Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Клиника, патогенез и лечение красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта

т" од

Министерство здравоохранения Российской Федерации • <; > ^

.' / ¡г I / _

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КОЖНО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

па правах рукописи

ПЕТРОВА ЛИДИЯ ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКА, ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

14.00.11. - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва - 2002 г.

Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета.

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор А.Л.Машкиллейсон

доктор медицинских наук, чл.-корр. РАМН Н.Е.Кушлинский

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор мед. наук, профессор Бутов Ю.С. доктор мед наук, профессор Гребешок В.Н. доктор биол. наук Маркушева Л.И.

Диссертационного совета (Д-208.115.01) в Государственном учреждении Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте МЗ РФ (107076, г. Москва, ул. Короленко, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Российский Университет Дружбы Народов

Защита состоится

2002 г. на заседании

Автореферат разослан

2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, Кандидат медицинских наук

Н.К.Иванова

Список условных сокращении

1. ГЗТ - гормональная заместительная терапия

2. ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды

3. ИСЭ - индекс свободных эстрогенов

4. КПЛ - красный плоский лишай

5. ЛГ - лютеинизирующий гормон

6. ПОЛ - перекисное окисление липидов

7. ПСГ - половые стероидные гормоны

8. РЭ - рецепторы эстрогенов

9. СОПР — слизистая оболочка полости рта 10.111 - тиреотропный гормон

11 .ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Красный плоский лишай (КПЛ) является важной проблемой клинической дерматологии, что связано с наличием тяжело протекающих форм заболевания, хроническим течением, возможной опухолевой трансформацией очагов поражения, трудностями диагностики атипичных клинических форм дерматоза, недостаточным эффектом от применяемой терапии (Машкиллейсон A.JL, 1984; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1997; Carbone М. et al., 1997,1998).

Данные о поражении КПЛ слизистой оболочки полости рта (СОПР) весьма разноречивы и зависят от особенностей обследуемых контингентов. Изолированное поражение КПЛ СОПР весьма нередко (Пашков Б.М., 1966). По данным Е.И.Абрамовой (1966), из 294 больных КПЛ СОПР и красной каймы губ только у 23% одновременно была поражена и кожа.

При поражении СОПР 62-67% больных составляют женщины в возрасте 4060 лет (Абудуев Н.К., 1989; Silverman S.J., 1985). Это дает основание рассматривать КПЛ СОПР как особую форму заболевания, развивающуюся преимущественно у женщин во время климактерического периода и менопаузы (Машкиллейсон А. Л., 1984;Ярвиц А.А., 1994).

В литературе обсуждаются различные концепции патогенеза КПЛ, среди которых наибольшего внимания заслуживают вирусная, неврогенная, эндокринная и иммуноаллергическая.

С учетом половых и возрастных особенностей КПЛ СОПР, считаем перспективным и целесообразным рассматривать эту патологию вс взаимосвязи с климактерическим периодом, менопаузой, процессами старения организма. В доступной литературе данных о состоянии обмена половых стероидных гормонов и оценке чувствительности клеток СОПР при КПЛ i половым стероидам мы не обнаружили.

Изучение этого вопроса представляется нам особенно актуальным поскольку в ранее опубликованных работах показано, что СОПР являете!

тканью-мишенью половых стероидных гормонов (Крымская M.JL, 1989; Сметник В.П. и соавт., 1995). Следовательно, оценка чувствительности очагов поражения при КПЛ СОПР позволит выделить патогенетические варианты этой патологии, а именно чувствительность и нечувствительность к гормонам на основании определения рецепторов эстрогенов в цитозольной фракции биоптатов из очагов КПЛ, а также обосновать возможность применения патогенетической терапии этого заболевания с использованием препаратов, влияющих на процессы метаболизма стероидов в клетках-мишенях.

Рассмотрение КПЛ СОПР через призму проблемы "пол, возраст, болезнь" дает возможность разработать принципиально новый метод лечения этих больных препаратами, влияющими на процессы метаболизма половых стероидов в клетках, т.е. клетках СОПР. По-видимому, гормональная заместительная терапия эстрогенами может быть эффективно применена у ряда пациенток КПЛ СОПР.

Наличие заболевашш органов пищеварительного тракта в качестве фоновой патологии у больных КПЛ СОПР отмечено рядом авторов (Машкиллейсон А.Л., 1980; Хазанова В.В., 1996; Рабинович И.М. и соавт., 1997). Нарушения микробиоценоза кишечника значительно подавляют его антагонистическую активность в отношении патогенных и гнилостных микроорганизмов, витаминообразующую и ферментативную функции, что способствует снижению резистентности организма и формированию аллергических реакций (Хинова В.В., 1990; Шабанская М.А., 1994). Эти данные делают обоснованным изучение микробиоценоза слизистой оболочки кишечника у больных КПЛ СОПР.

В связи с выше изложенным, цель настоящего исследования - разработка методов терапии различных клинических форм КПЛ СОПР на основании изучения патогенетических механизмов развития процесса и его течения в клинике современной дерматологии.

Задачи исследования: - изучение особенностей клинического течения различных форм КПЛ СОПР с

использованием современных клинических и лабораторных методов исследования и на основании изучения архивных материалов;

- изучение состояния обмена половых стероидных и ряда гипофизарных гормонов, а именно эстрадиола, тестостерона, пролактина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ) у женщин, больных различными клиническими формами КПЛ СОПР;

- проведение анализа уровней глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в сыворотке крови больных КПЛ СОПР для выявления скрытых форм нарушений обмена половых стероидных гормонов, а именно гипо- или пшерэстрогенемии;

- изучение состояния рецепторного аппарата клеток слизистой оболочки полости рта к эстрадиолу-17(3 у больных различными формами КПЛ в патологических очагах, в непораженной слизистой и в сравнении со слизистой оболочкой полости рта у практически здоровых женщин соответствующего возраста (группа контроля);

- проведение электронно-микроскопического исследования биоптатов, взятых у больных инфильтративной формой КПЛ СОПР;

- изучение состояния микробиоценоза слизистой оболочки кишечника у больных различными клиническими формами КПЛ СОПР;

- разработка метода лечения женщин, страдающих КПЛ СОПР, с применением гормональной заместительной терапии, в частности, препаратами трисеквенс, клиогест, эстрофем;

- разработка метода лечения больных КПЛ СОПР с применением эубиотиков и бактериальных фагов.

Положения, выносимые на защиту: 1. КПЛ СОПР представляет собой особую форму красного плоского лишая которая преимущественно развивается у женщин пременопаузального 1 постменопаузального возраста.

2. В патогенезе КПЛ СОПР важную роль играют изменения обмена гипофизарных и половых стероидных гормонов. Основными выявленными в этой области изменениями являются истинная гипоэстрогенемия на фоне повышения чувствительности пораженных тканей слизистой оболочки полости рта к эстрогенам. У всех обследованных пациенток выявлено состояние патологического климакса.

3. Среди клинических форм КПЛ СОПР следует выделять инфильтративную форму, наличие которой подтверждено клиническими, гистологическими и электронно-микроскопическими данными исследования. Инфильтративная форма КПЛ СОПР относится к тяжело протекающим клиническим формам заболевания и характеризуется наиболее высокой способностью к малигнизации.

4. Эффективным методом лечения КПЛ СОПР, особенно его эрозивно-язвенной формы, является назначение гормональной заместительной терапии препаратами эстрадиола.

5. Нарушения микробиоценоза кишечника являются одним из патогенетических звеньев любой клинической формы КПЛ СОПР.

6. В комплексную терапию КПЛ СОПР следует включать препараты, нормализующие состояние микробиоценоза кишеч!шка, в частности, эубиотики и бактериофаги.

Научная новизна исследования

На основании изучения объемного клинического материала, гистологических и электронно-микроскопических исследований выделена самостоятельная инфильтративная форма КПЛ СОПР, которая дополняет общепринятую классификацию данного заболевания.

Впервые детально изучено состояние обмена половых стероидных и ряда гипофизарных гормонов (базовых уровней общего и свободного эстрадиола-17р, тестостерона, пролактина, ЛГ, ФСГ, ТТГ) у женщин, больных различными формами КПЛ СОПР.

Впервые произведено изучение чувствительности рецепторного аппарата клеток слизистой оболочки полости рта к эстрадиолу-17р у больных КПЛ СОПР.

Впервые исследован уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), у больных КПЛ СОПР и определен уровень свободной фракции эстрадиола-17р в крови этих пациентов.

Впервые изучено состояние микробиоценоза кишечника у больных различными клиническими формами КПЛ СОПР.

Практическая значимость работы

Разработан метод лечения женщин, страдающих КПЛ СОПР, с применением современной гормональной заместительной терапии препаратами трисеквенс, клиогест, эстрофем. Определены клинические формы заболевания, при которых назначение гормональной заместительной терапии дает наиболее высокий эффект.

Разработан метод лечения больных КПЛ СОПР с применением эубиотиков и бактериофагов. Показано, что назначение этого вида терапии следует проводить при всех клинических формах КПЛ СОПР.

Выделена самостоятельная инфильтративная форма КПЛ СОПР, что позволяет расширить возможности эффективной своевременной диагностики этой патологии.

Материалы полученных исследований используются в преподавательской деятельности кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ.

По материалам исследований выпущены методические рекомендации.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на: научной конференции, посвященной памяти члена-корреспондента РАЕН, профессора А.Л.Машкиллейсона (Москва, 1997г.); международном симпозиуме "Новое в патогенезе и лечении хронических заболеваний кожи и слизистых оболочек" (Москва, 1998г); научной конференции, посвященной 60-летию кафедры

дерматовенерологии ММСИ (Москва, 1999г.); VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2001г.); научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедры дерматовенерологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика ИЛПавлова (Санкт-Петербург, 2001г.); заседании Московского областного стоматологического общества (Москва, 2001г.); заседании Всероссийского дерматологического общества (Москва, 2002 г.); IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002г.).

По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 235 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения и выводов, иллюстрирована 28 таблицами и 18 рисунками. Указатель литературы включает 190 источников на русском и 337 на иностранном языках.

Содержание работы Материалы н методы исследования Под нашим наблюдением находились 250 больных КПЛ СОПР, среди которых было 15 мужчин (6%) и 235 женщин (94%) в возрасте от 26 до 75 лет. 11 пациентов были в возрасте до 40 лет (4,4%); 134 пациента (53,6%) - в возрасте от 40 до 60 лет; 105 пациентов (42%) - старше 60 лет. Давность заболевания в среднем составила 5,3 года.

Распределение больных по клиническим формам было следующим: типичной формой - 68 пациентов (23,2%); экссудативно-гиперемической - 106 '42,4%); эрозивно-язвенной - 46 (18,4%); буллезной - 3 (1,2%); -яперкератотической - 14 (5,6%); атипичной - 3 (1,2%); инфильтративной - 10 2,5%). У 21 пациента диагностирован синдром Гриншпана. К тяжело тротекающим клиническим формам КПЛ СОПР относили эрозивно-язвенную, ■иперкератотическую и инфильтративную формы в силу их торпидности к терапии и возможности малигнизации. Общая доля пациентов с тяжело

протекающими клиническими формами КПЛ СОПР составила 26,5%.

Все пациенты консультированы терапевтом для выявления сопутствующей патологии. Все женщины консультированы гинекологом, по показаниям -гинекологом-эндокринологом. По показаниям пациенты консультированы эндокринологом, стоматологом, онкологом. Всем больным проводили клинический анализ крови, общий анализ мочи, исследование глюкозы крови, по показаниям - биохимический анализ крови, исследование антител сыворотки крови для исключения гепатита С.

У 221 (88,4%) пациента отмечены сопутствующие заболевания, среди которых преобладали болезни желудочно-кишечного тракта, сосудистые заболевания, эндокринная патология. Среди наблюдавшихся 235 женщин 49 (20,8%) в прошлом перенесли ампутацию матки по поводу миомы или фибромиомы. 178 женщин (75,8%) находились в постменопаузе. Тяжелое течение климактерического периода отмечено у ИЗ (63,4%) пациенток. У 57 (24,2%) женщин репродуктивная функция была сохранена. Среди них у 30 (53,6%) пациенток наблюдали различного рода расстройства менструального цикла.

За время наблюдения малигнизация патологического процесса произошла у 7 пациентов (2,8%), среди которых 1 мужчина и 6 женщин. Из них 2 страдали инфильтративной формой КПЛ СОПР, что составило 0,8% по отношению ко всей группе больных и 20% - по отношению к группе больных инфильтративной формой; 1 пациент страдал гиперкератотической формой КПЛ СОПР, что составило 0,4% по отношению ко всей группе больных и 7,1% - по отношению к группе больных гиперкератотической формой КПЛ СОПР; остальные 4 пациентов страдали эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР, что составило 1,6% по отношению ко всей группе больных и 8,7% - по отношению к группе больных эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР.

Методы определения гормопов в сыворотке крови. Все гормоны определяли радиоиммунологическими методами с помощью наборов реактивов. Концентрацию гормонов гипофиза определяли в образцах

сыворотки крови радиоиммунологическим методом: лютеинизирующий гормон (ЛГ) ("Farmos Diagnostica", Финляндия); фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) ("Farmos Diagnostica", Финляндия); пролактин ("Farmos Diagnostica", Финляндия); тиреотропный гормон (ТТГ) ("Byk-Mallinckrodt", ФРГ).

Половые стероидные гормоны определяли как прямым (без экстракции) методом, так и после предварительной экстракции стероидов из образцов сыворотки крови органическими растворителями: тестостерон (Т) ("Amersham", Великобритания); эстрадиол-17Р (Э2) ("Farmos Diagnostica", Финляндия).

Методы определения основных белков крови, транспортирующих андрогены и эстрогены в сыворотке крови, - глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и альбумина. ГСПС в сыворотке крови больных определяли радиоиммунологическим методом с помощью наборов фирм "Bio-Merieux" (Франция) и "Farmos Diagnostica" (Финляндия). Концентрацию ГСПС в обоих методах рассчитывают по калибровочным кривым и выражают в нмоль/л.

Концентрацию альбумина в сыворотке крови определяли микромстодом на автоматических многоканальных анализаторах фирм "Grainer" (Швейцария) или "Hitachi 911" (Япония) с помощью бромкрезолового зеленого.

Расчетный метод определения свободных и связанных с транспортными белками крови фракций эстрогенов в сыворотке крови.

При расчете свободных фракций эстрогенов в сыворотке крови использовали уравнение, предложенное Bartsch W. (1980).

Расчет индекса свободных эстрогенов (ИСЭ). Для оценки гипо- или гиперэстрогенизации организма определяли индекс свободных половых стероидов в сыворотке крови, который рассчитывается по формуле, предложенной Cárter G. и соавт. (1985) и Wheeler М. (1985).

Определение рецепторов эстрогенов (РЭ) в биоптатах тканей. Содержание РЭ определяли по связывающей способности цитоплазматических эелков-рецепторов по отношению к [3Н]Э2 в цитозолыюй фракции биоптатов

тканей. Для определения использовали модифицированный метод (Дегтярь В.Г. и соавт., 1984), оснований на осаждении цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов сульфатом протамина (Chamnes С.Н. и соавт., 1975; Lippman М. и Huff К., 1976).

Метод исследования мнкробиоцсноза кишечника. Исследование состояния микрофлоры кишечника проводили по методу Эпштейн-Литвак Р.В. и Вильшанской Ф.Л. (1970).

Математический анализ результатов исследований. Статистическую обработку данных проводили с применением программы "STATISTICA" и статистических функций программы EXCEL по стандартным формулам. Достоверность отличий в группах определяли по критерию Стьюдента. Отличия считали достоверными при значениях р < 0,05, если не указано другое значение.

Результаты собственных исследований и их обсуждение 1. Обоснование выделения инфнльтративной формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта в самостоятельную клиническую форму. Под нашим наблюдением было 10 пациентов (2 мужчин и 8 женщин) с особыми однотипными клиническими проявлениями заболевания на СОПР. У всех больных поражение локализовалось на слизистой оболочке твердого, частично мягкого неба, могло захватывать слизистую верхней переходной складки, переходить на слизистую верхнего десневого отростка. Клинически поражение характеризовалось выраженной диффузной инфильтрацией слизистой с достаточно резкими границами, цвет пораженных тканей застойный, синюшно-красный. У двух больных на поверхности пораженной слизистой наблюдали глубокие эрозии, причем в 1 случае симптом Никольского был резко положительным. У одной из пациенток инфильтративные очаги в области твердого неба периодически полностью разрешались, сменяясь типичными папулезными элементами КПЛ на слизистых щек по линиям смыкания зубов. У 3 больных отмечены высыпания на коже, причем в 2 случаях это были инфильтративные очаги КПЛ на коже и в

1 случае - эрозивно-язвенная форма КПП на гениталиях. У всех 10 пациентов произведено гистологическое исследование биоптатов, взятых с очагов поражения на СОПР. Во всех случаях гистологически был установлен диагноз КПЛ СОПР. Обращало на себя внимание упорное течение этой клинической формы КПЛ СОПР. Ни в одном случае нам не удалось добиться разрешения патологического процесса. За время наблюдения малигнизация процесса произошла у 2 пациенток. Учитывая торпидность к терапии и высокую способность к малигнизации, инфильтративную форму КПЛ СОПР следует отнести к тяжело протекающим клиническим формам КПЛ СОПР.

На основании приведенных нами данных, представляется целесообразным выделение инфильтративной формы КПЛ СОПР в качестве самостоятельной клинической формы в классификации КПЛ на слизистой оболочке полости рта.

2. Ультраструктурное изучение инфильтративной формы КПЛ СОПР. С помощью электронной микроскопии проведено исследование ряда биоптатов, взятых у пациентов с инфильтративной формой КПЛ СОПР. Основные изменения, выявленные нами при этой форме КПЛ СОПР, в целом соответствовали изменениям, которые описываются в литературе при различных формах КПЛ СОПР. Особенностью этой клинической формы было отсутствие признаков кератинизации, а также нахождение инфильтрата, состоящего из активированных лимфоцитов, в базальном слое эпидермиса, в шиповатом слое эпидермиса, а также значительная лимфоидная инфильтрация в дерме. Все лимфоциты, обнаруженные нами на электроннограммах, находились в активированном состоянии, и это подтверждает наличие у них церебриформных ядер. Часть клеток напоминали клетки Сезари. Практически отсутствовали признаки кератинизации, отмечалось выраженное расширение просветов сосудов. Обнаружено большое число клеток Лангерганса. Базальная мембрана часто была размыта, фрагментирована, что свидетельствует о нарушении ее физиологической роли. На всех электроннограммах обнаружено расширение межклеточных пространств, в то же время базальные клетки уменьшены в размерах, что свидетельствует об их дистрофии.

Полученные нами в результате электронно-микроскопического исследования данные однозначно свидетельствуют о принадлежности изученных биоптатов к КПЛ, а также подтверждают роль иммунных механизмов в развитии КПЛ СОПР, в частности, его инфильтративной формы.

3. Исследование половых стероидных гормонов у женщин, страдающих КПЛ СОПР.

3.1. Характеристика группы обследованных пациенток.

Базальные показатели половых стероидных и гипофизарных гормонов, а также уровень РЭ в СОПР изучены у 101 пациентки в возрасте от 26 до 75 лет. По возрасту пациентки распределились следующим образом: до 40 лет 3 (2,99%); 41-45 лет - 9 (8,91%); 46-50 лет - 13 (12,87%); 51-55 лет - 9 (8,91%); 56-60 лет - 12 (11,88%); 61-65 лет - 12 (11,88%); 66-70 лет - 23 (22,77%); старше 70 лет - 20 пациенток (19,79%). Таким образом, среди пациенток преобладали женщины в возрасте старше 50 лет.

Длительность заболевания составляла от нескольких месяцев до 29 лет и в среднем была равна 5,01±1,04 года.

Среди пациенток 23 были в репродуктивном возрасте, 78 — в постменопаузе; у 26 (25,74%) больных в анамнезе отмечено удаление матки по поводу миомы или фибромиомы.

По клиническим формам заболевания пациентки распределились следующим образом: типичная форма - 28 (27,72%); экссудативно-гиперемическая - 48 (47,53%); эрозивно-язвенная - 19 (18,81%); гиперкератотическая - 5 (4,95%); инфильтративная - 1 (0,99%). Таким образом, большинство больных страдали экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР.

В группе пациенток (26 человек), перенесших в анамнезе удаление матки, 8 (30,80%) страдали тяжелыми клиническими формами дерматоза - эрозивно-язвенной и гиперкератотической. В целом, среди всей группы обследованных этот показатель составил 23,80%, что указывает на более тяжелое течение КПЛ СОПР у больных с гистерэктомией в анамнезе. У всех пациенток этой группы

отмечено тяжелое течение климакса.

Наиболее тяжело КПЛ СОПР протекал у больных в возрасте от 61 до 65 лет. Показатель тяжело протекающих клинических форм в этой возрастной группе составил 35,60%.

3.2. Гипофизарные и половые стероидные гормоны в крови больных КПЛ СОПР.

Для оценки состояния обмена половых стероидных гормонов нами были определены базальные концентрации пролактина, ЛГ, ФСГ, ТТГ, прогестерона, Э2 и тестостерона в сыворотке крови 101 пациентки, клинические характеристики которых приведены выше. У каждой пациентки расчитывали коэффициент отношения ЛГ/ФСГ. У женщин с сохраненной репродуктивной функцией забор крови для исследования проводили на 5-7 день менструального цикла.

Для того, чтобы оценить зависимости между уровнями перечисленных показателей, а также для сравнения каждого показателя с возрастной нормой, все пациентки были разделены на 4 группы. В I группу (до 49 лет) вошли 22 пациентки (21,8%); во II группу (50-59 лет) - 21 пациентка (20,8%); в III группу (60-69 лет) - 34 пациентки (33,7%); в IV группу (70 и старше лет) - 24 пациентки (23,7%).

Все показатели проанализированы с учетом возраста больных, длительности заболевания и его клинической формы. Гормональные показатели одной пациентки с инфильтративной формой КПЛ СОПР включены в группу больных эрозивно-язвенной формой.

Наиболее выраженные изменения, выявленные в этой части исследований, касались коэффициента ЛГ/ФСГ. При нормально протекающем климаксе этот показатель обычно равен 0,7-1,0; чем тяжелее протекает климакс, тем обычно ниже коэффициент ЛГ/ФСГ. В настоящем исследовании этот показатель колебался от 0,2±0,04 до 0,38±0,04. Следовательно, нами выявлено значительное снижение коэффициента ЛГ/ФСГ во всех группах больных, причем различие достоверно между этим показателем у здоровых лиц и в

любой из анализируемых групп пациенток, что свидетельствует о патологически протекающем климаксе у пациенток КПЛ СОПР. В то же время достоверных различий при сравнении этого показателя в отдельных группах больных в зависимости от возраста, длительности заболевания и его клинической формы не выявлено. Наиболее низкие значения коэффициента

J

ЛГ/ФСГ обнаружены у больных тяжело протекающими клиническими формами - эрозивно-язвенной и гинеркератотической.

При определении базальной концентрации Эг у 15 пациенток в сыворотке крови этот гормон данным методом не определялся. Уровень общего Эг, определяемый в этом исследовании, не может быть показателем, характеризующим скрытую истинную гипо- или гиперэстрогенемии, так как гормон представлен в крови несколькими фракциями - свободной (биологически активной) и связанной с белками. Полагают, что связываться с рецепторами тканей-мишеней может только свободная фракция Эг- Поэтому нами были рассчитаны показатели уровней свободной фракции Э2 в крови обследованных пациенток.

Среди значений общего Э2 наблюдали выраженный разброс показателей во всех возрастных группах, поэтому средние значения соответствовали показателям у здоровых женщин, но велики были значения стандартных отклонений и величины ошибки среднего.

Содержание общего тестостерона, ТТГ и прогестерона при анализе показателей с учетом возраста, длительности заболевания и его клинической формы различались недостоверно.

Базальная концентрация пролактина в сыворотке крови была резко повышена у 5 больных, которые обследованы для исключения у них опухоли гипофиза. Ни у одной из них опухоль гипофиза не обнаружена.

3.3. РЭ в биоптатах слизистой оболочки полости рта у больных КПЛ.

Для оценки чувствительности СОПР к эстрогенам нами были изучены биоптаты слизистой оболочки рта у 101 пациентки. У первых трех пациенток биоптат брали и с непораженного участка и с патологически измененного. У

остальных пациенток биоптат брали только с патологически измененного участка СОПР или с участка непораженной слизистой. Таким образом, были изучены 62+3 (65) биоптатов патологически измененной СОПР и 39+3 (42) биоптата, взятых у пациенток КПЛ СОПР с видимо непораженного участка слизистой оболочки. Контролем служили биоптаты СОПР, взятые у 20 здоровых женщин аналогичного возраста. В контрольной группе у 7 женщин репродуктивная функция была сохранена, 13 были в постменопаузе.

РЭ выявлены в цитозольной фракции биоптатов у 10 пациенток (50%) контрольной группы; в 12 биоптатах (28,6%) в непораженной слизистой у больных КПЛ СОПР; в 42 биоптатах (64,4%) с патологически измененных очагов слизистой оболочки у больных КПЛ СОПР. Показатели РЭ в указанных выше группах представлены в таблице 1.

Представленные данные свидетельствуют о высокой чувствительности пораженных тканей к эстрогенам при КПЛ СОПР.

Таблипа 1.

Уровни РЭ в слизистой оболочке рта больных КПЛ СОПР и у здоровых людей

Обследоваппые группы Уровни РЭ (фмоль/мг белка)

Практически здоровые люди 10,1 ± 1,2*

Больные КПЛ (непораженная СОПР) 18,1 ±2,3

Больные КПЛ (патологически измененная СОПР) 30,3 ±5,3**

Примечание: Р *уз** < 0,01

Проведен анализ частоты выявления и уровней РЭ СОПР больных КПЛ в зависимости от возраста пациентов (табл.2).

Таблица 2.

Уровни РЭ (фмоль/мг белка) в СОПР больных КПЛ и здоровых людей в зависимости от возраста

¡озраст годы) Здоровые люди Больные (непораженная слизистая} Больные (патологическая слизистая)

Число биоптатов Уровень РЭ Число биоптатов Уровень РЭ Число биоптатов Уровень РЭ

о 49(1) 3 14,3 ±1,3 - 3 16,9 ±2,3

0-59 (II) 1 12,2 1 15,1 4 29,4 ±4,2

0-69 (Ш) 3 10,4 ±2,2 2 19,6 ±4,3 22 31,5 ±4,9

3 и старше (IV) 3 8,4 ± 1,2 9 18,5 ±3,7 13 35,0± 11,5

Приведенные данные (табл.2) свидетельствуют о том, что с увеличением возраста уровень РЭ в СОПР здоровых женщин снижался, следовательно, отмечалось и снижение чувствительности тканей к эстрогенам. У больных КПП, наоборот, с увеличением возраста уровень РЭ в СОПР возрастал, стало быть, наблюдалось неадекватное повышение чувствительности тканей к эстрогенам. Уровень РЭ в биоптатах с патологически измененного участка у больных КПП был достоверно выше, чем у здоровых женщин в группах пациентов 60-69 лет (III) и 70 и более лет (IV) (р<0,05).

Показатели РЭ рассмотрены отдельно в группах женщин с сохраненной репродуктивной функцией и в группе женщин в постменопаузе (табл.3).

При сравнении выявлены достоверные (р<0,05) различия между показателями 1 и 5, 2 и 6, 4 и 6 групп. Таким образом, отмечено неадекватное изменение чувствительности ткани СОПР к эстрогенам у больных КПЛ по сравненшо со здоровыми лицами. Если у здоровых женщин с наступлением менопаузы чувствительность тканей СОПР к эстрогенам снижалась, то у больных КПЛ эта чувствительность возрастала, причем более заметно в патологически измененной СОПР по сравнению со слизистой свободной от высыпаний.

Таблица 3.

Уровни РЭ в СОПР больных КПЛ и здоровых людей с учетом репродуктивной функции

Здоровые люди Больные КПЛ (непораженная слизистая) Больные КПЛ (патологически нзмененна слизистая)

Репродуктивный период Постменопауза Репродуктивный период Постменопауза Репродуктивный период Постменопау:

1 2 3 4 5 6

N=4 N=6 N=1 N=11 N=8 N=34

13,1±2,1 ' 9,8±0,7 16,5 -18,7±3,9 24,4±3,9 31,8±4,9

У 26 пациенток среди этой группы в анамнезе была гистерэктомия по поводу миомы или фибромиомы. Нами отдельно рассмотрены уровни РЭ СОПР в группе больных с удаленной маткой в анамнезе и у пациенток без этого

признака (табл.4). Проведение такого анализа является важным, поскольку в случае удаления матки в организме отсутствует основная ткань-мишень эстрогенов.

Таблица 4.

Уровпи рецепторов эстрогенов (фмоль/мг белка) в СОПР у больных КШ1 (признак сравнении - гистерэктомия в апампезе)

Больные КПЛ (непораженная СОПР) Больные КПЛ (патологически измененная СОПР)

Матка удалепа Матка сохранена Матка удалепа Матка сохранена

N=4 N=8 N=9 N=33

19,3±3,8 15,2±2,3 34,8±3,7 15,2±2,б

Уровень РЭ в патологически измененной СОПР больных КПЛ был достоверно (р<0,05) выше в группе женщин с гистерэктомией в анамнезе, чем в группе пациенток без этого признака, следовательно чувствительность СОПР к эстрогенам у больных КПЛ более высока у женщин после гистерэктомии. Это свидетельствует о том, что при отсутствии в организме основной ткани-мишени эстрогенов другие ткани в большей степени берут на себя эту функцию.

В группе больных КПЛ СОПР отдельно рассмотрены уровни РЭ слизистой оболочки рта в различных клинических группах, при этом объединены в одну группу пациентки с эрозивно-язвенной, гиперксратотической и инфильтративной формами КПЛ. Эти группы объединены как тяжело протекающие клинические формы (табл.5).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что чувствительность СОПР у больных КПЛ к эстрогенам зависела от тяжести течения заболевания. Нами обнаружено, что чувствительность пораженных тканей СОПР к эстрогенам возрастает с усилением тяжести заболевания в очагах видимо здоровой слизистой оболочки и, особенно, в очагах патологически измененной СОПР. Наиболее высокая чувствительность СОПР к эстрогенам выявлена у больных

тяжело протекающими клиническими формами в очагах поражения.

Таблица 5.

Уровени рецепторов эстрогенов в СОПР у больных КПЛ в зависимости от клинической формы заболевания

Больные КПЛ Больные КПЛ

Клинические (непораженная СОПР) (патологически измененная СОПР)

формы Число биоптатов Уровень РЭ (фмоль/мг белка) Число биоптатов Уровень РЭ (фмоль/мг белка)

Типичная 4 11,3 ±0,7 10 15,5 ±2,8*

Экссудативно- 5 22,2 ±3,9 13 28,3 ± 5,5

гиперемическая

Тяжелые 3 21,4 ±2,9 19 39,7 ±3,5**

Примечание: Р *vs ** < 0,001.

В группе больных КПЛ СОПР отдельно рассмотрены уровни РЭ СОПР в зависимости от длительности заболевания. Эти данные представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Уровень РЭ в СОПР у больных КПЛ в зависимости от длительности

заболевания

Длительность заболевания Больные КПЛ (непораженная СОПР) Больные КПЛ (патологически измененная СОПР)

Число биоптатов Уровень РЭ (фмоль/мг белка) Число биоптатов Уровень РЭ (фмоль/мг белка)

До 5 лет 8 13,6 ±2,3 24 22,2 ± 7,5

От 5 до 10 лет 2 20,8 ± 5,3 11 31,9 ±4,6

Более 10 лет 2 38,2 ± 5,3 17 37,4 ± 8,9

Представленные данные свидетельствуют о том, что с увеличением длительности заболевания чувствительность тканей СОПР к эстрогенам как в патологически измененных очагах, так и в видимо здоровой слизистой оболочке нарастала. Уровень РЭ в СОПР был достоверно выше (р<0,05) у пациентов с давностью заболевания более 10 лет, чем у пациентов с давностью заболевания до 5 лет в биоптатах с видимо непораженной слизистой. Остальные различия оказались недостоверны.

3.4. Свободная фракции Э2 в сыворотке крови больных КПЛ СОПР.

Клинически скрытые формы гипо- и гиперэстрогенемии можно определить только по результатам исследования свободной фракции Эг в сыворотке крови. Фракция свободного Эг составляет от 2 до 4%. Остальная его часть гормона связана в плазме крови с альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС).

Нами изучено содержание свободной фракции Э2 в крови 101 пациентки КПЛ СОПР, клинические характеристики которых представлены выше. Из них у 15 пациенток уровень общего Э2 был равен нулю и эти больные распределились следующим образом:

- при анализе по возрасту: в I группе (до 49 лет) таких значений не было; во II группе (50-59 лет) - у 6 пациенток из 21 (28,5%); в III группе (60-69 лет) - у 6 пациенток из 34 (17,6%); в IV группе (старше 70 лет) - у 3 пациенток из 24 (12,5%);

- при анализе по длительности заболевания: в I группе (до 5 лет) - у 8 пациенток из 66 (12,1%); во II группе (до 10 лет) - у 4 из 25 (16%); в III группе (более 10 лет) - у 3 из 12 (25%);

- при анализе по клинической форме заболевания: среди больных типичной формой - у 3 пациенток из 28 (10,7%); экссудативно-гиперемической - у 2 из 48 (4,2%); эрозивно-язвенной - у 5 из 19 (26,3%); гиперкератотической - у 4 из 5 (80%); инфильтративной - у 1 из 1.

Таким образом, число пациенток, имеющих нулевое значение общего Эг, зависело от длительности заболевания, а именно, увеличивалось по мере ее нарастания от 12,1% в группе больных с длительностью болезни до 5 лет до 25% в группе больных с длительностью заболевания более 10 лет. Этот показатель явно зависел от клинической формы заболевания, а именно, был более высоким в группах больных с тяжело протекающими формами КПЛ (эрозивно-язвенной, гиперкератотической, инфильтративной). В целом, в группе больных типичной и экссудативно-гиперемической формами этот

показатель составил 6,5% (5 пациенток из 76). В группе больных тяжелыми клиническими формами этот показатель составил 40% (10 пациенток из 25). Число пациенток, имеющих нулевое значение свободного Э2 было наибольшим в возрастной группе 50-59 лет. В группе больных до 49 лет никто из 22 пациенток такого показателя не имел.

У всех пациенток нами определен индекс свободных эстрогенов (ИСЭ). Этот показатель отдельно рассмотрен в группах больных в зависимости от возраста (табл.7), длительности заболевания (табл.8) и его клинической формы (табл.9).

ИСЭ достоверно не различался в зависимости от возраста больных, однако у пациенток с сохраненной репродуктивной функцией в возрасте до 49 лет ИСЭ был таким же, как у больных в возрастной группе 60-69 лет и 70 и старше лет, что является свидетельством гипоэстрогенемии в этой наиболее молодой группе обследованных пациенток.

У больных в возрасте до 49 лет ИСЭ был выше в группе больных в постменопаузе, чем у пациенток с сохраненной репродуктивной функцией, что свидетельствует о нарушении обмена свободного Э2 у больных этой группы. ИСЭ не зависел от длительности заболевания. При анализе ИСЭ в зависимости от клинической формы заболевания обращал на себя внимание тот факт, что наиболее низким этот показатель был у больных с тяжело протекающими клиническими формами заболевания, у них же ИСЭ был равен нулю в 40% случаев. Среди пациенток типичной и экссудативно-гиперемической формами заболевания в целом ИСЭ был равен нулю у 6,5% обследованных лиц.

Таблица 7.

Индекс свободных эстрогенов (в %) у больных КПЛ в зависимости от возраста

Возраст (годы)

I (до 49) П (50-59) III (60-69) IV (70 и старше)

С сохраненной репродуктивной функцией В менопаузе С сохраненной репродуктивной функцией В менопаузе В менопаузе В менопаузе

N=18 N=4 N=5 N=10 N=28 N=21

5,9 ±2,8 10,2 ±3,6 12,1 ±2,7 9,2 ± 4,2 5,8 ± 1,1 5,9 ±1,7

Таблица 8.

Индекс свободных эстрогенов (в %) у больных КПЛ в зависимости от длительности заболевания

Длительность заболевания (годы)

Кдо5) II (6-10) Ш (более 10)

С сохраненной репродуктивной функцией В менопаузе С сохраненной репродуктивной функцией В менопаузе С сохраненной репродуктивной функцией В менопаузе

N=13 N=45 N=9 N=10 N=1 N=8

7,2±3,7 6,8±1,5 4.1±2,3 6,1±2,2 14,1 7,1±2,9

Таблица 9.

Индекс свободных эстрогенов (в %) у больных КПЛ с учетом клинической

формы заболевания

Клиническая форма заболевания

I (типичная) II (экссудатнвно-гиперемическая) III (эрозивно-язвенная) IV (пшеркератотпч еская)

епродуктив ийтериод остмено ауза епродуктив ыйериод остмено-ауза епродуктив ышериод остмено ауза епродуктия ыйтериод остмено ауза

N=11 N=14 N=8 N=38 N=2 N=13 N=1 N=0

7,1±2,9 6,5±1,8 8,2±2,8 6,2±1,2 2,3±1,0 5,3±3,0 2,2

Эти данные свидетельствуют о нарастании гипоэстрогенемии с усилением тяжести течения КПЛ СОПР.

4. Изучение микробиоценоза слизистой оболочки кишечника у больных КПЛ СОПР.

Нами проведено изучение состояния микробиоценоза слизистой оболочки толстого кишечника у 175 больных КПЛ СОПР. Среди них 14 мужчин и 161 женщина в возрасте от 43 до 71 года. По клиническим формам заболевания пациенты распределились следующим образом: больных типичной формой КПЛ СОПР - 47; экссудативио-гиперемической - 82; эрозивно-язвенной - 32; буллезной - 1; атипичной - 1; инфильтративной - 6; гиперкератотической - 6. Давность заболевания колебалась от нескольких месяцев до 27 лет.

У 163 обследованных нами пациента выявлены клинические проявления дисбактериоза в виде задержки стула, метеоризма, периодических болей в животе.

При определении содержания представителей кишечной микрофлоры только у 3 пациентов все показатели соответствовали норме (1,7%). Снижение содержания кишечной палочки констатировано у 168 пациентов (96,5%). Степень снижения этого показателя была различной: в пределах 200-250 млн/гр - у 16 пациентов (9,5%); в пределах 150-200 млн/гр - у 19 (11,3%); в пределах 100-150 млн/гр - у 48 (28,6%); в пределах 50-100 млн/гр - у 46 (26,7%); до 50 млн/гр-у 39 (23,9%).

Отсутствие бифидобактсрий установлено у 81 пациента (46,3%). Снижение их содержания - у 76 (43,4%). Отсутствие лактобактерий установлено у 142 пациентов (81,1%). Гемолизирующая кишечная палочка выявлена у 65 пациентов (37,1%). Количественно этот показатель колебался от 1 до 50%. Высокое содержание золотистого или зеленящего стафилококка (40-65%) установлено у 34 больных (19,4%). Наличие протея, грибов рода кандида определено у 38 пациентов (21,1%).

Таким образом, клинико-морфологические данные позволили установить

дисбактериоз II степени у 11 пациентов (6,28%); дисбактериоз II-III степени - у

14 (8%); дисбактериоз III степени - у 32 (18,3%); дисбактериоз III-IV степени -

у 40 (22,8%); дисбактериоз IV степени - у 100 (42,6%). Из приведенных данных

1

видно, что у обследованных пациентов преобладал дисбактериоз тяжелых степеней, а именно у 83,7% больных выявлен дисбактериоз III-IV и IV степеней. Степень тяжести выявленного дисбактериоза не коррелировала с клинической формой КПЛ СОПР.

Ректороманоскопическое исследование проведено у 19 пациентов КПЛ СОПР. У всех обследованных выявлены изменения слизистой оболочки сигмовидной и прямой кишок. У 15 пациентов эти изменения носили характер катарального проктосигмоидита, у 4 катарально-эрозивного проктосигмоидита. У всех пациентов с катарально-эрозивным проктосигмоидитом наблюдали эрозивно-язвенную форму КПЛ СОПР. Из 15 пациентов с катаральным проктосигмоидитом у 14 на СОПР наблюдали экссудативно-гиперемическую форму КПЛ, в 1 случае - типичную. В 15 случаях из 19 в описаниях указывали

на наличие высыпаний белого цвета в виде точек, полос, колец на слизистой оболочке прямой и сигмовидной кишок. Это подтверждает наличие единого патологического процесса на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта у пациентов КПЛ СОПР, причем, как правило, на слизистых оболочках различной локализации отмечается одинаковая клиническая форма КПЛ.

5. Гормональная заместительная терапия у больных КПЛ СОПР.

Учитывая выявленную нами повышенную чувствительность тканей СОПР в очагах КПЛ к эстрогенам в условиях их истинного дефицита в крови и тканях, мы пришли к выводу, что патогенетически обоснованной терапией для этих больных является назначение эстрогенов, т.е. назначение так называемой гормональной заместительной терапии (ГЗТ).

Наше внимание привлекли препараты трисеквенс, клиогест и эстрофем фирмы "Novo Nordisk". Трисеквенс представляет собой трехфазный эстроген-гестагенный препарат с преобладанием эстрогенов. Таблетки разного цвета, 28 шт. в упаковке, в том числе: таблетки голубого цвета 12 шт. - эстрадиол 2 мг; таблетки белого цвета 10 шт. - эстрадиол 2 мг и норэтистерона ацетат 1 мг; таблетки красного цвета 6 шт. - эстрадиол 1 мг. Клиогест - монофазнын эстроген-гестагенный препарат. В упаковке 28 таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата. Эстрофем - препарат эстрогенного гормона эстрадиола. В упаковке 28 таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола. Трисеквенс преимущественно назначается женщинам с сохраненным менструальным циклом. Клиогест назначается преимущественно женщинам, у которых последняя менструация закончилась год назад. Эстрофем назначается женщинам, у которых менструации закончились несколько лет назад или после гинекологических операций (удаление матки).

Перед началом лечения одним из указанных препаратов пациентки проходили тщательное обследование, которое включало: контроль артериального давления, уровня глюкозы крови, обследование молочных желез, исследование функций печени, гинекологическое обследование. Все пациентки

консультированы гинекологом-эндокринологом после анализа базальных уровней пшофизарных и половых стероидных гормонов. Препарат назначали только после рекомендации гинеколога-эндокринолога.

Ввиду наличия широкого спектра противопоказаний для назначения ГЗТ, в основной группе больных такую терапию получила 31 пациентка. В дальнейшем нами была собрана группа из 68 пациенток, которые заведомо не имели явных противопоказаний для назначения ГЗТ. Все пациентки обследованы по приведенной выше схеме.

Таким образом, всего ГЗТ получили 99 пациенток в возрасте от 40 до 68 лет (средний возраст 58,7±4,2 года).

По клиническим формам больные распределились следующим образом: типичной формой КПЛ СОПР - 30 пациентов; экссудативно-гиперемической -42; эрозивно-язвенной - 21; гиперкератотической - 5; инфильтративной - 1. Средняя продолжительность заболевания составила 3,9±1,7 года.

Препараты обычно назначали на 6 месяцев, реже на 3 месяца, 2 пациентки получали ГЗТ в течение года.

Трисеквенс получали 22 пациентки. Из них типичной формой КПЛ СОПР -10; экссудативно-гиперемической - 7; эрозивно-язвенной — 4 и 1 пациентка гиперкератотической формой. 16 пациенток получали препарат в течение 6 месяцев, 5 пациенток - в течение 3 месяцев и 1 пациентка эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР получала лечение в течение года.

Клиогест получали 55 пациенток. Из них типичной формой КПЛ СОПР - 17; экссудативно-гиперемической - 22; эрозивно-язвенной - 12; гиперкератотической - 3 и 1 пациентка инфильтративной формой КПЛ СОПР. 4 пациентки получали препарат в течение 1 месяца, что было связано с плохой переносимостью препарата. 32 пациентки получали препарат в течение 3 месяцев; 18 - в течение 6 месяцев. 1 пациентка эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР получала лечение в течение 1 года.

Эстрофем получили 22 пациентки. Из них типичной формой КПЛ СОПР - 3; экссудативно-гиперемической — 13; эрозивно-язвенной - 5 и 1 пациентка

гиперкератотической формой. 10 пациенток получали препарат в течение 3 месяцев, 12 — в течение 6 месяцев.

После проведенной терапии у 84 пациенток повторно исследовано содержание в крови ПСГ и гипофизарных гормонов. На фоне проведенной терапии произошло увеличение коэффициента ЛГ/ФСГ от 0,21±0,03 до 0,52±0,04. При нормально протекающем климактерическом периоде коэффициент ЛГ/ФСГ примерно равен 1. Следовательно, увеличение коэффициента ЛГ/ФСГ на фоне проведения ГЗТ является весьма позитивным фактором.

На фоне проведения ГЗТ пациенты получали еще только местную терапию противовоспалительными и эпителизиругощими средствами.

Оценка результатов лечения осуществлялась по 4 вариантам:

1) клиническое излечение, то есть полное разрешение всех высыпаний;

2) значительное улучшение, то есть переход из более тяжелой в менее тяжелую клиническую форму; для типичной формы - резкое сокращение количества высыпаний. Для гиперкератотической формы - значительное (50%) уменьшение площади очагов гиперкератоза;

3) незначительное улучшение, то есть клиническая форма остается той же, но отмечается сокращение площади эрозий при эрозивно-язпеиной форме, уменьшение воспалительных явлений при экссудативно-гииеремической форме, незначительное уменьшение числа высыпаний при типичной форме. Для гиперкератотической формы - незначительное уменьшение площади очагов гиперкератоза;

4) без эффекта.

Оценку результатов лечения провели отдельно в каждой клинической группе.

ГЗТ получили 30 пациенток типичной формой КПЛ СОПР. Клиническое излечение отмечено у 3 (10%); значительное улучшение - у 11 (36,6%); незначительное улучшение - у 8 (26,6%); без эффекта - у 8 (26,6%).

ГЗТ получили 42 пациентки экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР. Клиническое излечение отмечено у 8 (19,0%); значительное улучшение

- у 27 (64,3%); незначительное улучшение - у 5 (11,9%); без эффекта - у 2 (4,7%).

ГЗТ получили 21 пациентка эрозивно-язвенной формой КПП СОПР. Клиническое излечение достигнуто у 7 (33,3%); значительное улучшение - у 12 (57,1%); незначительное улучшение - у 2 (9,5%). В этой группе не было больных, получавших лечение без эффекта.

ГЗТ получили 5 больных гиперкератотической формой КПЛ СОПР, у 2 (40%) из которых отмечено незначительное улучшение, а у 3 (60,0%) эффекта от лечения не было.

ГЗТ получила 1 пациентка инфильтративной формой КПЛ СОПР с незначительным улучшением.

Из приведенных данных следует, что применение ГЗТ оказалось весьма эффективным при эрозивно-язвенной и экссудативно-гиперемической формах КПЛ СОПР. Эффективность лечения была значительно ниже при типичной форме и практически отсутствовала при гиперкератотической форме КПЛ СОПР. Число наблюдений для этого вида терапии при инфильтративной форме КПЛ СОПР было слишком мало, чтобы сделать окончательные выводы.

Новый рецидив развился у 2 пациенток из 18, при лечении которых ГЗТ удалось получить состояние клинического излечения. В обоих случая« новый рецидив развился через год после окончания терапии.

6. Другие виды лечения больных КПЛ COIIP.

Наличие клинико-микробиологических показателей дисбактериоза кишечника является показанием для проведения коррекции биоценоза в соответствии с характером и степенью выраженности выявленных нарушений. Первоначально проводили элиминацию вторичной условно-патогенной флоры кишечника, затем назначали восстановительную бактериальную терапию.

Для элиминации вторичной условно-патогенной флоры кишечника обычно использовали соответствующий бактериофаг: стафилококковый, протейный, колипротейный, пиобактериофаг. Препараты назначались пероралыю по 5-20 мл 2-3 раза в день за 1-1,5 час до еды в течение 5-7 суток.

При высоком содержании золотистого и зеленящего стафилококка в качестве санирующего препарата назначался интетрикс ("ВеаиАэиг-Грзеп"). Активные вещества - тилихинол, тилихинол Н-додецисульфат, тилброхинол (1 капсула содержит 0,05 г, 0,05 г, 0,2 г активных веществ, соответственно) являются кишечным антисептиком широкого спектра действия.

Биологические бактериальные препараты: коли-бактерин, бифидумбактерин, лактобактерин, бактисубтил, примадофилис назначались в зависимости от характера выявленных нарушений микробного пейзажа кишечника в стандартных дозах.

Применяемое нами лечение у пациентов, не получавших ГЗТ, или не имеющих выраженного эффекта от проводившейся ГЗТ, было комплексным и зависело от клинической формы заболевания, распространенности патологического течения, тяжести его течения.

Всем пациентам проводилась тщательная санация полости рта, замена амальгамовых пломб и протезов из разнородных металлов.

Все пациенты получали антиоксидантпую терапию: эссенциале, эйканол, кламин, тыквеол. При всех клинических формах назначались антигистаминные препараты, сосудистые средства.

За время лечения основная часть больных получили 1 или несколько курсов гистаглобулина. 126 пациентов получили курс внутримышечных инъекций иммунокорректора даларгина. При всех клинических формах КПЛ СОПР назначали препараты витамина А. При экссудативно-гиперемической форме проводили противовоспалительную терапию трихополом или доксициклином.

У 24 больных эрозивно-язвенной, буллезной и инфильтративной формами КПЛ СОПР при отсутствии эффекта от приведенной выше терапии назначали комбинированное лечение кортикостероидным препаратом и синтетическим противомалярийным препаратом. Максимальная доза кортикостероидного гормона составляла 20-25 мг преднизолона в сутки, препарат назначался через день. Снижете дозы преднизолона производили каждые 7-10 дней на 5 мг до полной отмены.

Наиболее трудными для подбора терапии были пациенты синдромом Гриншпана (21 пациент), учитывая невозможность назначения им ГЗТ или кортикостероидной терапии. Достаточно эффективным было назначение в этой группе больных одновременно нескольких противовоспалительных нестероидных препаратов различных фармакологических групп: делагил - 0,25 г в сутки, индометацин - 25 мг в сутки, аспирин - 200 мг в сутки и антигистаминный препарат.

Лечение тигазоном получили 3 больных КПЛ СОПР, из них 2 - эрозивно-язвенной формой и 1 - распространешюй типичной формой. Во всех случаях эффект от лечения расценивался как значительное улучшение.

6 пациентов гиперкератотической формой и 3 эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР получили лечение ретинола пальмитатом 200 000 ЕД в сутки. У 3 пациентов гиперкератотической формой получено незначительное улучшение, у 3 - без эффекта. У 1 пациентки эрозивно-язвенной формой произошла полная эпителизация эрозий, у 2 других - сокращение площади эрозий. Мы произвели обкалывание оставшихся эрозий дипроспаном, после чего наблюдали стойкую длительную эпителизацию.

В качестве местных средств использовали растительные масла, ротокан, ромозулан, аппликации кортикостероидными мазями, солкосерил. На эрозивные поверхности назначали адгезивную дентальную пасту солкосерил.

Заключение

КПЛ СОПР является актуальной проблемой дерматологии. В 62-67% страдают КПЛ СОПР женщины в возрасте 40-60 лет. Это дает основание рассматривать КПЛ СОПР как особую форму заболевания, развивающуюся преимущественно у женщин на фоне климактерического периода и менопаузы. Мы обратились к изучению особенностей клинического течения, этиологии и патогенеза КПЛ СОПР с точки зрения их патогенетических, преимущественно эндокринологических механизмов развития.

Всего под нашим наблюдением находились 250 больных КПЛ СОПР, среди которых 15 мужчин (6%) и 235 женщин (94%). Наибольшее число составили

пациенты от 41 до 60 лет - 134 пациента (53,6%). К тяжело протекающим клиническим формам относили эрозивно-язвенную, гиперкератотическую и инфильтративную в силу их торпидности к терапии и возможности малигнизации. Доля пациентов с тяжело протекающими клиническими формами среди наблюдаемых лиц составила 26,5%. У 21 пациента диагностировали синдром Гриншпана.

Среди наблюдавшихся 235 женщин 49 (20,8%) в прошлом перенесли удаление матки по поводу миомы или фибромиомы. В постменопаузе были 178. Среди них у 113 (63,4%) отмечено тяжелое течение климакса. В группе больных, перенесших в анамнезе удаление матки, доля тяжело протекающих клинических форм составила 30,7% (15 пациенток). Среда всей группы больных этот показатель составил 23,7%, что свидетельствует о более тяжелом течении КПЛ СОПР у пациенток с удалением матки в анамнезе.

У 10 пациентов мы наблюдали инфильтративную форму КПЛ СОПР. Клинические проявления были однотипными у всех пациентов. Высыпания на СОПР локализовались в области твердого и мягкого неба, верхнего десневого отростка. Слизистая оболочка в указанных участках интенсивно инфильтрирована, слегка отечна, имеет синюшно-красный цвет. Граница поражения достаточно резкие. У 3 больных на поверхности инфильтративных очагов наблюдали эрозии. Во всех случаях диагноз КПЛ был подтвержден гистологически.

С целью углубленного изучения инфильтративной формы КПЛ СОПР нами с помощью электронной микроскопии было проведено исследование ряда биоптатов, взятых с очагов поражения у этих пациентов. Во всех случаях обнаруживался инфильтрат, состоящий из активированных лимфоцитов, в базалыюм и шиповатом слоях эпидермиса и сосочковом слое дермы. Практически отсутствовали признаки кератинизации. Обнаружено большое количество клеток Лангерганса. Базальная мембрана размыта, фрагментирована. Назальные клетки уменьшены в размерах, с грубыми тонофиламентами, что свидетельствует об их дистрофии. Таким образом, на

ультраструктурном уровне подтверждена принадлежность инфильтративной формы к КПЛ СОПР.

На основании приведенных данных, нам представляется целесообразным выделение инфильтративной формы КПЛ СОПР в качестве самостоятельной в классификации клинических форм КПЛ на слизистой оболочке полости рта.

В сыворотке крови 101 пациентки определены уровни ряда ПСГ и гипофизарных гормонов (пролактин, ЛГ, ФСГ, ТТГ, прогестерон, Э2, тестостерон). Все полученные показатели анализировали отдельно в группах больных с сохраненной репродуктивной функцией и в группе больных в постменопаузе; проведено сравнение полученных результатов в различных возрастных группах, а также в зависимости от длительности заболевания и его клинической формы.

Анализ полученных в этом исследовании данных показал, что наибольшие изменения выявлены в показателях коэффициента ЛГ/ФСГ. Выраженное снижение коэффициента ЛГ/ФСГ отмечали во всех группах больных, причем различие достоверно между этим показателем у здоровых людей и в любой из анализируемых групп больных. Коэффициент ЛГ/ФСГ рассматривается как основная характеристика нормально или патологически протекающего климакса (Крымская М.Л., 1989; Сметшие В.П. и Тумилович Л.Г., 1995). При нормально протекающем климаксе этот показатель обычно равен 0,7-1,0. Чем тяжелее протекает климакс, тем обычно ниже коэффициент ЛГ/ФСГ. В настоящем исследовании этот показатель колебался от 0,2±0,04 до 0,38±0,04, что свидетельствует о патологически протекающем климаксе у пациенток КПЛ СОПР. Обращает па себя внимание тот факт, что наиболее низким этот показатель был в группах больных тяжело протекающими клиническими формами КПЛ СОПР - эрозивно-язвенной и гиперкератотической.

Уровень общего Э2 сыворотки крови в группах обследованных пациенток колебался в очень широких пределах. Определяемый в этом исследовании уровень общего Э2 не может быть показателем истинной гипо- или гиперэстрогенемии, так как гормон представлен в крови несколькими

фракциями - свободной и связанной с белками. На рецепторы тканей мишеней может воздействовать только свободная (биологически активная) фракция Эт. При определении общего Э2 у 15 пациенток уровень данного гормона в сыворотке крови не определялся.

Клинически скрытые формы rano- и гиперэсгрогенемии можно определить более точно по результатам исследования свободной фракции Э2 (Фарта Л.Я., Кушлинский Н.Е., 1986).

Нами было изучено содержание альбумина и ГСПС в сыворотке крови 101 пациентки КПЛ СОПР, после чего было возможно рассчитать процентное содержание свободного эстрадиола. У всех пациенток определен индекс свободных эстрогенов (ИСЭ), который рассчитывался как отношение свободного Э2 к ГСПС х 100%. Поскольку содержание общего Э2 у 15 пациенток было равно нулю, содержание свободной фракции Э2 у них также было равно нулю. Наибольшее число пациенток с нулевым значением свободного Э2 определено в группе больных в возрасте 50-59 лет (28,5%). Именно в этой возрастной группе заболевание протекало наиболее тяжело (доля пациенток тяжело протекающими клиническими формами составила 40,1%). Число таких пациенток возрастало с увеличением длительности заболевания и с нарастанием тяжести клинической формы. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что гипоэстрогенемия влияет на течение КПЛ СОПР, а именно, способствуют более длительному течению патологического процесса и развитию его тяжело протекающих клинических форм. В целом в группе больных типичной и экссудативно-гиперемической формами КПЛ СОПР 6,5% пациенток имели нулевые значения свободного Э2 в сыворотке крови. Среди больных тяжело протекающими клиническими формами (эрозивно-язвенной, гиперкератотической и инфильтративной) этот показатель составил 40%.

Уровни свободного Э2 у пациенток, имеющих его положительные значения, оказались самыми низкими у больных тяжело протекающими клиническими формами. ИСЭ, при рассмотрении его в зависимости от возраста больных,

практически не различался у пациенток с сохраненной репродуктивной функцией в возрасте до 49 лет и у больных в постменопаузе в возрастных группах 60-69 лет и 70 и более лет (5,9±2,8; 5,8±1,1 и 5,97±1,7%, соответственно). Это свидетельствует о наличии истинной гипоэстрогенемии у больных с сохраненной репродуктивной функцией в возрастной группе до 49 лет. В возрасте до 49 лет ИСЭ был выше в группе больных в постменопаузе, чем у пациенток с сохраненной репродуктивной функцией, что свидетельствует о значительном нарушении обмена Э2 в этой группе больных. Самые низкие показатели ИСЭ были определены у больных тяжело протекающими клиническими формами.

Для оценки чувствительности СОПР к эстрогенам нами был изучен уровень РЭ в биоптатах СОПР 101 пациентки КПЛ. Установлено, что уровень РЭ в очагах поражения у больных КПЛ СОПР достоверно выше, чем в слизистой оболочке здоровых людей, а частота выявления РЭ в очагах поражения значительно выше, чем в СОПР здоровых женщин. Эти данные свидетельствуют о высокой чувствительности пораженных тканей к эстрогенам при КПЛ СОПР. С увеличением возраста уровень РЭ в СОПР здоровых женщин снижался. У больных КПЛ, наоборот, с увеличением возраста этот показатель увеличивался. Выявленные изменения свидетельствуют, что у больных КПЛ СОПР имеет место изменение чувствительности тканей СОПР к эстрогенам с увеличением возраста.

Среди этой группы обследованных 26 пациенток имели в анамнезе гистерэктомию по поводу фибромы или фибромиомы. В этом случае в организме отсутствует основная ткань-мишень эстрогенов. Среди биоптатов, взятых с очагов поражения, уровень РЭ составил 15,2±2,6 фмоль/мг белка у больных, не имевших в анамнезе удаления матки, и 34,8±3,7 фмоль/мг белка у больных, перенесших удаление матки (р<0,01). Представленные данные позволяют предполагать то, что при отсутствии в организме основного органа-мишени эстрогенов эту функцию компенсаторно берут на себя другие ткани, в частности СОПР.

При сравнении уровней РЭ в СОПР у больных КПЛ в зависимости от клинической формы заболевания нами отмечено их нарастание от 11,3±0,7 фмоль/мг белка у больных типичной формой до 21,4±2,9 фмоль/мг белка - у больных тяжело протекающими клиническими формами в биоптатах, взятых с видимо здорового участка СОПР (р<0,01). В биоптатах, взятых с очага поражения, этот показатель увеличивался от 15,5±2,8 фмоль/мг белка у больных типичной формой до 39,7±3,5 фмоль/мг белка - у больных тяжело протекающими клиническими формами заболевания (р<0,01). Таким образом, наиболее высокая чувствительность СОПР к эстрогенам нами установлена у больных тяжело протекающими клиническими формами заболевания в очагах поражения.

С увеличением длительности заболевания уровень РЭ в СОПР нарастал от 13,6±2,3 фмоль/мг белка в группе больных с давностью заболевания до 5 лет до 38,2±5,3 фмоль/мг белка - при давности заболевания более 10 лет (р<0,01) в биоптатах, взятых с видимо здорового участка слизистой. В биоптатах, взятых с очага поражения, этот показатель возрастал от 22,2±7,5 у больных длительностью заболевания до 5 лет до 37,4±8,9 фмоль/мг белка у больных с длительностью заболевания более 10 лет. Полученные данные свидетельствуют, что длительность заболевания при КПЛ СОПР у женщин сопровождается нарастанием чувствительности тканей СОПР к эстрогенам.

В патогенезе КПЛ доказано участие свободно-радикального ПОЛ (Ярвиц А.А., 1994; Слесаренко Н.А., 1995), гипоксии пораженных тканей (Демина Т.А., 1993), гиперкоагуляции и гиперагрегации со стороны свертывающей активности крови (Демина Т.А., 1993). Эстрогены активно подавляют процессы перекисного окисления в пораженных тканях, нормализуют проницаемость мембран (Babenko, 1998), нормализуют функцию свертывающей системы крови, тормозят развитие атеросклероза (Rubio-Poo С. et al., 1998; Dubey R.K. et al., 1999), оказывают сосудорасширяющее действие (Williams J.K. et al., 1997; McCurrie J.R. et al., 1998).

Среди наблюдавшихся нами пациенток у 3 развились рубцовые изменения в

области пищевода, у 6 - в области гениталий на фоне КПЛ. Известно, что Э2 тормозит синтез проколлагена III типа и способен тормозить синтез коллагеновых белков в коже (Кашникова Л.Н., 1990). Это позволяет рассматривать синтез коллагена, который имеет место при формировании Рубцовых изменений, как регулируемый Э2 процесс (Гроздова М.Д. и соавт., 1984).

Все выше сказанное побудило нас обратиться к назначеншо гормональной заместительной терапии пациенткам КПЛ СОПР. Терапию проводили одним из трех препаратов - трисеквенс, клиогест, эстрофем в зависимости от возраста пациентки и сохранности у нее репродуктивной функции. Назначение препарата проводили после консультации гинеколога-эндокринолога. ГЗТ получили 99 пациенток в возрасте от 40 до 68 лет. Среди них типичной формой КПЛ СОПР было 30 больных; экссудативно-гиперемической - 42; эрозивно-язвенной - 21; гиперкератотической - 5; инфильтративной - 1. Длительность применения препаратов - 3-6 месяцев, 2 пациентки получали ГЗТ в течение года.

Наиболее эффективной терапия была у больных эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР (клиническое излечение у 33,3%, значительное улучшение - у 57,1% больных). Несколько меньший эффект был получен у больных экссудативно-гиперемической формой (клиническое излечение у 19%, значительное улучшение - у 64,3% больных). Эффективность терапии была значительно ниже при типичной форме (клиническое излечение у 10%, значительное улучшение - у 36,6% больных) и практически отсутствовала при гиперкератотической форме. Следовательно, показанием для назначения ГЗТ является наличие эрозивно-язвенной и экссудативно-гиперемической форм КПЛ СОПР у женщин.

Частое сочетание КПЛ СОПР с заболеваниями органов пищеварительного тракта отмечено рядом авторов (Абрамова Е.И., 1966; Машкиллейсон А.Л., 1980; Рабинович И.М. и соавт., 1977). При дисбактериозе кишечника нарушается одна из главных функций его нормальной микрофлоры —

антагонистическая активность в отношении патогенных микроорганизмов, что способствует формированию аллергических реакций, в частности, по типу гиперчувствителыюсти замедленного типа (Шабанская М.А., 1994; Хазанова В.В., 1996).

Нами проведено изучение состояния микробиоценоза слизистой оболочки толстого кишечника у 175 больных КПЛ СОПР, среди которых типичной формой было 47 больных; экссудативно-гиперемической - 82; эрозивно-язвенной - 32; буллезной - 1; атипичной - 1; инфильтративной - 6; гиперкератотической - 6. При определении содержания представителей кишечной микрофлоры только у 3 пациентов (1,7%) все показатели соответствовали норме. Дисбактериоз II степени установлен у 11 пациентов (6,3%); II -III степени - у 14 (8%); 1П степени - у 32 (18,3%); ПНУ степени - у 40 (22,8%); IV степени - у 100 (42,6%). Таким образом, у 83,7% больных установлено наличие дисбактериоза тяжелых степеней. Степень тяжести дисбактериоза не зависела от возраста пациентов, длительности заболевания и его клинической формы.

Коррекция биоценоза кишечника проводили в соответствии с характером и степенью выраженности выявленных нарушений. Первоначально проводили элиминацию вторичной условно-патогенной флоры кишечника, затем назначали восстановительную бактериальную терапию эубиотиками.

Применяемое нами лечение у пациентов, не получавших ГЗТ, или не имеющих выраженного эффекта от проводимой терапии препаратами, содержащими эстрадиол, было комплексным и зависело от клинической формы заболевания, распространенности патологического процесса, тяжести его течения. Базовой была терапия антиоксидантами. В комплексное лечение включали антигистаминные препараты, сосудистые средства, при необходимости - синтетические противомалярийные средства в комбинации с кортикостероидными гормонами. Трое больных получали лечение тигазоном, 6 - ретинола пальмитатом. Местно назначали кортикосгероидные мази, солкосерил в виде мази и пасты.

Выводы

1. Среди клинических форм красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта следует выделять инфильтративную форму, наличие которой подтверждено клиническими, гистологическими и электронно-микроскопическими данными.

2. Впервые изучено состояние обмена половых стероидных и ряда гипофизарных гормонов (пролактин, ЛГ, ФСГ, ТТГ, эстрадиол, тестостерон, прогестерон) у женщин, страдающих красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта. Заболевание развивается на фоне патологически протекающего климактерического периода, о чем свидетельствует резкое снижение коэффициента ЛГ/ФСГ у всех обследованных пациенток.

3. У 15% обследованных пациенток в сыворотке крови не обнаружена свободная фракция эстрадиола. В группе больных легко протекающими клиническими формами заболевания пациенток с нулевыми значениями свободного эстрадиола было 6,5%. В группе больных тяжело протекающими клиническими формами этот показатель составил 40%, что свидетельствует о роли гипоэстрогенемии в патогенезе заболевания.

4. Впервые произведена оценка чувствительности слизистой оболочки рта к эстрогенам методом определения рецепторов эстрогенов в очагах поражения при красном плоском лишае и получены доказательства ее значительного повышения. Наиболее высокие уровни эстрогеновых рецепторов обнаружены в пораженных тканях при эрозивно-язвенной и гиперкератотической формах красного плоского лишая.

5. Разработан эффективный метод лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта у женщин гормональной заместительной терапией препаратами эстрадиола. Наиболее высокий эффект - 33,3% клиническое излечение и 57,1% значительное улучшение - достигнут при эрозивно-язвенной форме заболевания.

6. Нарушения микробиоценоза кишечника являются одним из

патогенетических звеньев любой клинической формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. У 83,7% обследованных пациентов выявлен дисбактериоз III-IV и IV степеней. Степень тяжести дисбактериоза не зависела от клинической формы заболевания.

7. Разработан патогенетический метод терапии красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта эубиотиками и бактериофагами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Петрова Л.В., Наволоцкая Т.Н. Результаты исследования микроэкологии кишечника у больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта. // Актуальные проблемы научной и практической дерматологии и венерологии (материалы научно-практической конференции, Днепропетровск, 1994 г.).-1994. - С.28.

2. Машкиллейсон А.Л., Абрамова Е.И., Петрова Л.В. Лечение больных красным плоским лишаем слизистой оболочки рта и красной каймы губ. // Вестник дерматологии и венерологии. - 1995. - № 2. - С.55-58.

3. Петрова Л.В., Наволоцкая Т.И. Результаты исследования микроэкологии кишечника у больных красным плоским лишаем с поражением слизистой оболочки полости рта. // Вестник дерматологии и венерологии. - 1995. - № 5. — С.Ю-14.

4. Петрова Л.В. Дисбактериоз кишечника как одно из звеньев патогенеза красного плоского лишая слизистой оболочки рта. // Тезисы докладов VII Российского съезда дерматологов и венерологов (5-7 шоня 1996 г., Казань). -1996. - 4.1.-С.118.

5. Петрова Л.В. Комплексное лечение больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ. // Тезисы докладов VII Российского съезда дерматологов и венерологов (5-7 июня 1996 г., Казань). -1996. - 4.1.-С.119.

6. Петрова Л.В. Лечение дисбактериоза кишечника в комплексной терапии больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта. // Актуальные вопросы дермато-венерологии (материалы научно-практической

конференции, Днепропетровск-Хмельницкий). - 1996. - С. 166.

7. Петрова Л.В. Комплексная терапия эрозивно-язвенной формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. // Актуальные вопросы дермато-венерологии (материалы научно-практической конференции, Днепропетровск-Хмельницкий). - 1996. - С.167.

8. Петрова Л.В. Даларгин в комплексной терапии некоторых язвенных поражений слизистой оболочки полости рта. // Кожные и венерические болезни (сборник научных работ ЦКВИ, посвящешшй 75-летию института). - М. - 996. -С.65.

9. Петрова Л.В., Наволоцкая Т.И. Кишечный дисбактериоз у лиц с заболеваниями слизистой оболочки рта и красной каймы губ. // Кожные и венерические болезни (сборник научных работ ЦКВИ, посвященный 75-летию института). - М. - 1996. - С.66.

10. Петрова Л.В. Иммунокоррегирующая терапия некоторых язвенных поражений слизистой оболочки полости рта. // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии (материалы научно-практической конференции, Владивосток). - 1997. - С.20.

П.Петрова Л.В. Эубиотики в комплексной терапии заболеваний слизистой оболочки рта и красной каймы губ. // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии (материалы научно-практической конференции, Владивосток). -1997.-С.58.

12.Петрова Л.В. Комплексная терапия заболеваний слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ с применением эубиотиков. // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии (сборник трудов юбилейной конференции, посвященной 5-летию кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ). -М. - 1997,- С.163.

13.Петрова Л.В. Иммунокорректор даларгин в терапии некоторых язвенных поражений слизистой оболочки полости рта. // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии (сборник трудов юбилейной конференции, посвященной 5-летию кафедры кожных и венерических болезней

педиатрического факультета РГМУ). - М. - 1997. - С. 164.

14.Петрова Л.В. Некоторые особенности клиники красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии (сборник трудов юбилейной конференции, посвященной 5-летию кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ). -М.- 1997.-С.101-102.

15.Петрова Л.В. Возможное патогенетическое значение половых стероидных гормонов при красном плоском лишае слизистой оболочки полости рта. // Новое в патогенезе и лечении хронических заболеваний кожи и слизистых оболочек (материалы международного симпозиума; ММСИ, 21-23 апреля, 1998 г.). - М. - 1998. - С.37.

16.Петрова Л.В. Правомерность выделения инфильтративной формы красного плоского лишая слизистой оболочки рта в самостоятельную форму. // Тезисы докладов конференции, посвященной памяти члена-корреспондента РАЕН, профессора А.Л.Мапгкиллейсона. - М. -1997. - С.29.

П.Петрова Л.В., Макаров Я.Л. О возможном участии половых стероидных гормонов и их рецепторов в патогенезе заболеваний слизистой оболочки полости рта. // Тезисы докладов конференции, посвященной памяти члена-корреспондента РАЕН, профессора А.Л.Машкиллейсона. - M. - 1997. - С.ЗО-31.

18.Петрова Л.В., Кандалова О.В. Гормональная заместительная терапия половыми стероидными гормонами у женщин, страдающих красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта. // Передовые технологии в эстетической дерматологии и пластической хирургии (тезисы докладов научно-практической конференции). - М. - 1998. - С.50-51.

19.Петрова Л.В., Трофимова И.Б., Макаров Я.Л. Красный плоский лишай. // Методические рекомендации. - М. - 1999. - 50С. (Утверждено на Ученом совете ММСИ 29.06.99 г. протокол № 11).

20.Петрова Л.В. Рецепторы эстрогенов слизистой оболочки полости рта у пациенток, больных красным плоским лишаем. // Материалы конференции, посвященной 60-летию кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ. -

М.- 1999.-С.75-76.

21.Петрова JI.B. Гипоэстрогенемия у женщин, страдающих красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта. // Актуальные вопросы дерматовенерологии (материалы юбилейной конференции, посвященной 75-летию Тверского областного кожно-венерологического диспансера).- Тверь. -2000. - С.106-107.

22.Петрова JT.B. Результаты исследования общей и свободной фракций эстрадиола у женщин, страдающих красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта. // Тезисы докладов VIII Российского съезда дерматологов и венерологов. - М. - 2002. - 4.1. - С.4.

23.Петрова JI.B. Гипоэстрогенемия в патогенезе красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта у женщин. // Тезисы докладов VIII Российского съезда дерматологов и венерологов. - М. - 2002. - 4.1. - С.97-98.

24.Петрова JI.B., Кушлинский Н.Е. Исследование свободной фракции эстрадиола в крови больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта. // Вестник последипломного медицинского образования. - 2001. -№ 3. -С.37-41.

25.Петрова Л.В. Гипофизарные и половые стероидные гормоны в крови больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта. // Вестник последипломного медицинского образования. - 2001. - № 4. - С.36-40.

26. Петрова Л.В., Вавилов А.М. Инфильтративная форма красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. // Вестник последипломного медицинского образования. - 2001. - № 4. - С.52-55.

27. Петрова Л.В. Современные особенности клинического течения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. // Дерма. - 2002. - № 1. — С.12-13.

28. Петрова Л.В., Кушлинский Н.Е., Макаров Я.Л. Слизистая оболочка полости рта как ткань-мишень половых стероидных гормонов. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - № 2. - С.13-15.

29. Петрова Л.В., Кушлинский Н.Е. Исследование рецепторов эстрогенов в

слизистой оболочке полости рта у женщин, страдающих красным плоским лишаем. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - № 3. - С.4-7.

30. Петрова Л.В., Братина Е.Е. Ультраструктурное изучение инфильтративной формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 3. - С.28-31.

31. Петрова Л.В., Макаров Я.Л., Михайловский A.B., Перламутров Ю.Н. Слизистая оболочка полости рта - ткань-мишень половых стероидных гормонов. // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 8-12 апреля, 2002г.).-2002.-С.346.

32. Петрова Л.В. Современные особенности клинического течения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 3. - С.31-33.

33. Петрова Л.В. Дифференциальная диагностика различных клинических форм красного плоского лишая с поражением слизистой оболочки полости рта. // Дерма. - 2002. - № 2. - С. 13-14.