Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-биохимическая характеристика функционального состояния печени у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом

На правах рукописи

Ибрагимов Булат Айдарович

Клинико-биохимическая характеристика функционального состояния печени у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 МАП 2014

Ижевск - 2014

005548756

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Мирсаева Гульчагра Ханифовна

Официальные оппоненты: Дударев Михаил Валерьевич

доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующий кафедрой поликлинической терапии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки

Щёкотова Алевтина Павловна

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, заведующая курсом клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Защита состоится </У» июня 2014 г. В 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д208.029.01 при ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, www.igma.ru.

Автореферат разослан « 0 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук

Шкатова Елена Юрьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) характеризуется различными клиническими проявлениями и полиорганной дисфункцией, а также развитием опасных для жизни осложнений (Е.А. Ткаченко и др, 2012). Отсутствие эффективных способов массовой профилактики, высокая заболеваемость среди лиц преимущественно трудоспособного возраста, сложность этиотропного лечения, длительная потеря трудоспособности по прошествии острого периода заболевания определяют актуальность этой проблемы.

В Республике Башкортостан - ведущем регионе России по заболеваемости ГЛПС (Е.А. Ткаченко и др., 2009, 2012; Д.А. Валишин и др., 2013) в течение последних десятилетий это заболевание находится на достаточно высоком уровне более 50 на 100 тыс. населения (в среднем по России - 5 на 100 тыс. населения по регистрации больных за последние годы). В 2012 году заболеваемость определялась на уровне 35,24 на 100 тыс. населения (Л.Р. Шайхуллина и др., 2013). После болезни сохраняются продолжительные остаточные изменения состояния здоровья, требующие длительного наблюдения за реконвалесцентами ГЛПС (P.M. Фазлыева и др, 2005; Л.Т. Пименов, Д.В. Дударев, 2005; Г.И. Хасанова, 2011). У лиц, перенесших данное заболевание, отмечаются астено-невротические нарушения, почечная дисфункция, метаболические сдвиги; имеются отдельные данные посвященные проблеме печеночной дисфункции. Полисистемность поражений, характерной для острого периода ГЛПС, безусловно, указывает на необходимость изучения состояния различных органов и систем организма в дальнейшем. При этом авторы, учитывая характер заболевания, в основном обращают внимание на восстановление функции почек, сердечно-сосудистой системы (С.Л. Жарский, Б.З. Сиротин, 2005; P.M. Фазлыева и др., 2006; 2009; М.В. Дударев и др., 2008). Имеются лишь единичные работы, посвященные анализу клинико-функционального состояния печени у реконвалесцентов ГЛПС (Л.Т. Пименов Л.Т., М.В. Дударев, 2005, 2008); по данным ряда авторов (Ф.А. Бабушкина, 2006; И.В. Убоженко, И.П. Кленцова, 2009; В.А. Фигурнов, 2009; В.И. Афанасьева, 2011; М.В. Иванова, 2011), в периоде разгара ГЛПС у большинства пациентов наблюдается синдром реактивного гепатита. В этой связи, несомненно актуальным представляется проведение комплексного исследования состояния печени у лиц, перенесших ГЛПС, в различные сроки катамнестического периода.

Цель исследования - оценить функциональное состояние печени в отдаленные периоды катамнестического периода у лиц, перенесших ГЛПС, для обоснования мероприятий профилактики и фармакологической коррекции.

Задачи исследования:

У пациентов, перенесших ГЛПС, в зависимости от давности перенесенного заболевания:

1. Изучить особенности клинического состояния и психосоматический статус.

2. Исследовать белково-синтетическую, пигментную, экскреторную функции печени, акгивность цитолитических ферментов, атерогенную дислипидемию.

3. Оценить активность свободно-радикального окисления липидов, системного воспаления и фиброза печени (уровень гиалуроновой кислоты).

4. Исследовать состояние паренхимы печени визуализирующими методами (ультразвуковое исследование, компьютерная томография). Провести корреляционный анализ выявленных изменений с клинико-лабораторными показателями.

5. Оценить клиническую эффективность гепатопротекторной терапии у лиц, перенесших ГЛПС, с признаками жировой дистрофии и/или фиброза печени.

Научная новизна. По результатам динамического наблюдения в сроки от 0,5 года до 9 лет впервые дана оценка качества жизни и клинико-функционального состояния печени у лиц, перенесших ГЛПС в среднетяжелой и тяжелой формах. Установлено снижение частоты встречаемости астеновегетативного синдрома и уровней личностной и ситуативной тревожностей по шкале Спилбергера-Ханина с сохранением ощущений физических недомогания согласно анкеты «Гиссенский перечень жалоб». Представлены данные, доказывающие сохранение нарушений основных функций печени в сроках до 5 лет: белково-синтетической, липидной, экскреторной и выраженную активность цитолитического синдрома. Показано, что нарушения функции печени преобладают у лиц, перенесших тяжелую форму ГЛПС, имеющих до заболевания отягощенный печеночный анамнез.

Установлено, что в среднем у 35,7% лиц, перенесших ГЛПС в среднетяжелой и тяжелой формах, в катамнестическом периоде при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии печени, определяются нарушения характерные для жирового гепатоза, что превышает частоту обнаружения в общей популяции.

Выявленные в сыворотке крови изменения процессов свободно-радикального окисления липидов, уровня гиалуроновой кислоты (ГК), провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ФНО-а) у перенесших заболевание в

тяжелой форме, в поздней реконвалесценции (до 3-х лет) с интраскопическими признаками жирового гепатоза, ассоциируется с развитием в печени воспалительно-склеротических изменений.

Выявлена положительная корелляционная связь между низким уровнем альбумина, повышенным содержанием ГК, И Л-1(5, ФНО-а, ТБК-реагирующих продуктов в крови у лиц, перенесших ГЛПС, и снижением коэффициента поглощения излучения печени (ед.Х), характеризующего диффузную жировую дистрофию печени.

Доказана эффективность применения силибинина (легалон) у лиц, перенесших ГЛПС в тяжелой форме с признаками жировой дистрофии и фиброза печени.

Теоретическая и практическая значимость. Данные проведенных исследований показывают, что у лиц, переболевших ГЛПС, в течение длительного времени в катамнестическом периоде сохраняются явления астении, обнаруживается гипоальбуминемия, гипертриглицеридемия,

гиперхолестеринемия, активация процессов липопероксидации. Более высокая частота, чем в популяции, выявления жировой дистрофии печени, сопровождающаяся воспалительно-склеротическими изменениями,

свидетельствует о стойкости печеночного поражения в остром периоде заболевания.

Полученные результаты обосновывают необходимость более длительного, чем рекомендовано в настоящее время, диспансерного наблюдения за пациентами, перенесшими ГЛПС в среднетяжелой и тяжелой формах, с наличием отягощенного печеночного анамнеза, с обязательной оценкой биохимических маркеров функционального состояния печени, проведением ультразвукового исследования (УЗИ), в отдельных случаях компьютерной томографии (КТ) органа. Данным пациентам с целью предотвращения воспалительно-склеротических изменений печени, помимо соблюдения диеты, нормализации веса, целесообразно раннее назначение силибинина (легалон) уже на этапе стационарного лечения ГЛПС.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения диссертационного исследования используются в практической работе МБУЗ «Поликлиника № 38» г. Уфы, в поликлинике и терапевтических отделениях МУ ГКБ №5 г. Уфы, в учебном процессе кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С удлинением катамнестического периода у пациентов, перенесших ГЛПС в среднетяжелой и тяжелой форме, наблюдается снижение частоты признаков астеновегетативного синдрома и уровней личностной и ситуативной тревожностей по шкале Спилбергера-Ханина, однако ощущение физических недомоганий (анкета «Гиссенский перечень жалоб») сохраняется.

2. У переболевших ГЛПС длительное время (до 3-5 лет) сохраняются нарушения белково-синтетической, экскреторной функций печени, активность индикаторов цитолитического синдрома, а также стойкая атерогенная дислипидемия.

3. Интенсивность оксидативного стресса сохраняется независимо от давности (от 0,5 до 9 лет) перенесенного ГЛПС у лиц, перенесших тяжелую форму заболевания.

4. УЗИ, КТ печени, определение активности аланиновой аминотрансферазы (АлТ), аспарагиновой аминотрансферазы (АсТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержания общего холестерина и его фракций, триглицеридов (ТГ), ГК, ИЛ-1Р, ФНО-а и ТБК-реагирующих продуктов выявляют у более, чем трети переболевших в средней тяжести и тяжелой формами ГЛПС, усиление жировой дистрофии печени, сопровождаемой воспалительно-склеротическими изменениями. Выявленные признаки жирового гепатоза у обследованных, перенесших ГЛПС в тяжелой форме и наличие отягощенного печеночного анамнеза, позволяют их трактовать как облигатный признак заболевания (ГЛПС), усугубляющего жировую трансформацию вплоть до фиброза.

5. Терапия силибинином (легалон) лиц, перенесших ГЛПС, с выявленными признаками жировой дистрофии и/или фиброза печени, способствует нормализации параметров липидного обмена, ферментов цитолиза, маркеров воспалительно-склеротических изменений, уровня вторичных продуктов липопероксидации, повышению КТ- плотности ткани органа.

Личный вклад автора. Содержащиеся в работе результаты получены автором и при его непосредственном участии на всех этапах выполняемой диссертации: научно-информационного поиска и анализа данных литературы, составлении плана работы, постановки цели и задач исследования, в выборе методов, сборе материала, анкетировании пациентов, проведении специальных биохимических и других исследований, участии в проведении инструментальных исследований (УЗИ, КТ). Им проведена статистическая обработка и оценка

полученных результатов, их анализ, оформление публикаций, подготовлена диссертационная работа.

Апробация результатов работы. Результаты диссертационного исследования доложены на: Республиканских конференциях молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука» (Уфа, 2010, 2012), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии», посвященной 100-летию МУ «Инфекционная клиническая городская больница № 4» (Уфа, 2010), 76-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2011), IX международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук и возможности трансляционной медицины в решении актуальных проблем практического здравоохранения» (Астрахань, 2013), Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской биохимии и клинической лабораторной диагностики», посвященной памяти академика АН РТ, профессора Д.М. Зубаирова (Казань, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертационных исследований.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам исследования, результатам собственных исследований, обсуждению полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, приложений. Материалы исследования изложены на 137 страницах машинописного текста, иллюстрированы 12 рисунками, 21 таблицей, 3 приложениями. Библиографический указатель включает 251 источник, в т.ч. 176 отечественный и 75 зарубежный.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В работе использованы материалы обследования 112 лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом в средней и тяжелой формах, в период наблюдения 2008 - 2011 г.г., проживающих в г. Уфа, которые вошли в основную группу. 80 обследованных (71,4%) составили мужчины, 32 (28,6%) - женщины. Возраст обследованных колебался от 22 до 55 лет, в среднем 37,8±2,30 год. В контрольную группу были

включены 24 практически здоровых лиц, не имеющих в анамнезе ГЛПС. Основная и контрольная группы были сопоставимы по полу и возрасту. Критериями включения в исследование были: лица, перенесшие ГЛПС в среднетяжелой (68,7%) и тяжелой форме (31,3%) более 6 месяцев назад; возраст до 55 лет; отсутствие в анамнезе алкогольной зависимости. Критерии исключения возраст старше 55 лет, алкогольная зависимость; вирусные и аутоиммунные гепатиты, болезнь Вильсона-Коновалова, лекарственные поражения печени, гемохроматоз, циррозы печени любой этиологии, ишемическая болезнь сердца, ожирение, сахарный диабет, наличие злокачественных новообразований, болезней крови.

Всем исследуемым диагноз ГЛПС был верифицирован методом иммунофлюоресценции при 4-х кратном и более возрастании их титра на этапе стационарного лечения. Наблюдаемые были разделены на 4 группы: 1-ю составили лица с катамнестическим периодом 6-12 месяцев, 2-ю - 1-3 года, 3-ю -3-5 лет, 4-ю - 5 и более лет.

Обследование пациентов проводилось по следующему плану:

1. Сбор анамнеза, клиническое обследование и проведение анкетирования реконвалесцентов.

2. Определение клинико-лабораторных показателей (общий анализ крови, общий анализ мочи) проводили общепринятыми методами в лаборатории МБУЗ «Городская поликлиника №38» г. Уфа.

3. Исследование биохимических констант проводилось на полуавтоматическом биохимическом фотометре ИТ - 1904С согласно прилагаемым инструкциям к наборам реактивов: общий белок, альбумин, фибриноген, креатинин, глюкоза с использованием стандартных наборов реагентов фирмы ЗАО «Вектор-Бест»; мочевина - набор реагентов «Вюз1а1 -ЬасЬешаа.з»., билирубин, ЩФ, АлТ и АсТ - «ЬщшскСог» (Согшау); общий холестерин - «ОЛЬВЕКС диагностикум»; ТГ - «Триглицериды-НОВО» (ЗАО «Вектор-Бест») лейцинаминопептидазы (ЛАП), интенсивность свободно-радикального окисления липидов, уровень ГК, ФНО-а, ИЛ-1р. ТБК - реагирующих продуктов - набор реагентов фирмы ООО «АГАТ - Мед». ФНО-а и ИЛ-1(5 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя наборы реагентов тест-системы ТОО «Протеиновый контур» (СПб, Россия) на автоматическом иммуноферментНом анализаторе «Лазурит» (США). Уровень ГК оценивали методом ионообменной хромотографии по С.А. Башкатову (1996 г.) согласно приложенным инструкциям. Интенсивность свободно-радикального

окисления липидов изучали методом Fe-индуцированной хемилюминесценции плазмы крови по Ю.А. Владимирову (1998). Обработку хемилюминограмм производили с помощью специализированной компьютерной программы по P.P. Фархутдинову и В.А. Лиховских (1995).

4. Инструментальное обследование: УЗИ печени проводили на аппарате En Visor CHD (Philips, Германия) с датчиком 3,5 мГц с дополнительным цветным доплеровским картированием (Республиканский клинический онкологический диспансер, г.Уфа) и на аппарате УЗИ Sonoase 6000С (МБУЗ «Городская поликлиника №38» г.Уфа); КТ печени осуществляли на компьютерных томографах LIGHTSPEED 16 SLICE (Республиканская клиническая больница им Г.Г. Куватова, г.Уфа) и Somatom AR SHP Siemens (Республиканский клинический онкологический диспансер, г. Уфа) с томографическим шагом 3 мм.

При сборе анамнеза особое внимание обращали на преморбидный фон: гемотрансфузии, вирусный гепатит, токсическое воздействие хлорорганических соединений, алкоголя и др. При объективном обследовании оценивали состояние кожных покровов, слизистых оболочек. Осуществляли тщательную пальпацию печени с определением консистенции, формы, размеров, болезненности в правом подреберье.

Анкетирование пациентов проводили по шкале самооценки Спилберга-Ханина и «Гиссенскому перечню жалоб», позволяющих оценить субъективный уровень личностной и ситуативной тревожностей и субъективную картину физических страданий больного.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью профессионального пакета Statistica 6,0 фирмы StatSoft. В группах выборки, при соответствии распределения признака закону нормального распределения, оценивали значения выборочного среднего (X) и стандартную ошибку среднего (sx), при ассиметрическом распределении признаков рассчитывали в группах выборки медиану (Me) и процентили [25%;75%]. Для определения различий между двумя выборками по уровню количественно измененного признака применяли определение U-коэффициента Манна-Уитни (PU), а для выявления силы и направления межгрупповой корреляции рассчитывали коэффициент Спирмена (Rs). Различия считали достоверными при уровне значимости PU < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Основные жалобы, предъявляемые переболевшими ГЛПС: диспепсия (21,4%), слабость (12,5%), утомляемость (44,6%), боли в правом подреберье (12,5%), горечь во рту (11,6%). При осмотре ни у одного из обследуемого не было отмечено желтушности кожи, расчесов на коже. При пальпации печень выступала из-под края реберной на 1-3 см у трети обследуемых, лишь у одного на 5 см.

При оценке психосоматического статуса было установлено, что по мере увеличения времени после перенесенного заболевания уровни личностной и ситуативной тревожностей, оцениваемые по шкале Спилбергера-Ханина, достоверно снижаются. Однако при анкетировании с использованием опросник-анкеты «Гиссенский перечень жалоб», обнаружилось, что у лиц, перенесших ГЛПС, в течение длительного времени сохраняется неспецифический фактор истощения и существенного снижения субъективной картины физических страданий не наблюдалось.

Средний уровень эритроцитов в 1-й группе составил 4,15><1012/л, во 2-й -3,85 х1012/л, с последующим повышением показателей в 3-й и 4-й группах. В целом легкая анемия определялась у 36,1% реконвалесцентов. Средний уровень гемоглобина в 1-й группе составил 128 г/л, во 2-й - 130 г/л, в 3-й -134 г/л, в 4-й -125 г/л. Признаки легкой анемий определялись у 42,2% реконвалесцентов.

Содержание лейкоцитов в периферической крови находилось в пределах физиологической нормы 4-7x109/л и были сопоставимы во всех группах.

Среднее содержание тромбоцитов не выходило за пределы референтных значений. В первой группе в 21,4% случаях наблюдения выявилась тромбоцитопения до 180хЮ9/л, во второй пониженное содержание тромбоцитов было установлено у 42,8% до 160хЮ9/л, в третьей группе тромбоцитопения не выявлена, а в четвертой группе тромбоцитопения обнаружилась лишь у 6,25%.

С удлинением катамнестического периода количество лиц с высокой СОЭ снижалось. В целом результаты клинико-лабораторных исследований некоторых показателей крови свидетельствует о сохранении у лиц, перенесших ГЛПС, в течение длительного времени определенных изменений, заключающихся в склонности к анемии и тромбоцитопении, а также к повышению показателей СОЭ. При оценке общего анализа мочи, сохранялся пониженный уровень относительной плотности мочи (< 1,010) в первые 0,5-3 года после перенесенного заболевания у

половины реконвалесцентов, а в более поздние периоды - у 25-30% переболевших ГЛПС.

При исследовании маркеров метаболических функций печени у перенесших ГЛПС (табл. 1), отмечалось некоторое снижение уровня общего белка у пациентов 1-й и 2-й групп. Частота гипоальбумннемии в отдельных группах составила: в 1-й - 29,2%, во 2-й - 33,3%, в третьей - 21,1% и в 4-й - 25,9%. Медиана содержания альбумина у переболевших ГЛПС было статистически ниже, чем в группе контроля, что наряду с наличием от 21,1% до 33,3% лиц с содержанием альбумина менее нижней границы нормы, свидетельствовало о наличии гепатодепрессии, связанной с синтезом белков крови. Данное положение подтверждалось и при определении содержания фибриногена. Так, у всех переболевших ГЛПС его концентрация была статистически значимо ниже, чем в контрольной, хотя и не выходила за пределы референтных значений. В тоже время у 12,5% в первой, у 14,3% во второй, у 10,5% в третьей и 14,8% в четвертой группе обследуемых содержание фибриногена было снижено. Медиана содержания глюкозы в крови у реконвалесцентов находилась в пределах референтных колебаний. Признаков нарушения пигментного обмена у обследованных в течение всего периода наблюдения по результатам изучения медианы содержания билирубина не зарегистрировано, хотя во 3-й и 4-й группах его уровень был статистически выше, чем в группе контроля.

При исследовании параметров липидного обмена у обследованных всех групп наблюдались повышенные уровни общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Важно, что гипертриглицеридемия сочеталась, как правило, с гиперхолестеринемией до 42% в третьей группе (от 3 до 5 лет), наряду с сохранением содержания ЛПВП в пределах физиологической нормы.

Активность цитолитических ферментов (АлТ, АсТ) была статистически значимо повышена во всех группах обследованных по отношению к контролю. Однако умеренная гиперферментемия (1,5-2 раза выше нормы) по активности АлТ наблюдалась в первой группе у 28,6% обследованных, во второй группе - у 14,3%, в третьей - у 5,9%, в четвертой - у 13,3%; по активности АсТ обнаружилась у 28,6% в первой группе обследованных, во второй группе - у 28,5%, в третьей - у 10,5% и в четвертой - у 13,3%. Выявленные изменения преобладали у перенесших тяжелую форму, составляя в 1-й группе 83%, во 2-й - 75%, в 3-й - 100%, в 4-й -60%.

п

Группа эбследованных Показатели

Общий белок, г/л, Альбумин г/л Фибриноген, г/л Глюкоза, ммоль/л Билирубин, мкмоль/л Холестерин, ммоль/л ТГ, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л АлТ, Ед/л АсТ, Ед/л

Контрольная, п=24 78,5 [75;83] 42 [40;44] 3,11 [2,73;3,41] 4,21 [3,96;4,76] 7,4 • [6,8;9,8] 3,8 [3,6;4,1] 1,41 £ 1,1; 1,8 1,17 [0,96; 1,3 8] 2,11 [2,0;2,66] 18,4 [15,0;23,4] 24,6 [21,7^8,7]

1-я (0,5-1 год) п=39 ри 74,1 70,5;79,5 0,0403* 37,1 [34;42] 0,0218* 2,44 [2,01 ;2,96] 0,0400* 4,89 [4,29;5,46] 0,0268 7,8 [6,9;9,3] 0,7170 5,36 [4,04;6,96] 0,0060* 2,35 [1,96;3,15] 0,0150* 1,10 [0,84; 1,26] 0,0653 3,32 [2,86;4,01] 0,0206** 46,8 [28,3;52,9] 0,0014* 38,3 [37,8;54,6] 0,0012*

2-я (1-3 года) п=21 ри 72,0 [66;75] 0,0833 36,5 [33;39] 0,0300* 2,16 [1,95;2,33] 0,0150* 4,42 [4,2;5,38] 0,052 8,6 [7,5;12,6] 0,0600 5,05 [4,65;6,55] 0,0033* 3,38 [2,64;5,56] 0,0090* 1,05 [0,78; 1,27] 0,0442 3,47 [3,14;3,90] 0,0172* 43,3 [28,3;52,9] 0,0020* 37,7 [26,6;49,9] 0,0080*

3-я (3-5 лет) п=19 ри 80,0 [68;82] 0,0548 38,0 [34;39] 0,0050* 2,88 [1,84;3,03] 0,0070* 4,62 [4,16;5,0] 0,051 18,6 [14,7; 18,9] 0,0027* 5,7 [4,65;6,30] 0,0005* 3,28 [2,16,4,39] 0,0380* 0,96 [0,74,1,18] 0,0138* 3,25 [2,69;3,74] 0,0263* 39,1 [28,2;44,3] 0,0050* 32,7 [25,6;46,4] 0,0042*

4-я (5-9 лет) п=27 ри 73,6 [68;77] 0,0380* 37,4 [34;39] 0,0237* 2,16 [1,73;2,88] 0,0030* 4,83 [4,47;5,29] 0,037 13,8 [9,8; 18,4] 0,0229* 4,84 [4,34;5,48] 0,0070* 2,98 [2,53;4,20] 0,0001* 0,89 [0,70; 1,31] 0,0477* 2,52 [2,18;2,88] 0,0473* 30,8 [26,1;33,9] 0,0350* 32,3 [29,9;48,2] 0,0223*

Примечание: Ри-показатель достоверности различий, * - различия статистически значимы.

У лиц, перенесших ГЛПС, обнаруживался более высокий, чем в контрольной группе, средний показатель спонтанной светимости (вр) плазмы крови, свидетельствуя о повышении базального уровня интенсивности радикалобразования (табл.2). Одновременно была усилена и амплитуда быстрой вспышки (И), которая характеризует выраженность процессов липопероксидации под действием ионов двухвалентного железа.

Таблица 2.Состояние свободно-радикального окисления липидов плазмы крови у лиц, перенесших ГЛПС в различные сроки катамнестичсского периода, Ме |25%,75%]

Показатели Группы обследованных

Контрольная ;п=24 1 группа 0,5-1 год п=39 2 группа 1-3 года п=26 3 группа 3-5 лет п=19 4 группа 5 и более лет п=28

Эр, усл.ед ри 0,43 [0,29;0,76] 0,65 [0,32;0,73] 0,0109* 0,49 [0,36;0,70] 0,0619 0,90 [0,56; 1,51] 0,0196* 0,81 [0,29;1,15] 0,0345*

Ь, усл.ед ри 4,70 [2,61 ;6,48] 6,09 [5,66;8,05] 0,0478* 7,26 [6,05;8,38] 0,0004* 7,41 [6,33; 10,32] 0,0336* 5,16 [3,13;9,43] 0,4172

НеРе2+ усл.ед ри 2,29 [2,00;3,28] 2,77 [2,11;3,45] 0,4410 3,25 [3,01 ;3,87] 0,0340* 4,32 [3,55;4,98] 0,0040* 2,76 [2,43 ;4,00] 0,1016

усл.ед ри 4,73 [2,61;6,16] 8,38 [7,43 ;9,16] 0,0376* 9,58 [7,44; 11,28] 0,0016* 9,06 [8,03; 11,23] 0,0132* 6,23 [3,51;9,71] 0,0439*

Я, мин ри 0,89 [0,55; 1,08] 0,54 [0,41;0,69] 0,0456 1,02 [0,56; 1,14] 0,4482 1,03 [0,62;1,14] 0,3150 0,91 [0,62;1,12] 0,6783

ТБК-рп, мкмоль/л ри 3,14 [2,90;3,32] 4,08 [3,77;5,03] 0,0394* 3,86 [3,75;4,52] 0,0368* 3,74 [3,60;4,11] 0,0436* 3,72 [3,66;3,85] 0,0473

Примечание: РЫ-показатель достоверности различий, * - различия статистически значимы.

Светосумма свечения (8Ре2+) и максимальная амплитуда медленной вспышки (НГе2+), указывающие на способность липидов плазмы крови подвергаться окислению, также были повышены во всех группах независимо от времени катамнестического периода. Длительность латентного периода (Я),

отражающего антирадикальную активность, у пациентов первой группы была снижена, а у обследуемых остальных групп - не отличалась от контроля.

Таким образом, у лиц, перенесших ГЛПС тяжелой и среднетяжелой формы, длительный период наблюдается интенсификация образования активных форм кислорода и аутокатализаторов, развивающих цепи свободно-радикального окисления, что свидетельствует о недостаточности механизмов антирадикальной защиты. Весьма наглядно нарушения прооксидантного и антиоксидантного равновесия демонстрирует изменения такого показателя хемилюминесценции, как отношение амплитуды быстрой вспышки, после внесения в среду инкубации инициатора свободно-радикальных процессов (h) и латентного периода (R). В контрольной группе отношение h/R составило 5,30 [4,22;6,89]. У лиц переболевших ГЛПС от 0,5 до 1 года назад h/R повышалось до 11,24 [9,35;12,83], 2-3 года назад (2-я группа) - до 7,12 [6,14;9,63], третьей группы (4-5 лет) третьей группы (4-5 лет) - до 7,19 [5,39; 9,14] и лишь у реконвалесцентов с периодом 6 и более лет (4-я группа) не отличалось от уровня контроля, составляя 5,60 [4,16;7,73].

У пациентов 1-й, 2-й и 4-й групп наблюдалось статистически значимое увеличение ТБК-реагирующих продуктов, характеризуя усиление липопероксидации.

Экскреторную функцию печени оценивали по содержанию в плазме крови билирубина, активности ЛАП и ЩФ. Содержание общего билирубина не превышало референтных значений во всех группах, однако было статистически значимо выше во 2-й и 4-й группах по отношению к контролю (табл. 1). Одновременно у перенесших ГЛПС повышена и активность ЛАП, которая тоже является биохимическим маркером холестатического синдрома, относительно специфична для гепатобилиарной системы (рис. 1).

Рис.1.Активность ЩФ и ЛАП в плазме крови уперенесших ГЛПС (в % к контролю).

Гиперфосфатаземия выявлялась в 1-й группе в 4 (16,7%) случаях, во 2-й группе - в 4 (19,0%), в 3-й - в 3 (15,8%) и в 4-й группе - в 6 (20,0%) случаях.У пациентов, перенесших тяжелую форму заболевания, они составили в 1 -й группе 85%, во 2-й и в 3-й группах 100% и в 4-й -83%. Превышение активности ЛАП обнаружилось в 1 -й группе у 7 (29,2%), во 2-й - у 7 (29,2%), в 3-й - у 6 (31,6%) и в 4-й группе у 10 (33,3%) обследованных.У лиц, переболевших тяжелой формой ГЛПС, увеличение активности ЛАП составило в 1-й группе 83%, во 2-й - 75%, в 3-й - 100%, в 4-й -60%.Таким образом, практически у каждого 3-5 лица, перенесшего ГЛПС, обнаруживался невыраженный холестатический синдром, частота выявления которого с увеличением давности катамнестического периода не претерпевает существенных изменений.

При проведении у лиц, перенесших ГЛПС, стандартного комплекса УЗИ и КТ были выявлены определённые различия в интраскопической картине состояния ткани печени: у 22,6% всех обследованных реконвалесцентов ГЛПС было обнаружено увеличение размеров печени, среди которых у 80% наблюдалась гепатомегалия (рис. 2А).

контроль 1-я 2-я 3-я 4-я контроль 1-я 2-я 3-я 4-я

Рис.2.Частоты увеличения размеров печени (А) и КТ-ослабления излучения тканью печени (Б) у лиц, перенесших ГЛПС, в зависимости от длительности периода (%.)

У реконвалесцентов 1-й группы увеличение размера в краниокаудальном направлении выявлялось у 22,5%, по мере увеличения срока катамнестического периода до 2-3 лет число случаев несколько повышалось, достигая 34,6%, а в последующие годы снижалось, сохраняясь на уровне 15-16%. (рис. 2А), Частота КТ-ослабления излучения тканью печени по мере удлинения катамнестического периода уменьшалась (рис. 2Б).

У 37 (33%) обследованных, выявилось ослабление излучения печенью менее 55 ед.Х на компьютерной томографии, по мере удлинения катамнестического

периода, частота случаев снижения плотности паренхимы печени уменьшалась, составляя у пациентов 1 -й группы 43,5%, 2-й - 38,5%, 3-й - 26,3% и 4-й - 17,9%.

УЗИ и КТ печени позволили выявить у 35,7% реконвалесцентов ГЛПС изменения структуры паренхимы печени в виде очаговых склероза и уплотнений, неоднородности ткани, диффузных изменений, зернистого рисунка и др. (рис.3). У пациентов 1-й группы изменения структуры паренхимы печени были обнаружены в 43,5%, у 2-й группы - в 38,5%, у 3-й группы - в 26,3% и у 4-й группы - в 36,6% случаев (рис. 3).

контроль

контроль 1-я

Рис.3. Частота изменений структуры паренхимы (А) и снижения сосудистого рисунка печени (Б) у лиц, перенесших ГЛПС, в зависимости от длительности периода реконвалесценции (%)

В табл. 3 приведены данные биохимического анализа крови у реконвалесцентов ГЛПС, с инструментальными признаками, характерными для жировой дистрофии печени. У всех групп обследованных отмечено некоторое, хотя и статистически значимое снижение содержания в крови общего белка, альбуминов, характеризуя в определенной мере недостаточность белково-образовательной функции печени. Также во все сроки наблюдения выявляется повышенное содержание в крови холестерина и нейтрального жира. При этом, средний уровень холестерина, нейтрального жира у пациентов 1-й и 2-й групп превышает верхний предел рекомендуемого для взрослого населения. В целом из 42 пациентов превышение содержания в крови холестерина более 5,2 ммоль/л было установлено у 35 (81,4%), в том числе погранично высокий уровень от 5,3 до 6,2 ммоль/л - 19 (44,2%), высокий уровень от 6,3 до 7,5 ммоль/л - у 15 (34,9%) и очень высокий более 7,5 ммоль/л - у 1 (2,3%) пациента. Гипертриглицеридемия была выявлена у 21 обследованного или у 48,8% пациентов. При этом у 16 человек из них обнаружено сочетание гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии.

Таблица 3. Биохимические маркеры функционального состояния печени у лиц, перенесших ГЛЛС, с интраскопическнми признаками её жировой дистрофии, Ме |25%;75%]

Группа обследованных Показатели

Общий белок, г/л Альбумин, г/л Глюкоза, ммоль/л Билирубин, мкмоль/л Холестерин, ммоль/л ТГ, ммоль/л АлТ, Ед/л АсТ, Ед/л ЩФ, Ед/л ЛАП, Ед/л

Контрольная, 78,5 42 4,21 7,4 3,8 1,41 18,4 13,7 76,8 22,0

п=24 [75;83] [40;44] [4,0;4,8] [6,8;9,8] [3,6;4,1] [1,1;1,8 [15;23] [12;19] [68;81] [18;26]

1-я, 67,8 32,6 4,96 11,2 6,1 3,54 65,7 53,3 130,3 54,0

п=17 [67;72] [32;36] [4,4;5,4] [8,6;15,3] [5,5;6,8] [2,3;4,8] [45;78] [44;63] [124; 139] [49;70]

ри 0,0114* 0,0108* 0,0417 0,0934 0,0084* 0,0055* 0,0014* 0,0032* 0,0098* 0,0016*

2-я, 66,7 33,6 4,73 15,3 5,8 3,75 56,5 46,5 141,7 56,5

п=10 [63;73] [31;37] [4,4;5,1] [14,1;20,9] [4,8;6,8] [2,8;4,0] [38,-59] [41 ;50] [130; 153] [47;66]

ри 0,0235* 0,0266* 0,0577 0,0049* 0,0133* 0,0041* 0,0032* 0,0190* 0,0076* 0,0014*

3-я, 72,0 35 4,66 18,6 5Д 3,50 48,4 41,5 127,4 60,0

п=5 [68;7б] [34;36] [4,4;5,0] [14,7;18,9] [4,7;6,3] [2,6;3,9] [46;57] [39;44] [120; 132] [56;64]

ри 0,0613 0,0344* 0,0738 0,0027* 0,0305* 0,0184* 0,0077* 0,0158* 0,0046* 0,0011*

4-я 68,5 35 5,0 14,2 5,1 4,0 57,4 50,9 139,5 62,1

п=10 [66; 74] [33;38] [4,7;5,28 [12,6;15;7] [4,4;5,3] [3,3;5,5] [45;66] [41;59] [ 127; 144] [55;70]

ри 0,0418* 0,0368* 0,0512 0,0078* 0,0444* 0,0032* 0,0045* 0,0042* 0,0066* 0,0006*

Примечание: Ри-показатель достоверности различий, * - различия статистически значимы.

Установлена корреляционная связь средней степени между КТ-ослаблением излучения печени менее 55 ед.Х и биохимическими показателями функционального состояния органа (табл.4) с повышением уровнем альбумина 1^=0,5389 (Яв =0,4-0,7). По всем остальным показателям корреляционная связь между переменными была слабой.

Таблица 4. Характеристика корреляционных связей мевду КТ-ослаблением излучения печени и биохимическими маркерами её функции у реконвалесцеитов ГЛПС

КТ-ослабление излучения Показатели Маркеры функции печени

А, г/л ХС, моль/л ТГ, моль/л АлТ, Ед/л АсТ, Ед/л ЩФ, Ед/л ЛАП, Ед/л

Ед. X Р 0,5389 0,0002* 0,0906 0,5684 -0,2368 0,1309 0,1810 0,2513 0,1864 0,2372 -0,1356 0,3916 -0,1694 0,2833

Примечание: * - различия статистически значимы.

При жировом гепатозе нарушения выделительной функции во многих случаях было единственным показателем изменения функциональной активности печени, о которой судили по активности в плазме крови ЩФ и ЛАП. По нашим данным, активность этих ферментов статистически значимо было повышено у всех групп реконвалесцеитов ГЛПС. Активность ЩФ у первой группы пациентов составила по сравнению с контролем 169,7%, ЛАП - 245,5%, во второй группе -184,5% и 256,8%, в третьей - 165,9% и 272,7%, в четвертой - 181,6% и 282,3% соответственно. Верхнюю границу физиологического уровня активности ЩФ 117 Ед/л в крови в 1,5-2 раза превысили результаты исследования у 13 пациентов из 43 или у 30,2%. Активность ЛАП более уровня референтных значений для здорового человека 40 Ед/л в 1,5-2 раза была превышена у 19 (44,2%) пациентов.

Клиническая картина состояния пациентов с развившимся жировым гепатозом, средний возраст 46±4,1 лет, ограничивалась незначительным увеличением печени: у 30 пациентов из 42 (71,4%) печень выступала из-под реберной дуги от 1 до 3 см, лишь у одного на 5 см. При пальпации она была умеренной плотности с закругленным или острым краем, умеренно болезненной. Боль в правом подреберье тупая, ноющая, наблюдалась у 9 (21,4%) человек. Сосудистых звездочек и «печеночных» ладоней, выраженной желтухи не было ни у одного пациента, а иктеричность склер наблюдалась лишь у 4 (9,5%). Диспептические расстройства (изжоги, горечь во рту, тошнота, рвота, неустойчивый стул, чувство тяжести в эпигастрии) отмечали 12 (29,3%) человек. Астеновегетативные расстройства (слабость, утомляемость, головные боли)

наблюдались у 14 (33,3%) пациентов. Из 42 реконвалесцентов лишь 10 (23,8%) составили женщины. ГЛПС тяжелой степени перенесли 13 (30,9%) человек, в том числе тяжелую форму ГЛПС с осложнениями (ОПН, ДВС-синдром) - 6 (14,3%), а остальные - среднетяжелую форму.

Одним из ранних маркеров развития фиброза в печени является уровень ГК, уровень которой в сыворотке крови у лиц, перенесших ГЛПС, во всех исследуемых группах был статистически значимо повышен (табл. 5).

Таблица 5. Маркеры воспалительно-склеротических изменений печени у лиц, перенесших ГЛПС, с интраскопическими признаками её жировой дистрофии Ме [25%;75%]

Показатели Группы обследованных

Контрольная, п-6 1-я, п=17 2-я, п=10 3-я, п=5 4-я, п=10

ФНО-а пг/мл ри 14,4 [11,9;17,3] 19,6 [20,5;29,9] 0,0001* 25,6 [18,5;28,3] 0,0008* 24,0 [18,5;28,6] 0,0028* 21,6 [17,5;26,2] 0,0078*

ИЛ-ф пг/мл ри 28,3 [18,8;35,6] 48,4 [37,6;55,8] 0,0007* 51,0 [36,0;57,3] 0,0006* 47,7 [35,1;52,0] 0,0066* 42,8 [32,2:56,6] 0,0069*

ГК мкмоль/л ри 34,8 - [30,3;40,2] 44,2 [32,5;47,6] 0,0238* 38,8 [35.6:44,2] 0,0426* 40,3 [36,4:42,5] 0,0452* 40,9 [35,7;43,6] 0,0301*

Примечание: Ри-показатель достоверности различий, * - различия статистически значимы.

У обследованных всех групп наблюдалось статистически значимое повышение исследуемых цитокинов: уровень ФНО-а составил у пациентов 1-й группы 205,5%, 2-й группы - 177,8%, 3-й - 166,7% и 4-й группы - 150,0%, Несколько в меньшей отмечалось степени повышение и уровня ИЛ-1 р.

Установлена средняя степень положительной взаимосвязи между снижением КТ-ослабления излучения тканью печени (менее 55 ед.Х) и биохимическими показателями воспалительно-склеротических изменений печени, с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (Я5) (табл.6), как с уровнем ГК, так и с уровнями ФНО-а, ИЛ-1 р.

Таблица 6. Корреляция между КТ-ослаблением излучения печени и биохимическими показателями воспалительно-склеротических изменений печени у реконвалесцентов ГЛПС

КТ-ослабление Показатели Маркеры функции печени

излучения ГК, г/л ФНО-а, пг/мл ИЛ-ip, пг/мл

ЕдХ R, 0,6895 0,4892 0,5128

Р 0,0003** 0,0014** 0,0009**

Примечание: ** - различия-статистически значимы.

В табл. 7 представлены результаты эффективности гепатопротекторного лечения 13 реконвалесцентов ГЛПС перенесших заболевание в тяжелой форме в катамнестическом периоде до 3 лет, с признаками жировой дистрофии печени.

Таблица 7. Комплексная оценка состояния печени у реконвалесцентов ГЛПС с признаками жировой инфильтрации на фоне гепатопротекторного лечения препаратом силибинина (легалон)

Показатели до лечения Показатели после

лечения

Общий белок, г/л 73[66;78] 80[70;81]*

Холестерин, ммоль/л 5,6[4,8;6,7] 4,2 [4,0;5,3]*

ТГ, ммоль/л 3,2[2,3;4,9] 1,7[1,5;3,0]**

ЛПНП-хол, ммоль/л 3,39[3,02;3,89] 2,61 [2,13;2,88]**

АлТ, Ед/л 45,1 [30,2;50,7] 28,6 [21,2;33,4]**

АсТ, Ед/л 38,0 [31,5;52,1] 25,1 [22,7;40,3]**

ГК, мкмоль/л 41,5 [34,05;45,9] 36,2 [30,9;40,2]**

ФНО-а, пг/мл 22,6 [19,5;29,1] 16,4 [14,1;20,7]**

ИЛ-ф, пг/мл 49,6 [36,4;56,2] 33,7 [29,4;40,9]**

ТБК-рп, мкмоль/л 3,97 [3,76;4,78] 3,21 [2,98;3,48]*

КТ-ослаблеиие излучения, Ед.Х 30,2 [18,4;42,4] 43 [29,8;56,3]**

Примечание : * - слабая степень значимости, ** - средняя степень значимости.

Всем пациентам назначался препарат с доказанной эффективностью легалон, действующее вещество которого (БИуЬит тапапит) получают из плодов расторопши, в дозе 140 мг. 3 раза в сутки в течение 2 месяцев (табл.7).

У всех реконвалесцентов отмечалось снижение уровней общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, цитолитических ферментов, маркеров воспалительно-склеротических изменений, уровней вторичных продуктов липопероксидации, а также повышение КТ-излучения, с тенденцией к нормализации показателей.

выводы

1. С увеличением времени, прошедшего после острого периода ГЛПС, у реконвалесцентов наблюдается снижение астеновегетативного синдрома, уровней личностной и ситуативной тревожностей (шкала Спилбергера-Ханина), в то время как субъективная картина физических страданий (анкета «Гиссенский перечень жалоб») сохраняется. У части перенесших ГЛПС определяется легкая анемия (невыраженное снижение уровней эритроцитов у 36,1% и гемоглобина у 42,2% обследованных), тромбоцитопения (19,2%) и ускоренное СОЭ (55,4%), которая по мере удлинения катамнестического периода снижается.

2. Среди лиц, с инструментальными и биохимическими признаками нарушения функций печени, преобладают реконвалесценты, перенесшие ГЛПС в тяжелой форме (в среднем 70%) и лица с отягощенным печеночным анамнезом.

3. В течение длительного времени катамнестического периода (до 9 лет) у лиц, переболевших ГЛПС, выявляются изменения белково-синтетической (гипоальбуминемия в 27,7% случаях), экскреторной (повышение ЩФ в 18,8% и ЛАП в 33%, гипербилирубинемия в 13,4%) функций, повышение активности цитолитических ферментов в 1,5-2 раза АлТ в 16,9% случаях, АсТ в 20,5%, стойкая атерогенная дислипидемия (гипертриглицеридемия в 40,2%, гиперхолестеринемия в 34,8%), Ультразвуковое исследование и компьютерная томография печени показывает, что 37,5% переболевших ГЛПС в позднем катамнестическом периоде имеют характерные для жирового гепатоза нарушения, включая снижение КТ-плотности ткани, неоднородность и наличие зернистого рисунка паренхимы, увеличение кранио-каудального размера органа.

4. Жировая дистрофия печени у лиц, перенесших ГЛПС преимущественно в тяжелой форме, сопровождается развитием воспалительно-склеротических изменений, которые проявляются активацией процессов липопероксидации, повышением содержания в крови маркера фиброза (ГК), провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1|3), наличием очаговых уплотнений и склероза в паренхиме. Снижение КТ-плотности печени при жировом гепатозе имеет положительную корреляционную связь с уровнем альбумина, содержанием ГК, ИЛ-10, ФНО-а, ТБК-реагирующих продуктов в крови.

5. Гепатопротекторное лечение переболевших ГЛПС с признаками жировой дистрофии печени препаратом силибинина (легалон) в течение двух месяцев приводит к улучшению параметров липидного обмена, цитолитических ферментов, воспалительно-склеротических маркеров повреждения печени,

вторичных продуктов липопероксидации, а также повышение КТ-плотности печени с тенденцией к нормализации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При диспансерном наблюдении реконвалесцентов ГЛПС, наряду с общепринятыми методами исследования, направленными в основном на оценку состояния почек и сердечно-сосудистой системы, целесообразно включить УЗИ печени, при необходимости KT, с определением специфических маркеров крови (ГК, ИЛ-Iß, ФНО-а). '

У лиц, перенесших ГЛПС в тяжелой форме и/или имеющих отягощенный печеночный анамнез, необходимо целенаправленное исследование функционального состояния печени. Учитывая более высокую частоту развития жировой дистрофии печени указанной группы реконвалесцентов, диспансерное наблюдение необходимо продлить до трех лет.

Представляется целесообразным рекомендовать врачам, наблюдающим реконвалесцентов ГЛПС, перенесших заболевание в тяжелой форме, с признаками жировой болезни и/или фиброза печени, проведением гепатопротекторной терапии препаратом силибинина (легалон) по 140 мг 3 раза в сутки курсом не менее двух месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алтынова, А.Ф. Лучевая диагностика последствий геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А.Ф. Алтынова, Ф.Ф. Муфазалов, О.В. Серов, Д.Д. Хушмурадова, Е.А Давлетова, A.B. Шишигин, Б.А. Ибрагимов // Медицинская визуализация. Специальный выпуск. Материалы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии.-Москва, 2008.-С. 17-18.

2. Ибрагимов, Б.А. Выявление патологии печени у реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом методами интраскопии / Б.А. Ибрагимов, А.Ф. Алтынова, Д.Д. Хушмурадова, Е.А. Давлетова // Вопросы теоретической и практической медицины. Материалы 74-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной Году молодежи в России и Году поддержки и развития молодежных инициатив в Республике Башкортостан. - Уфа, 2009. -Т 1. - С. 201-202.

3. Давлетова, Е.А. Характеристика процессов свободнорадикапьного окисления у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом. / Е.А. Давлетова, Б.А. Ибрагимов, А.Ф. Алтынова, Г.Х. Мирсаева, Ф.Х. Камилов // Актуальные вопросы инфекционной патологии. Сборник научных трудов научно-практической конференции, посвященной 100-летию Муниципального учреждения Инфекционной клинической больнице №4 г. Уфа. - Уфа, 2010. - С. 99-101.

4. Давлетова, Е.А. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции и атерогенеза у реконвалесцентовгеморрагической лихорадки с почечным синдромом / Е.А. Давлетова, Б.А. Ибрагимов, Г.Х. Мирсаева, Ф.Х. Камилов // Медицинская наука и образование Урала -2011.-№4.-С. 34-36.

5. Давлетова, Е.А Интенсивность перекисного окисления у реконвалесцентов геморрагической лихораДкой с почечным синдромом // Е.А. Давлетова, Б.А. Ибрагимов, А.Ф. Алтынова, Г.Х. Мирсаева, Ф.Х. Камилов // Медицинский вестник Башкортостана. -2011. -№5. -С. 44-47.

6. Давлетова, Е.А. Общая характеристика состояния и клинико-лабораторные показатели у реконвалесцентов ГЛПС в отдаленные периоды / Е.А. Давлетова, Б.А.Ибрагимов, А.Ф. Алтынова // Вопросы теоретической и практической медицины: Материалы 76-й Республиканской научной конференции студентов и молодых учёных. -Уфа: Изд-во ГОУ ВПО «БашгосмедуниверситетРосздрава», 2011. - т. 1. - С. 150-153.

7. Ибрагимов, Б.А. Характеристика метаболических функций печени у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом / Б.А. Ибрагимов, А.Ф. Алтынова, Е.А. Давлетова, Г.Х. Мирсаева, Ф.Х. Камилов // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - № 1. - С. 115-118.

8. Камилов, Ф.Х. Интенсивность процессов липопероксидации у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом / Ф.Х. Камилов, Б.А. Ибрагимов, А.Ф. Алтынова, Е.А. Давлетова, Г.Х. Мирсаева // Медицинская наука и образование Урала. -2011. -№2. - С. 136-138.

9. Ибрагимов,; Б.А. Биохимические маркеры функционального состояния печени в отдаленные периоды у пациентов перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом // Б.А.Ибрагимов Б.А., Е.А. Давлетова, А.Ф. Алтынова, Г.Х. Мирсаева // Астраханский медицинский журнал.- 2012. - №2. - С. 188-191.

10. Ибрагимов, Б.А Определение уровня гиалуроновой кислоты как маркера степени фиброза печени у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом, в отдаленном периоде / Б.А. Ибрагимов // Вестник БГМУ. Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию БГМУ «Итоги и перспективы молодежной и фармацевтической науки». - Уфа, 2012-№2-С. 182-186.

11. Ибрагимов, Б.А. О жировом гепатозе у реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Б.А. Ибрагимов // Материалы IX международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук и возможности трансляционной медицины в решении актуальных проблем практического здравоохранения». - Астрахань, 2013. - С.53-54.

12. Ибрагимов, Б.А. Стеатогепатоз и состояние липидного обмена у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом / Б.А. Ибрагимов, И.Г. Кулагина / Сборник научных трудов Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской биохимии и клинической лабораторной диагностики». - Казань, 2013. - С.95-100.

Список сокращений

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с

почечным синдромом АлТ - аланиновая аминотрансфераза АсТ - аспарагиновая аминотрансфераза Ед. X - единица Хаунсфилда ЛАП - лейцинаминопептидаза НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

ПОЛ - перекисное окисление липидов СРО - свободно-радикальное окисление ТГ - триглицериды

ТБК - тиобарбитуровая кислота ТБК-рп - ТБК - реагирующие продукты ХЛ - хемилюминисценция ЩФ - щелочная фосфатаза И - амплитуда быстрой вспышки НеРе2+ - максимальная амплитуда

медленной вспышки Бр - спонтанная светимость 5Не2* - светосумма

ФНО-а - фактор некроза опухолей альфа ИЛ-1 р - интерлейкин -1 -бета

Ибрагимов Булат Айдарович

Клинико-биохимическая характеристика функционального состояния печени у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 18.04.2014 г. Отпечатано на ризографе с готового оригинал-макета, представленного авторами. Формат 60x84 '/16. Усл.-печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 37

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Тел.: (347) 272-86-31 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России