Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Клинико-биохимическое обоснование целесообразности и эффективности медикаментозного лечения сухой формы сенильной макулодистрофии

Р Г Б ОД

1 7 ИЮЛ 2003

На правах рукописи

АЛЬДЖУАЙДИ МОХАММЕД

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ СУХОЙ ФОРМЫ СЕНИЛЬНОЙ МАКУЛОДИСТРОФИИ

14.00.08 - глазные болезни

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2003

Работа выполнена на кафедре офтальмологии №2 РГМУ «Ростовский государственный медицинский университет»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Г.И. Должич

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор O.A. Джалиашвили

доктор медицинских наук, профессор A.A. Куглиев

Ведущее учреждение: Ставропольская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «_»_2003г.

в «_» час. на заседании диссертационного совета Д 208.090.04 при

ГОУ «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ (197089 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого д 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ.

Автореферат разослан «/.£>>" апреля 2003 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, Доктор медицинских наук,

профессор В.В. Дискаленко

Общая характеристика работы.

Актуальность темы.

Сенильная макулярная дистрофия (СМД) в связи с высокой распространенностью, склонностью к прогрессированию с развитием поражения центральной зоны сетчатой оболочки и резким снижением остроты центрального зрения, является одной из наиболее актуальных проблем офтальмологии. (Л.А, Кацнельсон, 1985; 1999; Е.О. Либман, 2000 и др.)

В литературе есть указание на изменение обменного характера, реологии, иммунного статуса у больных СМД. В связи с этим рекомендуются различные лекарственные препараты, как правило, в большом количестве разнопланового действия.

В последние годы разработан и введен в практику препарат бемитил, который вследствие биохимического родства к пуриновым основаниям нуклеиновых кислот, способен активизировать синтез РНК. Клиническими и экспериментальными исследованиями было установлено, что бемитил повышает уровень АТФ, нормализует липидный обмен, тормозит процессы ПОЛ, усиливает синтез антиоксидантных ферментов.

В связи с отсутствием данных о влиянии бемитила на окислительно-восстановительные процессы у пациентов с сухой формой СМД, а так же на функциональную активность зрительного анализатора были определены цель и задачи настоящего исследования.

Целью работы явилось обоснование целесообразности и оценка эффективности лечения сухой формы СМД препаратом бемитил на основании результатов клинико-биохимических исследований.

Для достижения поставленной цели предполагалось решить следующие задачи:

з

1. Провести офтальмологическое обследование лиц с хориоретинальными изменениями в центральной зоне сетчатки, но с высокой остротой зрения с использованием дополнительных методов исследования: компьютерной периметрии, калиброметрии ретинальных сосудов, ЭРГ, ФАГ.

2. Изучить основные показатели липидного, белкового обмена и антиоксидантной системы и на основании клинико-биохимических параллелей обосновать дифференциально-диагностические критерии, характерные для инволюционных изменений сетчатки и начальной стадии СМД.

3. Изучить эффективность препарата бемитил у больных сухой формой СМД в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.

4. Провести сравнительную оценку эффективности бемитила и традиционного медикаментозного лечения при сухой форме СМД.

5. На основании полученных результатов обосновать показания для медикаментозного лечения больных сухой формой СМД, определить критерии, характерные для группы риска, при сухой форме СМД требующей выполнения ФАГ и расширенной схемы лечения макулярной дистрофии.

Научная новизна исследования.

- Впервые изучено действие бемитила на окислительно-восстановительные процессы и биоэнергетику сетчатки у больных сухой формой СМД.

- Определены наиболее информативные признаки, характерные для инволюционных изменений в сетчатке. Патент РФ на изобретение № 2186392 от 27.07.02 г.

- Обоснованы прогностические признаки стабилизированного и прогрессирующего течения сухой формы СМД.

Практическая ценность работы.

- Разработаны и предложены для клинического применения дифференциально-диагностические признаки, характерные для инволюционных изменений в сетчатке и для начальной стадии СМД.

- Предложены и внедрены в практику биохимические критерии прогнозирования течения сухой формы СМД.

- Определены признаки для выявления группы риска при сухой форме СМД, которая требует выполнения ФАГ и лазерного лечения. Основные положения, выносимые на защиту.

Нейрофизиологические и биохимические критерии для обоснования медикаментозного лечения сухой формы СМД.

- Препарат "Бемитил" является патогенетически обоснованным для лечения СМД и достаточно эффективным.

- Методика прогнозирования течения сухой формы СМД и выделения группы риска при сухой форме СМД, требующей углубленного обследования и расширенной схемы лечения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами, 11 рисунками. Список литературы включает 226 источников, из них 117 отечественных и 109 иностранных авторов.

Внедрение результатов работы в практику.

Методика дифференциального диагноза между инволюционными изменениями в сетчатке и начальной стадией СМД, а так же критерии прогнозирования клинического течения сухой формы СМД и метод лечения препаратом-Бемитил внедрены в клинической практике

глазного отделения Областной клинической больницы г. Ростова-на-Дону, кафедры глазных болезней ФПК Ростовского государственного медицинского университета. Новые данные о патогенезе, критериях прогаозирования течения сухой формы СМД используются в лекционном материале кафедры глазных болезней ФПК РГМУ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на научной сессии молодых ученых РГМУ 2000; 2001; на областной конференции офтальмологов г. Ростов-на-Дону, 2000; 2001; на региональной конференции офтальмологов г. Воронеж, 2000.

В завершенном виде диссертация апробирована на конференции кафедры глазных болезней Ростовского государственного медицинского университета.

Протокол № 13 от 28.02.2002 г.

Содержание работы.

Материал и методы исследования.

Общее число пациентов, включенных в исследование, составило 86 человек (172 глаза) в возрасте от 46 до 60 лет. В зависимости от данных комплексного обследования и вида медикаментозной терапии было выделено 3 клинические группы. В первую группу вошло 26 пациентов (52 глаза) с сухой формой СМД, которые получали лечение в виде препарата бемитил. Во вторую группу вошло 28 пациентов (56 глаз) с сухой формой СМД, которые получали традиционную дедистрофическую терапию. Третью группу составили 20 пациентов (40 глаз) с инволюционными хориоретинальными изменениями. Группу контроля составили 12 человек (24 глаза) офтальмологически здоровых лиц аналогичного возраста с пациентами трех клинических групп.

Клиническое обследование проводилось по общепринятым и специальным методам, включающим визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, кинетическую и статическую автоматическую компьютерную периметрию с определением уровня общей и макулярной световой чувствительности сетчатки. Электрофизиологические методы включали проведение общей ЭРГ и определение порогов ЭЧ сетчатки и ЭЛ зрительного нерва.

Оценка микроциркуляции ретинальных сосудов осуществлялась двумя методами: калиброметрией на ретинальной камере и методом флюоресцентной ангиографии (ФАГ) сетчатки.

Исследование обменных процессов включало определение основных показателей липидного, белкового обмена и антиоксидантной системы.

Для характеристики липидного обмена выполнялась липидограмма на биохимическом полуавтомате РР-901 М (Финляндия) с помощью

реагентов фирмы ОМх.

Показатели белкового обмена определяли калориметрическим методом на фотоэлектрокалориметре (ФЭК),

В связи с тем, что наиболее активным среди биоферментов антиоксидантной системы является супероксиддисмутаза-СОД, мы определяли именно этот показатель антиоксидантной системы спектрофотометрнческим методом на ФЭК.

Статистическую обработку материала осуществляли по общепринятым правилам вариационной статистики.

Результаты исследования и их обсуяедение.

Поскольку при сухой форме СМД до настоящего времени продолжается дискуссия в оценке этого состояния как заболевания или инволюционного процесса мы проанализировали офтальмологические и биохимические показатели у 74 пациентов с высокой остротой зрения, которая сочеталась с хориоретинальными дистрофическими изменениями, провели ретроспективную оценку данных амбулаторных карт и сравнили с показателями офтальмологически и соматически здоровых лиц (24 глаза).

В результате были выявлены дифференциально-диагностические признаки между инволюционными хориоретинальными изменениями и начальной стадией СМД (таблица 1).

Таблица 1

Клинико-функциональные и биохимические показатели, характерные для инволюционных изменений и сенильной макулодистрофии.

Показатели Контроль Инволюцио иные изменения СМД сухая форма

Атрофия радужки

-0 66,7% 70 34,6%

1 ст 33,3% 30 44,2%

2 ст - - 21,2%

Уровень общей световой чувствительности % снижения по отношению к контролю 241б,3±2,4 2409,6±2,7 менее 10% 2147,1±1,3 более 20%

Уровень макулярной световой чувствительности % снижения 286,7±0,82 284,9±0,92 менее 10% 252,2±0,93 на 20% и более

Калиброметрия ретинальных сосудов А] % снижения 46,0 ±1,7 22,9±1,1 44,4±1,6 21,6±2,3 менее 5% 41,2±1,5 19,6±1,2 более 10%

Липидный обмен ЛПОНП, ЛПНП Фюиологиче екая норма Повышение до 10% Повышение в 2-3 раза

ЛПВП Норма или повышение -5% Снижение на 10% Снижение в 23 раза

Белковый обмен: гло бу лин. фракция норма Повышение 5-10% Снижение более 25%

Антиоксидантная система -СОД норма Снижение до 10% Снижение на 50% и более

Данные, приведенные в таблице 1 демонстрируют, что при инволюционных изменениях, у пациентов обменные процессы и антиоксидантная система находятся в пределах физиологической нормы. Радужная оболочка, как индикатор соматического состояния, у пациентов в возрасте 50-60 лет сохранная. Другая динамика обменных процессов наблюдается у больных с сухой формой СМД. Достоверное снижение основных показателей обменных процессов и угнетение антиоксидантной системы на 50% и более доказывают, что СМД является проявлением общего заболевания и требует патогенетически направленного лечения. Нарушение окислительно-восстановительных процессов сопровождается угнетением электрофизиологических процессов на уровне сетчатки, хотя острота зрения долго сохраняется высокой.

С целью изучения терапевтического эффекта препарата Бемитил, мы выделили 2 группы пациентов с сухой формой СМД аналогичного возраста и офтальмологических показателей. Первую группу составили 26 пациентов, которые получали бемитил по 1 таблетке 2 раза в день 5 дней через 2-х дневный перерыв еще 5 дней в той же дозировке 2 раза в год.

Вторая группа (28 пациентов) СМД получали традиционное лечение (витамины группы В; А и сосудорасширяющие препараты) 3-4 раза в год.

Непосредственные результаты лечения больных СМД.

Офтальмологическое, общее соматическое обследование и

биохимическое исследование основных показателей обменных процессов подтвердили идентичность 1-й и 2-й клинической группы больных с сухой формой СМД.

В качестве критериев оценки эффективности лечения мы выбрали следующие:

-острота центрального зрения с коррекцией;

- уровень общей и макулярной световой чувствительности; показатели ЭРГ;

- данные калиброметрии ретинальных сосудов;

- данные ФАГ в отдаленные сроки наблюдения;

- основные показатели липидного, белкового обмена и уровень СОД.

Комплексное обследование больных проводили через 3 месяца-6 месяцев-1 год-2 года-3 года.

Результаты лечения через 3 месяца показали, что острота зрения в среднем достоверно не изменилась и оставалась на высоком уровне. Уровень общей световой чувствительности повысился примерно одинаково (на 5% и 4%) в обеих группах. Уровень макулярной световой чувствительности у больных 1 группы, получавших бемитил, увеличился 14%, в то время как у больных 2-й группы, макулярная светочувствительность повысилась только на 7% по отношению к исходному уровню.

Общая ЭРГ, проведенная через 3 месяца после лечения, показала увеличение волны А на 15%, а волны В на 8% у пациентов 1 группы. У больных 2 группы эти показатели тоже увеличились, но в 2 раза ниже, чем в 1-й группе. Амплитуда волны А увеличилась на 6,6%, а волны В на 4%.

Изучение биохимических показателей крови позволило установить

преимущество бемитила перед традиционной схемой лечения (табл. 2). Таблица 2.

Показатели липидограмм больных СМД до- и после лечения в сроки наблюдения 3 месяца.

Показатели липидограмм группы больных Динамика показателей М±т Р

До лечения После лечения

1-я группа ЛПОНП 1,98±0,24 1Д7±0,3 р<0,05

ЛПНП 2,66±0,08 2,37±0,12 р<0,05

ЛПВП 0,62±0,11 1,0±0Д4 р<0,05

Коэффцц атерогенности б,42±0,16 3,б±0,18 р<0,05

2-я группа ЛПОНП 2,0±0,18 1,7 Ш,15 р>0,05

ЛПНП 2,49±0,08 2,32±0,11 р>0,05

ЛПВП 0,61 ±0,09 0,89±0,08 р>0,05

Коэффиц. атерогенности 8,2±0,15 4,52±0,17 р>0,05

Данные, представленные в таблице 2, указывают на достоверное улучшение состояния липидного обмена больных 1 группы.

У больных 2-й группы проводимое лечение не оказывает существенного влияния на липидный обмен, который значительно нарушен по сравнению с физиологической нормой.

Анализ показателей белкового обмена и фермента СОД у больных СМД так же подтвердил преимущество препарата бемитил над традиционным лечением.

Установлено достоверное увеличение глобулиновых фракций в сыворотке крови на 20-30% больных 1 труппы на фоне лечения

бемитилом и повышение содержания фермента, антиоксидантной сисгемы-СОД на 58%.

Поскольку эти изменения сочетаются с уменьшением липидных комплексов низкой и очень низкой плотности и увеличением содержания липидных комплексов высокой плотности то, в целом, динамика обменных процессов характеризуется как положительная, приближаясь к физиологической, что, несомненно, имеет важное патогенетическое значение для стабилизации ретинальных изменений.

Результаты лечения больных СМД в отдаленные сроки наблюдения (1-3 года).

В отдаленном периоде проанализированы офтальмологические и биохимические показатели у 36 пациентов СМД, которые регулярно получали лечение и проходили обследование, из них 16 больных (32 глаза) 1 группы и 20 больных (40 глаз) 2-й группы.

У больных 1 группы острота зрения с коррекцией сохранилась на прежнем уровне или повысилась на 0,1 -0,2 в 87,5% случаев и снизилась в 12,5% случаев. В 75% случаев среди больных 1 группы показатели ЭФИ сохранились на уровне результатов первоначального лечения или повысились на 20-25%. Ухудшение показателей ЭФИ по отношению к исходному уровню установлено в 25% наблюдений.

На основании данных ФАГ и картины глазного дна у больных СМД 1 группы на фоне лечения бемитилом при длительном сроке наблюдения установлено, что стабилизация сухой формы СМД наблюдается в 62,5%, а явное нарушение ретинальной микроциркуляции с развитием серозной формы в 6,25%.

У больных 2-й группы СМД на фоне традиционной терапии острота зрения удерживалась на исходном уровне или повысилась на ОД,

по нашим данным, составила 60% (24 глаза). На 16 глазах (40%) острота центрального зрения с коррекцией снизилась на 0,1-0,4 по отношению к исходному уровню.

Электрофизиологические показатели: уровень макулярной световой чувствительности, амплитуда волны А электроретинограммы, -удерживалась на исходном уровне у половины больных (50%), в остальных случаях установлено снижение этих показателей.

ФАГ, проведенная у пациентов 2-й группы в отдаленные сроки наблюдений, выявила нарушение микроциркуляции, выхождение флюоресцеина на 8 глазах, т.е. в 20% случаев.

Изучение биохимических показателей позволило установить, что у больных 1 группы, получавших бемитнл, в 75% случаев (12 пациентов) происходит нормализация липидного профиля крови, что приближало его к показателям контрольной группы. При этом отмечалось увеличение глобулиновых • фракций и содержания фермента антиоксидантной системы-СОД на 50% и более.

У больных СМД 2-й группы было установлено, что стационарный характер дистрофических изменений на глазном дне у 9 больных (45%) сочетался с ухудшением показателей обменных процессов и снижением уровня СОД не более 25% по отношению к исходным данным. У остальных 11 больных (55%) прогрессирующая глазная патология сочеталась со значительным изменениями окислительно-восстановительных процессов в организме в целом.

На основании изучения клинико-биохмических параллелей были определены показатели группы риска, когда появляется высокая вероятность развития серозной формы СМД.

Критерии прогнозирования развития серозной формы СМД включают:

- снижение уровня СОД на 50% и более по отношению к возрастной норме;

- увеличение содержания ЛПОНП и ЛПНП в 2 раза и более по отношению к возрастной норме;

- снижение ЛПВП на 50% и более по отношению к норме;

- снижение глобулиновых фракций в сыворотке крови более чем на

25%.

Таким образом проведенные соматические исследования, позволили установить значительное нарушение взаимосвязи липидного и белкового обмена на фоне угнетения антиоксидантной системы у больных сухой формой СМД. В связи с этими данными патогенетически обоснованным является проведение медикаментозного лечения, направленного на улучшение липидного и белкового обмена и активацию антиоксидантной системы у больных СМД на начальных этапах заболевания.

Выводы.

1. На основании результатов клинико-биохмических исследований обоснована необходимость и целесообразность лечения сухой формы СМД, направленного на нормализацию липидного и белкового обмена, и активацию антиоксидантной системы.

2. Впервые изучена эффективность препарата-Бемитил, в лечении сухой формы СМД. Доказано, что периодическое применение бемитила 2 раза в год позволяет нормализовать окислительно-восстановительные процессы у 75% больных СМД.

- стабилизировать патологический процесс в 62,5% случаев по сравнению с традиционным дедистрофическим лечением, при котором

стабилизация ретинальных изменений отмечена в 45% случаев;

- снизить риск нарушения реггин альной микроциркуляции в 3 раза.

3. Определены рубежные клинико-биохимические показатели, позволяющие дифференцировать инволюционные ретинальные изменения от начальной стадии СМД.

4. Обоснованы критерии прогнозирования группы риска при сухой форме СМД, которые требуют расширенной схемы лечения,, включая лазерную коагуляцию сетчатки.

5. Разработана система диагностики сухой формы СМД, позволяющая дифференцировать схему лечения больных с этой патологией.

Практические рекомендации.

Для дифференциальной диагностики инволюционных ретинальных изменений от начальной стадии СМД необходимо исследование некоторых электрофизиолошческих показателей зрительного анализатора, например уровня макулярной световой чувствительности.

- Принимая во внимание роль нарушения липидного, белкового обмена и угнетения антиоксидантной системы в патогенезе сухой формы СМД, необходимо проведение общего медикаментозного лечения, направленного на нормализацию окислительно-восстановительных процессов.

- Апробирован и внедрен в практику лечения СМД препарат-бемитил, который заслуживает более широкого внедрения.

- С целью прогнозирования развития серозной формы СМД, а так же определения группы риска среди пациентов с сухой формой СМД, необходимо использовать разработанные нами клинико-биохимические критерии.

- Для сохранения высоких зрительных функций у больных с сухой

формой СМД необходимо 2 раза в год исследовать основные показатели обмена и осуществлять дополнительные диагностические и лечебные мероприятия, включая ФАГ и лазерную коагуляцию сетчатки больным с неблагоприятным прогнозом.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Клиническая эффективность бемитила в лечении сенильной макулодистрофий. // 55-я итоговая научная конференция: Аннотации докл. и материалов Дня науки студентов, молодых ученых и специалистов Рост. гос. мед. университета.-Ростов-на-Дону, 2001.-С.70

2. Дифференциальная диагностика инволюционных изменений в начальной стадии сенильной макулодистрофии. // 55-я итоговая научная конференция: Аннотации докл. и материалов Дня науки студентов, молодых ученых и специалистов Рост. гос. мед. университета.-Ростов-на-Дону, 2001.-С.75

3. Патогенетическое обоснование медикаментозного лечения сухой формы сенильной макулярной дистрофии // Тезисы конференции (актуальные вопросы Железнодорожной медицины).-Ростов-на-Дону, апрель 2001.С.50

Условные обозначения.

СМД-сенилъная макулярная дистрофия.

ЭРГ-злектроретинография.

ЛПОНП-липопротеиды очень низкой плотности.

ЛПНП-липопротеиды низкой плотности.

ЛПВП-липопротеиды высокой плотности.

СОД-фермент антиоксвдантной системы-супероксиддисмутаза.

ЦАС-центральная артерия сетчатки.

A]; А2-артериолы первого и второго порядка.

ЦВС-централъная вена сетчатки.

B]; В2-венулы первого и второго порядка.