Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-биохимические особенности сахарного диабета у детей, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы

Р Г 6 ОД пРавах рук°писи

// ноя ш

-лг

ПУЗИКОВА Олеся Зиновьевна

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ ПЕРИНАТАЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

14.00.09—педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1999

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском институте акушерства и педиатрии МЗ РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук Афонин A.A.

Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Погорелова Т.Н.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Князев Ю.А.

доктор медицинских наук, профессор Высоковская Л.П.

Ведущая организация: Эндокринологический центр Российской академии медицинских наук

Защита состоится« » 1999г. в« »часов на заседании диссертаци-

онного совета К 084.53.02 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский,29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан« » 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доцент В.А.Шовкун

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) является одной из серьезнейших проблем современного общества. Последние десятилетия характеризуются значительным ростом числа больных, страдающих этой патологией, которое удваивается каждые 10-15 лет. Большая социальная значимость сахарного диабета состоит в том, что это заболевание приводит к ранней инвалидизации и летальности вследствие развития сосудистых осложнений диабета: микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии, нейропатии (И.И.Дедов, 1998; М.И.Балаболкин и соавт., 1999; Э.П.Касаткина, И.Г.Сичинава, 1999).

Поиск эффективных путей профилактики сосудистых осложнений СД привел к пониманию ключевой роли достижения оптимальной компенсации метаболических нарушений и, прежде всего, нормализации гликемии (И.И.Дедов, 1996; БССТ, 1993, 1995; Б-УБапПадо, 1993; \V.Tamborlane, 1.АЬегп, 1997). Однако, поддержание строжайшей компенсации обмена веществ у детей и подростков на протяжении всего заболевания остается трудной, а порой, и недостижимой целью (Э.П.Касаткина, 1996; Р.РоНег ег а1., 1996; М.Веге§5га5г1 ег а1.,1997; М.УапеШ е1 а1., 1997). Одним из основных факторов, препятствующих достижению и сохранению стабильного метаболического контроля сахарного диабета, является, по мнению многих авторов, нарушение регулирующих воздействий со стороны центральной нервной системы (.Г.Соирег, 1996; ЯЛаПегеаП, 1997; 11.ЕПэег, 1997 идр).

Вместе с тем, в последние годы отмечен прогрессирующий рост церебральных нарушений, связанных с последствиями перинатального поражения ЦНС (Л.О.Бадалян, 1990; А.Ю.Ратнер, 1990; О.А.Якунин, В.С.Перминов, 1993; Я-Кошего, 1996 и др.). Наличие пораженной зоны в головном мозге может приводить к созданию генератора патологически усиленного возбуждения, оказывающего дезадаптив-ное влияние на другие отделы, в частности, вегетативную нервную систему и гипоталамус (В.А.Таболин, 1996). Эти нарушения могут явиться неблагоприятным преморбидным фоном у части детей, заболевших сахарным диабетом. В литературе имеются сведения о высокой частоте встречаемости различных осложнений периода беременности и родов у матерей, дети которых в дальнейшем болели инсу-линзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) (Л.В.Арзамасцева, 1991; И.В.Осокина, 1992; Л.Карраа, 1995; В.Тгое1з е1 а1., 1994 и др.). При этом отсутствуют данные о клинических особенностях сахарного диа-

бета у детей, перенесших перинатальное повреждение ЦНС, не сформулированы принципы лечебной тактики у этого контингента больных.

В настоящее время показано, что первичной структурно-функциональной единицей организма, в которой реализуется его взаимодействие с различными факторами окружающей среды является клеточная мембрана (Ю.Е.Вельтищев, 1982; Д.С.Саркисов, В.Б.Гельфанд, 1993). Причины, приводящие к повреждению мембран, многочисленны, но реализуются они универсальными механизмами, среди которых существенную роль играют процессы перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ). Изменение интенсивности ПОЛ является неспецифическим процессом, происходящим при различных патологических состояниях, в том числе, при сахарном диабете (А.С.Ефимов, 1989).

Следовательно, изучение особенностей течения СД и развития церебральной патологии у данного контингента детей во взаимосвязи с характеристикой клеточных структур, может дать возможность для более глубокой и направленной оценки тяжести диабетического процесса и явиться теоретическим обоснованием для разработки мер профилактики развития неблагоприятных форм заболевания.

Цель исследования

Выявить особенности течения инсулинзависимого сахарного диабета у детей, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы, и обосновать тактику терапевтических мероприятий у данного контингента больных.

Задачи исследования

1. Изучить факторы, отягощающие течение сахарного диабета у детей, перенесших перинатальное поражение мозга.

2. Определить характер церебральных нарушений на ранних этапах течения диабетического процесса.

3. Оценить значимость определения мозгоспецифических компонентов в крови детей с сахарным диабетом.

4. Выявить особенности свободнорадикальных процессов при ИЗСД у детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС.

5. Обосновать патогенетические принципы лечебных мероприятий у детей, больных сахарным диабетом, с учетом их неврологического статуса.

Научная новизна

В настоящей работе впервые:

- проведено длительное (в течение трех лет) комплексное проспективное обследование детей, больных сахарным диабетом I типа, начиная с дебюта заболевания, с учетом перенесенных в перинатальном периоде церебральных нарушений;

- установлено, что у детей с инсулинзависимкм сахарным диабетом, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы, достоверно чаще, чем у детей с неосложненным перинатальным анамнезом отмечается повышенная частота нарушения механизмов контррегуляции гипогликемических состояний и, как следствие, возрастание частоты немотивированных бессимптомных гипогликемии;

- выявлен более напряженный характер у этих детей компенсаторно-приспособительных реакций на ситуации психоэмоционального стресса, который проявляется существенным гормональным и метаболическим дисбалансом, определяющим выраженные колебания уровня гликемии;

- показано, что течение сахарного диабета у детей, перенесших перинатальное поражение мозга, сопровождается ранним проявлением различных невроло! ических нарушений вследствие декомпенсации перенесенного перинатального поражения-"мозга, неблагоприятно влияющих на стабильность метаболического контроля заболевания, прежде всего, за счет выраженных расстройств гипоталамо-гипофи-зарной регуляции и развития церебральных пароксизмов;

- установлено, что уже на ранних стадиях ИЗСД у детей с церебральными нарушениями отмечается повышенный уровень мозгоспе-цифических компонентов в крови, коррелирующий с выраженностью неврологической симптоматики и тяжестью диабета, что позволяет оценивать эффективность проводимой терапии и прогнозировать характер течения заболевания;

- показано, что дети, перенесшие перинатальное поражение ЦНС, имеют повышенный риск развития диабетической микроангиопатии вследствие большей выраженности основных патогенетических факторов их развития, что определяется сочетанным воздействием нестабильного метаболического контроля диабета и текущими церебральными нарушениями;

- научно обоснованы патогенетические принципы лечебных ме-

роприятий у детей, больных сахарным диабетом, с учетом их неврологического статуса.

Практическая значимость работы

Разработаны критерии прогнозирования характера течения сахарного диабета у детей с учетом неврологических нарушений.

Показана целесообразность определения содержания нейроспеци-фической енолазы и (или) гомокарнозина в крови детей с ИЗСД для определения тяжести поражения центральной нервной системы и контроля эффективности лечения.

Разработана тактика терапевтических мероприятий у детей, больных сахарным диабетом, перенесших перинатальное поражение ЦНС, направленных на снижение вероятности развития у них неблагоприятных форм ИЗСД и угрозы возникновения диабетических сосудистых осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. Перенесенное перинатальное поражение ЦНС является неблагоприятным преморбидным фоном у детей с ИЗСД, повышающим вероятность развития лабильных и осложненных форм заболевания, манифестации церебральной патологии уже на ранних стадиях сахарного диабета.

2. Показатели содержания мозгоспецифических компонентов в крови детей с ИЗСД являются информативными критериями субкомпенсации резидуальных проявлений перинатального поражения, что позволяет использовать их определение с целью прогноза возможных осложнений в течении сахарного диабета, и, следовательно, проводить превентивную терапию и оценивать ее эффективность.

3. Данный контингент детей требует выделения его в группу риска по отягощенному течению сахарного диабета с целью дифференцированного проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на III Всероссийском съезде эндокринологов (г. Москва, июнь 1996), на заседании Ростовской областной ассоциации эндокринологов (1997 г.), на семинаре отдела эндокринологии и патологии обмена веществ Российского государственного медицинского университета (1998).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных статей. Получено положительное решение о выдаче патента по заявке на изобретение: «Способ прогнозирования степени тяжести сахарного диабета у детей и подростков» (№ 97108801/14 от 25.03.99).

Внедрение в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в работу детского эндокринологического отделения и консультативной поликлиники Ростовского НИИ акушерства и педиатрии МЗ РФ, кабинета детского эндокринолога Ростовского городского детского диагностического центра, а также в программу «Школы больного сахарным диабетом».

Структура диссертации

Диссертация изложена на 202 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, двух глав с изложением и анализом собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель состоит из 132 отечественных и 169 зарубежных источников литературы.

Объем и методы исследований

Под нашим наблюдением находились 125 детей в возрасте от 3 до 14 лет с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). Обследование и наблюдение за детьми осуществлялось в динамике в течение трех лет после манифестации заболевания. Все пациенты были разделены на две группы с учетом перенесенного перинатального поражения ЦНС. В первую группу (65 чел.) были включены дети, которые перенесли в перинатальном периоде среднетяжелое или тяжелое поражение мозга. Вторую группу составили 60 детей, у которых на основании тщательного анамнестического обследования не удалось выявить каких-либо признаков перинатального поражения ЦНС. Контрольную группу составили 20 детей без нарушений углеводного обмена и осложненного неврологического анамнеза.

Исследования проводились в Ростовском НИИ акушерства и педиатрии МЗ РФ (директор — профессор В.И. Орлов) в период с 1994 по 1998 гг.

Сведения о здоровье матерей, течении беременностей и родов, факторах наследственности, общей заболеваемости до диабета получали в результате анкетирования родителей, а также путем анализа данных анамнеза и амбулаторных карт развития ребенка.

Особенности течения сахарного диабета оценивали по единому стандартному протоколу. Частота легких гипогликемических состояний (ГС) анализировалась по данным стационарного обследования, либо по результатам дневниковых записей за один месяц, частота тяжелых гипогликемий — за истекший период наблюдения.

Диагноз бессимптомной гипогликемии устанавливался, если при снижении уровня глюкозы крови ниже 3,0 ммоль/л отсутствовали ее клинические симптомы. Полное выпадение или значительная редукция нейрогенных симптомов гипогликемии служило основанием для диагностики сниженного ощущения гипогликемии. Изучалась также частота проявлений избыточного обратно-регуляторного ответа на гипогликемию, который регистрировался при спонтанном (вне приема углеводов для купирования гипогликемии) повышении уровня глюкозы крови свыше 10 ммоль/л.

Для характеристики особенностей течения различных периодов заболевания изучались: уровень среднесуточной гликемии; разница между максимальным и минимальным ее значением за сутки с выведенным средним арифметическим за семь дней; уровень гликозилирован-ного гемоглобина (НЬА,с), среднесуточная потребность в дозе инсулина.

Для исследования реакции обследуемых детей на психоэмоциональный стресс изучались показатели изменения артериального давления (ДАД), частоты сердечных сокращений (АЧСС), уровня гликемии и кортизола при проведении арифметического теста у детей старше 12 лет в состоянии искусственно созданной фрустрирующей ситуации.

Характер вегетативных нарушений оценивался согласно Н.А.Бело-конь и соавт. (1987). Анализировалась частота и характер генерализованных вегетативных кризов (ГВК), оценивался тип перманентных вегетативных расстройств на основании клинических и кардиоин-тервалографических признаков исходного вегетативного тонуса (ИВТ).

Все специальные биохимические методы исследования проводились в фазе клинико-метаболической компенсации углеводного обмена.

Определение содержания гликолитического фермента нейроспеци-фической енолазы (НСЕ) осуществлялось иммуноферментным мето-

дом с помощью коммерческих наборов фирмы «Roshe» (Швейцария) для иммуноферментного анализа. Содержание гомокарнозина в крови определяли методом Young, Snyder (1973) в модификации Т.И. Бонда-ренко и М.Г.Маклецовой (1982).

Об интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по содержанию первичных и вторичных продуктов окисления свободных жирных кислот — конъюгированных гидроперекисей (диеновых конъюгатов — ДК и малоновых диальдегидов — МДА). Диеновые конъюгаты определяли методом И.Д.Стальной (1977), малоновый диальдегид исследовали по методу Yoshioka и соавт. (1979) в модификации Е.Е.Дубининой и соавт. (1984). С целью выяснения сбалансированности процессов свободнорадикального окисления и ан-тиоксидантной защиты проводили хемилюминесцентный анализ сыворотки крови. Определение параметров XJI осуществляли на хеми-люминометре «Emilite» модели EL 1003 А фирмы «Biorad» (Австрия) со спектральным диапазоном 350-950нм.

Результаты исследования и их обсуждение

Дети на момент манифестации сахарного диабета распределялись по возрасту следующим образом: в 3-7 лет начало заболевания отмечалось у 32,8% пациентов, в 8-11 лет — у 31,2%, в 12-15 лет — у 36,0%. Не выявлялось существенных межгрупповых различий в остроте манифестации ИЗСД, в продолжительности периода от момента появления первой клинической симптоматики заболевания до установления диагноза, исходном уровне остаточной эндогенной секреции инсулина, начальной потребности в инсулине. В то же время, отмечалась повышенная частота вирусных инфекций и заболеваний желудочно-кишечного тракта, перенесенных детьми I группы до манифестации ИЗСД, а также некоторое преобладание фактора отягощенной по диабету наследственности во II группе.

Возраст матерей детей I группы (перенесших перинатальное поражение ЦНС) на момент рождения ребенка был старше 30 лет у 64,6% женщин, тогда как во II группе (без перинатального поражения ЦНС) — у 23,3% женщин. Благополучный акушерский анамнез до беременности ребенка, заболевшего ИЗСД, отмечен у 43% матерей детей I группы и у 90 % матерей детей II группы. Большинство матерей детей I группы указывали на осложненное течение беременности и родов (93,8%): ранние (40,0%) и поздние гестозы (30,8%), угрозу

прерывания беременности (18,5%), быстрые, либо стремительные роды (21,5%), слабость родовой деятельности (32,3%), оперативное родо-разрешение (20,0%).

По данным ретроспективного анализа, основными клиническими проявлениями острого периода перинатальной энцефалопатии у детей основной группы были синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (35,4%) и гипертензионно-гидроцефальный синдром (33,8%). Реже отмечались более тяжелые синдромы повреждения мозга: судорожный (12,3%), общего угнетения (13,8%), коматозный (3,0%).

В последующем периоде онтогенеза акцент в структуре неврологической патологии смещался в сторону менее тяжелых проявлений, приобретая характер негрубых мозговых дисфункций: вегето-висце-рального синдрома (60%), церебрастенического синдрома (43,1%), компенсированной гидроцефалии (33,8%), задержки формирования ста-токинетических функций и предречевого развития (15,4%), двигательных нарушений (7,7%). Судорожный синдром встречался у 9,2% пациентов (6 чел.).

Одним из важных моментов, характеризующих течение сахарного диабета у детей, является частота гипогликемических состояний (ГС), которые, как известно, могут оказывать серьезное повреждающее воздействие на мозг ребенка. Установлено, что в начальном периоде болезни число детей с ночными, большей частью бессимптомными ГС (рис. 1), было достоверно больше в I группе, чем во II группе (38,5% и 20,0%, р<0,01). К исходу первого года болезни пациенты с бессимптомными ночными гипогликемиями, по-прежнему, достоверно чаще встречались в I группе по сравнению со II (26,2 % и 8,3%, р<0,05). При общем возрастании количества детей, испытывавших немотивированные ГС, данная закономерность сохранялась и после 3 лет заболевания (46,2% и 15,0%, р<0,01). Большая подверженность части детей I группы данным состояниям, вероятно, обусловлена, во-первых, происходящими во сне существенными изменениями активности различных отделов вегетативной нервной системы (ВНС), сопряженными с активацией ее парасимпатического и подавлением симпатического отдела, во-вторых, резким усугублением на фоне манифестации сахарного диабета исходно имевшейся вегетативной дисфункции. Недостаточность симпатической активности может способствовать значительной редукции нейрогенных, контррегуляторных симптомов ГС,

38,5%

20,0%

26,5%

46,2%

8,3% ТИ1

15,0%

Дебют 1 год 3 года

□ I группа ■ II группа Рис. 1. Частота бессимптомных ночных гипоптикемий у детей с ИЗСД

40%-20%-0%

38,5%

18,5%

9 ">%

¿Л

15,0%

Дебют I год 3 года

□ I группа ■ II групги Рис. 2. Частота нарушенного ощущения гипогликемии у детей с ИЗСД

100%

0%

26,2%

36,9%

67,7%

25,0%

Дебют 1 год 3 года

□ I группа ■ II групгп

Рис.3. Частота повышенного обратно-регуляторного ответа на гипогликемию у детей с ИЗСД

избыточность парасимпатических влияний, особенно характерных для младшего детского возраста, — возможному стимулирующему воздействию на остаточную секрецию инсулина.

Неоспоримо, что основная роль в осуществлении контррегулятор-ных реакций при гипогликемии отводится ЦНС, в частности, гипота-ламо-гипофизарной области мозга (М.Мокап, 1995). Феномен нарушенного ощущения гипогликемии, характеризующийся частичным или полным выпадением ранних нейрогенных симптомов падения уровня глюкозы крови, может отмечаться у детей вследствие незрелости этих структур нервной системы (8.А.Апие1, 1996). В тоже время, известно, что данная область мозга страдает при родовых повреждениях в пер-

вую очередь, как вследствие самой травмы, так и вследствие развития внутричерепной гипертензии, а также травмы шейного отдела позвоночника с вовлечением позвоночных артерий (А.Ю.Ратнер, 1990). Повышенная чувствительность клеток гипоталамо-гипофизарной зоны к действию токсических факторов, гипоксии, нарушениям микроциркуляции определяет появление клинических и субклинических признаков гипоталамической дисфункции у детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС, в отдаленном периоде онтогенеза (С.Б.Бере-жанская, 1987; Л.С.Малыгина, 1997). При развитии ИЗСД повреждение этих структур проявляется или усугубляется вследствие гипергликемии и связанной с нею цепью метаболических нарушений (В.М.Прихожан,1981), и возможно, в результате действия аутоиммунного процесса, происходящего в ткани гипофиза (Т.КоЬауаэЫ е1 а1., 1997). Поэтому вполне объяснимо, что нарушенное ощущение гипогликемии, (рис. 2), встречалось у части детей I группы (9,2 %) уже на ранних стадиях болезни. Частота случаев сниженного ощущения гипогликемии возрастала прогрессивно с увеличением длительности ИЗСД, к концу года составляя 18,5 % в I группе и 3,3 % во II группе, а через 3 года, соответственно 38,5 % и 15,0 % (р<0,01).

Другой причиной, способствующей раннему развитию сниженной перцепции ГС, является всеобщая тенденция к применению режима интенсифицированной инсулинотерапии без учета его целесообразности. Между тем, недостаточное обоснованное и обеспеченное должным самоконтролем, применение этого метода чревато существенным риском возникновения ГС (A.Dejgaard, 1993). При хронически повторяющихся воздействиях гипогликемизирующего характера в ЦНС происходят существенные изменения, приводящие к нарушениям в осуществлении контррегуляторных реакций (А.М.КоЫпбоп е! а!., 1995), что доказывается нарастанием дефектности контррегуляторной гормональной секреции при снижении уровня НЬА,с (Т-Топев е1 а!., 1997). В основе адаптации нервной системы к гипогликемическим стимулам может лежать нарушение захвата глюкозы мозгом, кроме того, доказана прямая зависимость степени выраженности нейрогенных и нейро-гликопенических симптомов от степени инсулинемии при одинаковых уровнях гликемии (Т.Ь^епАеЬег & а!., 1996). С увеличением длительности течения диабета возможно усугубление контррегуляторных нарушений вследствие глубоких нейромедиаторных расстройств.

Следствием сниженного восприятия гипогликемии становятся бо-

и

лее частые тяжелые ГС на последующих этапах сахарного диабета, которые, углубляя поражение ЦНС, будут еще в большей степени нарушать контррегуляцию («гипогликемический порочный круг» по Р.Сгуег, 1992). Все случаи тяжелых ГС, отмеченных нами в начальном периоде болезни, произошли у детей I группы (6,5%); к концу наблюдаемого периода тяжелые гипогликемии перенесли 18,5% пациентов I группы и 6,7% детей из II группы.

Другое проявление контррегуляторного феномена, обусловленного гипогликемией, присуще детскому возрасту — это явление избыточного повышения уровня глюкозы крови после гипогликемии, происходящее даже в отсутствие приема углеводов для ее купирования вследствие защитно-приспособительной активации гипоталамо-гипофизар-ной системы. В ряде случаев постгипогликемическая гипергликемия носит резко выраженный характер и сопровождается периодом сниженной чувствительности к инсулину продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней (Э.П.Касаткина, 1996). В детском и, тем более, в подростковом возрасте этот феномен усугубляется в результате персистенции повышенных концентраций катехоламинов, гормона роста, кортизола. По этой причине, следствием перенесенной ночной гипогликемии часто является натощаковая гипергликемия, которая может усугубляться наложением, так называемого, феномена "утренней зари" вследствие циркадианных колебаний уровней кортизола, усиления продукции глюкозы печенью, снижения инсулининду-цированной утилизации глюкозы (.ШаиНег, С.Са&еНаш, 1997).

Среди больных II группы в начале заболевания избыточный обрат-но-регуляторный ответ на гипогликемию встречался редко (рис. 3), тогда как среди пациентов I группы он выявлялся у 26,2% пациентов. По мере увеличения длительности диабета частота выявления больных с избыточной контррегуляцией прогредиентно возрастала в I группе, тогда как во II группе число таких больных увеличивалось только на третьем году заболевания. Так, через год после манифестации болезни отмечено 36,9% таких детей в I группе и 8,3 % во II группе, а через 3 года соответственно 67,7% и 25,0%, (р<0,01).

В условиях искусственно созданной ситуации острого психоэмоционального напряжения пациенты I группы демонстрировали более выраженные вегетативные, метаболические и гормональные изменения по сравнению с детьми II группы, проявлявшиеся достоверно более высокими показателями амплитуды колебаний уровня глике-

мии (рис.4), частоты пульса, а также тенденцией к увеличению систолического АД и уровня кортизола в крови на всех стадиях обследования. Более выраженное повышение гликемии и кортизола у детей I группы в ответ на ситуацию острого психоэмоционального напряжения свидетельствовало о гиперергической реакции адаптации у этих пациентов. В ситуации же длительного предшествующего психоэмоционального напряжения, естественной моделью которой служил период проведения экзаменов и контрольных работ, у части детей I группы отмечалась гипоергическая реакция на действие стрессора, выражавшаяся значительным снижением гликемии. Очевидно, это связано с недостаточной активацией эрготропной системы вследствие предшествующего истощения ее адаптационных возможностей. Известны случаи подобных функциональных гипогликемии у нервных впечатлительных детей без нарушений углеводного обмена, провоцирующиеся ситуациями психоэмоционального напряжения (В.Т.Миридонов, 1994). В патогенезе нейрогенной гипогликемии у лиц без диабета придается значение нарушенному гипоталамическому контролю над углеводным обменом со снижением уровня контринсулярных гормонов.

При изучении показателей углеводного обмена в дебюте заболевания выявлялась тенденция к более высоким значениям среднесуточной гликемии у детей с последствиями перинатальной энцефалопатии по сравнению с пациентами без предшествовавших церебральных нарушений, в то время как перепады значений глюкозы в крови детей I группы достоверно превышали аналогичные показатели у детей II группы (рис.5). В дальнейшем обнаруживался их существенный рост у детей I группы по сравнению с начальным периодом диабета к концу первого года, и далее к концу третьего года болезни. Следствием большей нестабильности гликемии у детей I группы явилось более выраженное, чем во II группе, повышение уровня гликози-лированного гемоглобина (9,6% и 8,6%, соответственно) к концу наблюдаемого периода, что свидетельствует об общей тенденции к ухудшению долгосрочного метаболического контроля заболевания по мере увеличения его длительности.

Выявленные сосудистые нарушения на глазном дне заключались в умеренном сужении диаметра артериол и расширении венул, которые часто выявляются и у пациентов без диабета, но с различными неврологическими проблемами. Совокупным аффектом первичной декомпенсации ИЗСД и декомпенсацией церебральных нарушений можно

1000% у 800% - -600% - -400% - -200% - -0% - -

190%

472%

127,3%

881,8%

Дебют

1гол

□ I группа ■ II группа

3 гола

Рис. 4. Изменение уропня гликемии у детей с ИЗСД в ситуации психоэмоционального напряжения (п % к контролю)

15 т

10 --

8,8

10,2

5 - - 4,4 О--

6,2

6,8

Дебют

1год

3 года

□ I группа ВII группа

Рис. 5. Амплитуда колебаний гликемии в течение суток при различной длительности ИЗСД у наблюдаемых детей (в ммоль/л)

объяснить повышенную частоту подобных сосудистых изменений на глазном дне у больных I группы в начальном периоде болезни (26,2%) по сравнению с детьми II группы (11,0%). Увеличение числа детей с проявлениями ангиопагии к концу наблюдаемого периода было более значительным в 1 группе, чем по II группе (41,5% и 18,3%, соответственно).

Весомый вклад в ухудшение течения диабета вносили прогрессирующие с течением заболевания различные церебральные нарушения. Структуры неспецифической регуляции мозга у детей, перенесших перинатальное поражение ЦПС, страдают у них уже внутриутробно под воздействием различных неблагоприятных факторов этого периода, а родовая травма и гипоксия завершают этот процесс. На последующих этапах онтогенеза дефектность метаболических и нейромеднаторных процессов не может обеспечить адекватный адаптивный ответ, в результате чего у детей проявляется клинически синдром вегетативной дистопии. К срыву адаптации могут привести любые виды стрессового воздействия, а тем более заболевание сахарным диабетом, что и подтвердилось нашими данными о наличии эйтонического состояния

30% -| 25% -20% -15% -10% -5% -0%

27,7%

18,4%

12,3% 3,3%

5%

50,0%

33,3%

10%

I

Дебют 1 год 3 года □ I группа ■ II группа

Эйтонический ИВТ

Дебют 1год 3 года □ I группа ■ II группа

Симпатикотонический ИВТ 60%

32,3%

33,3% 23,1% 25-0%

16,7%

50% 40% -30% -20% -10% -0%

52,3%

40,0%

16,7%

36,9%

20,0%

1

1

40,0%

Дебют 1 год 3 года □ I группа ■ II группа Ваготонический ИВТ

Дебют 1 год 3 года

□ I группа ■ II группа Дистонический ИВТ

Рис. 6. Распределение типов исходного вегетативного тонуса (ИВТ) у наблюдаемых детей при различной длительности сахарного диабета

вегетативной нервной системы только у 15,4% детей I группы по сравнению с 46,7% детей II группы (рис. 6) в дебюте ИЗСД, через год (50% и 21,5%, р<0,005) и через три года после манифестации сахарного диабета (33,3% и 7,6%, р<0,001). Ваготоническая направленность исходного вегетативного тонуса (ИВТ) регистрировалась у наблюдаемых больных примерно с одинаковой частотой в I и II группах, обнаруживая тенденцию к ее уменьшению по мере увеличения длительности сахарного диабета. Симпатотоническая направленность ИВТ определялась чаще у детей I группы, возрастая к исходу третьего года

болезни (в дебюте — 12,3% и 3,3%; к концу третьего года болезни, соответственно 27,7% и 10,0%, р<0,05).У большинства же пациентов I группы на всех этапах обследования и у детей II группы в конце наблюдаемого периода выявлялся дистонический характер ИВТ.

Известны доказательства зависимости показателей гликемии натощак и реакции на сахарную нагрузку от характера вегетативной дисфункции у субъектов без диабета (В.А.Берсенев и соавт., 1990). Следовательно, в условиях резко выраженного вегетативного дисбаланса и отсутствия физиологической секреции инсулина лабильность показателей углеводного обмена будет еще более усугубляться под влиянием всех факторов, традиционно ведущих к ухудшению течения вегетативной дистонии (психические и физические перегрузки, изменение метеоусловий, нарушения режима дня, сопутствующие заболевания, гормональные перестройки и т.п.).

Наиболее яркие проявления вегетативной дисфункции — генерализованные вегетативные кризы (ГВК) — регистрировались значительно чаще в I группе по сравнению со II группой в течение всего периода наблюдения: в начальном периоде болезни у 24,6% и у 5,0%; в конце 1-го года болезни у 29,2% и 6,7%; в конце 3-го года болезни — у 41,5% и 10,0%, соответственно. Кризовые проявления преимущественно парасимпатической направленности составляли одну треть случаев пароксизмов вегетативной дистонии у детей I группы в начальном периоде заболевания, обнаруживая тенденцию к снижению частоты до 11,1% к концу третьего болезни. Вегетативные кризы симпатоадреналового характера, сопровождавшиеся резким возра-:танием гликемии, отмечались в 12,5% случаев в дебюте ИЗСД, и в 29,7% — к исходу третьего года заболевания. Частота вегетативных кризов смешанного характера составляла более половины случаев ГВК яа протяжении всего периода наблюдения.

Как отмечалось выше, для детского возраста более характерна па-эасимпатическая направленность вегетативных расстройств, выраженная тем отчетливее, чем младше ребенок. Постепенное усиление сим-татических влияний в течение первых трех лет заболевания ИЗСД, Золее выраженное в группе с перинатальным поражением ЦНС, мо-кет объясняться постоянным пребыванием организма в условиях хронического метаболического стресса, тяжесть которого выше, а устойчивость к которому ниже в этой группе.

К часто встречающимся нервно-психическим нарушениям при са-

харном диабете относятся неврозоподобные расстройства, которые ди агностированы у 18,5% детей I группы и у 6,6 % детей II группы ] дебюте ИЗСД; в конце 1-го года, соответственно у 18,5 и 10,0'%; 1 конце 3-го года — у 23 % и 13,3 %. Отрицательная роль дистимичес ких, депрессивных форм невротических проявлений при сахарнол диабете у детей выражается в ухудшении мотивации к обучению, со блюдению режима, в тенденции к неудовлетворительному метаболи ческому контролю и, даже, в более раннем развитии микроциркуля торных осложнений заболевания (М.КоуакБ е! а1., 1995). Мы распола гаем данными относительно положительного влияния коррекции пси хологических нарушений на течение диабета вследствие повышение эффективности проводимых основных лечебных мероприятий.

Наиболее часто у больных детей диагностировался церебрасте-нический синдром, который в дебюте заболевания отмечен у всех детей I группы и 48,3 % детей II группы. В дальнейшем происходилс увеличение частоты диагностики церебрастенического синдрома у детей II группы по сравнению с начальным периодом болезни, что связано, по всей видимости, с накоплением хронических метаболических нарушений, обусловленных диабетом.

Проявления тех или иных форм эпилептического синдрома регистрировались исключительно среди больных I группы, причем, по мере увеличения продолжительности диабета частота этих случаев возрастала с 6,2 % до 12,0 %.

Факт лабильного течения болезни констатировали, если в результате мониторинга гликемии в течение месяца выявлялось не менее десяти немотивированных погрешностями режима гипогликемических и гипергликемических эпизодов. В начальном периоде заболевания, несмотря на достижение компенсации углеводного обмена, говорить о тенденции к нестабильному течению болезни можно было у 16,9 % детей I группы и у 5,0 % детей II группы. К концу третьего года констатировать нестабильное состояние компенсации заболевания приходилось уже у 29,2 % детей I группы и 10,0 % детей II группы (р<0,05).

Проведенное специальное биохимическое обследование позволило установить, что, несмотря на отсутствие существенных различий между группами в изучаемых параметрах свободнорадикальных процессов (СРП) в начале заболевания, к концу наблюдаемого периода можно было отметить достоверное повышение значений диеновых

конъюгатов, малоновых диальдегидов, индуцированной хемшпоминес-ценции в I группе по сравнению с II (рис. 7). Это свидетельствовало о большей выраженности с окислительного стресса у детей неврологическими нарушениями перинатального периода на стадии сахарного диабета, предшествующей появлению его клинических осложнений.

Наиболее высокая интенсивность СРП отмечена у больных с паро-ксизмальными церебральными расстройствами в обеих группах, что свидетельствует о высокой значимости последних в генезе активации ПОЛ при сахарном диабете. Несомненное отрицательное значение на интенсивность свободнорадикальных процессов оказывали тяжесть и характер течения основного заболевания. Так, например, определялось существенное повышение интенсивности показателей перекис-ного окисления липидов у больных с высокой потребностью в инсулине в обеих группах, особенно, в начале и конце наблюдаемого периода. Такие же выраженные внутригрупповые различия отмечались в группах между пациентами с наличием и отсутствием сосудистых изменений, с лабильным и стабильным течением болезни.

Значительное повышение содержания нейроспецифической енола-зы (НСЕ) и гомокарнозина (ГК) у детей с перинатальными церебральными нарушениями определяется сочетанием повреждения мембран клеток ЦНС диабетическими нарушениями и проявлением мемб-ранодеструкции резндуального генеза — результата перенесенного перинатального поражения нервной системы. Концентрации мозгоспе-цифических компонентов в крови оказывались достоверно повышенными у детей I группы по сравнению с детьми II группы (рис. 8) на всех этапах исследования, что свидетельствует о более выраженном повреждении мембран клеток мозга у пациентов, перенесших перинатальное поражение ЦНС. Было также установлено существенное внутригрупповое повышение содержания этих веществ у пациентов с высокой дозой инсулина и сосудистыми изменениями в обеих группах и с лабильной формой заболевания в I группе. Последний факт можно объяснить более тесной взаимосвязью церебральных нарушений и нестабильностью диабета у больных с последствиями перинатальной энцефалопатии.

Результаты нашего исследования подтвердили, что уровни нейроспецифической енолазы и гомокарнозина в крови могут служить маркерами тяжести неврологических нарушений, в том числе, и при диабете. Наибольшие значения НСЕ и ГК выявлены у больных I группы

ДК

60%*/ 40%' 20%'

0%

30%

41.3%

25,4%

i— 15,8%

3%

14,0%

Я*

7

Дебют

1год

3 года

40%' 30%

МДА 20% 10%

0%'

24.4% 25.6%

30,8%

15,4%

Р

7

Дебют

1год

3 года

ХЛ

60% 40% 20% 0%

Дебют 1год 3 года

□ I группа ■ II группа

Рис. 7. Изменение показателей диеновых конъюгатов (ДК), малоновых диальдегидов (МДА), индуцированной хемилюминесценции (ХЛ) в крови детей с ИЗСД в динамике заболевания (в % к контролю).

НСЕ

Дебют

1год

3 года

ГК

660%

Дебют 1год

□ I группа ШII группа

3 года

Рис. 8. Изменение уровней нейроспецифической енолазы (НСЕ) и гомокарнозина (ГК) в крови детей с ИЗСД в динамике заболевания (в % к контролю)

с пароксизмальными церебральными проявлениями, а наименьшие у пациентов II группы без неврологических нарушений. После дебюта сахарного диабета в основной группе спустя 3 месяца определялась четкая тенденция к нормализации параметров ПОЛ, тогда как существенной динамики уровней НСЕ и ГК, несмотря на регрессию неврологической симптоматики на этом этапе заболевания отмечено не было. Существенное их снижение в этой группе происходило спустя полгода после манифестации диабета, что означало выраженное запаздывание процессов репарации нейрональных мембран по сравнению со стабилизацией ПОЛ. Повышенное содержание нейроспеци-фической енолазы в дебюте болезни у части пациентов I группы с церебрастеническими проявлениями, было связано с достоверным возрастанием риска формирования тяжелых неврологических расстройств в процессе трехлетнего наблюдения. Установлено также, что повышенный уровень нейроспецифической енолазы в дебюте сахарного диабета у детей связан с формированием высокой потребности в заместительной дозе инсулина у пациентов обеих групп к концу первого года болезни.

Таким образом, доказано несомненное отрицательное влияние перенесенных в перинатальном периоде неврологических расстройств на клинические и биохимические характеристики сахарного диабета у детей, которое опосредуется значительными нарушениями в различных звеньях центральной регуляции, прежде всего гипоталамо-гипо-физарной (схема). Это влечет за собой более грубые изменения гомео-стаза у этих больных по сравнению с пациентами без предшествующих неврологических расстройств, и для снижения неблагоприятного воздействия церебральных нарушений на течение ИЗСД у детей требуется осуществление ряда лечебных мероприятий превентивного характера.

Выводы

1. У детей, больных сахарным диабетом I типа, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы, течение заболевания имеет ряд клинических особенностей, характеризущихся повышенной частотой немотивированных малосимптомных гипогликеми-ческих состояний, прежде всего ночных, приводящих в дальнейшем к сниженному ощущению гипогликемии и возрастанию частоты тяже-

Схема патогенетических механизмов реализации неблагоприятного шиш пин перспссенпого перинатального

пораженпп ЦНС на течение сахарного диабета у детей.

лых гипогликемий.

2. Выраженные нарушения компенсаторно-приспособительных реакций к стрессу у данного контингента больных сопровождаются значительными колебаниями уровня постстрессорной гликемии и возрастанием частоты постгипогликемической гипергликемии, что приводит к увеличению амплитуды среднесуточной гликемии, и, следовательно, к неудовлетворительным показателям долгосрочного метаболического контроля, более тяжелому, лабильному течению сахарного диабета, раннему формированию сосудистых осложнений.

3. У детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС, при заболевании сахарным диабетом отмечается декомпенсация церебральной патологии, проявляющаяся, преимущественно, выраженными цереб-растеническими, вегетативными и неврозоподобными нарушениями. При этом, генерализованные вегетативные кризы становятся дополнительным фактором дестабилизации метаболического контроля ин-сулинзависимого сахарного диабета.

4. Определение содержания нейроспецифической енолазы и гомо-карнозина при сахарном диабете у детей позволяет прогнозировать тяжелое течение сахарного диабета и выраженность неврологических расстройств. При высоком уровне нейроспецифической енолазы в дебюте заболевания к концу первого года болезни формируются паро-ксизмальные церебральные нарушения и высокая потребность в экзогенном инсулине.

5. У детей, страдающих сахарным диабетом, перенесших перинатальное поражение мозга, по сравнению с детьми без неврологических нарушений отмечаются более выраженные отклонения в системе перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита. Установлена прямая зависимость уровня диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и усиления интенсивности хемилюминесценции от тяжести течения сахарного диабета и характера неврологических расстройств.

6. Выявленные клинические и биохимические особенности з течении сахарного диабета у детей, перенесших неврологические нарушения в перинатальном периоде, явились обоснованием для разработки программы диагностических и лечебных мероприятий, в основе которых лежит индивидуальный подход к тактике ведения больных диабетом и срокам проведения антиоксидантной и церебропротекторной терапии.

Практические рекомендации

1. Для детей, с осложненным неврологическим перинатальным анамнезом, заболевших сахарным диабетом, должна быть тщательно подобрана стратегия ведения диабета и определены такие цели метаболического контроля, при которых была бы сведена к минимуму угроза возникновения гипогликемических состояний. Ориентиром должен быть уровень глюкозы крови натощак не ниже 5,5—7 ммоль/л. Следует признать неоправданным назначение интенсифицированной инсу-линотерапии всем пациентам в начальном периоде заболевания и стремление любой ценой поддерживать нормогликемические показатели.

2. У детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС, контроль показателей гликемии должен осуществляться наиболее тщательным образом: кроме обычных часов проведения самоконтроля (перед едой и после еды), следует рекомендовать периодическое измерение глюкозы крови в ночные и ранние утренние часы (в 0-1 ч. и 4- 5 ч.). Необходимо проводить контроль гликемии при любых остро возникающих ухудшениях самочувствия для дифференцирования гипогликемических состояний и церебральных пароксизмальных проявлений, в частности вегетативных кризов.

3. Особое внимание пациентов и их родственников должна бгл--„ обращено на ситуации психоэмоционального напряжения, особенно, длительного характера, которые могут сопровождаться непредсказуемыми изменениями гликемии. Помимо повышения кратности определения уровня глюкозы крови, следует рекомендовать назначение препаратов, улучшающих адаптацию организма к стрессу, а также проведение соответствующей психологической коррекции.

4. У ребенка, заболевшего сахарным диабетом, при наличии указаний на имевшиеся или сохраняющиеся к моменту манифестации неврологические нарушения необходимо провести не только полное кли-нико-неврологическое обследование, но и оценить степень повреждения нейрональных мембран, определяя концентрацию мозгоспецифи-ческих компонентов в крови. Сочетание церебрастенической или не-врозоподобной симптоматики в дебюте сахарного диабета с повышением уровня нейроспецифической енолазы выше 10 нг/мл свидетельствует о высоком риске манифестации пароксизмальных неврологических проявлений и является основанием для курсового превентивного назначения препаратов церебропротекторного действия. Резко повышенные показатели нейроспецифической енолазы (свыше

15 нг/мл), кроме того, указывают на высокую вероятность развития тяжелой формы болезни с высокой потребностью в инсулине.

5. У детей с сахарным диабетом и клинически выраженными неврологическими нарушениями показатели нейроспецифической ено-лазы и гомокарнозина позволяют оценивать эффективность проводимой терапии. Основанием для прекращения лечения служит нормализация уровня нейроспецифической енолазы и гомокарнозина и исчезновение неврологической симптоматики. У больных с церебральными проявлениями целесообразно проведение терапии, направленной на стабилизацию нейрональных мембран продолжительностью не менее трех месяцев после выявления сахарного диабета и не менее одного месяца после каждой острой декомпенсации заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Клинико-диагностическое значение определения нейроспецифической енолазы и гомокарнозина при сахарном диабете у детей. — //Актуальные вопросы патологии, репродукции и онтогенеза: Сб.на-уч. трудов. — Ростов-на-Дону. — 1996. — С.105-106.

2. Вегетативный статус у детей, больных сахарным диабетом (И.В.Мосолитинова, Е.Я.Каушанская) . — // Актуальные вопросы патологии, репродукции и онтогенеза: Сб. науч. трудов. — Ростов-на-Дону. — 1996. — С.107-108.

3. Свободнорадикальные процессы при энцефалопатиях у детей, больных сахарным диабетом (А.А.Афонин, Т.Н.Погорелова, И.И.Кру-киер). — //Актуальные проблемы эндокринологии: Тез. докл. III Всероссийского съезда эндокринологов. — М., 1996. — С.89.

4. Синдром вегетативной дистонии на этапах эволюции инсулин-зависимого сахарного диабета у детей и подростков (А.А.Афонин, Н.Б.Афанасьева). — //Материалы республиканского совещания-семинара по актуальным вопросам детской эндокринологии. — Саратов, 1997. — С.65-67.

5. Содержание нейроспецифической енолазы и гомокарнозина при сахарном диабете у детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС (А.А.Афонин, Т.Н.Погорелова). — //I Российский диабетологичес-кий конгресс: Тез. докл.—М., 1998. — С.254.

6. Динамика мембраноповреждающих процессов у детей с сахарным диабетом на первом году заболевания (Т.Н.Погорелова, И.В.Хлиян). — //Современные проблемы диагностики и лечения на-

рушений репродуктивного здоровья женщин: Сб.науч. трудов. — Ро стов-на-Дону, 1998. — С.58-59.

7. Особенности клинического течения инсулинзависимого сахар ного диабета у детей, перенесших перинатальное поражение централь ной нервной системы (Н.В.Трегубенко). — //Современные проблемь диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья жен щин: Сб. науч. трудов. — Ростов-на-Дону, 1998. — С.71.

8. Осложненный неврологический перинатальный анамнез как фак тор риска нестабильного течения сахарного диабета в детском возрас те. — //Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии вчера, се годня, завтра: Сб. науч. трудов.— Нижний Новгород, 1999. — С. 180 181.

Заявки и патенты на изобретения:

Способ прогнозирования степени тяжести сахарного диабета у де тей и подростков (А.А.Афонин, Л.И.Некрасова, Н.Б.Афанасьева). Па тент на изобретение № 2138053 от 20.09.99.

ГКП ГУГП "Юкгеология". Зак.56. Тир. 100экз. от 4.10.99 г. Лицензия ПЛД № 65-63 от 18.10.96 г.