Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическая характеристика свободнорадикального окисления липидов, синдрома эндогенной интоксикации и адаптационных реакций у больных хроническими воспалительными заболеваниями печени

РГБ ОД

2 2 АПР 1935

ОЛЕЙНИКОВ Вадим Владленович

На правах рукописи

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ

е

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

у

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

№

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор Е. И. Ткаченко.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор А. Ю. Барановский, дбктор медицинских наук профессор В. Г. Радченко,

Ведущее учреждение: Центральны» Военный клинический госпиталь имени А. А. Вишневского.

Защита состоится «_»__ 1996 г. в ____ час.

на заседании диссертационного совета Д- 106.03.02 в Военно-медицинской академии (194175, С.-Петербург, ул. Лебедева, 6).

• С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ВМедА.

■ Автореферат разослан « № » ОиуН^Мл. 19% г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

В. А. Новицкий

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хронические воспалительные заболевания печени характеризуются широкой распространенностью, рецидивирующим и нередко прогрессирующим течением, недостаточной эффективностью лечения, высокой летальностью (Апросина З.Г., 1981; Логинов A.C., Блок Ю.Е., 1987; Sherlock S.,1991).

В последние годы доказана важная роль процессов свободнорадикалыюго окисления (СРО) лнпидов клеточных мембран в развитии гепатоцеллюлярного повреждения (Блюгер А..Ф., Майоре А.Я., 1982; Гулак П.В. и др., 1985; Felier J. et а!.. 1992). Исследование процессов СРО на различных стадиях развития хронических воспалительных заболеваний печени до настоящего времени не проводилось. Не менее важным представляется изучение ключевых этапов цепного по своей природе процесса переокисления липидов, обнаружение его связей с другими патогентическими факторами и клинико-диагностическими признаками хронических воспалительных заболеваний печени.

С позиций общей патологии активность протекания свободнорадикальных реакций и тяжесть эндогенной интоксикации взаимозависимы (Вальдман Б.М. и др., 1991; Ханевич М.М., 1987) и в значительной степени определяют адаптационные возможности организма (Маймулов В.Г. и др., 1993; Меерсон Ф.З., 1981; Соколовский В.В., 1984).

Несмотря на применение различных методов терапиии и использование различных фармакологических средств при хронических гепатитах и циррозах печени, далеко не всегда удается достичь отчетливых положительных клинических эффектов (Sherlock S., 1991).

Одиим из весьма перспективных методов лечения таких больных признана знтеросорбция. Применению энтеросорбента полифеиан при хронических гепатитах и циррозах печени посвящены единичные публикации.

Другим перспективным направлением в лечении больных хроническими гепатитами и циррозами печени является коррекция гипоксии, приводящей к нарушению биоэнергетической функции митохондрий. Известно, что значительную роль в процессах клегочного энергообразования играет гемопрогеид цитохром С -важнейший компонент дыхательной цепи (Андрианова И.Г., Сидорова Н.Д., 1990). Сообщений о результатах применения цитохрома С при хронических гепатитах и циррозах печени в доступной отечестве!мой и зарубежной литературе мы не нашли.

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: выяснить клинико-диагностическую значимость, характер патогенетического взаимодействия и возможные пути коррекции свободиораднкального окисления липидов, эндогенной интоксикации и адаптационных реакций у больных хроническими воспалительными заболеваниями печени.

Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи:

1. Изучить у здоровых лиц, а также у больных, страдающих хроническими гепатитами и циррозами печени активность процессов свободнорадикалыюго окисления липидов.

2. Исследовать состояние общей антиокислитсльной и каталазной активности сыворотки крови, выяснить их диагностическое и прогностическое значение при хронических гепатитах и циррозах печени.

3. Исследовать адаптационны;! статус и характер его связи со свободнорадикальными окислительными процессам» у больных хроническими воспалительными заболеваниями печени.

4. Определить клинико-диагностическую значимость основных маркеров синдрома эндогенной интоксикации, изучить его выраженность и взаимосвязь со свободнорадикальными процессами у больных хроническими гепатитами и циррозами печени.

5. Исследовать клиническую эффективность и механизмы патогенетического действия полифепана и цитохрома С при лечении больных хроническими гепатитами и циррозами печени.

Научная повита. Впервые подучены результаты комплексного исследования содержания липоперекисных субстратов, первичных, вторичных и конечных продуктов свободнорадикального окисления липидов в плазме крови и эритроцитах больных хроническими воспалительными заболеваниями печени. Обнаружено, что суммарная антнокислительная активность сыворотки крови при персистирующем и активном течении хронических гепатитов повышается в равной степени, тогда как интенсивность реакций липопережеидации в случаях активного гепатита значительно превосходит таковую при персистиругощей форме заболевания. Выявлено важное прогностическое значение угнетения каталазной активности сыворотки крови у больных циррозом печени. Показано клиническое и прогностическое значение адаптационных реакций у больных хроническими воспалительными заболеваниями печени и показано их прогностическое значение.

В результате сравнительного анализа маркеров синдрома эндогенной интоксикации определена их значимость для оценки гепатоцеллюлярного поражения. Дана характеристика взаимосвязи маркеров эндогенной интоксикации и интенсивности ^ .1 ^

лниопероксидащш. Изучена эффективность применения полифспана и цитохромаС при хронических гепатитах и циррозах печени.

Теоретическая и практическая значимость. Показана высокая информативность определения содержания субстратов, первичных, вторичных и конечных продуктов свободнорадккадьных процессои для оценки тяжести состояния и контроля эффективности проводимого лечения больных хроническими гепатитами и циррозами печени.

Выявлена взаимосвязь между интенсивностью процессов липопероксидации, выраженностью синдрома эндогенной интоксикации и типами адаптационных реакций.

Обнаружена относительная недостаточность антиоксидантпых систем крови у больных хроническим активным гепатитом, прогрессирующее угнетение активности сыворочной каталазы при нарастании тяжести состояния больного.

Показано прогностически неблагоприятное значение патологической реакции стресса у больных хроническим активным гепатитом и циррозами печени.

Обосновано применение полифспана и цитохрома С в комплексной терапии хронических гепатитов и циррозов печени.

Научные положения, выносимые на защиту:

1.Содержание субстратов,а также первичных, вторичных и конечных продуктов липопероксидации в плазме крови и эритроцитах адекватно отражает тяжесть гепатоцеллюлярного поражения и зависит ог активности патологического процесса в печени.

2.Нарастание аитиокислигелькой активности сыворотки крови не соответствует степени увеличения интенсивности липоперекисных процессов у больных хроническим активным гепатитом. Активность каталазы сыворотки крови отражает тяжесть

состояния больного, ее угнетение служит прогностически неблагоприятным признаком для жизни больных циррозом печени.

3.Интенсивность свободнорадикальных процессов в плазме кропи и мембранах эритроцитов достоверно коррелирует с выраженностью синдрома эндогенной интоксикации и адаптационным статусом больных хроническими воспалительными заболеваниями печени.

^Применение энтеросорбента полифепана способствует улучшению самочувствия, уменьшению концентрации молекул средней массы плазмы крови и интенсивности свободнорадикальных процессов у больных хроническими гепатитами и циррозами печени.

5. Применение фермента дыхательной цепи митохондрий цитохрома С обеспечивает улучшение клинического течения активного гепатита и цирроза печени за счет оптимизации процессов тканевого дыхания и купирования мембраносвязанных процессов гепатоцеллголярного повреждения.

Апробация работы. Основные научные результаты доложены на научных конференциях "Перспективные направления в гастроэнтерологии" (Москва, 1994), "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 1995), "Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины" (Санкт-Петербург, 1995), на международном конгрессе "Первая Российская Гастроэнтерологическая Неделя" (Санкт-Петербург, 1995).

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Внедрение в практику. Данные диссертации используются в учебном процессе при подготовке слушателей на кафедре гастроэнтерологии Военно-медицинской академии. Полифепан и цитохром С применяются п комплексной терапии хронических гепатитов и циррозов печени на клинических базах кафедры гастроэнтерологии ВМедА. п *

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 189 листах машинописи и состоит га введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Список литературы включает 300 источников, из них 132 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 5 рисунками, 34 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследо/шиия. Под нашим наблюдением находилось 88 больных: 29 - хроническим персистирующим гепатитом (ХПГ), 27 - хроническим активным гепатитом (ХАГ), 28 - активным циррозом печени (ЦП активный), 4 -неактивным циррозом печени . Все больные проходили обследование и курс лечения на клинических базах кафедры гастроэнтерологии Военно-медицинской академии в период с января 1992 по август 1994 года. Также проанализированы 41 история болезни больных ХПГ (12 историй), ХАГ (12 историй), ЦП активным (16 историй), ЦП неактивным (1 история), обследовавшихся и лечившихся в гастроэнтерологическом отделении 1 ВМКГ в период с 1986 по 1991 год. Мужчин было 124, женщин 5 в возрасте от 17 до 83 лет.

Диагноз заболевания ставился на основании характерных жалоб больных, анамнеза, результатов клинического обследования, лабораторных данных, ультразвуковых и радиоизотопных методов исследований, а в ряде случаев (4-ХПГ, 7-ХАГ, 5-ЦП активный) морфологического исследования пункционных биопатов печени, либо аутопсийного материала (8-ЦП активный). Этиологию заболевания устанавливали на основании данных анамнеза, биохимических исследований крови, определения маркеров вирусного гепатита в сыворотке крови больных. Частота и степень выраженности клинических симптомов варьировала в зависимости от диагноза,

актпвносги процесса, наличия тех или иных осложнений. Наиболее частыми жалобами у больных всех групп являлись боли и тяжесть в правом подреберье, слабость, утомляемость, снижение аппетита. Наиболее частыми клиническими симптомами у всех больших были гепатомегалня и желтушпость кожи и склер. Признаки портальной гипертензии, такие как сплсномегалия, асцит, расширение подкожной венозной сети передней стенки живота и варикозное расширение вен пищевода сопутствовали, в основном, больным активным циррозом печени. Среди обследовавшихся и лечившихся больных 8 умерли от развившейся печеночной комы в результате прогрессирования цирроза.

Активность каталазы сыворотки крови определяли по методу М.А. Королгок и соавт. (1988). Содержание ненасыщенных липидов (ИДС), первичных (ДК, КДСТ) и конечных (ШО) продуктов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах крови исследовали спектрофотометрически при помощи методических приемов, описаных Е.И.Львовской и соавт. (1991), а также И.А.Волчегорским и соавт.(1989). Содержание малопового диальдегида (МДА) в плазме крови определяли по методу исЫута М., МкИага М. (1978), модифицированному Л.И.Андреевой и соавт. (1988) в реакции с тиобарбитуровой кислотой. Для исследования антиокислительной активности (АОА) сыворотки крови использовали отношение накопления малонового диальдегида при двух разных разведениях сыворотки по В.Б.Мартышок и соавт. (1991). Содержание молекул средней массы в сыворотке крови определяли спектрофотометрически по Н.И.Габриэлян и соавт. (1981, 1985). Выраженность синдрома эндогенной интоксикации также оценивали на основании значений лейкоцитарного индекса интоксикации (Кальф-Калиф Я.Я., 1941), индекса сдвига лейкоцитов крови и ядерного индекса (Карабанов Г.Н.,1989). Тип адаптационной реакции определяли по лейкоцитарной формуле периферической кропи по методике,

разработанной J1.X. Гаркави и соавт. (1990). Изучение изменения самочувствия больных проводили методом самооценки, как путем внесения жалоб в специально разработанные "Карты индивидуального самонаблюдения", так и путем анализа самочувствия, активности и настроения с помощью стандартного метода "САН" (Доскин В.А., 1973).

Результаты проведенных исследований обрабатывались общепринятыми статистическими методами с использованием пакетов прикладных программ "Quattro Pro", "Statgraphics" на IBM PC.

Результаты исследований и их анализ. На основании оценки адаптационных реакций нами обнаружено увеличение частоты реакции стресса в зависимости от нарастания активности патологического процесса в печени. В группе здоровых эта реакция не встречалась вовсе, у больных ХПГ - лишь в 4,9%, активным ЦП - в 25,0%, ХАГ - в 28,2%, а у умерших от печеночной недостаточности при активном ЦП - в 100%. Показателен факт, что из 22 пациентов, заболевание которых (11 ХАГ ,11 активный ЦП) сопровождалось реакцией стресса, умерли 8, то есть смертность превысила 35%. Мы полагаем, что этот показатель может использоваться для прогноза течения заболевания, а также, при наличии симптомов печеночной недостаточности - и для прогноза жизни. Увеличение частоты реакции повышенной активации у больных ХАГ и активным ЦП должно расцениваться как положительный фактор, свидетельствующий о напряжении защитных (клеточного и гуморального иммунитета) и регуляторных систем организма.

Нами обнаружено возрастание эндотоксемии при повышении активности заболевания, о чем свидетельствует возрастание значений всех определяемых показателей синдрома у больных активным ЦП и, особенно, ХАГ. Наиболее информативным является определение уровня МСМ.

Таблица I.

Содержание молекул средней массы в плазме крови больных хроническими воспалительными заболеваниями печени (у.е.)

Фракции МСМ Группы больных

Контроль (п=18)(1; ХПГ (п =29) (2) ХАГ (п=27) (3) ЦГ1 активный (п=28) (4)

МСМ 254 0,067±0,002 0,07110,002 0,Ю7±0,01б Р1-з<0,005 Р2-З<0,005 0,07510,003 рз-4<0,005

МСМ 286 0,06610,002 0,077+0,002 0,135±0,02.1 Р1.з<0,005 Р2-з<0,001 0,083+0,007 рз-4<0,02

Нами также показано влияние эндогенной интоксикации на формирование типа адаптационной реакции. Так, при ХАГ и активном ЦП наиболее сильны проявления эндотоксемии и чаще встречается реакция стресса. При ХПГ частота различных типов адапатационных реакций приближается к таковой у здоровых, в этой же группе больных показатели эндогенной интоксикации также близки к норме.

Нами обнаружено, что при ХПГ интенсивность процессов ПОЛ в плазме крови практически такая же, как в контрольной группе, за исключением диеновых коныогатов (ДК), уровень которых достоверно выше (р < 0,01). Вследствие некоторого усиления липопсроксидации компенсаторно повышена АОА (р < 0,001) при незначительном снижении активности каталазы.

Обращает внимание достоверное по сравнению с контролем повышение уровня всех показателей ПОЛ при ХАГ.

Таблица 2

Содержание субстратов ПОЛ, первичных, вторичных и конечных продуктов липоперокхидации, а также уровень каталазы и суммарной аптиокислительной активности в плазме крови больных хроническими воспалительными заболеваниями печени.

Исследуемые показатели Группы больных

Контроль (п=18)(1) хпг (п=29) (2) ХАГ (п=27) (3) ЦП активный (п=28) (4)

НДС, Ед/л 7,6810,3?. 8,58+0,37 15,0511,25 р|.з<0,001 р2.з<0,001 8,8910,54 рз-4<0,001

ДК, Ед/л 4,7210,26 6,27+0,41 11,1511,28 р!-з<0,001 Р2з<0,001 5,7410,44 рз-4<0,001

КДСТ, Ед/л 5,86+0,35 6,4610,52 13,02+1,57 рьз<0,001 Р2з<0,001 8,07+0,76 Р1-4<0,05 рэ-4<0,01

МДА,мкмоль/л 3,24+0,20 5,0010,27 12,56+2,54 Р1-з<0,01 Р23<0,005 6,85+0,73 р!-4<0,001 р2-4<0,02

ШО, Ед/л 0,33+0,03 0,39+0,03 0,8710,15 р,.3<0,005 р2.з<0,001 0,4710,06 рм<0,05 рз-4<0,05

АОА, у.е. 0,94+0,06 1,3710,08 Р1-2<0,001 1,4110,12 р|.3<0,005 рн<0,05 1,17+0,05 Р1-4<0,01 р2-4<0,05

Катал аза, мкат/л 29,35+4,77 27,5217,80 7,6712,86 рю<0,01 Р2-з<0,02 11,1612,23 Р1-4<0,01 Р2-4<0,02

При активном ЦП по сравнению с контролем достоверно выше уровень КДСТ (р < 0,05), МДЛ (р < 0,001), ШО (Р < 0,05) и АОА (р < 0,01) при выраженной недостаточности активности каталазы (р < 0,01).

Интересные данные получены о характере изменений антиокислительной активности плазмы и каталазы сыворотки крови. Мы обнаружили, что наряду с интенсификацией процессов ПОЛ при повышении активности заболевания одновременно нарастает АОА плазмы крови, которая последовательно изменяется от 0,84±0,06 у здоровых, к 1,37+0,08 у больных ХПГ (р<0,001) и 1,41±0,12 у больных ХАГ (р<0,005). Возможно, эти изменения носят компенсаторный характер, так как у больных активным ЦП и у умерших АОА составляет 1,17±0,05 (р<0,01) и 1,07+0,03 (р>0,05), а компенсаторные механизмы у этой категории пациентов, как известно, резко нарушены.

Динамика изменений активности каталазы сыворотки крови у обследованных больных не соответствовала изменениям АОА. При нарастании тяжести заболевания уровень каталазы снижался. Так, самым высоким он был у здоровых - 29,35±4,77 мкат/л, затем, постепенно уменьшаясь, у больных ХПГ - 27,52+7,80 мкат/л (р>0,05), активным ЦП - 11,16±2,23 мкат/л (р<0,01), ХАГ - 7,68±2,86 мкат/л (р<0,01). Минимальная активность каталазы - 4,39+2,56 мкат/л (р<0,005) обнаруживалась в группе больных, которые впоследствии умерли от активного ЦП . Таким образом, вклад каталазы в суммарную АОА, по-видимому, не является определяющим, в то же время активность этого фермента в сыворотке крови адекватно отражает тяжесть состояния больных и ее падение до критического уровня 4,39±2,56 мкат/л является прогностически неблагоприятным для жизни.

Таблнца 3.

Содержание субстратов ПОЛ, первичных, вторичных и конечных продуктов липопероксидации в эритроцитах больных хроническими воспалительными заболеваниями печени.

Исследуемые показатели Группы больных

Контроль (п=18) (1) ХПГ (п=29) (2) ХАГ (п=27) (3) ЦП активный (п=28) (4)

НДС, Ед/л 2,59±0,24 4,73±0,43 Р1.2<0,001 10,87±1,35 Р1-з<0,001 Р2-з<0,001 4,7710,91 р|.4<0,05 рз-4<0,001

ДК, Ед/л 1,99±0,17 3,9910,38 Р|.2<0,001 6,9910,93 р|-з<0,001 р2.з<0,005 3,7210,86 рз-4<0,02

КДСТ, Ед/л 4,0110,37 5,52±0,62 р|-2<0,05 10,8911,85 Р1-з<0,005 рг-з<0,02 7,8412,08

ШО, Ед/л 0,31 ±0,01 0,33±0,02 0,4310,08 0,3810,05

Благодаря наличию тесной связи между тяжестью патологического процесса в печени и мембранами эритроцитов, состояние процессов ПОЛ в последних более адекватно, по сравнению с плазмой крови, отражает степень гепатоцеллюлярного поражения.

При ХПГ по сравнению с контрольной группой достоверно выше содержание субстрата ПОЛ-ИДС (р < 0,001) и КДСТ (р < 0,05).

У больных ХЛГ аналогичные показатели достоверно выше по срапнению как с контрольной группой, так и больными ХПГ, а уровень ИДС и ДК превышает таковые показатели при активном ЦП (р < 0,01 и р < 0,02 соответственно).

При активном ЦП повышен уровень лишь ИДС (р < 0,05), остальные показатели выше контрольных, но статистически недостоверны из-за широкого вариационного ряда вследствие различной активности цирротического процесса у конкретных больных.

Методом корреляционного анализа обнаружена прямая зависимость между содержанием в плазме и эритроцитах у здоровых - КДСТ (г=+728, р=0,0194), у больных ХПГ - ДК (г=+0,52, р=0,0148), КДСТ (г=+0,749, р=0,0127), ШО (г=+0,452, р=0,0454), у больных активным ЦП - ИДС (г^+0,5192, р=0,0406), ДК (г=+0,5313, р=0,05), КДСТ (г=+0,8776, р=0,0002). У больных ХАГ и неактивным ЦП такой зависимости не обнаружено.

Представленные данные подтверждают вытекающую из механизма липолсркоскидации взаимосвязь между первичными, вторичными и конечными продуктами ПОЛ. При ХАГ обнаружена прямая корреляционная зависимость между ДК плазмы и МДА (г=+0,5374, р=0,0475), ИДС плазмы и МДА (г=+0,8499, р=0,0119), МДА и ШО эритроцитов (г=+0,7382, р—0,0039), при активном ЦП - МДА и ШО плазмы (г=+0,8299, р=0,0001).

Нами изучена зависимость уровня липопероксидации от типа адаптационной реакции при хронических гепатитах и активном циррозе печени.

При ХПГ такая зависимость не обнаружена.

У больных ХАГ реакция стресса достоверно отличается от реакции повышенной активации уровнями ДК плазмы (р<0,05), ИДС плазмы (р<0,05) и АОА (р<0,05), а от реакции спокойной активации - только значениями АОА (р<0,05).

При активном ЦП реакция стресса отличается от реакции повышенной активации уровнем КДСТ эритроцитов (р < 0,05) и МДА плазмы крови (р < 0,05), а от реакции тренировки МДА (р < 0,005).

При анализе взаимоотношений реакций свободнорадикалыюго окисления липидов И синдрома эндогенной интоксикации нами обнаружены прямые корреляционные зависимости между маркерами эндотоксемии и концентрацией субстратов и продуктов липопероксидации в плазме крови и эритроцитах больных ХАГ и активным ЦП. Этот факт свидетельствует о непосредственном участии реакций ПОЛ в патогенезе синдрома эндогенной интоксикации, а также показывает возможность образования фракций МСМ 254 и 286 в результате интенсификации процессов ПОЛ. Таким образом, применение средств, корригирующих свободнорадикальные реакции, может опосредованно влиять и на выраженность эндогенной интоксикации, что чрезвычайно важно для выбора тактики лечения больных.

Для изучения возможности коррекции свободнорадикальных процессов препаратами, основным механизмом действия которых является детоксикация, и наоборот, возможности коррекции эндотоксемии средствами с антиоксидантными свойствами, нами выбраны два препарата, один из которых - полифепан, является энтеросорбентом, второй - цитохром С - ферментом дыхательной цепи митохондрий, обладающий способностью оптимизировать процессы тканевого дыхания. Одновременно с испытаниями этих средств мы решали не менее важную задачу -изучение информативной ценности используемых в нашей работе методов для оценки адекватности проводимого лечения и выраженности патологического процесса по сравнению с общепринятыми в гепатологии тестами.

Мы применяли полифепан в качестве дополнения к базисной терапии в дозе 1 г/кг массы тела в сутки (по 1-1,5 столовой ложке препарата на 50-70 г воды внутрь 3 раза в

де?,ь через 1,5-2 часа после приема гшщи) в течение 10-14 дней. Базисное лечение включало режим, диету № 5, внутривенные капельные инфузии 5% раствора глюкозы с витаминами (С и группы В) - 5-7 капельниц на курс лечения и симптоматическую терапию, подобранную индивидуально в зависимости от диагноза, активности процесса, наличия тех или иных осложнений (гемодез, альбумин, мочегонные, препараты калия, викасол, полиферментные препараты). Психофизиологическое и лабораторное тестирование производилось до и после проведенного лечения. У больных ХПГ методику САН не применяли. Всего было обследовано 14 больных ХПГ, 10 ХАГ и 11 - активным ЦП. Контрольные группы составили 15 больных ХПГ, 11 - ХАГ и 12 - активным ЦП. Исходные клинико-биохимические показатели у больных контрольных групп и получавших полифепан статистически не различались. Энтсросорбция переносилась больными хорошо, побочных эффектов не наблюдалось.

Действие полифепана у больных хроническими гепатитами и циррозами печени в первую очередь проявилось улучшением субъективной оценки больными своего самочувствия. Об этом судили на основании разработанной нами карты оценки субъективных признаков и по показателям методики "САН". На выраженность цитолиза, холестаза, мезенхимально-клеточного воспаления, а также на состояние белкового, пигментного обменов полифепан оказал положительное действие, которое, однако, не подтвердилось статистически достоверными результатами.

При исследовании влияния на адаптационный статус мы обнаружили отчетливый положительный эффект энтеросорбции, который заключался в исчезновении реакции стресса во всех группах больных, получавших полифепан, в то время как в контрольных группах обычное лечение не имело такого эффекта.

Влияние энтеросорбции на эндогенную интоксикацию проявлялось в зависимости от выраженности этого синдрома. Так, у больных ХПГ показатели

эидотокссмии близки к таковым у здоровых, вследствие чего действие полифепана практически отсутствовало. Напротив, у больных ХАГ и активным ЦП препарат существенно уменьшал выраженность эндотоксемии. В частности, в результате 10-дневного лечения полифепаном больных ХАГ концентрация МСМ 286 в плазме крови уменьшалась на 47,5% (р<0,05).

Чрезвычайно важными представляются полученные данные о том,что полифепап способствует коррекции процессов ПОЛ. У больных ХАГ и активным ЦП, получавших препарат, достоверно снижалось содержание субстратов свободнорадикальных процессов (НДС) в эритроцитах (р<0,05). Кроме того, у больных ХАГ уменьшалось эритроцитарное содержание ДК (р<0,02), количество КДСТ (р<0,05) и МДА (р<0,02) в плазме крови (р<0,05). У пациентов не получавших полифепап достоверно изменялось лишь содержание ДК эритроцитов (р<0,02).

Таким образом, использование полифепана в качестве дополнительной терапии улучшает клиническое течение хронических воспалительных заболеваний печени, коррегирует патологический характер адаптационного статуса организма, уменьшает выраженность синдрома эндогенной интоксикации и уровень интенсивности свободнорадикальных процессов в плазме крови и эриторцитах.

В дополнение к обычной терапии цитохром С вводили внутривенно капелыю в дозе 0,01 (4 мл 0,25% раствора) на 150 мл 0,9% раствора хлорида натрия ежедневно в течение 10 дней. Психофизиологическое и лабораторное тестирование производилось до и после проведенного лечения.

Всего было обследовано 6 больных ХАГ и 5-активным ЦП. Контрольные группы составили И больных ХАГ и 12 - активным ЦП. Исходные клинико-биохимические показатели у больных контрольных групп и получавших цитохром С существенно не различались. Лечение больные переносили хорошо, побочных эффектов не

наблюдалось. Исключение составили два случая аллергической реакции в виде крапивницы, которая возникла после проведения внутрикожной пробы па чувствительность к препарату, что послужило основанием для отказа от лечения этих пациентов с применением цитохрома С.

Дополнительное включение в терапию цитохрома С существенно повышает эффективность лечения больных ХАГ. В частности, достоверно улучшаются характеристики теста "САН": самочувствие (р<0,05), активность (р<0,05), настроение (р<0,05). Уменьшается уровень общего (р<0,05) и прямого (р<0,05) билирубина сыворотки крови.

Влияние цитохрома С на интенсивность процессов свободнорадикальиого окисления липидов более выражено у больных ХАГ, нежели в случаях активного ЦП. Так, при ХАГ препарат статистически достоверно обеспечивает снижение уровня субстратов ПОЛ - ИДС эритроцитов (р<0,05), первичных продуктов ПОЛ - ДК плазмы крови и эритроцитов (р<0,05) и конечных продуктов липопероксидации - ШО плазмы крови (р<0,05). Отсутствие статистически значимых подтверждений эффективности цитохрома С при активном ЦП, по-видимому, обусловлено необратимыми изменениями органа.

Таким образом, включение цитохрома С в процесс лечения больных хроническими воспалительными заболеваниями печени способствует улучшению клинического течения заболевания, преимущественно ХАГ, улучшает показатели пигментного обмена, благотворно влияет на процессы свободнорадикальиого окисления липидов. Как и в случае клинического испытания полифспана, традиционно используемые в клинике лабораторные тесты не отражали в необходимой для этого мере степень поражения печени и эффективность проводимого лечения.

выводы

1. Содержание первичных, вторичных и конечных продуктов свободнорадикального окисления липидов в плазме крови и эритроцитах у больных хроническими воспалительными заболеваниями печени адекватно отражает тяжесть поражения печени, а сами реакции липопероксидации участвуют в регуляции адаптационного статуса организма и формировании синдрома эндогенной интоксикации. Резкое повышение содержания продуктов липопероксидации в плазме и эритроцитах больных активным циррозом печени является неблагоприятным признаком для прогноза жизни.

2. Суммарная антиокислительная активности сыворотки крови повышается в одинаковой степени при персистирующем и активном течении хронического гепатита. В последнем случае развивается относительная антиоксидантная недостаточность. Активность каталазы сыворотки крови не влияет на суммарную антиокислительную активность, но достоверно отражает тяжесть состояния больного. Падение активности каталазы до критического уровня (4,39+2,56 мкат/л) является прогностически неблагоприятным признаком для жизни больных циррозом печени.

3. Определение типов адаптационных реакций позволяет оптимизировать оценку тяжести состояния больного хроническими гепатитами и циррозами печени. Наличие реакции стресса свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания, а при ее сочетании с симптомами печеночной недостаточности - о плохом прогнозе для жизни больных активным циррозом печени.

4. Определение уровня молекул средней массы в плазме крови больных хроническими воспалительными заболеваниями печени является наиболее

адскватпым тестом оценки тяжести синдрома эндогенной интоксикации, который и наибольшей степени выражен у умирающих Сольных активным циррозом печени и снижается по мере уменьшения признаков активности заболевания.

5. Включение полифепана в комплексную терапию больных хроническим активным гепатитом и активным циррозом печени способствует улучшению самочувствия, формированию физиологических типов адаптационных реакций организма, уменьшением выраженности синдрома эндогенной интоксикации (преимущественно за счет снижения концентрации молекул средней массы) и интенсивности процессов свободнорадикалыюго окисления липидов.

6. Включение цитохрома С в комплексную терапию больных активным циррозом печени и активным гепатитом способствует улучшению клинического течения заболевания и коррекции интенсивности свободнорадикальных окислительных процессов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план обследования больных хроническими воспалительными заболеваниями печени целесообразно включать определение показателей, характеризующих тип адаптационной реакции, выраженность синдрома эндогенной интоксикации, а также уровень субстратов и продуктов реакций свободнорадикального окисления в плазме крови и эритроцитах, уровень суммарной АОА, каталазы сыворотки крови. Это позволяет оптимизировать оценку тяжести течения заболевания и эффективности проводимого лечения. Данные показатели необходимо учитывать при определении прогноза течения цирроза печени.

2. Полифепан положительно влияет на клиническое течение хронического активного гепатита и цирроза печени, способствует формированию физиологических типов адаптационнх реакций, уменьшению выраженности синдрома эндогенной

интоксикации, интенсивности процессов свободпорадикального окисления липидов. Препарат может использоваться в комплексном лечении больных хроническим активным гепатитом и циррозом печени. 3. Цитохром С положительно влияет на самочувствие и выраженность субъективных проявлений хронического активного гепатита, в меньшей степени - циррозов печени, уменьшает интенсивность мембраноповреждающих процессов свободпорадикального окисления липидов. Перед применением препарата обязательна постановка внутрикожной пробы на чувствительность. Препарат весьма целесообразно использовать в комплексном лечении хронического активного гепатита и циррозов печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Исследование антиокислительной активности крови в гастроэнтеро-логической клинике П Итог. конф. слушателей / Воен.-мед.-акад.-СПб., 1993. - С.78-79 (в соавт. с Шурловым Ю.П.).

2. Исследование интенсивности перекисного окисления липидов у боль-ных хроническими воспалительными заболеваниями печени // Итог. конф. слушателей / Воен.-мед.-акад.-СПб., 1994.- С. 84 (в соавт. с Паниным П.Ф.).

3. Уровень эндогенной интоксикации у больных хроническими воспалительными заболеваниями печени //Там же. - С. 42 (в соавт. с Завалей A.M.).

4. Клиническое значения контроля свободнорадикальных окислительных процессов при хронических заболеваниях печени // Перспективные проблемы в гастроэнтерологии: Материалы науч. конф. - М., 1994. - Т. II. - С. 153-154 (в соавт. с Ткаченко Е.И., Иноземцевым С.А.).

5. Среднемолекулярные пептиды и липоперекиси крови при хронических гепатитах и циррозах печени //Там же. - С. 167-168 (в соавт. с Паниным П.Ф., Иноземцевым С.А.).

6. Связанные с печенью факторы холелитпаза//Перспективные проблемы в гастроэнтерологии: Материалы науч. конф.— М., 1994, —Т. III.— С. 97—98 (в соавт. с Устянским Е. А., Паниным П. Ф., Иноземцевым С. А.)

7. Клинические и лабораторные признаки хронического пер-систирующего гепатита // Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины: Материалы науч. конф.—1» СПб., 1995. — С. 194—195 (в соавт. с Иноземцевым С. А., Паниным П. Ф., Пысенко М. А.).

8. Свободнорадикальное окисление липидов при хронических гепатитах//Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конф.— СПб., 1995.— С. 278—279 (в соавт. с Иноземцевым С. А.).

Поди, в печ. 8.04.96 г. Печ. л. ]'/<■ Заказ 437.

Тип. ВМедА.

Бесплатно.