Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-биофизические критерии контроля течения бронхиальной астмы

На правах рукописи

БОБЫЛЕВ Андрей Анатольевич

КЛИНИКО-БИОФИЗИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ КОНТРОЛЯ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ163542

Москва - 2008

003163542

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ПОДОПРИГОРОВА Вера

Георгиевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор СИНОПАЛЬНИКОВ

Александр Игоревич

доктор биологических наук, профессор ПАНАСЕНКО Олег

Михайлович '

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф Владимирского

Защита диссертации состоится «___»_2008 г в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 215 009 02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г Москва, ул Малая Черкизовская, д 7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бакулин И.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА антиокислительная активность

АОЗ антиоксидантная защита

АОС антиоксидантная система

АФК активные формы кислорода

ГПЛ гидроперекиси липидов

ДС длительность симптомов

жлп желточный липопротеид

к коэффициент оксидативно-антиоксидантного дисбаланса

лпт легкое персистирующее течение

ОФВ! объем форсированного выдоха за первую секунду

спт персистирующее течение средней тяжести

СРО свободнорадикальное окисление

тпт тяжелое персистирующее течение 1 >

ТР трансферрин

ЦП церулоплазмин

чнс частота ночных симптомов

чс частота симптомов

ЭПР электронный парамагнитный резонанс

г

' )

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Бронхиальная астма (далее - астма) широко распространена в большинстве развитых стран мира Согласно данным ряда эпидемиологических исследований, распространенность астмы составляет от 2 до 25,5% в разных странах и имеет тенденцию к росту [Палеев Н Р , 2000, Мищенко О В и др, 2005, Viegi G et al, 2003] Несмотря на существенные успехи в изучении патогенеза и лечения данного заболевания, достижение полного контроля над астмой остается актуальной проблемой [Rabe К et al, 2000, Vermeire Р et al, 2005]

В основе патогенеза астмы лежит хронический воспалительный процесс в дыхательных путях с участием разнообразных клеточных элементов (тучных клеток, базофилов, эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов) Специфическим выражением формирования и персистирования данного типа воспаления является развитие бронхиальной гиперреактивности' [Палеев HP, 2000]

Значимый прогресс в данной области связан с развитием исследовательских программ по таким вопросам, как интерреакция между воспалением и гладкой мускулатурой бронхиального дерева, участие нейропептидов в функции и дисфункции дыхательной системы, функциональная активность рецепторов и вторичных мессенджеров в формировании бронхиальной обструкции, механизмы иммуномодуляции и ремоделирования дыхательных путей, генетическая предрасположенность при астме [Чучалин А Г, 2004]

В последние годы особый интерес вызывает изучение роли биорадикальных процессов (системы оксиданты-антиоксиданты) в формировании и перси-стировании патологического процесса при данном заболевании И если иммунное звено патогенеза астмы изучено достаточно полно, то механизмы свобод-норадикального окисления (СРО) в аспекте данной патологии требуют дальнейшего анализа Во многих фундаментальных исследованиях! показано нали-, чие тесной связи биорадикальных процессов со многими звеньями патогенеза астмы в стимуляции экспрессии генов, регулирующих воспалительный ответ при астме [Rahman I et al, 1998], в реализации апоптоза клеток бронхиального эпителия [Riecjl М et al, 2005, Truong-Tran A et al, 2003], в развитии респираторной вирусной инфекции (как одного из индукторов обострения астмы)

4

[Springer J et al, 2005], в формировании бронхиальной гиперреактивности [Riedl М et al, 2005], в регуляции функциональной активности клеточных элементов [Ильченко В А, 2000, Bucchien F et al, 2002, Ganas К et al, 2001, MacNee W, 2001, Vural H et al, 2000], в регуляции тонуса симпатической и парасимпатической нервной системы при астме [Lee KS et al, 2006, MacNee W, 2001, Wu W et al, 2000], в функционировании нехолинергической, неадренер-гической системы [Folkerts G et al, 2001, 2004, Ricciardolo F et al, 2003, Springer J et al, 2003]

Однако в клинических исследованиях роль оксидативно-антиоксидантных взаимосвязей в контроле течения астмы изучена недостаточно Так, А В Никитиным и соавт (2001), D R Rackita (2003), S Kaleh и соавт (2006), G Gornica и соавт (2002), J Posterski и соавт (2001), F Gazdik и соавт (2002), Н Vural и соавт (2005) было выявлено увеличение уровня продуктов СРО в сыворотке крови и эритроцитах больных астмой Тогда как Б Я Варшавским и соавт (2003), ИВ Медведевым и соавт (2002), С Cqlabrese и соавт (2000) были получены противоположные результаты Во многих исследованиях выявлена гиперпродукция активных форм кислорода и гидроперекисей липи-дов лейкоцитами НИ Кубышева и соавт (2001), В Haliwell и соавт (2003) Наряду с этим, ДМ Габитовой и соавт (2001), У Р Фархутдиновым и соавт (2005) было показано снижение продуктов СРО в лейкоцитах Полученные противоречивые данные не позволяют сделать однозначный вывод об особенностях влияния течения астмы на оксидативно-антиоксидантный дисбаланс и определить показания и противопоказания к назначению антирадикальных препаратов

Возможно, это связано с тем, что не проводилось комплексное изучение оксидативно-антиоксидантных показателей с использованием «прямых» методов биорадикального мониторинга (магнитной радиоспектроскопии (электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) и хемилюминесценции), наблюдения велись на малом контингенте больных, без определения достоверных контрольных показателей, не проводилось исследование оксидативно-антиоксидантных 1 взаимодействий в зависимости от тяжести и фазы течения астмы

Цель работы оптимизация контроля течения астмы на основе изучения оксидативно-антиоксидантного статуса

Задачи исследования: |

1 Изучить изменение оксидативных параметров крови (активных форм кислорода (АФК), гидроперекисей липидов (ГПЛ)) больных астмой в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания

2 Изучить показатели системы антиоксидантной защиты (АОЗ) сыворотки крови (суммарной антиокислительной активности (АОА), уровня антиокси-дантов «первой линии защиты» церулоплазмина (ЦП) и трансферрина (ТР)) больных астмой в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания

3 Исследовать количественно степень дисбаланса оксидативно-антиоксидантных реакций в зависимости от фазы и тяжести течения астмы

4 Оценить динамику оксидативных показателей крови (АФК, ГПЛ) на фоне стандартной двухнедельной терапии обострения астмы в зависимости от тяжести течения заболевания и сопоставить полученные данные с клинико-функциональной динамикой

5 Изучить изменения суммарного антиокислительного потенциала сыворотки крови после стандартного лечения обострения астмы в зависимости от тяжести течения и сопоставить полученные данные с клинико-функциональной динамикой

6 Исследовать динамику оксидативно-антиоксидантного дисбаланса на фоне традиционного лечения больных астмой в фазе обострения в зависимости от тяжести течения заболевания и сопоставить полученные данные с клинико-функциональными изменениями

7 Оценить прогностическую значимость биорадикальных параметров для контроля течения астмы ,

Научная новизна

1 Впервые дана комплексная оценка «биорадикального портрета» больных астмой в различные фазы заболевания в зависимости от тяжести течения на

основе двух «прямых» методов биорадикального мониторинга

6

2 Выявлен выраженный и статистически достоверный дисбаланс оксида-тивно-антиоксидантного статуса в фазе обострения астмы, тог^а как ремиссия заболевания не сопровождается значимыми нарушениями равновесия между оксидативными и антирадикальными механизмами

3 Выявлены четкие корреляции между комплексом биорадикальных показателей и клинико-функциональными данными больных астмой различной тяжести течения в виде прямой зависимости между степенью выраженности свободнорадикального дисбаланса и тяжестью течения Доказано, что при тяжелом течении заболевания отмечается значительная активация реакций СРО с одновременным снижением уровня АОЗ до критических значений

4 Исследованы параметры оксидативно-антирадикальных реакций в динамике обострения на фоне стандартной противоастматической терапии

5 Установлено, что быстро достигаемое при стационарном лечении обострения улучшение клинических показателей сопровождается еще большим усугублением имеющегося исходно биорадикального дисбаланса, которое более выражено у пациентов с тяжелым течением астмы ^

6 Предложены новые критерии диагностики и прогноза заболевания у различных категорий больных астмой на основе исследования оксидативно-антиоксидантного статуса

Практическая значимость

Предложен к внедрению новый параметр контроля течения астмы у больных с легким персистирующим течением - уровень продукции АФК лейкоцитами цельной крови Данный метод диагностики по своей чувствительности превосходит метод-прототип (исследование функции внешнего дыхания) и является высокоинформативным скрининговым тестом, который обеспечивает высокую точность и предпочтитетелен для практического использования При значении уровня АФК 20x105 квант/с*4л и более у пациентов с легким персистирующим течением можно диагностировать фазу обострения астмы, а при значениях 19х 105 квант/с*4л: и менее - фазу ремиссии

Предложен к внедрению новый прогностический критерий развития обострения астмы после стационарного лечения в установленные сроки - показатель АОА сыворотки крови, регистрируемый после стандартной терапии обострения при значении АОА от 25 отн ед и более следующее обострение насту-

пит не ранее чем через 5-6 мес, при значении АОА от 24 до 3 отн ед - не ранее

I I

чем через 3-4 мес, при значении АОА от 2 отн ед и менее - не позднее чем через 3-4 недели

Использование предложенных диагностических и прогностических показателей позволяет улучшить качество контроля течения астмы

Обоснована перспектива возможного включения в стандартную медикаментозную терапию больных с тяжелым течением астмы натуральных и синтетических препаратов с антирадикальным действием, обеспечивающих коррекцию возникающих и прогрессирующих в динамике биорадикальных нарушений

Реализация результатов исследования

Предложенные в работе практические рекомендации используются в лечебно-диагностическом процессе в пульмонологическом отделении Смоленской областной клинической больницы Кроме этого, результаты проведенных исследований внедрены в учебный процесс на кафедре пропедевтики внутрен- 1 них болезней Смоленской государственной медицинской академии

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Фаза обострения астмы сопровождается развитием биорадикального дисбаланса (оксидативно-антирадикальных параметров), обусловленного как активацией механизмов свободнорадикальной агрессии, так и формированием ан-тиоксидантной недостаточности Выраженность данных изменений прямо пропорциональна тяжести течения заболевания

Стандартное лечение обострения астмы сопровождается положительной клинико-функциональной динамикой и нарастанием степени свободноради-кального дисбаланса, которое находится в прямой зависимости с тяжестью заболевания и наиболее выражено у больных с тяжелым персистирующим течением

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы доложены на 4-й и 5-й научно-практических конференциях с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 26-30

сентября 2005 г, 18-22 сентября 2007 г), V Европейском конгрессе по бронхиальной астме (Москва, 21-24 апреля 2007 г), совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС, госпитальной терапии, терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии, поликлинической терапии Смоленской государственной медицинской академии и сотрудников терапевтических отделений Смоленской областной клинической больницы (25 июня 2007 г)

Публикации

По результатам выполненных исследований опубликовано 14 научных работ, из них 11 - в центральной печати

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, описание материалов и1 »методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 251 источника (85 отечественных и 166 зарубежных авторов) Работа иллюстрирована 24 таблицами, 28 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика исследуемого контингента

Для выявления закономерностей участия оксидативно-антиоксидантных механизмов в течении различных фаз астмы с учетом степени тяжести заболевания обследовано 180 человек, из них контрольная группа - 60 здоровых доноров обоего пола (средний возраст 34,79±1,36 лет), основная группа - 120 больных астмой обоего пола (средний возраст 39,7±1,35 лет), находившихся на

I I

лечении в пульмонологическом отделении Смоленской областнбй клинической больницы

Разделение больных по клиническим группам в зависимости от степени тяжести (легкое персистирующее течение (ЛОТ), персистирующее течение средней тяжести (СПТ), тяжелое персистирующее течение (ТПТ)) и фазы тече-

9

ния (ремиссия, обострение) астмы проводилось в соответствии с рекомендациями СТЫЛ 2002, так как согласно рекомендациям СГЫА 2006, данная классификация является наиболее оптимальной для клинических исследований Основная группа включала 81 пациента в фазе обострения 34 - с ЛПТ, 27 - с СПТ, 20 - с ТПТ астмы Группа пациентов в фазе ремиссии была представлена только больными с ЛПТ астмы (39 человек)

Пациенты в фазе ремиссии астмы обследовались однократно (при поступлении), в фазе обострения - дважды при поступлении и через 14,68±1,54 дней стационарного лечения (двухнедельный срок госпитализации соответствует рекомендациям Фонда обязательного медицинского страхования для данной категории больных)

Общеклинические методы исследования

Для верификации астмы использовались данные клинической картины (приступы удушья и одышка экспираторного характера, кашель, отделение слизистой мокроты), анамнеза (указания на отягощенную наследственность, аллер-, гические реакции) Дополнительные методы исследования включали оценку параметров функции внешнего дыхания (бронхиальная обструкция считалась обратимой после ингаляции /32-агонистов при приросте значений объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) более 12%), постановку скари-фикационных кожных аллергические проб с выявлением сенсибилизации к соответствующим аллергенам Кроме того, у всех больных выполнялись общий и биохимический анализ крови, общий анализ мокроты, рентгенографическое исследование органов грудной клетки и ЭКГ

Специальные методы исследования

Анализ уровня генерации АФК лейкоцитами цельной крови проводился методом люминолзависимой хемшпоминесценции, стимулированной кристаллами сульфата бария [Владимиров Ю А, Шерстнев М П, 1991], на хемилюми-нометре ВМ1-02 Величина амплитуды вспышки характеризует количество образовавшихся АФК в ответ на действие стимула, которое пропорционально' бактерицидной и фагоцитарной активности клетки Расчет АФК в биологической пробе производили в абс ед (отношение амплитуды образца к стандартной амплитуде кристалла, умноженное на 10,2хЮ5 квант/с><47г) (рис 1)

А оср

Рис. 1. Амплитуда вспышки люминолзависимой хемилюминесценции лейкоцитов, стимулированной кристаллами сульфата бария

Методом активированной родамином Ж хемилюминесценции в присутствии Ре2+ на хемилюминометре ВЮ1-02 в сыворотке крови определялись уровень ГПЛ и уровень суммарной АОА. В качестве стандарта использовалась система желточных липопротеидов [Владимиров Ю.А. и др., 1992]. Определялись амплитуда быстрой вспышки, прямо пропорциональная уровню ГПЛ, и амплитуда медленной вспышки, обратно пропорциональная уровню АОА (рис. 2).

Рис. 2. Хемилюминисцен-ция сыворотки крови. Аб-амшштуда быстрой вспышки, Ам-амплитуда медленной вспышки

ГПЛ

Аб пробы* 100 Аб ЖЛП

АОА=

(Ам пробы-Ам ЖЛП) х 100 Ам ЖЛП

Для математической оценки биорадикального дисбаланса использовапи коэффициент К, отражающий отношение средних значений ГПЛ (в % от нормы) к средним значениям АОА (в % от нормы) [Подопригорова В.Г., 1998].

Методом ЭПР определялся уровень антиоксидантов «первой линии защиты» сыворотки крови ЦП и TP на радиоспектрометре РЭ-1306 (Ь качестве стандарта использовалась амплитуда стандартного сигнала оксида марганца) [Dodd N., 1975; Slater Т., 1984] (рис. 3).

Рис. 3. ЭПР сигналы ЦП и TP сыворотки крови в норме (масштаб 1 2)

Активность антиоксидантной системы ЦП-ТР (АОС ЦП/TP) рассчитывали по соотношению сигнала ЦП к сигналу TP [Козлов А В , 1986]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Биорадикальные параметры доноров (контрольная группа)

Для более корректной оценки оксидативно-антиоксидантных параметров больных астмой исследуемые показатели были проанализированы у здоровых доноров Было выявлено, что свободнорадикальные показатели (в отн ед ), полученные при исследовании сыворотки крови доноров (ГПЛ,! ДО А, ЦП, TP,1 АОС ЦП/TP), не зависят от пола и возраста исследуемых и являются едиными для всех групп контрольного контингента ГПЛ - 62,76±4,23,

АОА - 41,78±1,88, ЦП - 56,19±1,79, TP - 58,33±2,74, АОС ЦП/TP -1,13±0,07

Биорадикальные параметры больных астмой (основная группа)

В течение пребывания в пульмонологическом отделении Смоленской областной клинической больницы пациенты в фазе обострения астмы получали стандартную противовоспалительную терапию, согласно программе ведения больных, рекомендованной GINA 2002, GINA 2006 ингаляционные глюкокор-тикостероиды в дозах, соответствующих тяжести течения заболевания в пересчете по беклометазону (низкие суточные дозы - 200-500 мкг (при ЛПТ), средние суточные дозы - >500-1000 мкг (при СПТ), высокие суточные дозы -'

>1000-2000 мкг (при ТПТ)), при необходимости - глюкокортикостероиды системного действия (преднизолон в дозе 30-40 мг в сутки в течение 5-10 дней в зависимости от тяжести обострения с последующей отменой или постепенным снижением дозы при условии продолжения лечения ингаляционными глюко-кортикостероидами)

Динамика клинических и функциональных показателей до и после лече-

ния представлена в табл 1

Таблица 1 - Динамика клинических и функциональных показателей у больных астмой после лечения ___

параметры ЛПТ, п=34 СПТ, п=27 ТОТ, п=20

исходно после лечения исходно после лечения исходно посче лечения

ЧС 6,5± ±0,32 1,44± ±0,07** 22,17± ±0,84 1,96± ±0,12** 42,18± ±2,02 5,63± ±0,35-*

ЧНС 2,06± ±0,43 0,44± ±0,11** 5,78± ±0,81 0,52± ±0,14** 12,08± ±1,49 3,35± ±0,15**

ДС 10,81± ±0,39 4,59± ±0,21** 13,57± ±0,48 5,3± ±0,23** 22,3 8± ±1,08 8± ±0,5**

ОФВ1 92,2± ±3,4 94,3* ±2,7 75,8± ±3,5 88,9± ±4,0* 55,4± ±4,7 55,8± ±3,1

Обозначения ЧС - частота симптомов астмы в неделю

ЧНС - частота ночных симптомов астмы в неделю ДС - длительность симптомов астмы в минутах

Примечание Здесь и далее достоверность различий сравниваемых показателей *-р<0,05, ** -р<0,001

После стационарного лечения у подавляющего большинства пациентов отмечалась положительная клиническая динамика в виде достоверного для всех групп уменьшения частоты дневных и ночных симптомов астмы и их длительности Динамика функциональных параметров была менее выражена лишь в группе больных с обострением СПТ астмы отмечалось достоверное улучшение показателя ОФВ!

Оценка оксидативпо-антиоксидантного статуса при обострении астмы

Фаза обострения астмы сопровождалась развитием биорадикального дисбаланса, обусловленного как активацией механизмов свободнорадикальной агрессии, так и формированием антиоксидантной недостаточности Выраженность данных изменений была прямо пропорциональна тяжести течения заболевания

Оксидативный статус больных астмой оценивался по показателям продукции АФК лейкоцитами цельной крови (рис 4)

Х105 квант/сх41[

60

ГД

50

40

Е ЛПТ, ремиссия

в зо

<

20

| 29,46 23,971 • -' /;

В ЛПТ, обострение Щ СПТ, обострение! □ ТПТ, обострение

ю

о

Рис. 4. Уровень генерации АФК лейкоцитами цельной крови больных до лечения

Результаты исследования показали, что у пациентов с ЛПТ астмы в фазе ремиссии уровень АФК был самым низким. При обострении заболевания во всех клинических группах данный показатель повышался прямо пропорционально нарастанию тяжести течения астмы и был максимальным в группе ТПТ (различия достоверны для остальных групп обострения). Полученные данные свидетельствуют об интенсификации процессов биорадикального окисления.

Анализ вариационных рядов исходных значений уровня продукции АФК в клинических группах ремиссии и обострения астмы ЛПТ выявил возможность использования данного показателя (отражающего активность иммунного воспаления) в качестве параметра контроля течения астмы,!; позволяющего дифференцировать фазу заболевания. При значении уровня АФК 20х105 квант/сх4т! и более можно диагностировать фазу обострения астмы, а при значении 19х105 квант/сх4я и менее - фазу ремиссии.

с; С

Е Норма

ш ЛПТ, ремиссия

0ЛПТ, обострение И СПТ, обострение □ ТПТ, обострение

Рис. 5. Уровень ГПЛ сыворотки крови больных до лечения

При исследовании показателя ГПЛ (рис. 5) было выявлено незначительное, недостоверное снижение его уровня в фазе ремиссии ЛПТ в сравнении с нормой, что свидетельствует об отсутствии значимой патологической активности биорадикальных реакций в фазе ремиссии. В фазе обострения по мере нарастания тяжести заболевания исходный показатель ГПЛ увеличивался прямо пропорционально нарастанию тяжести заболевания (различия достоверны при сравнении группы обострения и ремиссии ЛПТ, группы обострения ТПТ астмы с нормой и другими группами обострения). Таким образом, фаза обострения астмы (характеризуется -накоплением первичных продуктов СРО, которое в большей степени выражено при ТПТ.

Антиоксидантный статус больных астмой оценивался по показателям суммарной АОА, уровню антиоксидантов «первой линии защиты» ЦП и ТР в сыворотке крови. Исходный уровень суммарной АОА в различных клинических группах представлен на рис. 6.

При анализе АОА сыворотки крови достоверных различий ее уровня в фазе ремиссии ЛПТ астмы и в контрольной группе выявлено не было, что свидетельствует об отсутствии значимой антиоксидантной недостаточности у пациентов с ремиссией. Показатель АОА в клинических группах пациентов с обострением астмы достоверно снижался относительно нормы и прямо пропорционально утяжелению течения астмы (различия достоверны при сравнении группы обострения астмы ТПТ с остальными группами в фазе обострения). Таким образом, обострение астмы сопровождается угнетением механизмов АОЗ, степень выраженности которого достигает критических значений при ТПТ астмы.

<

И Норма

■ ЛПТ, ремиссия

О ЛПТ, обострение И СПТ, обострение □ ТПТ, обострение

Рис. 6. Уровень АОА сыворотки крови больных до лечения

На рис. 7 представлены значения интегрального показателя степени окси-дативно-антиоксидантного дисбаланса (коэффициента К) в сыворотке крови больных астмой до лечения (в норме коэффициент К=1).

11,15

< В

О

<

5 б

НЛПТ, ремиссия 0ЛПТ, обострение

□ СПТ, обострение

□ ТПТ, обострение

Рис. 7. Значения коэффициента К сыворотки крови больных до лечения

В фазе ремиссии у больных астмой ЛПТ оксидативные и антирадикальные процессы находились в состоянии равновесия (коэффициент К не превышал 1). При обострении заболевания был выявлен свободнорадикальный дисбаланс, который прогрессивно усиливался прямо пропорционально нарастанию тяжести течения заболевания. Степень данного дисбаланса в клинических группах больных с ЛПТ и СПТ была выражена умеренно (значения коэффициента К не превышали 2,5). При ТПТ астмы был выявлен значительный дисбаланс (коэффициент К>2,5). Развитие столь существенного дисбаланса обусловлено выраженным повышением уровня ГПЛ относительно нормальных значений и одновременным еще более резким снижением суммарной АОА сыворотки крови.

Графическая интерпретация результатов исследования содержания ЦП в сыворотке крови у больных астмой с различным течением заболевания до лечения представлена на рис. 8. \

И Норма

В ЛПТ, ремиссия и ЛПТ, обострение

□ СПТ, обострение

□ ТПТ, обострение

Рис. 8. Уровень ЦП сыворотки крови больных до лечения

Значение уровня ЦП в фазе ремиссии значимо не отличалось от нормы, то есть системные нарушения механизмов АОЗ у больных в фазе ремиссии астмы ЛПТ отсутствовали. При обострении заболевания выявлялось достоверное относительно контроля снижение активности ЦП, наиболее значимое в группе с ТПТ заболевания, что свидетельствует о развитии выраженной антиоксидантной недостаточности у данной категории пациентов (различия достоверны при сравнении группы обострения ТПТ с другими группами обострения).

Изменения уровня ТР сыворотки крови при различном течении астмы до лечения наглядно показаны на рис. 9.

ННорма ■ ЛПТ, ремиссия

□ ЛПТ, обострение ЕЗСПТ, обострение

□ ТПТ, обострение

Рис. 9. Уровень ТР сыворотки крови больных до лечения Уровень ТР у больных в фазе ремиссии астмы ЛПТ был достоверно выше в сравнении с контрольной группой, что, вероятно, указывает на отсутствие необходимости в избыточной активации системы внеклеточной АОЗ на фоне относительно стабильного уровня течения биорадикальных процессов. При обострении астмы значения данного показателя снижались, наиболее выражено при ТПТ (различия достоверны при сравнении с контролем и другими группами обострения).

На рис. 10 представлены результаты исследования параметра АОС ЦП/ТР у больных астмой с различным течением заболевания до лечения. '1

0 Норма

■ ЛПТ, ремиссия

□ ЛПТ, обострение О СПТ, обострение

□ ТПТ, обострение

Рис. 10. Уровень АОС ЦП/ТР сыворотки крови больных до лечения

17

Анализ показателя активности АОС ЦП/ТР у больных астмой с ЛПТ в фазе ремиссии показал незначительное, но достоверное его снижение относительно контрольной группы (за счет повышения уровня ТР). При обострении астмы ЛПТ и СПТ полученные значения достоверно не различались с нормой и между собой. При ТПТ данный показатель значительно и достоверно увеличивался относительно нормы и других групп больных в фазе обострения.

Динамика оксидативно-антиоксидантных показателей после лечения Результаты комплексного анализа всех изучаемых оксидативно-антиоксидантных параметров в динамике (до и после лечения) при обострении

астмы ЛПТ представлены на рис. 11.

% 70

60 50 40 30 20 10

исходное значение 0 -10 --20 -% -30

Рис.11. Динамика оксида-тивно-антиоксидантных показателей у больных после лечения при ЛПТ астмы (в % от исходных значений)

АФК ГПЛ АОА К ЦП ТР АОС ЦПТР

После лечения больных в фазе обострения астмы ЛПТ выявлялось выраженное и достоверное увеличение продукции АФК лейкоцитами цельной крови относительно исходной. Динамика ГПЛ, АОА и интегрального коэффициента биорадикального дисбаланса К была незначительной и недостоверной. Кроме того, имело место статистически значимое снижение уровня ТР и, как следствие, увеличение показателя АОЗ - АОС ЦП/ТР.

На рис. 12 представлена динамика оксидативно-антиоксидантных параметров до и после стационарного лечения обострения астмы СПТ.

% 100 80 60 -40 -20

исходное значение о -20

Рис. 12. Динамика окси-дативно-антио ксидант-ных показателей у больных после лечения при СПТ астмы (в % от исходных значений)

АФК ГПЛ

ЦП

ТР АОС ЦП/ТР

Динамика обострения СПТ на фоне стандартной базисной терапии не сопровождалась существенными и статистически достоверными изменениями таких биорадикальных параметров, как уровень АФК, ГПЛ, АОА, коэффициента К и ЦП. Напротив, уровень ТР статистически значимо снизился на 28% в сравнении с исходным. Наиболее выраженная динамика после лечения выявлялась при анализе активности АОС ЦП/ТР сыворотки крови, которая достоверно возросла относительно исходного значения на 80% .

Результаты комплексной оценки динамики показателей свободноради-кальных процессов на фоне стандартного лечения при обострении астмы ТПТ представлены на рис. 13.

% 2500 -

2000 1500 1000 500

исходное значение0 ... -500

70

Рис. 13. Динамика оксида-тивно-антиоксидантных показателей! у больных после лечения при ТПТ астмы (в % от исходных значений)

ЦП

ТР АОС ЦЛ/ТР

В процессе лечения больных в фазе обострения астмы ТПТ в сравнении с другими клиническими группами отмечалась наиболее выраженная и статистическая достоверная динамика большинства исследуемых показателей оксида-тивно-антиоксидантного статуса, за исключением АОС ЦП/ТР, что свидетельствует о значительном нарастании биорадикального дисбаланса. Особенно выраженным было увеличение интегрального коэффициента К, которое было связано с выявлением у пациентов данной группы в сыворотке крови проокси-дантных свойств (у части больных показатель суммарной АОА после лечения имел отрицательное значение).

Прогностическая значимость показателя суммарной АОА сыворотки крови у больных астмой в фазе обострения

Методом случайной выборки были отобраны по 30 больных астмой из

разных клинических групп обострения. В течение полугода по данным амбулаторных карт поликлиники Смоленской областной клинической больницы изучалась обращаемость больных к пульмонологу или аллергологу после послед-

ней госпитализации в пульмонологическое отделение Причиной обращения было неконтролируемое течение астмы (развитие обострения) Полученные данные были сопоставлены с конечными значениями АОА сыворотки крови При анализе значений параметра АОА, зарегистрированных после стационарного лечения, была выявлена зависимость продолжительности контролируемого течения астмы и значений данного показателя при значениях АОА от 25 отн ед и более следующее обострение (неконтролируемое течение) наступает не ранее чем через 5-6 мес , при значениях АОА от 24 до 3 отн ед - не ранее чем через 3-4 мес , при значениях АОА от 2 отн ед и менее - не позднее чем через 3-4 недели

ВЫВОДЫ

1 У больных астмой в фазе обострения заболевания выявляются выраженные изменения оксидативных параметров крови повышение генерации АФК фа-, гоцитирующими клетками и нарастание уровня первичных продуктов СРО (ГПЛ), которые коррелируют с тяжестью течения заболевания

2 У больных астмой в фазе обострения отмечается снижение уровня суммарной АОА сыворотки крови и антиоксидантной активности ЦП, что коррелирует с тяжестью течения заболевания В то же время активность АОС ЦП/ТР (как интегрального показателя системы антиоксидантов «первой линии защиты») возрастает за счет повышения антиоксидантной активности ТР

3 По мере нарастания тяжести течения астмы выявляется увеличение значения количественного интегрального показателя дисбаланса биорадикальных процессов (коэффициента К)

4 После двухнедельного стационарного лечения во всех группах больных астмой в фазе обострения отмечается улучшение клинико-функ!циональных па-' раметров на фоне усугубления оксидативной агрессии крови за счет увеличения продукции АФК и ГПЛ, которое наиболее выражено у больных с тяжелым течением заболевания

5 Возникающее после двухнедельного стационарного лечения обострения астмы улучшение клинико-функциональных параметров характеризуется сни-1 жением АОА и уменьшением активности ЦП (за счет его истощения) на фоне увеличения показателя АОС ЦП/ТР, обусловленного компенсаторным повышением активности ТР, которое наиболее выражено у больных с тяжелым течением

6 Положительная клинико-функциональная динамика на фоне стандартного лечения обострения астмы сопровождается нарастанием оксидативно-антирадикального дисбаланса, которое наиболее значимо у больных с тяжелым течением (коэффициент К существенно увеличивается за счет проокси-дантной активности сыворотки крови)

7 Наиболее информативным прогностическим критерием развития последующего клинического ухудшения (обострения) у больных астмой после стационарного лечения является показатель АОА чем ниже его конечное зна-

I „ I

чение, тем короче срок удовлетворительного контроля над ас+мои ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для контроля течения астмы целесообразно использовать биорадикальный мониторинг, наиболее информативным скрининговым методом которого в клинической практике является проведение хемшпоминесцентных тестов по детекции АФК и АОА

2 Для диагностики обострения и ремиссии астмы ЛПТ рекомендуется использовать уровень продукции АФК лейкоцитами цельной крови При значении уровня АФК 20x105 квант/сх4т1 и более можно диагностировать фазу обострения астмы, а при значениях 19* 105 квант/с*4я и менее - фазу ремиссии

3 Рекомендуется использовать новый прогностический критерий развития следующего обострения астмы - уровеньдепрессии АОА, регистрируемый после стационарного лечения При значениях АОА от 25 отн рд и более еле-, дующее обострение наступит не ранее чем через 5-6 мес , при значении АОА от 24 до 3 отн ед - не ранее чем через 3-4 мес, при значении АОА от 2 отн ед и менее - не позднее чем через 3-4 недели

4 Полученные результаты в группе больных с тяжелой астмой (нарастание биорадикального дисбаланса при отсутствии достижения контроля над астмой на фоне стандартной терапии в условиях стационара) рекомендуется использовать для проведения мультицентровых рандомизированных иссле-' дований по дополнительному включению в базисную терапию данного контингента больных препаратов с антирадикальным действием в целях широкого внедрения их в клиническую практику пульмонологов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Хемилюминесцентные и ЭПР-тесты перекисного и ангиоксидантного гомео-стаза у доноров и принципы формирования групп контроля / В Г Подопри-горова, ЕВ Иванишкина, ТН Янковая, ГМ Цыганкова, НВ Чайковская II Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека Матер науч конф - Смоленск,2001 -С 15-16

2 EPR-spectroscopy of paramagnetic centers of ceruloplasmme and transferrme in patients with obstructive syndrome I VG Podoprigorova // EPR Applications m Biology and Medicine Work collection of workshop - Krakov, 2004 - P 56

3 Антиоксидантная система церулоплазмин-трансферрин у больных бронхиальной астмой Матер науч конф Смоленской ГМА - Смоленск, 2005 - С 15-16

4 Люминолзависимая хемилюминесценция лейкоцитов цельной крови у больных бронхиальной астмой / В Г Подопригорова П Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека Матер 4-й науч конф - Смоленск, 2005 -С 162-164

5 Оценка свободнорадикальных параметров у больных бронхиальной астмой / В Г Подопригорова И Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека Матер 4-й науч конф - Смоленск, 2005 - С 161-162

6 Оценка хемилюминесцентных тестов у больных бронхиальной астмой Матер науч конф Смоленской ГМА - Смоленск, 2006 - С 9-10

7 Генерация активных форм кислорода лейкоцитами цельной крови - новый биомаркер иммунного воспаления при обострении бронхиальной астмы /, В Г Подопригорова // Аллергол ииммунол -2007 -Т8, №1 - С 4G-41

8 Динамика уровня антиоксиданта «первой линии защиты» трансферрина у больных бронхиальной астмой до и после стандартного лечения обострения / В Г Подопригорова // Активные формы кислорода, оксид азота, антиокси-данты и здоровье человека Матер 5-й науч конф - Смоленск, 2007 - С 206-207 ''

9 Оксидативно-антиоксидантный статус у больных бронхиальной астмой / Т С Максакова, В Г Подопригорова // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека Матер 5-й науч конф - Смоленск, 2007 -С 213-214

10 Оксидативно-антирадикальные параметры контроля течения бронхиальной астмы / В Г Подопригорова, Т С Максакова И Вопросы биол, мед и фарм хим - 2007 - № 3 - С 43-48

11 Оценка показателей оксидативного стресса при бронхиальной астме I ТС Максакова, В Г Подопригорова II Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека Матер 5-й науч конф - Смоленск, 2007 - С 201-202

12 Применение препарата фиолин у больных бронхиальной астмой / В Г Подопригорова, ТС Максакова, ТН Маринич II Актуальные проблемы современной медицины Матер науч конф - Смоленск, 2007 - С 297-301

13 Прогностическая значимость уровня суммарной антиокислительной активности сыворотки крови для контроля течения бронхиальной астмы / В Г Подопригорова II Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека Матер 5-й науч конф - Смоленск, 2007 - С 209-211

14 Уровень антиоксиданта «первой линии защиты» церулоплазмина у больных бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения IВ Г Подопригорова II Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека Матер 5-й науч конф - Смоленск, 2007 - С 204-205

Бронхиальная астма (далее - астма) широко распространена в большинстве развитых стран мира, что обусловливает большую медицинскую и социальную значимость проблемы данного заболевания в современном обществе. Согласно результатам ряда эпидемиологических исследований распространенность астмы составляет от 2 до 25,5% в разных странах и имеет тенденцию к росту [9, 33, 51, 74, 241]. В России в настоящее время зарегистрировано около 1 млн. человек, страдающих астмой [26]. С начала шестидесятых годов в некоторых странах стало отмечаться увеличение смертности от астмы, приобретающее черты эпидемий с особенностями в каждой стране [9]. Рост заболеваемости и смертности от астмы определяет актуальность данной проблемы для современной медицинской науки.

Современная концепция патогенеза астмы складывается как из положений о классических механизмах клеточно-молекулярной организации аллергического воспаления, так и из результатов работы приоритетных научно-исследовательских программ. Классические представления о патогенезе астмы включают реакции с участием антител IgE-класса, способных фиксироваться к поверхности клеток, имеющих специфические рецепторы (тучные клетки, базофилы). Последние, секретируя различные медиаторы, активируют другие клетки: эозинофилы, моноциты, нейтрофилы, тромбоциты, лимфоциты с последующим развитием аллергического ответа, наибольшее значение в котором принадлежит эозинофилам [4, 28, 33, 161, 173, 218, 249]. Несмотря на то, что в генерализованном процессе аллергического воспаления задействованы многие клетки, именно эозинофилы воздействием провоспалительных и токсических продуктов эозинофильных гранул вызывают типичное для аллергического воспаления при астме повреждение эпителиальных клеток бронхов с последующей их деструкцией и десквамацией [39].

Современные успехи в изучении патогенеза астмы связаны с развитием исследовательских программ, изучающих механизмы иммуномодуляции и ремоделирования дыхательных путей, функциональную активность рецепторов и вторичных мессенджеров в формировании бронхиальной обструкции, интерреакцию между воспалением и гладкой мускулатурой бронхиального дерева, генетическую предрасположенность при астме [77].

В различных исследованиях показано наличие тесной связи многих звеньев патогенеза астмы с биорадикальными процессами. Так, описаны механизмы участия «окислительного стресса» в стимуляции экспрессии генов, регулирующих воспалительный ответ при астме [212], реализации апоптоза клеток бронхиального эпителия [216, 236, 238]. Имеются данные о взаимодействии биорадикальных процессов и респираторной вирусной инфекции (как одного из индукторов обострения астмы) [64, 229], о влиянии экзогенных источников свободнорадикальных частиц на развитие аллергического воспаления и бронхиальной гиперреактивности [216]. Доказана роль оксидативно-антиоксидантных реакций в реализации клеточного звена патогенеза астмы: регуляции функциональной активности тучных клеток, базофилов, эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов [28, 33, 64, 110, 145, 183, 219, 243]. Рядом авторов показано участие «окислительного стресса» и антиоксидантной защиты (АОЗ) в нейрогуморальных механизмах иммунного воспаления и бронхиальной обструкции при астме: регуляции тонуса симпатической и парасимпатической нервной системы [64, 71, 180, 183, 188, 249], функции нехолинергической, неадренергической системы [109, 135, 136, 215, 228]. Наконец, описано влияние биорадикальных реакций на метаболический компонент патогенеза данного заболевания, в частности, на пуриновый обмен [22, 48, 77].

И если иммунное звено патогенеза астмы с развитием реакций гиперчувствительности, продукцией реагиновых антител, дегрануляцией тучных клеток, выделением различных медиаторов с бронхоконстрикторной активностью исследовано в полном объеме, то свободнорадикальные механизмы в данном аспекте требуют дальнейшего анализа.

Рядом авторов доказано важное клиническое значение каскадных реакций свободнорадикального окисления (СРО) с последующей активацией ферментов антиоксидантной системы (АОС) в развитии особой формы аллергического воспаления при астме. Так, А.В.Никитиным и соавт., Б.Я. Варшавским и соавт., И.В. Медведевым и соавт., С.В. Лапик и соавт., D.R. Rackita, S. Kaleli et al., G. Gornica et al., J. Posterski et al., F. Gazdik et al., H. Vural et al. было выявлено увеличение уровня продуктов СРО (малонового диальдегида (МДА)), шиффовых оснований, диеновых коньюгатов в сыворотке и форменных элементах крови больных астмой [52, 53, 38, 49, 207, 170, 149, 205, 146, 243]. Во многих исследованиях выявлена гиперпродукция активных форм кислорода (АФК) и гидроперекисей липидов (ГПЛ) клетками крови: Д.М. Габитова и соавт., Н.И. Кубышева и соавт., I. Rahman et al., S. Teramoto et al., M. Krishna et al., W. Abraham et al., B. Haliwell et al. [23, 21, 211, 235, 176, 88, 155]. Аналогичные результаты были получены

A.В. Никитиным и соавт., А.В. Емельяновым и соавт., A. Antczak et al., P. Montuchi et al., C. Olopade et al., P. Paredi et al., S. Comhair et al., L. Smith et al., I. Horvath et al. при исследовании конденсата выдыхаемого воздуха у больных астмой [52, 34, 96, 94, 192, 197, 200, 119, 227, 163]. Изменение содержания продуктов СРО в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с астмой было доказано В.А. Жмуровым и соавт., С.В. Лапик и соавт.,

B.А. Шестовицким и соавт., R. Dworski et al., W. Wu et al., D. Kaminsky et al. [30, 49,81, 128,249, 171].

Однако получаемые результаты исследования СРО и АОС нередко противоречивы и не позволяют сделать какой-либо однозначный вывод.

Возможно, это связано с тем, что в большинстве случаев не проводилось комплексное изучение показателей СРО и АОС. Зачастую наблюдения велись на малом контингенте больных, без определения достоверных контрольных показателей, без использования прямых методов биорадикального мониторинга; не проводилось исследование оксидативно-антиоксидантных взаимодействий в зависимости от тяжести и фазы течения астмы.

В связи с этим, перспективным является дальнейшее изучение биорадикальных особенностей контроля течения астмы в зависимости от тяжести и фазы заболевания.

Цель исследования оптимизация контроля течения астмы на основе изучения оксидативно-антиоксидантного статуса.

Задачи исследования

1. Изучить изменение люминолзависимой XJI цельной крови больных астмой в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания.

2. Изучить показатели системы АОЗ сыворотки крови (суммарной антиокислительной активности (АОА), уровня антиоксидантов «первой линии защиты» церулоплазмина (ЦП) и трансферрина (TP)) больных астмой в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания.

3. Исследовать количественно степень дисбаланса оксидативно-антиоксидантных реакций в зависимости от фазы и тяжести течения астмы.

4. Оценить динамику люминолзависимой XJI цельной крови на фоне стандартной двухнедельной терапии обострения астмы в зависимости от тяжести течения заболевания и сопоставить полученные данные с клинико-функциональной динамикой.

5. Изучить изменения суммарного антиокислительного потенциала сыворотки крови после стандартного лечения обострения астмы в зависимости от тяжести течения и сопоставить полученные данные с кли-нико-функциональной динамикой.

6. Исследовать динамику оксидативно-антиоксидантного дисбаланса на фоне стандартного лечения больных астмой в фазе обострения в зависимости от тяжести течения заболевания и сопоставить полученные данные с клинико-функциональными изменениями.

7. Оценить прогностическую значимость исследуемых параметров для контроля течения астмы.

Научная новизна исследования

1. Впервые дана комплексная оценка параметров, характеризующих оксидативно-антиоксидантный статус больных астмой в различные фазы заболевания в зависимости от тяжести течения на основе двух прямых методов ЭПР и ХЛ.

2. Выявлен выраженный и статистически достоверный дисбаланс оксидативно-антиоксидантного статуса в фазе обострения астмы, тогда как ремиссия заболевания не сопровождается значимыми нарушениями равновесия между оксидативными и антирадикальными механизмами.

3. Выявлены четкие корреляции между комплексом оксидативно-антиоксидантных показателей и клинико-функциональными данными больных астмой различной тяжести течения в виде прямой зависимости между степенью выраженности дисбаланса свободнорадикальных процессов и тяжестью течения. Доказано, что при тяжелом течении заболевания отмечается значительная активация реакций СРО с одновременным снижением уровня системной АОЗ до критических значений

4. Исследованы оксидативно-антирадикальные параметры в динамике обострения на фоне стандартной противоастматической терапии.

5. Установлено, что быстро достигаемое при стационарном лечении обострения улучшение клинических показателей сопровождается еще большим усугублением имеющегося исходно дисбаланса свободнорадикальных процессов, которое более выражено у пациентов с тяжелым течением астмы.

6. Предложены новые критерии диагностики и прогноза заболевания у различных категорий больных астмой на основе исследования оксидатив-но-антиоксидантного статуса.

Практическая ценность работы

Предложен к внедрению новый параметр контроля течения астмы легкого течения — уровень продукции АФК лейкоцитами цельной крови (ХЛ-АФК). Данный метод диагностики по своей чувствительности превосходит метод-прототип (исследование функции внешнего дыхания (ФВД)) и является высокоинформативным скрининговым тестом, который обеспечивает высокую точность и предпочтителен для практического использования. При значении уровня ХЛ-АФК 20x105 квант/сх47г и более можно диагностировать фазу обострения астмы, а при значениях 19x105 квант/сх4л и менее - фазу ремиссии.

Предложен к внедрению новый прогностический критерий развития обострения астмы после стационарного лечения в установленные сроки -показатель АОА сыворотки крови, регистрируемый после стандартной терапии обострения: при значении АОА от 25 отн.ед. и более следующее обострение наступит не ранее чем через 5-6 мес., при значении АОА от 24 отн.ед. до 3 отн.ед. - не ранее чем через 3-4 мес., при значении АОА от 2 отн.ед. и менее - не позднее чем через 3-4 недели.

Использование предложенных диагностических и прогностических показателей позволяет улучшить качество контроля течения астмы.

Обоснована перспектива возможного включения в стандартную медикаментозную терапию больных с тяжелым течением астмы натуральных и синтетических препаратов с антирадикальным действием, обеспечивающих коррекцию возникающих и прогрессирующих в динамике свободнора-дикальных нарушений.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Фаза обострения астмы сопровождается развитием оксидативно-антирадикального дисбаланса (оксидативно-антирадикальных параметров), обусловленного как активацией механизмов свободнорадикальной агрессии, так и формированием антиоксидантной недостаточности. Выраженность данных изменений прямо пропорциональна тяжести течения заболевания.

2. Стандартное лечение обострения астмы сопровождается положительной клинико-функциональной динамикой и нарастанием степени сво-боднорадикального дисбаланса, которое находится в прямой зависимости с тяжестью заболевания и наиболее выражено у больных с тяжелым перси-стирующим течением.

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней и в ПНИЛ клинической биофизики и антиоксидантной терапии Смоленской государственной медицинской академии на базе пульмонологического отделения Смоленской областной клинической больницы, под руководством профессора кафедры, заведующей ПНИЛ, доктора медицинских наук В.Г. Подопригоровой. ч

ВЫВОДЫ

1. У больных астмой в фазе обострения заболевания выявляется повышение генерации XJI-АФК и нарастание уровня ХЛ-ГПЛ, которые коррелируют с тяжестью течения заболевания.

2. У больных астмой в фазе обострения отмечается снижение уровня суммарной АОА сыворотки крови и уровня ЦП, что коррелирует с тяжестью течения заболевания. В то же время показатель ЦП/TP возрастает за счет повышения способности TP связывать ионы железа.

3. По мере нарастания тяжести течения астмы выявляется увеличение значения коэффициента К, характеризующего оксидативно-антиоксидантный дисбаланс.

4. Возникающее после двухнедельного стационарного лечения обострения астмы улучшение клинико-функциональных параметров сопровождается I усугублением оксидативной агрессии крови за счет увеличения продукции ХЛ-АФК и ХЛ-ГПЛ, которое наиболее выражено у больных с тяжелым течением заболевания.

5. Возникающее после двухнедельного стационарного лечения обострения астмы улучшение клинико-функциональных параметров характеризуется снижением АОА и уменьшением уровня ЦП на фоне увеличения показателя АОС ЦП/TP, обусловленного компенсаторным повышением уровня TP, которое наиболее выражено у больных с тяжелым течением.

6. Положительная клинико-функциональная динамика на фоне стандартного лечения обострения астмы сопровождается нарастанием оксидативно-антирадикального дисбаланса, которое наиболее значимо у больных с тяжелым течением (коэффициент К существенно увеличивается за счет проок-сидантной активности сыворотки крови).

7. Наиболее информативным прогностическим критерием развития последующего клинического ухудшения у больных астмой после стационарного лечения является показатель АОА: чем ниже его конечное значение, тем короче срок удовлетворительного контроля над астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для контроля течения астмы целесообразно использовать мониторинг, наиболее информативным скрининговым методом которого в клинической практике является проведение хемилюминесцентных тестов по детекции ХЛ-АФК и АОА.

2. Для диагностики обострения и ремиссии астмы ЛПТ рекомендуется использовать уровень продукции ХЛ-АФК лейкоцитами цельной крови. При значении уровня ХЛ-АФК 20х105 квант/сх4тс и более можно диагностировать фазу обострения астмы, а при значениях 19хЮ5 квант/сх47г и менее — фазу ремиссии.

3. Рекомендуется использовать новый прогностический критерий развития следующего обострения астмы — уровень депрессии АОА, регистрируемый после стационарного лечения. При значениях АОА от 25 отн.ед. и более следующее обострение наступит не ранее чем через 5-6 мес., при значении АОА от 24 до 3 отн.ед. - не ранее чем через 3-4 мес., при значении АОА от 2 отн.ед. и менее - не позднее чем через 3-4 недели.

4. Полученные результаты в группе больных с тяжелой астмой (нарастание биорадикального дисбаланса при отсутствии достижения контроля над астмой на фоне стандартной терапии в условиях стационара) рекомендуется использовать для проведения мультицентровых рандомизированных исследований по дополнительному включению в базисную терапию данного контингента больных препаратов с антирадикальным действием в целях широкого внедрения их в клиническую практику пульмонологов.