Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-диагностические характеристики ранних когнитивных нарушений при артериальной гипертензии



На правах рукописи

Иванов Михаил Вячеславович

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РАННИХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.13 - нервные болезни 14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□034Э02ЭЭ

Саратов-2010

003490299

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждения высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Воскресенская Ольга Николаевна;

доктор медицинских наук,

профессор Захарова Наталья Борисовна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ионова Виктория Григорьевна; Новикова Лилия Бареевна.

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «_»_2010 года в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д.208.094.04 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава.

Автореферат диссертации разослан «_»_2009 года.

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Бородулин В.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рост распространенности нарушений когнитивных функций по мере увеличения доли пожилых лиц в популяции оказывает существенное влияние на состояние общества в целом и является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем (Захаров В.В., 2006; Яхно H.H., 2006; Lovenstone S.,1993; Bennett D.A., 2002).

В последние годы все больший интерес вызывает проблема артериальной гипертензии (АГ), которая считается важным фактором риска развития сосудистой деменции (Шевченко О.П., 2001). Данные отечественных эпидемиологических исследований показывают, что стабильно повышенное артериальное давление (АД) имеют до 40% взрослого населения России. По этому показателю АГ опережает другие болезни системы кровообращения вместе взятые, а Россия - все другие страны. Распространённость АГ увеличивается с возрастом и встречается у 60% лиц пожилого и старческого возраста (Шальнова С.А., 1999).

В многочисленных исследованиях показано, что АГ является основным корригируемым фактором риска развития «сосудистых когнитивных расстройств» (Ellas Р.К., 1995; Birkenhager, W.H., 2001; Ruitenberg А., 2001). Предполагается, что АГ либо приводит непосредственно к возникновению сосудистого поражения головного мозга, либо усиливает нейродегенеративные процессы, лежащие в основе развития деменции. Согласно данным ряда авторов, в формирование хронического ишемического повреждения головного мозга на фоне АГ включены процессы воспаления атеросклеротического генеза и нейродегенерации (Васькина Е.А., 2004; Гуревич B.C., 2005; Завгородняя А.Н., 2006; Одинак М.М., 2006; Vita N., 2000).

До настоящего времени остаются малоизученными механизмы и особенности формирования ранних когнитивных расстройств (КР) при начальных стадиях цереброваскулярной недостаточности на фоне АГ. Особую актуальность приобретает определение диагностически значимых критериев сосудистых КР и поиск специфических молекулярных маркеров, которые могут послужить основой для разработки индивидуальных лечебно-профилактических программ данной категории пациентов.

Цель исследования

Установление диагностического значения перекисного окисления липидов (ПОЛ), молекулярно-биологических маркеров состояния эндотелия, процессов апоптоза в развитии ранних когнитивных нарушений при АГ.

Задачи исследования

1. Выявить основные клинические синдромы и факторы риска ранних когнитивных нарушений при АГ.

2. Изучить состояние церебрального кровотока и структурных изменений вещества головного мозга, процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты,, параметров гемостаза, показателей эндотелиальной дисфункции, апоптоза в зависимости от степени АГ.

3. Установить степень изменений церебрального кровотока и структуры вещества головного мозга, процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты, параметров гемостаза, показателей эндотелиальной дисфункции, апоптоза в зависимости от наличия или отсутствия когнитивных нарушений при АГ.

4. Уточнить диагностическую значимость лабораторных показателей для комплексной оценки ранних когнитивных нарушений у больных АГ.

г Научная новизна

Установлено, что более чем у половины пациентов с АГ встречаются когнитивные нарушения. Показано, что основными клиническими

синдромами ранних когнитивных нарушений при АГ являются: мультифункциональный амнестический, амнестический монофункциональный и нсамнестический мультифункциональный.

Выявлено, что по мере увеличения степени АГ нарастают явления оксидативного стресса на фоне недостаточности системы антиоксидантной защиты, появляются прокоагуляционые сдвиги наряду с умеренной активацией фибринолиза, повышается уровень провоспалительных цитокинов и маркеров апоптоза, эндотелина-1 (ЭТ-1), снижается концентрация N0.

Выявлено, что формирование ранних КР у больных с АГ сопровождается появлением выраженных изменений содержания молекулярно-биологических маркеров воспаления, нарушением иммуно-регуляторных процессов и метаболических механизмов антиоксидантной защиты с активацией апоптоза и эндотелиальной дисфункции.

Определён комплекс лабораторных показателей, имеющих диагностическое значение при верификации когнитивных нарушений.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило определить перечень клинических, нейропсихологических, инструментальных и молекулярно-биологических показателей для выявления ранних когнитивных нарушений при АГ.

Показано, что при увеличении содержания в сыворотке крови у больных с АГ показателей оксидативного стресса, Раз-рецептора (АроРак) и Рая-лигаида (РзбЬ), ЭТ-1 и снижении N0 необходимо расширение объема терапевтических мероприятий с включением статинов, антиоксидантов и нейропротекторов.

Использование результатов исследования послужит основой для разработки эффективной терапевтической тактики, направленной на предупреждение развития когнитивных нарушений у больных с АГ, что может снизить общие затраты на лечение пациентов с сосудистой дсменцией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Когнитивные нарушения при АГ связаны с появлением выраженных изменений молекулярно-биологических маркеров, активации Г10Л, недостаточности клеточных механизмов антиоксидантной защиты, нарушения иммунорегуляторных процессов, прогрессирования апоптоза и эндотелиалыюй дисфункции.

2. Показатели эндотелиальной дисфункции (N0, ЭТ-1) и Най-опосредованного апоптоза (РавЬ, АроРаэ) могут быть использованы в диагностике КР при АГ.

Внедрение

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры нервных болезней ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им, В.И. Разумовского Росздрава. Результаты исследований внедрены в практику диагностической и лечебной работы Клинической больницы им. С.Р.Миротворцева ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Саратовской областной научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов (Саратов, 2006); на Всероссийском научно-нрактическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации» (Москва, 2008); на Поволжской межрегиональной конференции нейрохирургов, посвященной юбилею кафедры нейрохирургии СГМУ (Саратов, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 4 в отечественной центральной печати, рекомендованной ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 89 отечественных и 81 иностранный источник. Текст диссертации изложен на 168 страницах печатного текста, содержит 47 таблиц, 64 рисунка.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован и олисап лично автором.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования

В работе представлены результаты комплексного клинического, функционального и лабораторного обследования 84 больных с АГ. Среди обследованных больных было 36 мужчин (43%) и 48 женщин (57%) в возрасте от 43 до 64 лет.

В контрольную группу (КГ) вошли 20 человек - здоровые лица, доноры, средний возраст которых составлял 49±5,1 лет. Количество мужчин в группе контроля - 7 (35%), женщин - 13 (65%).

В КГ были включены лица с нормальным АД, без церебральных жалоб, не страдающие сахарным диабетом, не имеющие сосудистых заболеваний в анамнезе и признаков хронической церебральной ишемии.

Достоверно значимых отличий по возрасту и уровню образования среди мужчин и женщин основной и контрольной групп выявлено не было.

Согласно международной классификации ВОЗ-МОАГ (1999), все больные были разделены на 3 группы по степени тяжести АГ: 1-я группа состояла из 23 (27,4%) человек с АГ 1-й ст. (средний возраст 52,2±4,2 г.); 2-я группа - из 48 (57,1%) пациентов с АГ 2-й ст. (средний возраст 54,3±4,1 г.); 3-я группа - из 13 (15,5%) больных, страдающих АГ 3-й ст, (средний возраст 52,3±3,6 г.).

Все пациенты находились на обследовании и лечении в клинике нервных болезней Клинической больницы им. С.Р.Миротворцева Саратовского государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского, неврологическом и кардиологическом отделениях Областной клинической больницы г. Саратова.

Критериями включения больных в исследование были: 1) возраст до 65 лет; 2) наличие АГ; 3) согласие пациента на участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: 1) энцефалопатия не сосудистого генеза; 2) почечная недостаточность; 3) печеночная недостаточность; 4) злоупотребление алкоголем; 5) эндокринные нарушения; 6) инфекционные заболевания (в том числе их последствия); 7) прием гиполипидемических препаратов; 8) перенесённые инсульты, транзиторные ишемические атаки, инфаркты миокарда в анамнезе.

В соответствии с поставленными задачами обследование больных было комплексным: сбор анамнеза, неврологический статус изучался по общепринятой методике и включал в себя оценку состояния сознания, исследование черепно-мозговой иннервации, двигательной и чувствительной сфер, координации, оболочечных синдромов.

В нашей работе у всех пациентов проводилось нейропсихологическое обследование с качественной и количественной оценкой полученных результатов.

Оценка когнитивных функций осуществлялась с использованием краткой шкалы оценки психического статуса — КШОПС (Mini-Mental State Examination (MMSE)) (Folstein M.F., 1975), пробы «Таблицы Шульте» (Васильева В.А., 1960; Рубинштейн С.Я., 1999), определения слуховой памяти (Meili R., 1969) и ассоциативной памяти (Блейхер В.М., 1976), пробы на вербальные ассоциации и методики Крепелина на отсчитывание. Наличие тревоги и депрессии объективизировалось с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (The Hospital Anxiety and Depression scale (HADS)) (Zygmond A.S., 1983). Результаты тестирования оценивались в баллах.

Наряду с общеклиническим и нейропсихологическим обследованием всем пациентам и здоровым лицам определяли:

1. Содержание общего холестерина сыворотки крови (ОХС) - на биохимическом анализаторе Stat Fax с реактивом «Холестерин ФС» Diasys Diagnostic Systems GmbH (Германия), результаты выражали в ммоль/л;

2. Состояние системы гемостаза изучали методом биохимической коагулограммы, которая включала в себя:

• определение содержания фибриногена в плазме с применением кальция хлорида и тромбопластина (Рутберг P.A., 1961), результаты выражали в г/л;

• исследование фибринолитической активности на наборе «Эуглобулиновый фибринолиз» (Kowarzyk Н., Buluk L., 1954), результаты выражали в %;

• определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на наборе «Тромбин-тест», результаты выражали в секундах;

3. С целью определения изменений показателей ПОЛ и системы антиоксидантной защиты использовали:

• метод выявления малонового диальдегида (МДА), основанный на образовании окрашенного комплекса при взаимодействии с тиобарбитуровой кислотой (Калашников B.C., 2000), результаты выражали в мкмоль/л;

• метод обнаружения супероксидисмутазы (СОД), основанный на способности СОД тормозить реакцию аутоокисления адреналина при рН=10 (Mistra М., Fridcovich S., 2001), результаты выражали в нг/мл;

• метод идентификации витамина Е, основанный на флуоресценции токоферола в гексаповом экстракте сыворотки, предварительно подвергнутой воздействию воды и этанола (Строганов A.A., 2001), результаты выражали в пкг/мл;

• метод определения окисленного и восстановленного глутатиона (ОГ, ВГ) (Чернышов В.Г., 1983), результаты выражали в мкмоль/л;

4. Определение содержания цитокинов (фактор некроза опухоли - альфа (ФНОа), интерлейкин 4 (ИЛ4), альфа- и гамма-интерфероны (аИНФ,у11НФ)), эндотелина-1 (ЭТ-1) в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реактивов фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск, РФ), результаты выражали в пкг/мл (ЭТ-1 - в фмоль/мл);

5. Исследование уровня ApoFas и FasL во взвеси мононуклеаров плазмы крови производилось методом твердофазного ИФА наборами реактивов «Human sAPO-1/Fas» фирмы «Bender MedSystems» (Австрия), результаты выражали в пкг/мл.

6. Определение общего количества оксида азота (NO) в сыворотке крови с использованием наборов реактивов фирмы «R&D Sistems» Total NO/Nitrite/Nitrate Assay (США), результаты выражали в мкмоль/л.

7. Состояние сосудистой стенки оценивалось по результатам дуплексного сканирования сосудов головы и шеи, которое проводилось на ультразвуковом сканере ACUSON CV70, линейный датчик с частотой 10 МГц (производитель SIEMENS AG, Германия). Данный метод исследования применялся у 40 из 84 пациентов с АГ.

8.Нейровизуализация проводилась методом ядерной магнитно-резонансной томографии (ЯМРТ) на аппаратах «Маркони» и «SIEMENS» с напряженностью магнитного поля 0,25 и 0,75 Тесла соответственно, в режимах Т1 и Т2 с толщиной срезов от 4,0 мм. ЯМРТ головного мозга использовалась при обследовании 58 пациентов с АГ.

Для статистического анализа данных применяли программу STATISTICA v.6.0 n,STATGRAPHICS Plus for Windows. Для определения диагностической значимости показателей когнитивных нарушений выполняли статистическую процедуру дисперсионного анализа ANOVA (One-Way Analysis of Variance), включавшую как параметрические, так и непараметрические методики (ранговый анализ вариаций Краскела-Уоллиса

и медианный тест). По каждой группе указывали средние арифметические значения и ошибки среднего (М±т); доверительный и межквартильный интервалы (для непараметрических показателей). В расчетах также использовался метод логистической регрессии с бинарным откликом. Во всех процедурах статистического анализа принимался уровень значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Клшшко-функциональные и лабораторно-диагностическис характеристики больных с артериальной гипертензией

Тщательный анализ жалоб, данных анамнеза, параклинических методов обследования, объективного осмотра позволил констатировать следующую структуру клинических проявлений у больных - ведущим симптомом у пациентов в 1-й группе была головная боль, которая наблюдалась в 78% случаев. Наиболее часто встречалось ее сочетание с жалобами на головокружение (48%), снижение памяти (52%), шум в ушах (35%), расстройство сна (35%) и эмоциональную лабильность с повышенной утомляемостью (22%). Эти явления сочетались у больных с наличием анизорефлексии сухожильных и периостальных рефлексов (22%); рефлексов орального автоматизма (17%); умеренной неустойчивости при ходьбе (13%) и пирамидной симптоматики (13%).

Частыми симптомами у больных во 2-й группе также были головная боль (75%), головокружение (61%), шум в ушах (65%) и снижение памяти (67%). Жалобы на общую слабость и утомляемость встречались у 44% больных с АГ 2-й ст. Были выявлены признаки псевдобульбарного синдрома (44%), пирамидная симптоматика (21%), анизорефлексия сухожильных и периостальных рефлексов (40%).

В 3-й группе все пациенты жаловались на головную боль. Значительную часть больных беспокоили шум в ушах (92%), снижение памяти (85%), головокружение (62%) и эмоциональная неустойчивость (62%). Часто встречались пирамидный (92%), псевдобульбарный синдромы

(92%) и дискоординаторные нарушения (31%).

Таким образом, обращает на себя внимание прогрессирование неврологической симптоматики у обследованных больных по мере увеличения степени АГ.

По данным нейровизуализации, у больных АГ 1-й ст. при изучении структурно-морфологических изменений вещества головного мозга были получены следующие результаты: субатрофические изменения наблюдались у 18% больных; выраженная гидроцефалия - у 18%; выраженная атрофия - у 6%; у 58% пациентов патологических изменений на сиимках ЯМРТ головного мозга выявлено не было.

Во 2-й группе субатрофические изменения были выявлены у 40% пациентов, выраженная атрофия и внутренняя гидроцефалия - у 30% и 17% больных соответственно. Отсутствовали патоморфологические изменения у 13% человек.

При обследовании пациентов с АГ 3-й ст. нейровизуализационные признаки субатрофических изменений и выраженной атрофии головного наблюдались у 36% и 27% больных соответственно. Лейкоареоз встречался на томограммах у 27 % пациентов.

У 30% обследованных пациентов из 1-й группы при дуплексном сканировании церебральных сосудов отмечали сужение сосудов вертебро-базилярного бассейна (ВББ); у 30% - атеросклероз сосудов каротидного бассейна (КБ). Начальные проявления атеросклероза и единичные атеросклеротические бляшки были выявлены у 30% больных АГ 1-й ст. Отсутствовали патологические изменения у 40% больных.

Во 2-й группе сужение сосудов КБ и ВББ выявлено у 18% и 36% пациентов соответственно, причем атеросклеротические бляшки были сформированы у 50% обследованных лиц, диффузные изменения сосудистой стенки атеросклеротического генеза отмечались у 27% больных. У 23% пациентов значимых изменений сосудов головного мозга не было обнаружено.

В группе больных с АГ 3-й ст. сочетание сужения сосудов в КБ и ВББ было диагностировано у 62,5% пациентов. У 75% больных были выявлены сформировавшиеся атсросклеротичсские бляшки, которые могут являться причиной гемодинамически значимых стенозов.

Исследуемые лабораторные показатели у пациентов с АГ представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели липидного обмена, гемостаза, процессов ПОЛ, антиоксидантной активности, цитокины, маркеры апоптоза и ангиогенные факторы у больных с АГ, (М±т)

Показатель 1 группа (п=24) 2 lpyiuia (п=47) 3 груша (п=13) Контроль (п=20)

ОХС,ммоль/л 5,73±0,19 6,49±0,14л 6,28.fc0,27 5,42±0,11

Фибриноген, г/л 4,85i0,88A 5,24±1,18л 3,92±1,22 2,95±1,07

Фибринолиз, % 11,75±1,18 10,9±1,06 13,68±1,97л 7,82±0,94

АЧТВ, с. 27,85±1,08 29,94±0,78 31,27±1,47 30,77±1,14

МДА, мкмоль/л 3,65±0,07А 3,67±0,07л 3,56±0,11л 2,73±0,12

СОД, нг/мл 3,88.i0,l 1л 3,9110,12А 3,84±0,13л 7,41 ±1,07

О Г, мкмоль/л 0,08±0,01 0,09-t0,01 0,08±0,02 0,1010,05

ВГ, мкмоль/л 0,81±0,03А 0,82±0,03л 0,83i0,04A 1,0510,09

Витамин Е, пи/мл 0,74±0,05 0,77±0,03 0,87±0,06 0,96i0,05

ФНОа, пкг/мл 2,68±0,61*А 4,37±0,91л 3,99±0,88л 1,31±0,11

ИЛ-4, пкг/мл 3,Ш,12Л 2,81±0,09А 2,90i0,15A 1,29±0,09

аИФН, пкг/мл 4,76±0,81*А 8,94±0,92 7,4±1,06 8,14±0,96

уИФН, пкг/мл 7,82±0,61л 7,77Ю,53А 7,6±0,68А 13,12±0,48

ApoFas, пкг/мл 405,43±20,52л 68,86±17,12л 541,73-Ь29,02*А 64,69±18,3б

FasL, пкг/мл 0,45±0,08*л 0,64±0,06*А 0,9Н0,Ю*Л 0,0510,04

NО, мкмоль/л 5,02±0,32 4,48А0,25*Л 3,54±0,48*А 5,89±0,32

ЭТ-1, фмоль/мл 1,47±0,41л 2,62±0,52А 2,15i0,91A 0,37±0,04

Примечание: п - количество обследованных больных; р - уровень значимости; * - уровень значимости различий между группами больных АГ (* - р<0,05); Л - уровень значимости различий между группами больных АГ и контролем (Л - р<0,05).

Согласно полученным данным, было отмечено повышение концентрации ОХС по мере увеличения степени АГ, достигая у больных из 2-й группы достоверных отличий от показателей группы контроля.

При исследовании показателей гемостаза отмечалась его гиперкоагуляционная направленность при АГ всех степеней тяжести. Вместе с тем, наблюдалось умеренное компенсаторное повышение фибринолитической активности при 1-й и 2-й ст. заболевания. Полученные результаты могут свидетельствовать о повышении риска атеротромботических осложнений по мере прогрессирования гипертонии.

Содержание МДА у всех пациентов с АГ было значимо выше контрольных значений. Изучение антиоксидантной активности позволило констатировать выраженное снижение активности СОД у больных с АГ. Более низкое содержание ВГ у пациентов с АГ относительно результатов из КГ свидетельствовало о недостаточной активности глутатионпероксидазы, которая участвует в реакциях тканевого дыхания, а, следовательно, регуляции метаболизма всех тканей организма.

При исследовании цитокинового статуса было выявлено, что у всех обследованных пациентов содержание ФНОа было достоверно выше показателей КГ. Уровень противовоспалительного ИЛ4 был выше контрольных значений у больных с АГ 2-й и 3-й ст., не имея статистически значимых различий между группами обследованных больных.

Нарастание уровня ФНОа у обследованных больных дает основание считать, что при АГ усиливается выработка провоспалительных цитокинов, что, возможно, является одним из пусковых элементов активации микроглии на уровне головного мозга.

Уровень аИФН у пациентов с АГ 2-й и 3-й ст. достоверно не отличался от показателей КГ, а у больных с АГ 1-й ст. он был ниже контрольных значений.

Уровень уИНФ у всех пациентов с АГ характеризовался довольно низким значением, достоверно отличаясь от группы контроля.

Изучение содержания маркеров Fas-опосредованного апоптоза в исследуемых группах позволило сделать однозначный вывод о значительном повышении их концентрации по мере нарастания степени АГ, что говорит об активизации нейродегенеративных процессов.

При исследовании содержания ангиогенных факторов было выявлено снижение концентрации в сыворотке N0 у пациентов с AI' по мере нарастания тяжести заболевания. Уровень ЭТ-1 у больных с АГ был достоверно выше нормальных значений, особенно у пациентов с АГ 2-й ст. (2,15±0,91пг/мл).

Полученные результаты не противоречат данным литературы (Петрищев H.H., 2003), согласно которым характерное для эндотелиальной дисфункции угнетение секреции антиатерогенного, вазодилатирующего N0, наряду с повышением ЭТ-1, вызывает вазоконстрикцию, которая может быть причиной развития ишемии нервной ткаии, так как не снимается действием вазодилататоров, включая N0.

Таким образом, у больных с АГ' прогрессирование атеросклеротичсских изменений мелких сосудов, повышение уровня свободных радикалов кислорода, ' резко усиливающих ПОЛ всех биомембран, нарушение коагуляциоиного потенциала крови дополняются процессами, в которых существенную роль играет нарушение иммунорегуляторных механизмов с участием эндотелия сосудистого русла. На фоне длительно протекающей АГ, по-видимому, развивается снижение проницаемости эндотелиальной выстилки сосудистого русла, что становится пусковым фактором повреждения мозгового вещества.

3. Клиническая характеристика больных с умеренными когнитивными нарушениями при артериальной гипертензии

На основании результатов нейропсихологического тестирования согласно критериям диагностики умеренных когнитивных расстройств (УКР) (Petersen R., 2001) все пациенты были преобразованы в 2 группы: с выявленными когнитивными нарушениями (2-я группа) и без них (1-я группа). В таблице 2 представлены результаты нейропсихологического тестирования больных с АГ.

Таблица 2

Результаты нейропсихологического тестирования у обследованных больных, (М±ш)

Тесты 1 группа (п=37) 2 группа (п=47) Контроль (п=20)

ММБЕ (баллы) 27,7±1,2 24,5±0,8** 27,8±1,1

Методика отсчитывания по Крепелину (кол-во ошибок) 2,1±0,2* 2,6±0,4** 1,2±0,5

Проба «Таблицы Шульте» (баллы) 50,5±3,2* 54,7±3,8** 42,2±7,7

Тест слуховой памяти по Я.МеШ (баллы) 10,9±0,8 9,8±0,5** 11,1±0,8

Проба на ассоциативную память по В.М.Бяейхеру (баллы) 8,4±1,2 7,2±0,8 8,6±0,7

Проба на вербальные ассоциации (баллы) 29,9±2,1 24,1±2,5** 32,3±3,1

Примечание: п - количество обследованных; р - уровень значимости; * - уровень значимости различий между 1-й группой и КГ (* - р<0,05); ** - уровень значимости различий между 2-й и 1-й, контрольной группами (** - р<0,05).

Анализ данных Госпитальной шкалы тревоги и депрессии позволил констатировать отсутствие значимых признаков наличия тревожно-мнительных и депрессивных расстройств у лиц в исследуемых группах.

Среди 47 больных с выявленными КР амнестический монофункциональный тип был верифицирован у 12 (25%) пациентов и характеризовался дефектом эпизодической памяти, снижением семантически опосредованной речевой активности, определяемой в тесте па «вербальные ассоциации». Мультифункциональный амнестический тип КР, характеризующийся нарушением способности длительно удерживать внимание, зрительно-пространственными нарушениями наряду с объективным мнес тическим снижением, встречался у 30 (62,5%) обследованных больных с КР. Кроме того, неамнестический мультифункциональный вариант, при котором наряду с множественными когнитивными нарушениями расстройства памяти были минимальными, определялся у 6 (12,5%) обследованных лиц.

Тщательное клиническое обследование пациентов с КР позволило верифицировать у 21 (45%) больного наличие рефлексов орального автоматизма, у 18 (38%) - легкую и умеренную пирамидную симптоматику, у 12 (26%) - вестибуло-мозжечковый синдром.

По данным ЯМРТ головного мозга, в 1-й группе субатрофические изменения встречались у 35% больных, выраженная атрофия - у 10% пациентов, внутренняя гидроцефалия - у 10%, у 45% пациентов патологических изменений выявлено не было.

Во 2-й группе субатрофические изменения были выявлены у 32% пациентов, выраженная атрофия и внутренняя гидроцефалия были визуализированы у 29% и 18% больных соответственно. Патоморфологические изменения по типу лейкоареоза наблюдались у 8% пациентов. Отсутствовали патологические изменения у 13% обследованных больных из данной группы.

Таким образом, по данным ЯМРТ, у больных с верифицированными когнитивными нарушениями чаще выявлялись диффузные атрофические и субатрофические изменения белого вещества, лейкоареоз, что обычно связано с атеросклеротическим поражением мелких пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга.

По данным дуплексного сканирования краниальных сосудов, у пациентов с КР атеросклеротические изменения встречались в 91% наблюдений, причем сформировавшиеся атеросклеротические бляшки были визуализированы у 65%. Среди пациентов без КР атеросклеротический процесс в сосудистом русле был выявлен у 65% больных, однако наличие бляшек отмечалось лишь у 22% обследованных лиц из данной группы. Гемодинамически значимых стенозов выявлено не было. Атеросклеротическое поражение сосудистой стенки наблюдалось как в КБ, так и в ВББ. Отсутствовали патологические изменения в сосудах у 35% из 1-й группы и у 19% больных из 2-й группы.

Таблица 3

Показатели липидного обмена, гемостаза, процессов ПОЛ, антиоксидантной активности, цитокины, маркеры апоптоза и ангиогенные факторы у больных с КР и без них, (¡Vl±m)

Показатель 1 группа (п=37) 2 группа (п=47) Контроль (п=20)

ОХС, ммоль/л 5,88±0,13 6,42±0,15*л 5,42±0,21

Фибриноген, г/л 4,15±0,49* 5,25±0,52*л 2,95±1,07

Фибринолиз, % 10,31±0,73 11,09±1,06л 7,82±0,94

АЧТВ, с. 29,32±0,71 30,36±0,77 30,77±1,14

МДА, мкмоль/л 3,04±0,2* 3,68±0,09*л 2,7310,12

СОД, нг/мл 3,38±0,22л 3,93±0,11л 7,41±1,07

ОГ, мкмоль/л 0,11±0,06 0,09±0,01 0,10±0,05

В Г, мкмоль/л 0,9010,05 0,83Ю,04Л 1,0510,09

Витамин Е, пкг/мл 0,8310,03 0,8110,03 0,9610,05

ФНОа, пкг/мл 2,2310,53* 4,2610,81*л 1,3110,11

ИЛ4, пкг/мл 2,09±0,13*л 2,7510,19*А 1,29±0,09

аИФН, пкг/мл 4,26±0,82*л 7,9211,19* 8,1410,96

'/ИФН, пкг/мл 5,12Ю,43Л 8,19Ю,69Л 13,1210,48

АроРав, пкг/мл 398,13±25,47*л 495,7ИЗЗ,01*л 64,69118,36

КавЕ, пкг/мл 0,2410,05 *л 0,7910,063 *А 0,0510,04

N0, мкмоль/л 5,4610,21* 4,05Ю,24*Л 5,89Ш,32

ЭТ-1, фмоль/мл 1,07±0,3*л 2,62Ю,48*Л 0,3710,04

Примечание: п - количество обследованных больных; р - уровень значимости; * - уровень значимости различий между группами обследованных больных (* - р<0,05); Л - уровень значимости различий между группами больных и контролем (Л - р<0,05).

Как видно из представленных в таблице 3 данных, у пациентов с КР достоверно выше было содержание ОХС в сыворотке крови. Полученные результаты согласуются с утверждением о том, что нарастание атерогенных фракций в крови способствует прогрессированию хронической ишемизации нервной ткани, являясь фактором риска возникновения ранних когнитивных нарушений.

У пациентов из 2-й группы концентрация фибриногена в сыворотке крови была достоверно выше, чем в 1-й и контрольной группах. Фибринолитическая активность у больных с выявленным когнитивным снижением была выше контрольных показателей, однако не отличалась достоверно от результатов, полученных у пациентов без КР.

Было выявлено статистически значимо более высокое содержание МДА у пациентов с КР, что говорит о выраженном оксидативном стрессе у

данной группы больных. При исследовании состояния антиоксидантной активности была констатирована более низкая активность СОД у пациентов с КР относительно контрольных значений. Среднее значение показателя ВГ у пациентов из 1-й и 2-й групп было достоверно ниже значений, полученных у здоровых лиц. Содержание ОГ и витамина Е не имело достоверных различий в рассматриваемых группах.

Среди различных механизмов гибели нейронов важную роль играет нарушение баланса между продукцией активных форм кислорода (АФК) и механизмами антиоксидантного контроля за их содержанием в условиях хронической недостаточности церебрального кровотока. Избыточная генерация АФК и истощение эндогенного антиоксидантного потенциала в условиях оксидативного стресса приводят к образованию высокотоксичных продуктов свободнорадикального окисления, и, следовательно, к неуправляемому и некомпенсируемому ПОЛ.

Проведенное исследование позволило выявить у больных с КР значимое увеличение уровня как провоспалительного цитокина ФНОа, так и противовоспалительного ИЛ4. Однако активности последнего недостаточно для инактивации развивающегося воспалительного процесса.

Среднее содержание аИНФ у пациентов с КР не имело значимых отличий от показателей в остальных группах обследованных лиц. Уровень уИНФ у всех обследованных больных был достоверно ниже результатов, полученных в КГ.

Таким образом, ключевым цитокином в запуске каскада воспалительного процесса является ФНОа, который быстрее других цитокинов и в большем количестве секретируется макрофагами и активированными ТЬ-1 клетками.

Содержание маркеров апоптоза (АроРав и РавЬ) у пациентов с КР было достоверно выше результатов, полученных у остальных обследованных больных, и в несколько раз превышало контрольные значения.

Об усугублении ишемизации и повреждения нервной ткани может свидетельствовать более высокое содержание РавЬ и АроРая у пациентов с додементными когнитивными нарушениями.

В условиях нарастающего энергодефицита происходит дальнейшее угнетение синтеза протеинов, фосфолипидов, а также нейротрансмиттеров, что углубляет метаболические нарушения в головном мозге.

Уровень N0 у пациентов с выявленными когнитивными нарушениями был значимо ниже, а ЭТ-1 - достоверно выше, чем у остальных обследованных больных.

В процессе поиска прогностических факторов развития когнитивных нарушений у больных с АГ нами был использован в расчетах метод логистической регрессии, позволяющий использовать в качестве предикторов (регрессоров) как бинарные переменные, принимающие значения 0 и 1, так и номинальные переменные, измеренные в любых известных шкалах.

Логистическая регрессия обычно используется при прогнозировании событий в тех случаях, когда есть два варианта их развития (Каримов Р.Н., 2007). В нашей работе она позволила определить, как изменение отдельного количественного предиктора на единицу измерения модифицирует риск того или иного исхода (появление КР).

В работе было составлено уравнение логистической регрессии, которое имеет следующий вид:

где ё(х) = 6,71888-1,45371 • П - 2,75072- СтАГ (П - пол (0 или 1), СтАГ - стаж АГ)

С учетом кодирования переменных и полученного уравнения регрессии можно сделать следующие выводы:

1. У мужчин-гипертоников риск дебюта КР на 87,8% выше, чем у женщин.

2. С увеличением продолжительности течения АГ на каждые последующие 6 лет риск дебюта КР у пациентов возрастает на 23,4%.

ВЫВОДЫ

1. Основными клиническими синдромами ранних когнитивных нарушений при АГ являлись мульти- и монофункциональный амнестический. Неамнестический мультифункциональный тип встречался у 12% пациентов. В качестве факторов риска раннего развития когнитивных нарушений выступают тендерные аспекты и длительность течения АГ.

2. По мере нарастания степени АГ увеличивается выраженность атеросклеротического поражения магистральных сосудов, появляются признаки церебральной атрофии, изменения белого вещества полушарий головного мозга в виде диффузных зон повышенного сигнала в Т2-режиме по типу лейкоареоза, сопровождающиеся нарастанием явлений оксидативного стресса на фоне недостаточной антиоксидантной активности; появлением в системе гемостаза прокоагуляционых сдвигов наряду с умеренной активацией фибринолиза; повышением уровня провоспалительных цитокинов и маркеров апоптоза, ЭТ-1; снижением концентрации N0.

3. Формирование ранних когнитивных нарушений при АГ происходит на фоне атрофических изменений корково-подкоркового уровня (60%), сопровождающихся явлениями внутренней заместительной гидроцефалии (20%), расширением желудочковых пространств и лейкоареозом (10%); диффузного атеросклеротического поражения сосудов с формированием атеросклеротических бляшек (80%) как в каротидном, так и вертебро-базилярном бассейнах (85%) церебрального кровотока. Развитие умеренных когнитивных нарушений при АГ также характеризуется: гиперхолесгеринемией; интенсификацией процессов ПОЛ и истощением

активности СОД; прокоагуляционными сдвигами в системе гемостаза; повышением провоспалительных цитокинов с увеличением продукции ФНОа; нарушением выброса ангиогснных факторов и нарастанием содержания маркеров РаБ-опосредоваиного апоптоза.

4. В диагностике ранних когнитивных нарушений на фоне АГ целесообразно использование показателей эндотелиальной дисфункции и маркеров Рая-опосредованного апоптоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации ранних когнитивных нарушений у больных с АГ в комплекс объективного осмотра в качестве скришшговых методик могут быть рекомендованы соответствующие тесты (ММ5Е; тест на вербальные ассоциации; проба «Таблицы Шультс»; методика отсчитывания по Крепелину).

2. Комплекс терапевтических мероприятий при АГ целесообразно дополнить статинами, нейропротекторами и антиоксидантами.

3. Среди антиоксидантов предпочтительнее использовать препараты, повышающие активность СОД.

4. В качестве гипотензивных препаратов приоритет должен отдаваться медикаментозным средствам, обладающим позитивным влиянием на эндотелиальную дисфункцию с доказанной антиатеросклеротической активностью: антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, липофильные р-адреноблокаторы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иванов, М.В. Оценка нейропсихологических показателей, агентов иммунного воспаления, свободнорадикальной альтерации при хронической ишемии головного мозга на фоне артериальной гипертензии / М.В.Иванов,

О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова // Современные клинические проблемы в неврологии и психоневрологии: Сборник научных работ. - Ставрополь,2007. - С.41-45.

2. Иванов, М.В. К вопросу о диагностике ранних когнитивных нарушений при артериальной гипертензии / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская // Избранные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатрии: Материалы научно-практической конференции, посвященные 80-летию со дня рождения и 55-летию научной и педагогической деятельности проф. Н.Н.Соловых. -Саратов, 2007. - С.37-38.

3. Иванов, М.В. К вопросу клинической идентификации синдрома «умеренных когнитивных расстройств» / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская // Аспирантские чтения: Материалы межрегиональной конференции, посвященной 150-летию первого ректора Императорского Саратовского Университета В.И.Разумовского. - Саратов, 2007. - Вып.1. - С.79-80.

4. Иванов, М.В. Значение процессов апоптоза, эндотелиальной дисфункции и иммунного воспаления в развитии когнитивных нарушений гипертонического генеза / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова // Кардионеврология: Труды I Национального конгресса. - М.,2008. - С. 332.

5. Иванов, М.В. К вопросу оценки показателей эндотелиальной дисфункции и апоптоза при когнитивных нарушениях у больных с артериальной гипертензией / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова // Молодые учёные здравоохранению региона: Материалы 69-й научно-практической конференции студентов и молодых учёных Саратовского государственного медицинского университета. - Саратов, 2008. - С.244-245.

6. Иванов, М.В. Диагностическая роль маркёров эндотелиальной дисфункции и апоптоза при верификации ранних когнитивных нарушений у больных с артериальной гипертензией / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова // Аспирантские чтения: Материалы межрегиональной конференции. - Саратов, 2008. - Вып.2. - С.94-97.

7. Роль апоптоза в развитии когнитивных нарушений у больных с

артериальной гипертензией / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова и др. // Российский иммунологический журнал. - СПб.,2008. - Т.2(11). - №2. -С.З.

8. Иванов, М.В. Роль маркёров эндотелиальиой дисфункции и апоптоза в ранней диагностике когнитивных нарушений у больных артериальной гипертензией / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова // Высокие технологии в терапии и реабилитации заболеваний нервной системы: Материалы научно-практической конференции. - М.,2008 - С.77-78.

9. Иванов, М.В. Изменение показателей иммунного воспаления и перскисного окисления липидов у больных с когнитивными нарушениями на фоне артериальной гипертензии / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова // Современные вопросы нейрохирургии: Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-летию создания кафедры нейрохирургии СГМУ. - Саратов, 2008. - С. 102-104.

10. Клинико-диагностическое значение показателей эндотелиальиой дисфункции и апоптоза при когнитивных нарушениях у больных артериальной гипертонией / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова и др.// Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №9. - С.18-19.

11. Параметрический и непараметрический дисперсионный анализы биохимических маркеров при когнитивных нарушениях гипертонического генеза / О.Н.Воскресенская, М.В.Иванов, Р.Н.Каримов, Л.А.Козлякова // Анализ, синтез и управление в сложных системах: Сб. науч. трудов. -Саратов: Изд-во СГТУ. - 2009. - С. 40-49.

12. Иванов, М.В. Показатели эндотелиальиой дисфункции и апоптоза при хронической ишемии головного мозга, обусловленной артериальной гипертензией / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009. - Т.109, №9. - С.71-72.

13. Иванов, М.В.Эндотелиальная дисфункция и процессы апоптоза в патогенезе когнитивных нарушений у больных с артериальной гипертензией // М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б Захарова // Бюллетень Сибирской

медицины. Тематический выпуск. - 2009. - Т.1. -№2. - С.27-31.

14. Иванов, М.В. Диашостнческое значение показателей зндотелиалыюй дисфункции, апоптоза и цитокинов при кошитивиых нарушениях гипертонического генеза / М.В.Иванов, О.Н.Воскресенская, Н.Б.Захарова // Клинико-лабораторныи консилиум. - 2009. - №2 (27). - С. 59-63.

Подписано в печать 4.12.2009 г.

Объем - 1 печатный лист. Тираж 100. Заказ №4356

Отпечатано в типографии «Лоди», 410600, г. Саратов, ул. Сакко и Ванцетти, 42, тел.: 72-23-43.

Актуальность проблемы

Улучшение социально-экономических условий и качества медицинской помощи в индустриально развитых странах привело к существенному увеличению ожидаемой продолжительности жизни [36, 88, 89, 117, 158].

Рост распространенности нарушений когнитивных функций по мере увеличения доли пожилых лиц в популяции оказывает существенное влияние на состояние общества в целом и служит одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем [36, 48, 70, 142, 143]. У пожилых лиц может формироваться широкий спектр когнитивных нарушений (КН) — от легкого ослабления внимания и замедления психомоторных функций, которые могут рассматриваться как возрастная норма, до наиболее тяжелой степени, выражающейся в развитии деменции [50, 59, 88, 89, 109].

В связи с постарением общества, в будущем ожидается драматическое увеличение количества больных, страдающих деменцией. В мире уже 20% населения старше 69 лет имеют когнитивные нарушения, а 24 млн. - страдают деменцией. Ежегодно выявляется 4,5 млн. новых случаев этого заболевания. К 2050 г. в развитых странах их число составит предположительно около 37 миллионов человек [24, 30, 33, 60, 89, 103].

В последние годы все больший интерес вызывает проблема артериальной гипертензии (АГ), которая является важным фактором риска развития сосудистой деменции. Данные отечественных эпидемиологических исследований показывают, что стабильно повышенное АД имеют до 40% взрослого населения России, и по этому показателю АГ опережает все другие болезни системы кровообращения вместе взятые. Распространённость АГ увеличивается с возрастом и встречается более чем у 60% лиц пожилого и старческого возраста [18, 82, 97]. В многочисленных работах подчеркивается, что АГ является основным корригируемым фактором риска развития сосудистых когнитивных нарушений [5, 76, 83]. Предполагается, что АГ либо приводит непосредственно к возникновению сосудистого поражения головного мозга, либо усиливает нейродегенеративные изменения, лежащие в основе болезни Альцгеймера [34, 35, 59].

Механизмы формирования хронического ишемического повреждения головного мозга включают в себя элементы нейродегенерации и воспаления. Процессы индукции апоптоза — запрограммированной гибели клеток в настоящее время считаются ведущими в патогенезе утраты клеточных элементов белого вещества больших полушарий в условиях хронической гипоперфузии [1, 15, 22, 74, 118].

Исследование функционального состояния эндотелия сосудов имеет важное значение для понимания патогенеза сосудистых когнитивных расстройств при АГ. В этой связи эндотелий, его функции и коррекция их нарушений становятся новыми целями терапии и профилактики АГ и её осложнений [19, 32, 98].

До настоящего времени остаются малоизученными механизмы и особенности формирования ранних КН при начальных стадиях цереброваскулярной недостаточности на фоне АГ, что требует поиска специфических неврологических, нейропсихологических и биомолекулярных маркеров, которые могут послужить основой для разработки индивидуальных лечебно-профилактических программ данной категории пациентов [13, 48, 49, 97, 156].

Цель исследования

Установление диагностического значения перекисного окисления липидов (ПОЛ), молекулярно-биологических маркеров состояния эндотелия, процессов апоптоза в развитии ранних когнитивных нарушений при АГ.

Задачи исследования

1. Выявить основные клинические синдромы и факторы риска раннего развития когнитивных нарушений при АГ.

2. Изучить состояние церебрального кровотока и структурных изменений вещества головного мозга, процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты, параметров гемостаза, показателей эндотелиальной дисфункции, апоптоза в зависимости от степени АГ.

3. Установить степень изменений церебрального кровотока и структуры вещества головного мозга, процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты, параметров гемостаза, показателей эндотелиальной дисфункции, апоптоза в зависимости от наличия или отсутствия когнитивных нарушений при АГ.

4. Уточнить диагностическую значимость лабораторных показателей для комплексной оценки ранних когнитивных нарушений у больных АГ.

Научная новизна

Установлено, что более чем у половины пациентов с АГ встречаются когнитивные нарушения. Показано, что основными клиническими синдромами ранних когнитивных нарушений при АГ являются: мультифункциональный амнестический, амнестический монофункциональный и неамнестический мультифункциональный.

Выявлено, что по мере увеличения степени АГ нарастают явления оксидативного стресса на фоне недостаточности системы антиоксидантной защиты, появляются прокоагуляционые сдвиги наряду с умеренной активацией фибринолиза, повышается уровень провоспалительных цитокинов и маркеров апоптоза, эндотелина-1 (ЭТ-1), снижается концентрация N0.

Доказано, что формирование ранних КР у больных с АГ сопровождается появлением выраженных изменений содержания молекулярно-биологических маркеров воспаления, нарушением иммуно-регуляторных процессов и метаболических механизмов антиоксидантной защиты с активацией апоптоза и эндотелиальной дисфункции.

Определён комплекс лабораторных показателей, имеющий диагностическое значение при верификации когнитивных нарушений.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило определить перечень клинических, нейропсихологических, инструментальных и молекулярно-биологических показателей для выявления ранних когнитивных нарушений при АГ.

Показано, что при увеличении содержания в сыворотке крови у больных с АГ показателей оксидативного стресса, Fas-рецептора (ApoFas) и Fas-лиганда (FasL), ЭТ-1 и снижении NO необходимо расширение объема терапевтических мероприятий с включением статинов, антиоксидантов и нейропротекторов.

Использование результатов исследования послужит основой для разработки эффективной терапевтической тактики, - направленной на предупреждение развития когнитивных нарушений у больных с АГ, что может снизить общие затраты на лечение пациентов с сосудистой деменцией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Когнитивные нарушения при АГ связаны с появлением выраженных изменений молекулярно-биологических маркеров, активации ПОЛ, недостаточности клеточных механизмов антиоксидантной защиты, нарушения иммуно-регуляторных процессов, усиления апоптоза и прогрессирования эндотелиальной дисфункции.

2. Показатели эндотелиальной дисфункции (NO, ЭТ-1) и Fas-опосредованного апоптоза (FasL, ApoFas) могут быть использованы в диагностике КР при АГ.

Внедрение

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры нервных болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава». Результаты исследований внедрены в практику диагностической и лечебной работы Клинической больницы им. С.Р.Миротворцева ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Саратовской областной научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов (Саратов, 2006); на Всероссийском научно-практическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации» (Москва, 2008); на Поволжской межрегиональной конференции нейрохирургов, посвященной юбилею кафедры нейрохирургии СГМУ (Саратов, 2008).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 89 отечественных и 81 иностранный источник. Текст диссертации изложен на 160 страницах печатного текста, содержит 47 таблиц, 64 рисунка.

ВЫВОДЫ

1. Основными клиническими синдромами когнитивных нарушений при АГ являлись мульти- и монофункциональный амнестический. Неамнестический мультифункциональный тип встречался у 12% пациентов. В качестве факторов риска раннего развития когнитивных нарушений выступают тендерные аспекты и длительность течения АГ.

2. По мере нарастания степени АГ увеличивается выраженность атеросклеротического поражения магистральных сосудов, появляются признаки церебральной атрофии, изменения белого вещества полушарий головного мозга в виде диффузных зон повышенного сигнала в Т2-режиме по типу лейкоареоза, сопровождающиеся нарастанием явлений оксидативного стресса на фоне недостаточной антиоксидантной активности, появлением в системе гемостаза прокоагуляционых сдвигов наряду с умеренной активацией фибринолиза, повышением уровня провоспалительных цитокинов и маркеров апоптоза, ЭТ-1, снижением концентрации N0.

3. Формирование когнитивных нарушений при АГ происходит на фоне атрофических изменений корково-подкоркового уровня (60%), сопровождающихся явлениями внутренней заместительной гидроцефалии (20%), расширением желудочковых пространств и лейкоареозом (10%), диффузного атеросклеротического поражения сосудов с формированием атеросклеротических бляшек (80%) как в каротидном, так и вертебро-базилярном бассейнах (85%) церебрального кровотока. Развитие когнитивных нарушений при АГ также характеризуется: гиперхолестеринемией, интенсификацией процессов ПОЛ и истощением активности СОД, прокоагуляционными сдвигами в системе гемостаза, повышением провоспалительных цитокинов с увеличением продукции ФНОа, нарушением выброса ангиогенных факторов и нарастанием содержания маркеров Fas-опосредованного апоптоза.

4. В диагностике ранних когнитивных нарушений на фоне АГ целесообразно использование показателей эндотелиальной дисфункции и маркеров Fas-опосредованного апоптоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации ранних когнитивных нарушений у больных с АГ в комплекс объективного осмотра в качестве скрининговых методик могут быть рекомендованы соответствующие тесты (MMSE; тест на вербальные ассоциации; проба «Таблицы Шульте»; методика отсчитывания по Крепе лину).

2. Комплекс терапевтических мероприятий при АГ целесообразно дополнить статинами, нейропротекторами и антиоксидантами.

3. Среди антиоксидантов предпочтительнее использовать препараты, повышающие активность СОД.

4. В качестве гипотензивных препаратов приоритет должен отдаваться медикаментозным средствам, обладающим позитивным влиянием на эндотелиальную дисфункцию с доказанной антиатеросклеротической активностью: антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, липофильные р-адреноблокаторы.