Carlson R., Busch M. et al. Distribution and phylogenetic significance of 27-hydroxyoctacosanoic acid in lipopolysaccharides from bacteria belonging to the alpha-2-subgroup of proteobacteria // Int.J.Syst.Bact. —1991. —V.41, №2. -P.213-217.
73. Bibby D.C., Grimple R.F. Temperature and metabolic changes in rats after various doses of tumour necrosis factor a // J. Phisiol. 1989.- V.410.- P.367-380.
74. Bird G., Shcron N., Goka A. et al. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis// Ann. Intern. Med.- 1998.-V.112.-P.917-20.
75. Bjamason I. Peters TJ. Wise RJ. The leaky gut of alcoholism: possible route of entry for tonic compounds// Lancet.- 1984.-Nl.-P.179-82.
76. Bode C. Kugler V. Bode JC. Endotoxemia in patients with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis and in subjects with no evidence of chronic liver disease following acute alcohol excess// J.Hepatol.- 1987.-N4.-P.8-14.
77. Bode C. Vollmer L., Hug J. et al. Increased permeability of the gut in polyethylene glycol and dextran in rats fed alcohol// Ann NY Acad. Sci.-1984-V.46.-P.817- 40
78. Bode JC. Alcohol and the gastrointestinal tract// Er-geb Inn. Med. Kindehcilkd.- 1980.-V.45.-P.1-75.
79. Bode J., Bode C., Heidelbach R. et al. Jejunal microflora in patients with chronic alcohol abuse// Hepatogastro-enlerology.- 1984 .-V.31.-P.30-34 .
80. Boivin A., Mesrobeanu L. Recherches les antigens somatique et sur les endotoxines des bacteries // J.Rev. Immunol. -1935. -P.553-569.
81. Bolder U, Ton-Nu N-T, Schteingart CD, Frick E, Hofmann AFHepatocyte transport of bile acids and organic anions inendotoxemic rats: impared uptake and secretion// Gastroenterology . -1 997 . -V . 112.-P.214-225.
82. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis// Chest.- 19 92.-V.101.-P.1644-1655.
83. Bone RC. The pathogenesis of sepsis// Ann Intern Med.-1991.-V.l.-№15.-P.457-469.
84. Brandenburg K., Seydel U. Investigation into the fluidity of lipopolysaccharide and free lipid A membrane systems by Fourier-transform infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry // Eur.J.Biochem. —1990. —V. 191. — P.229-236.
85. Buschenfelde K.H.M., Lohse A. W. Autoimmune hepatitis // N. Engl. J. Med. 1995.-V.333.-P.1004-1005.
86. Cahill P.A., Wu Y.P., Sitzmann J.V. Nitric oxide synthase activity in portal hypertension// Hepatology. — 1993. -V.18.-P.141A.
87. Carr M. Disseminated intravascular coagulation in cirrhosis// Hepatology.-1989.-V.10.-P.103-110.
88. Chagneau C., Tazi K.A., Heller J. et al. The role of nitric oxide in the reduction of protein kinase С — induced contractile response in aortae from rats with portal hypertension // J. Hepatol. 2000.- V.33.- P.26-32.
89. Chan C.C., Hwang S.J.,Lee F.Y. et al. Prognostic value of plasma endotoxin levels in patients with cirrhosis //Scand.J. of Gastroenter.-1997.-V.32.-P.942-946
90. Coleman M., Finalyson N., Bettigole R. et al. Fibrinogen survival in cirrhosis: improvement by "low dose" heparin// Ann. Intern. Med.- 1975.-V.83.-P.79-81.
91. Colucci M, Balconi G, Lorenzet R, Pietra A, Locati D. Cultured human endothelial cells generate tissue factor inresponse to endotoxins// J. Clin. Invest.- 1983.-V.71.-P.1893-1896.
92. Crimi G., Antonelli M., De Blast R.A. Cell metabolic failure in septic shock // Septic Shock. Berlin,1987.- P.l-12.
93. Curran KD. Ferrari FK. Kispert PH et al. Nitric oxide and nitric oxide-generating compounds inhibit hepatocyte protein synthesis// Faseb. J.- 1991.-N5.-P.2085-2092.
94. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells)// Eur. J. Biochem.- 1990.-V.192.-P.245-61.
95. Deitch E., Berg R. Endotoxin but not malnutrition promotes bacterial translocation of the gut flora in burned mice. // Trauma.- 1987.-V.-27.-P.161-166.
96. Deventer Van SJH, Buller HR, ten Cate JW et al. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways// Blood.- 1990.-V.12.-P.2520-2526.
97. Ertel W., Morrison M.H., Ayala A. et al. Blockade of prostaglandin production increases cachectin synthesis and prevents depression of macrophage functions after hemorrhagic shock // Ann. Surg. 1991. - V.213. - P.265-271.
98. Fantone JC, Ward PA. Role of oxygen-derived free radicals and metabolites in leukocyte-dependent inflammatory reactions// Am. J. Pathol.- 1982.-V.107.-P.397-418.
99. Fernando M., Garcia-Pagan J-C., Casadcvall M. et al. Evidence against a role for inducible nitric oxide synthase in the hyperdynamic circulation of portal hypertension// Gastroenterology.- 1995.-V.108.-P.1487-1495.
100. Fox ES. Broitman SA. Thomas P. Bacterial cndoloxins and the liver// Lab. Inv.- 1990.-V.63.-P.733-741.
101. Freudenberg MA, Kumazawa Y, Meding S. et al. Gamma interferon production in endotoxin-responder and nonresponder mice during infection// Infect. Immun.- 1991.-V.59.-P.3484-91.
102. Fukui H, Brauner B, Bode J. et al. Plasma endotoxin concentrations in patients with alcoholic and non-alcoholic liver disease: revaluation with an improved chromogenic assay// J.Hepatol.- 1991.-V. 12.-P.162-9.
103. Fukui H. Brauner B. Bode J. et al. Chromogenic en-doloxin assay in plasma. Selection of plasma prelreaiment and production of standard curves// J. Clin. Chem. Clin. Bio-chem.- 1989.-V.27.-P.941-6.
104. Genesca J., Gonzalez A., Segura B. et al. Inter-leukin-6, nitric oxide, and clinical and hemodynamic alterations of patients with liver cirrhosis // Amer. J. Gastroenterol. 1999. - V. 94. - P.169-177.
105. Graham DY,Smith JL. The course of patients after variceal hemorrhage // Gastroenterology.- 1981.-V.80.-P.800-809.
106. Grunfeld C., Soued M., Adi S. et al. Interleukin 4 inhibits stimulation of hepatic lipogenesis by tumor necrosis factor, interleukin 1 and interleukin 6 but not by interferon alpha // Cancer Res. 1991. - V.51. - P.2803-2807
107. Guarner C., Soriano G., Tomas A. et al. Increasead serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis:relationship to endotoxemia // Hepatology. — 1993. — V. 18. P.1139-1143.
108. Gut and the Liver /Ed. by H. E. Blum et al. Proceedings of the Falk Symposium 100 (Part III of the Intestinal Week in the Black Forest 1997) Freiburg. Germany. May 29-30. 1997
109. Harlan JM. Marker LA. Reidy MA. et al. Lipopolysac-charide-mediated bovine endothelial cell injury in vitro// Lab. Invest.-1998.-V.18.-P.269-74.
110. Hayashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - V.12. -P.223-226.
111. Hewett J., Schultze A., Vancise S. et al. Neutrophil depletion protects against liver injury from bacterial endotoxin // Lab. Invest.- 1992.-V.66.-P.347-361.
112. Hori N., Takahashi H., Okanoue T. et al. Nitric oxide production in patients with chronic liver diseases // Hepatology. 1993. - V. 18.- № 5. - P. 101A.
113. Kelso A. The enigma of cytokine redundancy // Immunol. And Cell Biology. 1994-V.72.- issue 1. - P.97-101.
114. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics// Br. J. Cancer.- 1972.-V.26.-P.239-247 .
115. Klebanoff S.J., Vadas M.A., Harlan J.M., et al. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor // J. Immunol. 1986. - V.136. - P.4220-4225.
116. Korninger C, Stassen JM, Collen D. Turnover of human exstrinsic (tissue-type) plasminogen activator in rabbits// Thromb Hemost.- 1981.-V.46.-P.658-61.
117. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response // Ann. NY acad. Sci. 1982. - V.389. - P.39-48.
118. Leist M, Gantner F, Bohlinger I. et al. Tumor necrosis factor-induced hepatocyte apoptosis precedes liver failure in experimental murine shock models // Am. J. Pathol.-1995.-V.146.-P.1220-1234.
119. Lindor K. NASH and NAFL in 2004// World Gastroent. News.-2004.-V.9.-P.17-19.
120. Liehr H. Endotoxins and pathogenesis of hepatic and gastrointestinal diseases // Erdeb. Inn. Med. Kinderheilkd. 1982.- V.48- P.117-193.
121. Loffreda S., Rai R., Yang S. et al. Bile ducts and portal and central veins are major producers of tumour necrosis factor alpha in regenerating rat liver // Gastroenterology. 1997.-V.112 - P.2089-2098.
122. Loscalzo J, Vaughan DE. Tissue plasminogen activator promotes platelet disaggregation in plasma// J. Clin. Invest.- 1987.-V.79.-P.1749-1755.
123. Luderitz 0. Freudenberg M. A., Galanos С. et al. Lipopolysaccharide of gram-negative bacteria // Curr. Top. Membr. Transport. -1982. -V.17. -P.79-134.
124. Lumsden AB, Henderson JM, Kutner MH. Endotoxin levels measured by a chromogenic assay in portal, hepatic and peripheral blood in patients with cirrhosis // Hepatology.-1988.-V.8.-P.232-236.
125. Mayer AMS, Spitzer JA. Continuous infusion of Escherichia coli endotoxin in vivo primes in vitro superoxide anion release in rat polymorphonuclear leukocytes and Kupffer cells in a tine-dependent manner // Infect. Immun.- 1991.-V.59.-P.4590-4598.
126. McCuskey R.S., McCuskey P.A., Urbaschek R. et al. Species differences in Kupffer cells and endotoxin sensitivity // Infect. Immun.- 1984.- V.45.- P.278-280
127. Meier PJ. Molecular biology of cholestasis. In: Alvaro 0. Bcnedetti A. editors. Vanishing bile duct syndrome. Lancaster: Kluwcr: 1997.-P.107-16.
128. Meyrick BO. Ryan US. Brigham KL. Direct effects of E. coli endotoxin on structure and permeability of pulmonary endothelial monolayers and the endothelial layer of intimal ex-plants // Am. J. Pathol.- 1986.-V.122.-P.140-51.
129. Michie H., Manogue K., Spriggs D. et al. Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration // N. Engl. J. Med.- 1988.-V.318.-P.1481-1486.
130. Mombelli G, Monotti R, Haeberli A. et al. Relationship between fibrinopeptide A and fibrinogen/fibrin fragment E in thromboembolism, DIC, and various non-thromboembolic diseases // Thromb. Haemost.- 1987.-V.58.-P.758-63.
131. Nikaido H. Outer membrane / In: Neidhardt F.C., Cur-tiss IR, Ingraham J.L. et al. Escherichia coli und Salmonellatyphimurium, Cellular and Molecular Biology. 2d ed. Washington, DC: American Society for Microbiology.-1996.—P.29-47.
132. Nikaido H. Permeability of the lipid domains of bacterial membranes / In: Aloia R.C., Curtain C.C., Gordon L.M. eds. Membrane Transport and Information Storage. Advances in Membrane Fluidity. New York: Alan Riss. —1990. —4 —P. 165190.
133. Nikaido H., Vaara M. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability // Microbiol. Rev. —1985. —V. 49. -P.1-32.
134. Nolan J. P. The role of intestinal endotoxins in gastrointestinal and liver disease // Bacterial endotoxins: pathophysiological effects, clinical significance, pharmacological control. N.Y., 1988.-P.147-159.
135. Nolan J. P. Intestinal endotoxins as mediators of hepatic injury an idea whose time has come again // Hepatology." 1989.-V.10.-P.887-891.
136. Nolan J. P. The role of endotoxin in liver injury // Gastroenterology.- 1975.-V.69.-P.134 6-5 6.
137. Oberhammer F, Bursch W, Tiefenbacher R. el al. Apop-tosis is induced by transforming growth factor-beta 1 within 5 hours in regressing liver without significant fragmentation of the DNA // Hepatology.- 19 93.-V.18.-P.1238-6.
138. Pateron D., Tazi K.A., Sogni P. et. al. Role of aortic nitric oxide synthetase 3 in the systemic vasodilatation of portal hypertension // Gastroenterology. — 2000. — V.119.-P.196-200.
139. Peter ME, Kischkel FC, Hellbardt S. et al. CD95(APO-1/Fas)-associating signalling proteins // Cell Death Diff.-1996.-V.3.-P.61-70.
140. Petrark RA, Balk RA, Bone RC. Prostaglandins, cyclo-oxygenase inhibitors, and thromboxane synthetase inhibitorsin the pathogenesis of multiple organ systems failure // Crit. Care Clin.- 1989.-V.5.-P.303-14.
141. Quiglcy E., Marsh M. Shatter J. et al. Hepatobiliary complications of total parenteral nutrition // Gastroenterology.- 1993.-V.87.-P.286-301.
142. Qureshi N., Kaltashov I., Walker K. et al. Structure of the monophosphoryl lipid A moiety obtained from the lipopolysaccharide of Chlamidia trachomatis // J. Biol.Chem. -1997. -V. 272. -P. 10594-10600.
143. Qureshi N., Takayama K., Meyer K. et al. Chemical reduction of 3-oxo and unsaturated groups in fatty acids of Rhodopseudomonas sphaeroides // J. Biol. Chem. —1991. —V. 266. -P. 6532-6538.
144. Radzievska-Lebrecht J., Shashkov A. Structure and epitope characteristic of O-specific polysaccharide of Proteus mirabilis 028 containing amides of D-galacturonic acid with L-serine and L-lysine // Eur.J.Biochem. —1995.—V.230.— P.705-712.
145. Rangel-Frauslo MS., Piltcl D., Costigan M. et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) // J. Am. Med Assoc.- 1995.-V.273.-P.117-23.
146. Ratnoff O.D. Disordered hemostasis in hepatic disease. In: Schiff L, Schiff R, editors. Disease of the liver. New York: Lippincott; 1987.-P.187-207.
147. Ringoir S.M., van Landschoot N., de Smet R. Inhibition of phago-sytosis by a middle molecular fraction from ul-trafiltrate // Clin. Nephrol.- 1980.- V. 13.- P.109-112.
148. Rubin D.B. Endotoxin induced redox signal: flux of GSH to GSNO // J. Endotoxin Res.- 2000. V. 6.- P.132-133.
149. Scribner B.H., Babb A.L. Retrospective support of the middle molecules hypothesis // 7th International Congress Nephrology. Basel. 1978.- P.663-667.
150. Semeraro N, Biondi A, Lorenzet R. et al. Direct induction of tissue factor synthesis by endotoxin in human macrophages from diverse anatomical sites // Immunology.-1983.-V.5.-P.529-35.
151. Shinagawa T, Yoshioka K, Kakumu S et al. Apoptosis in cultured rat hepatocytes: the effect of tumour necrosis factor alpha and interferon gamma // J. Pathol.- 1991.-V.165.-P.247-53.
152. Shindo K. Machida M. Miyakawa K. et al. A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, small intestinal bacterial overgrowth, and fat malabsorplion // Am. J. Gastroenterol.-1993.-V.88.-P.2084-2091
153. Spitzer JA, Mayer AMS. Hepatic neutrophil influx: ei-cosanoid and superoxide formation in endotoxemia // J. Surg. Res.- 1993.-V.55.-P.60-67.
154. Sprengers E., Kluft C. Plasminogen activator inhibitors // Blood.- 1987.-V.69.-P.381-7.
155. Strickland D., Kessler C. Biochemical and functional properties of protein С and protein S // Clin. Chim. Acta.-1987.-V.170.-P.1-23.
156. Sturk A. Joop K. ten Cate J.W. et al. Optimatization of a chromogenic assay for endotoxin in blood // Prog. Clin. Biol. Res.- 1985.-V.189.-P.117-37.
157. Suzuki S, Nakamura S, Serizawa A. et al. Role of Kupffer cells and the spleen in modulation of endotoxin- induced liver injury after partial hepatectomy // Hepatology.-1996.-V.24.-P.219-25
158. Tarao K., So K., Moroi T. et al. Detection of endotoxin in plasma and ascitic fluid of patients with cirrhosis: its clinical significance // Gastroenterology.- 1977.-V.73.-P.539-42.
159. Tracey К., Beutler В., Lowry S. et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin // Science.- 1986.-V.234.-P.470-474.
160. Urbanic-Sypniewska Т., Seydel U., Greek M. Chemical studies on the lipopolysaccharide of Rhizobium meliloti 10406 and its lipid A region // Arch.Microbiol. —1989. —V. 152. — P.527-532.
161. Vaara M. Antibiotic-supersusceptible mutants of Escherichia coli and Salmonella typhimurium // Antim-icrob.Agents Chemother.-19 93.-V.37.-P.22 55-22 60.
162. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Hyperfibrinoly-sis increases the risk of gastrointestinal hemorrhage in patients with advanced cirrhosis // Hepatology.- 1992.-V.15.-P.672-6.
163. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Ongoing prothrombotic state in the portal circulation of cirrhotic patients // Thomb. Haemost.- 1997.-V.77.-P.44-47 .
164. Violi F, Ferro D, Basili S. et al. Hyperfibrinolysis resulting from clotting activation in patients with different degrees of cirrhosis // Hepatology.- 1993.-V.17.-P.78-83.
165. Wegner C.D., Gundel R.H., Reilly P. et al. Intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma // Science. 1990. - V.247. - P.456-459.
166. Wendel A. Biochemical pharmacology of inflammatory liver injury in mice // Meth. Enzymol.- 1990.-V.186.-P.67 580.
167. Westphal 0. Bacterial endotoxins // Int. Arch. Appl. Immunol.- 1975.- V. 49.- P.1-49.
168. Westphal O., Luderitz 0., Bister F. Uber die extar-tion von bacterien mit phenol // Z. Naturforsch.—1952. — Teil B7.- P.148-155.
169. Whiting J., Green R., Rosenbluth A. et al. Tumor necrosis factor-alfa decreases hepatocyte bile salt uptake and mediates endotoxin- induced cholestasis // Am. J. Physiol.-1995.- V.22.-P.1273-1278
170. Wiese A., Brandenburg K., Ulmer A. et al. The dual role of lipopolysaccharide as effector and target molecules // J.Biol.Chem. -1999. -V.380. -P.767-784.
171. Yakovlev M. Bulletin of CDS // Moscow-Paris.-2000 . -V.2-P.12-14
172. Yakovlev M. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxemia, endotoxin aggression and endotoxin insufficiency // Endotoxin research.-2000,-V.6.- P.120-127
173. Zimmerman H., Fang M., Ulili R. et al. Jaundice due to bacterial infection// Gastroenteology.- 1979.-V.77.-P.362