Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Клинико-диагностические критерии и причины развития рефрактерных форм эндокринной офтальмопатии



На правах рукописи

Сирмайс Оксана Сергеевна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ РЕФРАКТЕРНЫХ ФОРМ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ

14.01.07 - глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

21 НОЯ 2013 005538715

Москва-2013

005538715

Работа выполнена на кафедре глазных болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (ректор - Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор О.О. Янушевич) и в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (директор -Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.В. Нероев)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Саакян Светлана Ваговна

Официальные оппоненты:

Филатова Ирина Анатольевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдел травматологии, реконструктивной, пластической хирургии и глазного протезирования ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России

Липатов Дмитрий Валентинович - доктор медицинских наук, заведующий отделением «Диабетическая ретинопатия и офтальмохирургия» ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «10 » декабря 2013 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01. при ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, Москва, Садовая-Черногрязская, д. 14/19).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, Москва, Садовая-Черногрязская, д. 14/19).

Автореферат разослан «08» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Киселёва Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По своей распространенности заболевания щитовидной железы (ЩЖ) в настоящее время занимают первое место в структуре эндокринной патологии, превосходя по частоте сахарный диабет. На их долю приходится большая часть обращений к эндокринологу. В Российской Федерации более 50 млн. человек страдают различными формами заболеваний ЩЖ (Фадеев В.В., 2004; Шилин Д.Е., 2006). Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является самым частым экстратиреоидным проявлением патологии ЩЖ и встречается примерно у 2% населения земного шара (Bartley G.B., 2007), что составляет 60-70% больных, страдающих ДТЗ (Weetman А.Р., 1992; D.Char, 1997). ЭОП может возникнуть в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится в основном на трудоспособный возраст (Bartley G.B., 1994; Daumerie С., 2007; Dickison A.J., 2007).

У большинства больных ЭОП имеет прогрессирующее течение и при отсутствии адекватного лечения может привести их к инвалидизации в результате стойкого нарушения функций органа зрения - снижение зрения вследствие развития оптической нейропатии (ОН) вплоть до атрофии зрительного нерва, стойкая диплопия, поражение роговицы вплоть до разрушения последней (Бровкина А.Ф., 2008). Поскольку зрительные функции затрагивают разные аспекты жизнедеятельности больных, ЭОП значительно ухудшает качество жизни пациента.

Несмотря на то, что современное лечение ЭОП основано на мультидисци-плинарном подходе к обследованию и лечению, в нашей стране отсутствует практика совместного определения единой тактики лечения больного (Бровкина А.Ф, Павлова Т.Л., 2004; EUGOGO BOOK, 2009). После достижения лабораторного эутиреоза и полного обследования, офтальмолог выбирает схему лечения, которая включает глюкокортикоидную или лучевую терапию, эфферентные методы лечения, а также хирургические вмешательства или их комбинации. Глю-кокортикоиды (ГК) являются препаратами выбора в лечении ЭОП в активной стадии и при проявлениях ОН. (D. Char, 1997; Bartalena L.et al., 2000; EUGOGO BOOK, 2009 г.). Эффективность ГК при лечении ЭОП определяется их мощным противовоспалительным, противоотечным и иммуносупрессивным действием, включая их действие на Т- и В-лимфоциты (Бровкина А.Ф., 2004; Шимановский Н.Л., 2005; Bartalena L.et al., 2000; DeRijk R.H., 2002; Schaaf M., 2003).

В нашей стране в 90-х годах прошлого века проводили исследования иммунологических сдвигов на уровне субпопуляций лимфоцитов у больных ЭОП.

з

Проведенные исследования показали, что в реализации иммунорегуляторной функции существенную роль играют не столько абсолютные значения уровней Т-хелперов и Т-супрессоров, сколько их соотношение (Юровская H.H. и соавт., 1989). Исследование особенностей местного иммунитета не проводили.

Несмотря на высокую эффективность ГК, приблизительно 10 - 20% больных ЭОП рефрактерны к лечению (Char D., 1997; Bartalena L., 2000; Пантелеева

0.Г. с соавт., 2006; Salvi М., 2007). В современной научной литературе имеются единичные упоминания об этой форме ЭОП. До сих пор остается малоизученным вопрос о частоте, причинах развития рефрактерности к ГКТ у больных ЭОП, особенностях клинической картины и факторах риска развития рефрактерности к ГК.

Целью настоящего исследования является изучение частоты, причин развития и клинико-диагностических критериев рефрактерных форм ЭОП. Для реализации указанной цели сформированы следующие задачи:

1. Изучить частоту развития рефрактерных форм ЭОП на основе ретроспективного и проспективного исследования и выявить причины развития рефрактерности при ЭОП.

2. Определить клинико-инструментальные и лабораторные критерии вторичной рефрактерной формы ЭОП.

3. Исследовать особенности местного иммунитета (на основе мультиплексного анализа цитокинов в слезной жидкости) и системные сдвиги в (суб)популяциях лимфоцитов больных вторичной рефрактерной ЭОП.

4. Выявить факторы риска развития рефрактерности к ГК.

5. Оценить качество жизни больных ЭОП на основе опросника GO-QOL.

Научная новизна.

Определена частота развития рефрактерной формы ЭОП и впервые выделены две формы рефрактерности: первичная (истинная) и вторичная (ятроген-ная). Выявлены факторы риска и причины развития вторичной рефрактерной формы ЭОП.

Изучены особенности клинической картины больных рефрактерной ЭОП. Впервые установлены доклинические признаки оптической нейропатии при ЭОП с помощью спектральной OKT. Показана информативность методов цветового допплеровского картирования и ОКТ ДЗН и макулярной области в оценке тяжести течения вторичных рефрактерных форм ЭОП.

Впервые изучены особенности местного цитокинового статуса и описаны сдвиги (суб)популяционного состава лимфоцитов крови у больных рефрактерной ЭОП.

Проведено исследование качества жизни больных рефрактерной ЭОП. Показано, что выше качество жизни больных, получавших внутривенное введение ГК по сравнению с пероральным или локальным введением.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали отсутствие междисциплинарного подхода в выборе тактики лечения больных ЭОП. Показана необходимость обязательного клинико-инструменталыюго обследования офтальмологом всех больных ЭОП для определения активности, тяжести ЭОП и правильного выбора метода лечения.

Отмечено более тяжелое течение рефрактерных форм ЭОП на основе данных клинико-инструментального обследования и выявлены факторы высокого риска развития рефрактерности к ГК.

Лечение ЭОП, включающее длительный пероральный прием ГК как монотерапию или в комбинации с другими способами введения ГК, приводит к наиболее выраженным глазодвигательным нарушениям. Доказано, что ошибочный выбор метода лечения ГК является причиной формирования вторичных рефрактерных форм ЭОП и ухудшает качество жизни больных ЭОП.

Бессистемное применение глюкокортикоидных препаратов приводит не только к развитию осложнений, но и к нарушению местного (дефицит цитокинов в слезе) и системного иммунитета (повышение иммунорегуляторного индекса), что ухудшает состояние больного и определяет необходимость изменения подходов к лечению.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Неадекватное, бессистемное лечение эндокринной офтальмопатии приводит к развитию рефрактерных форм заболевания, системным и локальным осложнениям и ухудшает качество жизни больных ЭОП.

2. Комплекс клинико-инструментальных методов исследования позволил выявить особенности рефрактерных форм ЭОП.

3. Локальный иммунодефицит, повышение иммунорегуляторного индекса (С04+/СИ8+) и высокий титр антител к рецептору ТТГ являются факторами высокого риска развития рефрактерных форм ЭОП.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены на: XII Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (январь, 2011); XIII Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (январь, 2012); VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (май, 2012); Euroretina 2012, Milan (июнь, 2012); V Российском общенациональном офтальмологическом форуме (октябрь, 2012); XIV Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (январь, 2013), XXXV итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (отмечено дипломом; март, 2013), I Междисциплинарном конгресс по заболеваниям органов головы и шеи (май, 2013); 37th Annual Meeting of the European Thyroid Association, Leiden (сентябрь, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение в практику

Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России и в работу отделений эндокринологии и офтальмологии ГКБ № 67 им. Л.А.Ворохобова ДЗ г. Москвы. Материалы диссертации включены в программы лекций и семинаров на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклов последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» и на кафедре глазных болезней ФПДО ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 186 источников (37 отечественных и 149 зарубежных). Работа иллюстрирована 48 таблицами, 41 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа основана на результатах собственного исследования и анализа архивного материала больных ЭОП, находившихся на лечении с 2005 по 2012 год в отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ МНИИ ГБ им. Гельмгольца (руководитель отдела - профессор, д.м.н. Саакян C.B.)

В исследование включено проспективное наблюдение 70 пациентов (140 орбит) с диагнозом ЭОП, из них у 40 человек (80 орбит) диагностирована рефрактерная форма ЭОП и 30 больных с первично выявленной ЭОП (группа контроля) соответствующего пола и возраста в неактивной и активной стадии ЭОП, не получавших ранее какое-либо лечение ГКП. Ретроспективный анализ 455 архивных историй болезней позволили расценить состояние 45 пациентов (90 орбит) как рефрактерная форма ЭОП. Диагноз рефрактерной формы ЭОП устанавливали в случае, если больной не отметил улучшения или произошло ухудшение состояния глаз и орбит после проведенной глюкокортикоидной терапии.

Рефрактерная форма ЭОП установлена у 30 мужчин и 55 женщин (М:Ж=1:1,8). Возраст больных от 25 лет до 70 лет (средний возраст 49,3±11,5 лет). Всех больных осматривал эндокринолог, включая пальпацию ЩЖ, УЗИ ЩЖ и исследование свободных Т4, Т3, ТТГ, антител к рецептору I'l l (AT к рТТГ).

У больных проспективной группы проводили сбор анамнеза и стандартное офтальмологическое обследование, включавшее определение остроты зрения, биомикроскопию переднего отрезка глаза (при наличии патологии роговицы - с применением витальных красителей), тонометрию (при поражении роговицы внутриглазное давление определяли пальпаторно), офтальмоскопию. При обследовании орбитального статуса обращали внимание на состояние периорбитальных тканей, переднего отрезка глаза, положение каждого глаза и объем его движений в орбите по методу Гиршберга, степень выстояния глаз (экзофтальмометрия), определяли ширину глазной щели, ретракцию, репозицию глаза, степень несмыкания глазной щели, симптом Грефе, Мебиуса.

Тяжесть течения ЭОП определяли по классификации Американской Тиреоидной ассоциации «NOSPECS» (1997). Оценку активности ЭОП определяли по шкале клинической активности - Clinical Activity Score (CAS) (Mourits M. P., 1989, 1997). ЭОП считали активной при наличии 3-х и более баллов, каждая орбита оценивалась отдельно. Форму и степень компенсации ЭОП определяли по классификации Бровкиной А.Ф. (1983, 2004).

Инструментальное обследование включало компьютерную периметрию (КП) и компьютерную томографию (KT) орбит по стандартной методике, с пошаговым срезом не более 2 мм. Определяли плотность ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц (в единицах Хаунсфилда, HU), размер поперечника каждой экстраокулярной мышцы (в мм).

Для оценки кровотока в сосудах глаза и орбиты применяли цветовое доппле-ровское картирование (ЦЦК), энергетическое картирование (ЭК) и импульсную допплерографию. Исследование проводили на многоцелевой диагностической системе «Voluson® 730 PRO» («Kretztechnik's — GE Medical System», Austria) с использованием линейного датчика частотой от 10 до 16 МГц. (Отдел ультразвуковых методов исследования, руководитель — профессор, д.м.н. Киселева Т.Н.). Исследовали показатели гемодинамики в глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), задних кротких цилиарных артериях (ЗКЦА) и в верхней глазной вене (ВГВ) у больных ЭОП.

Для определения морфометрических параметров ЗН и сетчатки использован спектральный оптический когерентный томограф (СОКТ) «SOCT, Copernicus, 4.2» (Польша). Оценивали количественные и качественные изменения диска зрительного нерва (ДЗН) и макулярной зоны (исследование проводила к.м.н. Мякошина Е.Б. в отделе офтальмоонкологии и радиологии, руководитель — профессор, д.м.н. Саакян C.B.).

У пациентов проспективной группы изучали состояние системного и местного иммунитета (в плазме крови и слезной жидкости) (отдел иммунологии, вирусологии и микробиологии, руководитель - профессор, д.б.н. Слепова О.С., исследование проводила Куликова И.Г.). В исследуемых пробах слезной жидкости, методом мультиплексного анализа, проводили исследование уровня цито-кинов: IL-4, IL-6, IL-10, IL-lß, IL-2, IL-8, VEGF-A, TGF-ß, TNF-a, IFN-y, IFN-a, IL-12p70, IL-17A, IL-5, IL-18. При изучении клеточного звена иммунитета в сыворотке крови применяли метод проточной цитометрии. Определяли абсолютное и процентное содержание субпопуляций лимфоцитов (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры (NK-клетки), а также субпопуляции CD-8+ и CD-4+ Т-лимфоциты) в лизированной цельной крови проводили с помощью специального 6-цветного реагента BD Multitest 6-Color TBNK.

Для определения качества жизни каждый больной заполнял анкету - специальный опросник общего характера GO-QOL (Wiersinga W.M. et ai, 2004).

Данные опросника отражены в баллах по двум подшкалам - оценка зрительных

8

функций (1) и оценка внешнего вида (2). При расчете исходили из того, что значительные ограничения, связанные с изменениями зрительных функций или с изменением внешности соответствуют 1, незначительные — 2, отсутствие ограничения — 3. Окончательный балл в каждой из подшкал, рассчитанный по формуле, может варьировать от 0 до 100, при этом, чем он больше, тем лучше состояние пациента.

Для обработки все данные преобразованы в электронные таблицы в формате Excel и SPSS. Статистический анализ проводили в пакетах программ Microsoft Office 2007, SPSS 16.0 для Windows, Biostat. Рассчитывали средние значения, стандартные (средние квадратичные) отклонения, максимальные и минимальные значения. Для исследования зависимостей рассчитывали коэффициент линейной корреляции Пирсона и его значимость, критерий Стъюдента. Графические изображения построены в программах Excel и Statistica 5.1 for Windows (StatSoft Inc., USA)

Результаты собственных исследований.

Анализ причин и частота развития рефрактерных форм ЭОП. Проведен ретроспективный анализ 455 историй болезни (архивный материал за 2005 -2009 гг.) и проспективный анализ 70 историй болезни (2010-2012 гг.) пациентов с диагнозом ЭОП, проходивших стационарное лечение в отделении офтальмоон-кологии и радиологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца в период с 2005 по 2012 гг., и выделено 85 случаев (16,2 %) больных с рефрактерной формой ЭОП.

Подавляющее большинство больных составили женщины (55 человек, 60,0%) в возрасте от 25 до 79 лет (в среднем 49,3±11,5 лет). Все 85 пациентов имели активную стадию ЭОП. Из анамнеза известно, что у 64 больных (75,3%) лечение начато на фоне декомпенсации функций ЩЖ, у 14 больных (16,5%) — на фоне лабораторного гипотиреоза, а у 7 больных (8,2%) - к моменту начала лечения уровень гормонов вообще не исследован (рисунок 1).

Анализ анамнеза 525 больных ЭОП позволил выделить 2 типа рефрактерное™ к ГК: первично-рефрактерная форма — на фоне лечения ГКП терапевтический эффект не отмечен или выявлено ухудшение состояния глаз — 23 человека (4,4%) и вторичная (или ятрогенная) рефрактерная форма ЭОП - больные с непродолжительным незначительным положительным эффектом после многократного бессистемного лечения ГКП неадекватными дозами в том числе, и на фоне декомпенсации функций ЩЖ — 62 человека (11,8%). Отмечено, что первично

лечение ЭОП назначали офтальмологи 52 больным (61,2%), эндокринологи - 33

9

больным (38,8%), из которых 16 больным (18,8%) без осмотра офтальмологом, что не позволило объективно оценить тяжесть состояния глаз и орбит.

□ Лабораторный эутиреоз

□ Декомпенсация функции ЩЖ

□ Функция ЩЖ не

известна

Рисунок 1. Состояние функции ЩЖ у больных рефрактерной формой к моменту первого лечения ЭОП.

У 36 больных (42,4%) после проведенного по месту жительства лечения ГК отмечены следующие осложнения: остеопороз (вплоть до остеонекроза) - 9 больных (10,6%), поражение роговицы (от инфильтрата до язвы) - 12 глаз (7,1%), вторичная гипертензия - 7 глаз (4,1%), нарушение толерантности к глюкозе - 4 больных (4,7%), синдром Кушинга - 2 больных (2,4%), осложненная катаракта -3 глаза (3,5%).

Подавляющее большинство больных рефрактерной формой ЭОП являлись курильщиками (92,1%) и заболевание протекало наиболее тяжело у злостных курильщиков.

Клинико-инструментальная характеристика больных рефрактерной формой ЭОП Среди всех первично обследованных больных рефрактерная форма ЭОП выявлена у 85 человек (170 глаз). У всех больных рефрактерной формой ЭОП диагностирован лабораторный эутиреоз. Однако длительность достижения эутиреоза колебалась от 3 до 60 мес. (в среднем - 16,9±3,21 месяцев). Уровень AT к рТТГ у больных исследуемой группы значительно превышал норму и в среднем составил 19,2±4,16 Ед/л.

Все больные согласно шкале клинической активности CAS, имели активную стадию ЭОП: средний балл CAS составил 6,3±1,3 (от 3 до 9 баллов). По классификации NOSPECS преимущественно ЭОП протекала в средней степени тяжести (класс 2с; ЗЬ или Зс; 4Ь или 4с; все степени класса 5) и очень тяжелой степени (класс 6 a, b и с). По классификации Бровкиной А.Ф. у всех больных -отечный экзофтальм, в стадии субкомпенсации - 34 человека, в стадии декомпенсации - 51 человек

Особенности клинической картины больных ЭОП

Клинические симптомы Рефрактерная форма ЭОП Контрольная группа

активная ЭОП неактивная ЭОП

Всего глаз (п) 170 30 30

Отеки периорбиталь-ных тканей пастозность 9 (5,3%) 3 (10,0%) 12 (40,0%)

умеренные 49 (28,8%) 17 (56,7%) 8 (26,7%)

выраженные 112 (65,8%)* 10 (33,3%) 4(13,3%)

Репозиция свободная 8 (4,7%) 5 (16,7%) 21 (70,0%)

затруднена 114 (67,0%)' 21 (70,0%) 9 (30,0%)*

отсутствует 48 (28,2%) 4(13,3%) -

Экзофтальм, мм 13-30,5 17-28 14-23,5

23,8±3,72* 20,6±3,90 18,7±3,20*

Ширина глазной щели, мм 6- 18 7-17 6-14

12,0±2,60 12,0±2,40 10,4±2,00

Смыкание глазной щели полное 75 (44,0%) 26 (86,7%) 25 (83,3%)

неполное 95 (55,9%)" 4(13,3%) 5 (16,7%)

Ретракция век (симптом Кохера) 74 (43,5%) 9 (30,0%) 15 (50,0%)

Симптом Грефе положительный 98 (57,6%) 17 (56,7%) 11 (36,7%)

отрицательный 63 (37,0%) 13 (43,3%) 19 (63,3%)

Симптом Мебиуса 166 (97,6%)* 22173,3%) 26 (86,7%)

Хемоз конъюнктивы «белый» 35 (20,6%) 9 (30,0%) 6 (20,0%)

«розовый» 18 (10,6%) 2 (6,7%) -

«красный» 44 (25,9%) - -

Отек слезного мясца 34 (20,0%) 4(13,3%) -

Симптом «креста» 24 (24,0%)* 2 (6,7%) 2 (6,7%)

Острота зрения 0,01-0,1 35 (20,6%)* 1 (3,3%) -

0,2-0,8 50 (29,4%) 11 (36,6%) 3(10,0%)

0,9-1,0 85 (50,0%)* 18 (60%) 27 (90,0%)

Особенности офтальмоско-пиической картины норма 23 (13,5%) 5(16,7%) 24 (80,0%)*

расширение ретинальных вен 31 (18,2%) 23 (76,7%)* 4 (13,3%)

стушеванность границ ДЗН 77 (45,3%)* 15 (50,0%) 2 (6,7%)*

отек ДЗН 27 (15,9%) - -

атрофия ДЗН 6 (3,5%) - -

не офтальмоско-пируется 6 (3,5%) - -

* - р<0,05

При клиническом осмотре у больных рефрактерной формой ЭОП отмечены симптомы, представленные в таблице 1. Обращает на себя внимание, что в 1/3 наблюдений отмечено ограничение подвижности в 3 направлениях на 5° и более - 58 орбит (34,1%), ограничение подвижности в 4 направлениях на 5° и более - 41 орбита (24,1%). Угол девиации достигал до 45° и более в горизонтальном и/или вертикальном направлении в 52 орбитах (26 человек, 30,6%). Все больные, имевшие ограничение подвижности глаз в 2 направлениях и более (77 больных, 154 орбиты, 90,6%), а так же больные с вторичным альтернирующим косоглазием до 45° и более в горизонтальном и/или вертикальном направлениях (26 человек, 52 орбиты, 30,6%), раннее получали преднизолон per os с 60 мг в сутки длительно (от 2 мес. до 12 мес.) как монотерапию или в комбинации с другими способами введения ГК.

Острота зрения колебалась от 0,01 до 1,0. В половине наблюдений (85 глаз, 50,0%) сохранялись высокие зрительные функции, при этом при проведении КП только в 8 глазах (4,7%) не обнаружено изменений полей зрения. В большинстве случаев (154 глаза, 90,6%) отмечены снижения световой чувствительности, появление относительных и абсолютных скотом в центральной, парацентральной зонах и на периферии, а также сливные поля скотом, что свидетельствует о наличии оптической нейропатии. В 4,7% (8 глаз) проведение КП не удалось из-за поражения роговицы.

КТ-исследование орбит по протоколу проведено 40 больным (80 орбит) проспективной группы. В 75,0% случаев (60 орбит) рефрактерной ЭОП наблюдали смешанный вариант течения заболевания, реже - липогенный (8 орбит, 10,0%). Медиана плотности орбитальной клетчатки составила -81,5±14,48 HU, что соответствует ее отеку и на 21,1% превышает норму (р<0,05). В 72 орбитах (90,0%) отмечено значительное увеличение размера (в 2,5 раза) всех ЭОМ (р<0,01, рисунок 2), так медиана поперечника верхней прямой мышцы составила 11,45±2,06 мм, внутренней прямой мышцы - 9,1±2,49 мм, наружной прямой мышцы - 5,2±1,82 мм, нижней прямой мышцы - 13,0±2,61 мм, а плотность глазодвигательных мышц (72 орбиты, 90,0%) соответствует их отеку (р<0,05). Выявлено значимое (р=0,05) усиление отека орбитальной клетчатки у больных с анамнезом более года (медиана - -84,7± 12,22 HU) и высокая корреляционная связь между увеличением плотности клетчатки и длительностью анамнеза

(1=0,7).

Варианты течения ЭОП (по данным КТ-исследования)

Рефрактерная ЭОП Группа контроля

Активная ЭОП Неактивная ЭОП

Смешанный вариант течения 60 орбит (75,0%) 24 орбиты (80,0%) 20 орбит (66,7%)

Липогенный вариант течения 8 орбит (5,0%) 4 орбиты (13,3%) 4 орбит (13,3%)

Миогенный вариант течения 12 орбит (7,5%) 2 орбиты (6,7%) 6 орбит (20,0%)

Синдром вершины орбиты 36 орбит (45,0%) 11 орбит (36,7%) 0 орбит

разными формами ЭОП.

У больных рефрактерной формой ЭОП выявлено снижение конечной диа-столической скорости кровотока во всех сосудах орбиты (р<0,05) и увеличение периферического сопротивления по сравнению с нормой. Отмечено снижение конечной диастолической скорости кровотока в 1,2 раза в ГА, в 4,2 раза в ЦАС,

более чем в 3,5 раза в медиальных и латеральных ЗКЦА (таблица 3), а также резкое снижение максимальной скорости в ВГВ в 1,5 раза (в среднем 6,85±0,64 см/с). Отсутствие диастолического компонента спектра допплеровского сдвига частот кровотока (Ус1=0) выявлено в 23 случаях (76,7%).

Таблица 3

Показатели кровотока в сосудах орбиты у больных с различными формами ЭОП

Показатели кровотока Норма Рефрактерная ЭОП Контрольная группа

Активная ЭОП Неактивная ЭОП

ГА Vps, см/с 36,3±5,3 30,93±1,22* ** 37,79±2,69* 34,5±2,35"

Ved, см/с 9,1±2,9 7,57±0,44* 9,5±0,7* 8,63±1,1

R1 0,76±0,02 0,86±0,01 0,82±0,02 0,84±0,02

ЦАС Vps, см/с 13,1±3,2 9,7±0,39" 9,07±0,63 Ю,55±0,66"

Ved, см/с 3,8±1,6 0,89±0,23 0,87±0,3 1,18±0,42

RI 0,71±0,03 0,92±0,02 0,91±0,03 0,92±0,03

ЦВС Vps, см/с 6,35±0,41 6,44±0,29 6,67±0,54 6,45±0,56

ЗКЦА, medialis Vps, см/с 12,7±2,9 8,45±0,39 8,52±0,59 7,43±0,47

Ved, см/с 4,8±1,9 1,36±0,25 1,22±0,39 1,07±0,36

RI 0,62±0,03 0,83±0,04 0,87±0,04 0,86±0,04

ЗКЦА, lateralis Vps, см/с 15,34±1,8 8,17±0,47 8,45±0,39 9,06±0,48

Ved, см/с 4,86±0,38 1,29±0,23 1,36±0,25 1,18±0,34

RI 0,62±0,06 0,87±0,02 0,89±0,04 0,86±0,03

ВГВ Vmax, см/с 10,1±1,14 6,85±0,64 6,78±0,64 7,62±0,9

Вортикоз-ные вены Vmax, см/с 5,87±0,11 5,85±0,31 4,95±0,4 4,49±0,25

* - р=0,03; ** - р=0,05; • - р=0,01

При проведении ОКТ заднего отрезка глаза больным рефрактерной ЭОП отмечено, что средняя толщина сетчатки в фовеа и в 4 квадрантах внутренней и наружной кольцевидных зон макулярной области увеличена, отмечена сглаженность контура фовеа, размытость слоя фоторецепторов, что свидетельствует об отеке макулы, в большей степени с носовой стороны. Впервые выявлены доклинические признаки оптической нейропатии на микронном уровне (получена приоритетная справка № 2013131145 от 08.07.2013г. на патент «Способ определения стадии оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии с помощью спектральной оптической когерентной томографии»). При рефрактерной форме увеличена площадь ДЗН и объем и площадь НРП (таблица 4) по сравнению с нормой.

Количественные параметры диска зрительного нерва _у больных рефрактерной формой ЭОП _

Количественные параметры ДЗН Норма Рефрактерная ЭОП

Площадь ДЗН, мм 2,45 2,59±0,18

Площадь экскавации, мм2 0-0,93 0,81±0,13

Площадь НРП, мм2 0,94-1,93 1,94±0,16

Соотношение площадей экскавации и ДЗН 0-0,45 0,32±0,05

Объем экскавации, мм1 0-0,24 0,1±0,01

Объем НРП, мм-* 0,13-0,53 0,73±0,13*

* - р=0,05

Рисунок 3. Содержание 1Ь-18 (А) и 1Ь-17А (Б) в слезной жидкости у больных рефрактерной формой и контролем ЭОП.

Мультиплексный анализ цитокинов в слезной жидкости больных рефрактерной формой ЭОП показал статистически достоверное снижение всех исследованных цитокинов в сравнении с нормой (р<0,05). Отмечен максимальный дефицит провоспалительных цитокинов 1Ь-17А и 1Ь-18 (медиана концентрации составила 403,3 пг/мл и 381,06 пг/мл соответственно, р<0,01, рисунок 3). При исследовании (суб)популяционного состава лимфоцитов крови отмечена тенденция к повышению абсолютного числа лимфоцитов (С045+) и популяции Т-клеток (СЭЗ+). Увеличенное процентное содержание Т-лимфоцитов (СЭЗ+) и Т-хелперов (С03+С04+С08-), что обусловило повышение иммунорегуляторного индекса (СБ4+С08+) (рисунок 4).

реф акт н/а CD19+ (В-лимф)

снижение ■ повышение

Рисунок 4. Анализ сдвигов (суб)популяционного состава в группах ЭОП : реф. -рефрактерная форма ЭОП, акт. - группа контроля (первично выявленная активная ЭОП), н/а - группа контроля (первично выявленная неактивная ЭОП).

Таким образом, факторами высокого риска развития рефрактерности к ГК являются высокий титр антител к рецептору ТТГ на фоне длительной дисфункции ЩЖ, дефицит местного цитокинового статуса и повышение иммунорегуля-торного индекса.

Развитие рефрактерности при ЭОП оказывает значительный негативный эффект на качество жизни пациентов. Средний балл субъективной оценки зрительных функций составил 49,2±5,39 балла, оценки внешнего вида - 39,7±5,06 балла. Показано, что чем выше активность ЭОП по шкале CAS, тем хуже качество жизни больных (г=-0,33). Выявлено, что при длительном анамнезе заболевания ниже балл оценки качества жизни (г=-0,33). Обращает на себя внимание, что больные, которым раннее проводили внутривенное введение ГК, субъективно оценивали качество своей жизни выше, чем те, у которых в анамнезе имелось указание на пероральный прием и/или ретробульбарное введение ГК (г=0,32).

При сравнении группы больных рефрактерной ЭОП с группой контроля отмечено, что обе группы (группа рефрактерной ЭОП и группа контроля - первично выявленная активная и неактивная ЭОП) однородны по возрасту и полу (р>0,05, таблица 5).

По шкале клинической активности (CAS) наибольшую активность наблюдали при рефрактерной ЭОП (6,3±1,31 балл, таблица 6). По классификации NOSPECS первично выявленная активная ЭОП преимущественно представлена формами средней степени тяжести (класс 2, степень с (2с); класс ЗЬ или Зс; класс 4Ь или с; класс 5, все степени). По классификации Бровкиной А.Ф. у всех боль-

16

ных отечный экзофтальм, в стадии субкомпенсации - 11 человек, в стадии декомпенсации - 4 человека. При первично выявленной неактивной ЭОП по классификации МОБРЕСБ заболевание протекало в легкой степени (класс 0-1, степень аЬ), по классификации Бровкиной А.Ф. у всех - отечный экзофтальм в стадии компенсации - 15 человек.

Таблица 5

Характеристика групп исследования__

Рефрактерная форма ЭОП Контроль

активная ЭОП неактивная ЭОП

Всего больных (п) 85 15 15

Всего орбит 170 30 30

Мужчины 30 5 3

Женщины 55 10 12

Возраст 26-79 лет 28-70 лет 20-71 лет

средний 49,3± 11,51 лет' 48,7±11,87 лет* 49,3±13,66 лет'

: - р>0,05

Таблица б

СА8 Рефрактерная форма ЭОП Контроль

активная ЭОП неактивная ЭОП

Баллы 3-9 4-7 0-2

Средний балл 6,3±1,31* 5,1±1,19* 1,1±0,50**

* - р=0,03; ♦ - р=0,05

Таблица 7

Рефрактерная форма ЭОП Контроль

активная ЭОП неактивная ЭОП

Уровень АТ к рТТГ 19,2 ±4,16' 14,0±3,30 1,4±0,21*

* - р=0,05

При рефрактерной ЭОП уровень АТ к рТТГ статистически значимо превышает их уровень при неактивной ЭОП (р=0,002). Отмечен максимальный уровень АТ к рТТГ при рефрактерной форме, который значимо не отличался от активной первично выявленной ЭОП (таблица 7). Таким образом, АТ к рТТГ отражают степень активности ЭОП. Следовательно, на фоне длительной дисфункции ЩЖ высокий уровень АТ к рТТГ может являться фактором высокого риска развития рефрактерной ЭОП.

Клиническая картина больных рефрактерной формой ЭОП характеризовалась более тяжелым течением по сравнению с группой контроля (таблица 1).

Результаты КП показали, что в обеих группах, независимо от степени активности, выявлены признаки ОН: при рефрактерной ЭОП - в 154 глазах (90,6%), в группе контроля - в активной стадии - в 27 глазах (90,0%), при неактивной - в 23 глазах (76,7%).

Глазодвигательные нарушения зафиксированы в обеих группах, но наиболее выраженные отмечены у больных рефрактерной ЭОП: ограничение подвижности в 3 направлениях и более направлениях обнаружены в 99 глазах (58,2%), а в 10 орбитах (5,9%) - полная офтальмоплегия. При рефрактерной ЭОП вторичное косоглазие выявлено в 52 орбитах (30,6%), в группе контроля ни одного случая вторичного косоглазия не отмечено.

КТ орбит позволила установить, что у больных ЭОП преобладал смешанный вариант течения (рефрактерная форма - 75,0%, группа контроля - 73,3%, таблица 2). Степень отека ретробульбарной клетчатки и, соответственно, медиана плотности орбитальной клетчатки статистически значимо не различались в группах (р=0,7). Тем не менее отмечено значительное снижение плотности орбитальной клетчатки при рефрактерной ЭОП с анамнезом более года (медиана составила -92,8± 12,45 Ни, р=0,05) и установлена сильная прямая корреляционная связь между увеличением плотности клетчатки и длительностью анамнеза ЭОП (г=0,7). В обеих группах фиксировали увеличение поперечника верхней, внутренней и нижней мышц. В группе рефрактерной ЭОП размеры внутренней и нижней мышц значительно превышали размеры аналогичных мышц контрольной группы (р<0,05) (рисунок 2).

Одним из характерных КТ-признаков вероятности развития ОН является синдром вершины орбиты. В нашем исследовании синдром вершины орбиты выявлен при рефрактерной форме ЭОП в 45,0% орбит, а в группе контроля только при первично выявленной активной ЭОП (36,7% орбит, таблица 2).

Конечная систолическая скорость кровотока в ЦАС при рефрактерной ЭОП на 26% ниже нормы, но значимо не отличалась от группы контроля (р>0,05). Диастолическая скорость кровотока в ЦАС снижена на 23% по сравнению с таковыми показателями при активной (р>0,05), неактивной ЭОП (р<0,05) и нормой (р=0,03). В 9 глазах рефрактерной ЭОП отмечены выраженные признаки ишемии из-за отсутствия диастолического компонента допплеровского спектра кровотока в ЦАС. Индекс резистентности при рефрактерной ЭОП превышал

18

норму в 1,3 раза, но статистически значимо не отличался от группы контроля (р>0,05). Аналогичные изменения зафиксированы в скорости кровотока ЗКЦА. Максимальная скорость кровотока в ВГВ снижена во всех группах по сравнению с нормой, но не отличалась между группами (р>0,05, таблица 3). Отмечено отсутствие различий скорости в ЦВС и вортикозных венах по сравнению с нормой и между группами (р>0,05, таблица 3). Таким образом, в группе рефрактерной ЭОП имеет место нарушение преимущественно артериального кровотока в орбите, соответствующее клинике длительной гипоперфузии глаза.

При проведении ОКТ ДЗН и макулы отмечено, что у больных обеих групп величина СНВС отдельно в каждом квадранте и средние значения находились в пределах нормы в и не отличались между собой (р>0,05). Средняя толщина сетчатки в фовеа и в макулярной области в группах увеличена и превышала нормальные значения, но различий между группами не отмечено (р>0,05). При анализе количественных параметров ДЗН выявлено, что при рефрактерной форме ЭОП площадь ДЗН и площадь и объем НРП наибольшие и статистически значимо превышают аналогичные показатели в группе контроля (р=0,05).

Мультиплексный анализ цитокинов в слезной жидкости в группе больных рефрактерной ЭОП показал статистически значимое снижение цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-2,1Ь-10,1РЫ-у, ТЫБ-а, ШР-Р, УЕСЯ в сравнении с группой контроля (р<0,05, рисунок 5) и снижение цитокинов 1Ь-5,1Ь-12р70,1Ь-17А, 1Ь-18 и ШЫ-а в сравнении с неактивной ЭОП в группе контроля (р<0,05, рисунок 3).

Если при исследовании (суб)популяционного состава лимфоцитов крови у больных рефрактерной ЭОП отмечена тенденция к повышению абсолютного числа лимфоцитов (С045+), Т-хелперов (С03+С04+С08-) и популяции Т- клеток (СБЗ+), то при активной форме ЭОП, напротив, преобладали случаи снижения их содержания, а при неактивной форме эти сдвиги отсутствовали (рисунок 5). В отличие от группы контроля, при рефрактерной ЭОП выявлено повышение иммунорегуляторного индекса (СЭ4+/С08+) за счет увеличения относительного содержания Т-хелперов (С03+С04+С08-, р=0,04). Показано, что при возрастании активности и/или тяжести ЭОП пропорционально увеличивался иммуноре-гуляторный индекс (С04+/СЭ8+), достигая максимума при рефрактерной форме (рисунок 4).

Рисунок 5. Содержание 1Ь-1Р (А) и 1РЫ-у (Б) в слезной жидкости у больных рефрактерной формой и контролем ЭОП.

Среди больных ЭОП преобладали курильщики в обеих группах: при рефрактерной форме ЭОП - 92,1% больных, в группе контроля при активной форме ЭОП - 88,4% больных. Наиболее тяжело ЭОП протекала у больных, злоупотребляющих курением.

Известно, что при ЭОП происходит существенное ухудшение общего качества жизни. Впервые проведен анализ субъективной оценки качества жизни больных рефрактерной формой в сравнении с первично выявленной ЭОП. Наименьший балл оценки зрительных функций отмечен у больных рефрактерной ЭОП (в среднем 49,2±5,39 балла), что свидетельствует о заметном для пациентов снижении зрительных функций и стойкой диплопии, ухудшающей адаптацию человека в социуме. В субъективной оценке внешнего вида не отмечено статистически значимых различий между группами (средний балл при рефрактерной ЭОП 39,7±5,06, при активной первично выявленной - 39,8±6,45, при неактивной первично выявленной - 59,1±4,79, р=0,8). Следует отметить, что косметические дефекты, связанные с клиническим проявлением ЭОП, существенно меняют внешний вид и отражается на психологическом состоянии женщин, особенно молодых, и приводит к низкой оценке своего внешнего вида. Отмечено влияние на величину балла оценки зрительных функций наличие в анамнезе системного внутривенного приема ГК препаратов (г=-0,32). Таким образом, ЭОП оказывает негативный эффект на качество жизни пациентов, даже у больных неактивной ЭОП.

выводы

1. По данным ретроспективного и проспективного анализа заболеваемости по обращаемости, рефрактерная форма ЭОП встречается в 16,2% наблюдений. Из них вторичную (или ятрогенную) рефрактерность к ГКТ выявили в 11,8%, первичную (истинную) рефрактерность к ГКТ - в 4,4% случаев,

2. Причинами развития вторичной рефрактерной формы ЭОП являются: отсутствие согласованности между эндокринологами и офтальмологами (100%), неправильное использования алгоритма лечения (100%), отсутствие лабораторного контроля за функцией ЩЖ до начала лечения (83,5%), высокий уровень АТ к рТТГ на фоне длительной дисфункции ЩЖ (76,7%) и отсутствие единого стандарта лечения ЭОП (61,2%).

3. Клиническая картина рефрактерной формы ЭОП соответствует активной стадии заболевания и характеризуется наиболее тяжелым ее течением. Значительное поражение глазодвигательных мышц (58,2%) вплоть до полной офтальмоплегии (5,9%) отмечали у больных, которые ранее длительно получали перорально преднизолон как монотерапию и/или в комбинации с другими способами введения ГК.

4. Компьютерная томография орбит позволила установить, что при ЭОП преобладает смешанный вариант течения заболевания (рефрактерная форма -75,0%, группа контроля - 73,3%). Синдром «вершины орбиты» развивается в активной стадии заболевания (при рефрактерной ЭОП - в 45,0% наблюдений, в группе контроля при активной стадии ЭОП - в 36,7%, при неактивной ЭОП - отсутствовал).

5. Комплексное ультразвуковое исследование подтвердило, что при ЭОП (в том числе при рефрактерной форме) имеет место нарушение преимущественно артериального кровотока, соответствующее клинике длительной гипоперфу-зии глаза, и ухудшающее функциональный исход.

6. ОКТ заднего отрезка глаза позволила впервые выявить доклинические признаки оптической нейропатии на микронном уровне, которую диагностировали в обеих группах, независимо от степени активности ЭОП. При рефрактерной форме ЭОП оптическая нейропатия зафиксирована в 90,6% глаз, в группе контроля - при активной ЭОП в 90,0% и при неактивной ЭОП в 76,7%.

7. Существенный дефицит цитокинов в слезной жидкости и повышение имму-норегуляторного индекса является индикатором формирования рефрактерно-сти. Доказано, что при возрастании активности и/или тяжести ЭОП пропор-

ционально увеличивался иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), достигая максимума при рефрактерной форме.

8. Факторами риска развития рефрактерных форм ЭОП являются: высокий титр AT к рТТГ на фоне длительной дисфункции ЩЖ, дефицит местного цитоки-нового статуса и повышение иммунорегуляторного индекса.

9. У больных ЭОП отмечено существенное ухудшение общего качества жизни, как в оценке внешнего вида, так и зрительных функций. На величину балла оценки зрительных функций влияет наличие в анамнезе системного внутривенного приема ГК препаратов (г=-0,32).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все больные с подозрением на ЭОП должны быть обследованы офтальмологом и эндокринологом (с обязательным контролем гормонов ЩЖ) для дальнейшего совместного обсуждения тактики лечения.

2. Осмотр офтальмолога, наряду с традиционным обследованием, должен обязательно включать инструментальные методы исследования (биомикроскопия с витальными красителями, компьютерная периметрия, исследование цветового зрения, компьютерная томография орбит, УЗДС, ОКТ заднего отрезка глаза) для полной объективной оценки тяжести поражения органа зрения.

3. Лечение ЭОП возможно начинать только после достижения лабораторного эутиреоза в специализированном медицинском учреждении с учетом степени активности и тяжести ЭОП, наличия признаков оптической нейропатии, индивидуальных особенностей пациента (возраст, сопутствующую патологию и ДР-).

4. При необходимости проведения ГКТ, предпочтение отдавать внутривенному введению ГК для снижения вероятности развития стойкой диплопии, тяжелых системных и глазодвигательных нарушений и улучшения качества жизни больных.

5. Наиболее тяжелое течение ЭОП, в том числе рефрактерной формы, отмечено у курильщиков (92,1%). До начала лечения больным следует рекомендовать полностью отказаться от курения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саакян C.B., Пантелеева О.Г., Снрмайс О.С. Анализ причин возникновения рефрактерных форм эндокринной офтальмопатии // «Актуальные вопросы нейроофтальмологии»: Сб. тр. — Москва, 2011. — С. 24-25

2. Киселева Т.Н., Пантелеева О.Г., Бугулова JI.M., Снрмайс О.С. Ультразвуковые методы оценки состояния экстраокулярных мышц и зрительного нерва при эндокринной офтальмопатии // «Актуальные вопросы нейроофтальмоло-гии»: Сб. тр. - Москва, 2011. - С. 17-19

3. Саакян C.B., Мякошина Е.Б., Пантелеева О.Г., Снрмайс О.С. Первый опыт применения оптической когерентной томографии в диагностике оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии // «Диагностическая и интервенционная радиология». — 2011 - Том 5, №2 — С. 405-406

4. Саакян C.B., Пантелеева О.Г., Снрмайс О.С., Мякошина Е.Б. Применение оптической когерентной томографии в диагностике оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии // «IV Российский общенациональный офтальмологический форум»: Сб. тр. — Москва, 2011. - С. 465-467

5. Саакян C.B., Киселева Т.Н., Пантелеева О.Г., Снрмайс О.С. Ультразвуковые методы диагностики оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии // «Ультразвуковая и функциональная диагностика» - 2011. — №5 - С. 110-111

6. Саакян C.B., Киселева Т.Н., Пантелеева О.Г., Снрмайс О.С. Особенности гемодинамики глаза и орбиты у больных эндокринной офтальмопатией // «Актуальные вопросы нейроофтальмологии»: Сб. тр. - Москва, 2012. - С. 51-52

7. Саакян C.B., Пантелеева О.Г., Снрмайс О.С. Внутренняя декомпрессия орбиты как составляющая лечения рефрактерных форм эндокринной офтальмопатии // «Современные технологии и возможности реконструктивно-восстановительной и эстетической хирургии»: Сб. тр. — Москва, 2012. — С. 158-160

8. Пантелеева О.Г., Снрмайс О.С., Саакян C.B. О рефрактерности эндокринной офтальмопатии // «VI Всероссийский конгресс эндокринологов»: сборник тезисов. — Москва, 2012.— С. 372

9. Пантелеева О.Г., Снрмайс О.С., Саакян C.B. Ошибки в лечении эндокринной офтальмопатии // Труды Всероссийской конференции «Брошевские чтения». - Самара, 2012. - С. 481-484

Ю.Пантелеева О.Г., Саакян C.B., Снрмайс О.С. Вторичные рефрактерные формы эндокринной офтальмопатии // «V Российский общенациональный офтальмологический форум»: Сб. тр. - Москва, 2012. - С. 504-507

11.Саакян C.B., Трухина JI.B., Мартиросян Н.С., Петунина H.A., Пантелеева О.Г., Снрмайс О.С. Роль иммунологических маркеров в выборе индивидуальной тактики лечения эндокринной офтальмопатии // «V Российский общенациональный офтальмологический форум»: Сб. тр. - Москва, 2012. — С. 523526

12.Сорожкина Е.С., Сирмайс О.С. Об актуальности изучения нарушений иммунитета при эндокринной офтальмопатии (по данным литературы) // «V Российский общенациональный офтальмологический форум»: Сб. тр. - Москва, 2012.-С. 337-341

13.Сорожкина Е.С., Сирмайс О.С. Роль иммунологических факторов в патогенезе эндокринной офтальмопатии // Российский офтальмологический журнал.-2013 -Том 6, №3 - С.106-112

М.Пантелеева О.Г., Сирмайс О.С., Саакян C.B. Глазодвигательные нарушения у больных эндокринной офтальмопатией // «Актуальные вопросы нейрооф-тальмологии»: Сб. тр. - Москва, 2013. - С. 21-23

15.Пантелеева О.Г., Киселева Т.Н., Сирмайс О.С., Саакян C.B. Особенности кровотока орбиты и глаза у больных эндокринной офтальмопатией // «Невский радиологический форум»: Сб. тр. - Санкт-Петербург, 2013. - С. 29-30

16.Саакян C.B., Пантелеева О.Г., Сирмайс О.С. Лучевая терапия в лечении эндокринной офтальмопатии // «Невский радиологический форум»: Сб. тр. -Санкт-Петербург, 2013. - С. 175

П.Пантелеева О.Г., Сирмайс О.С., Гоцев A.B., Саакян C.B. Место компьютерной томографии в диагностике эндокринной офтальмопатии // «Невский радиологический форум»: Сб. тр. — Санкт-Петербург, 2013. - С. 29

18.Пантелеева О.Г., Павлова Т.Л., Сирмайс О.С. Эндокринная офтальмопатия у больных раком щитовидной железы // Онкохирургия, 2013, v. 5, Спецвыпуск №1, «I Междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи»: Сб.тр,- 2013. - Т.5, №1 - С.114

19.Пантелеева О.Г., Сирмайс О.С. Медико-социальные аспекты эндокринной офтальмопатии // «VI Российский общенациональный офтальмологический форум»: Сб. тр. - Москва, 2013. - Том 2 - С. 708-712.

20.Сирмайс О.С., Сорожкина Е.С., Саакян C.B., Пантелеева О.Г., Слепова О.С. Клиническая оценка нарушений (суб)популяционного состава лимфоцитов крови при разных формах эндокринной офтальмопатии // «VI Российский общенациональный офтальмологический форум»: Сб. тр. - Москва, 2013. - Том 2-С. 547-549.

21.Сорожкина Е.С., Сирмайс О.С., Слепова О.С., Саакян C.B., Пантелеева О.Г. Локальный цитокиновый статус при различных формах эндокринной офтальмопатии // «VI Российский общенациональный офтальмологический форум»: Сб. тр. - Москва, 2013. - Том 2-С. 559-563.

22.Petunina N.A., Martirosian N., Trukhina L.V., Saakyan S.V., Panteleeva O.G., Sirmays O.S. The role of thyrotropin receptor antibodies in Graves ophthalmopathy activity and response to treatment // Eur. Thyroid J. - 2013 - 2 (suppl. 1) 1-194 -P.130.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СО-<ЗОЬ- (СО-(}иаП1у-оГ-1лГе) — качество жизни при офтальмопатии Грейвса

АТ к рТТГ - антитела к рецептору тиреотропного гормона

ВГВ - верхняя глазная вена

ГА - глазная артерия

ГК - глюкокортикоиды

ГКП - глюкокортикоидные препараты

ГКТ - глюкокортикоидная терапия

ДЗН — диск зрительного нерва

ДТЗ — диффузно-токсический зоб

ЗКЦА — задние короткие цилиарные артерии

КП — компьютерная периметрия

КТ - компьютерная томография

НРП - нейроретинальный поясок

ОКТ — оптическая когерентная томография

ОН — оптическая нейропатия

СНВС — слой нервных волокон сетчатки

Т3 - трийодтиронин

Т4 —тироксин

ТТГ — тиреотропный гормон

УЗДС — ультразвуковое дуплексное сканирование

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЦАС — центральная артерия

ЦВС - центральная вена сетчатки

ЦДК — цветовое допплеровское картирование

ЩЖ — щитовидная железа

ЭК — энергетическое картирование

ЭОП — эндокринная офтальмопатия

Подписано в печать:

05.11.2013

Заказ № 9028 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru