Клиника и функциональное состояние врожденного и адаптивного иммунитета при ветряной оспе у детей

Шарова, Анна Алексеевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клиника и функциональное состояние врожденного и адаптивного иммунитета при ветряной оспе у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шарова, Анна Алексеевна Екатеринбург 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиника и функциональное состояние врожденного и адаптивного иммунитета при ветряной оспе у детей

На правах рукописи

ШАРОВА АННА АЛЕКСЕЕВНА

КЛИНИКА И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ВЕТРЯНОЙ ОСПЕ У ДЕТЕЙ

14.01.08.-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 АВГ 2012

Екатеринбург - 2012

005046581

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Сабитов Алебай Усманович

Официальные оппоненты

Вахлова Ирина Вениаминовна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой детских болезней педиатрического факультета

Тузанкина Ирина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской Академии наук, главный научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления

Ведущая организация

Государсгвешюе бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «12» сентября 2012 г. в 10-00 на заседании Совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.102.02, созданного на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке им. профессора В. Н. Климова ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, а с авторефератом - на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ: \vww.vak2.cd.gov.ru и на сайте академии: www.usma.ru

Автореферат разослан « ШяиЛгъп г.

Учёный секретарь

Диссертационного совета Д 208.102.02

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ветряная оспа - высококонтагиозное заболевание, возбудителем которого является Varicella zoster virus (VZV) из семейства герпесвирусов.

Ежегодно в России, где вакцинопрофилактика ветряной оспы начата лишь с 2008 года и до сих пор не введена в национальный календарь профилактических прививок, регистрируются сотни тысяч заболевших. Из них 90% составляют дети до 14 лет (Баранов А. А., 2010). Клиническая картина ветряной оспы хорошо изучена и подробно описана в отечественной и зарубежной литературе (Верцнер В. Н., 1963; Ксенофонтова О. Л., 2002; Arvin А. М. et al., 2007; Mueller N. Н. et al., 2008). Многие педиатры традиционно считают ветряную оспу легким заболеванием с гладким течением и благоприятным исходом. Однако клинические данные убедительно свидетельствуют, что даже у исходно здоровых детей ветряная оспа может протекать в тяжелой форме с поражением центральной нервной системы (ЦНС) в виде энцефалита, церебеллита, менингита и сопровождаться развитием различных осложнений, включающих вторичные бактериальные инфекции кожи и пневмонии (Баранов А. А., 2008; Mallet Е. et al., 2004; Cameron J. С. et al., 2007; Marchetto S. et al., 2007; Liese J. G. et al., 2008; Bonanni P. et al., 2009). Риск осложненного течения и тяжелых форм болезни резко возрастает у детей с Т-клеточным иммунодефицитом; у детей первых месяцев жизни, особенно если они не получили материнского иммунитета; у детей старшего школьного возраста (Liese J. G. et al., 2008; Reynolds M. A. et al., 2008; Wiegering V. et al., 2011). Генез тяжелых форм ветряной оспы с поражением центральной нервной системы окончательно не изучен, что требует дальнейших исследований (Деконенко Е. П., 2008; Скрипченко Н. В. и др., 2009; Arvin А. М., 1996; Kleinschmidt-DeMasters В. К., 2001; Gnann J. W. Jr., 2002). Благодаря научным достижениям в последние годы раскрыты многие аспекты патогенеза ветряной оспы, разработаны клинико-иммунологические критерии оценки форм тяжести болезни, предложены новые методы лечения и профилактики (Ксенофонтова О.Л., 2002; Ihara Т. et al., 1991; Ku С-С. et al., 2005; Arvin А. M. et al., 2007; Breuer J., 2007; Mustafa M. В., 2009).

Однако проведенные ранее иммунологические исследования при ветряной оспе в основном были посвящены развитию гуморального или клеточного иммунитета на антигены вируса, а не взаимодействию иммунокомпетентных клеток в иммунном ответе. Сведения об эндоплазматических цитокинах при ветряной оспе получены в результате исследований in vitro и касаются продукции цитокинов в культуре инфицированных вирусом клеток, но не в макроорганизме. Клиническое значение содержащих эндоплазматические цитокины СОЗ-лимфоцитов, их участие наряду с другими иммунокомпетентными клетками в формировании содружественных реакций врожденного и адаптивного иммунного ответа при ветряной оспе у детей - эти вопросы требуют уточнения, что послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования: раскрытие закономерностей взаимосвязи врожденного и адаптивного иммунитета и клиническая оценка численности СЭЗ-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины (№N7, ЮТа, 1Ь2, 1Ь4), при различных формах и вариантах течения ветряной оспы у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить современную клинику ветряной оспы в зависимости от возраста детей и формы тяжести болезни.

2. Проанализировать количественные показатели, функциональное состояние и закономерности взаимосвязи врожденного и адаптивного иммунитета при легкой, среднетяжелой, тяжелой формах ветряной оспы у детей.

3. Определить клиническое значение СЭЗ-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, при изучаемой инфекции.

4. Выявить особенности клинической картины и иммунологической перестройки при ветряной оспе у детей с ВИЧ-инфекцией.

5. Оценить клиническую эффективность ацикловира и его воздействие на количественный состав и функциональное состояние СОЗ-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, в терапии ветряной оспы.

Научная новизна исследования. В отличие от ранее опубликованных исследований, представленные в работе данные о функциональном состоянии СВЗ-лимфоцитов, содержащих цитоплазматические цитокины (№N7,1Ь2, ТОТа и 1Ь4), у детей с ветряной оспой раскрывают новые аспекты иммунопатогенеза болезни.

Определение субпопуляций СБЗ-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, участвующие в регуляции клеточного иммунного ответа, является критерием разграничения форм тяжести болезни, дополняя оценку клинических симптомов: среднетяжелая форма характеризуется низкими показателями СОЗ+/1Ь2+- и СВ37ТЫРа+-лимфоцитов; при тяжелой форме отмечены низкие значения СОЗ-лимфоцитов, содержащих 1РЫу, 1Ь2, ТОТа и 1Ь4.

Установлены иммунологические предпосылки развития тяжелых форм ветряной оспы: доказано, что увеличение продолжительности периода высыпаний и генерализация инфекционного процесса с поражением ЦНС наблюдаются при низких значениях СОЗ-лимфоцитов, содержащих 1Жу, который обладает противовирусным действием.

Выявлены адаптивно-компенсаторные реакции врожденного и адаптивного иммунитета, благоприятствующие развитию более легких форм ветряной оспы: при легкой форме болезни регистрируется содружественная синергиче-ская реакция фагоцитарно-активных моноцитов, цитотоксических СОЗ-лимфоцитов и натуральных киллеров; для среднетяжелой формы характерна взаимосвязь фагоцитарно-активных моноцитов и нейтрофилов, кооперация СОЗ+/1РЫу+-лимфоцитов с цитотоксическими С08-лимфоцитами.

ВИЧ-инфекция не оказывала отягощающего влияния на форму тяжести и течение ветряной оспы при условии, что дети, больные ВИЧ-инфекцией, получали высокоактивную антиретровирусную терапию.

Обоснована целесообразность назначения препарата ацикловир в качестве противовирусной терапии при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы.

Практическая значимость работы. В результате проведенного исследования выявлены новые данные о состоянии иммунного гомеостаза при ветряной оспе, предложены дополнительные иммунологические критерии форм тяжести болезни.

Снижение субпопуляции СВЗ+/11'Ыу+-лимфоцитов является предиктором удлинения периода ветряночного высыпания более 5 дней, что указывает на генерализацию инфекционного процесса и требует назначения не только противовирусных препаратов, но и иммунокорригирующей терапии препаратами-индукторами интерферона.

Показано, что раннее (в первые 48 часов) назначение препарата ацикловир при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы приводит к укорочению клинических проявлений болезни.

Установлено, что дети в возрасте 1-3 лет, больные среднетяжелой формой ветряной оспы, составляют группу риска по формированию бактериальных осложнений, так как имеют низкие показатели нейтрофильного фагоцитоза в острый период и период ранней реконвалесценции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Общей иммунологической закономерностью ветряной оспы у детей являются нормальные значения цитотоксических СБ8-лимфоцитов при сохранении функциональной активности гуморального звена и высоком содержании циркулирующих иммунных комплексов.

2. Форма тяжести ветряной оспы определяется функциональным состоянием СБЗ-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины (IFNy, IL2, TNFa), и характером взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета.

3. Снижение численности субпопуляции CD3-лимфоцитов, содержащих IFNy, менее 0,01х109/л, обусловливает генерализацию инфекционного процесса при ветряной оспе и развитие тяжелой формы болезни с поражением центральной нервной системы.

4. Применение ацикловира в острый период ветряной оспы ускоряет клиническое выздоровление, приводит к увеличению CD3+/IFNy+-icneTOK, CD3-лимфоцитов, продуцирующих IFNy, IL2, TNFa в ответ на стимуляцию, и повышает стимуляционный резерв СОЗ+АШРа+-лимфоцитов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции «Здоровье матери и ребенка» (Екатеринбург, 2007); Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2011), Втором Конгрессе педиатров Урала с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Екатеринбург, 2012). Апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии по специальности «Педиатрия» в ГБОУ ВПО

УГМА Минздравсоцразвития России. По теме диссертации в печати опубликовано 16 работ, из них в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК - 3.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в работу боксового отделения МАУ ГКБ № 40. Результаты исследования включены в монографию «Герпетическая инфекция у детей» (Екатеринбург, 2008). Материалы работы используются в учебном процессе кафедрой детских инфекционных болезней и клинической иммунологии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Пациенты и методы исследования», 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной литературы, включающего 206 источников, в том числе 36 отечественных и 170 зарубежных. Работа иллюстрирована 47 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работе представлены материалы и результаты открытого ретроспективно-проспективного исследования, проведенного в г. Екатеринбурге в 2006-2009 гг. на базе боксового отделения муниципального автономного учреждения «Городская клиническая больница № 40» (МАУ ГКБ № 40). В исследование включены 114 детей с ветряной оспой в возрасте от 4 месяцев до 14 лет, отобранных случайным методом из смещенной выборки (рисунок 1).

Критерием постановки диагноза являлся характерный клинический сим-птомокомплекс заболевания в совокупности с данными эпидемиологического анамнеза. Клиника изучена в зависимости от степени тяжести и возраста больных.

Всем больным проведено стандартное обследование. Детям с поражением центральной нервной системы проводилось исследование цереброспинальной жидкости.

Иммунологически был обследован 71 больной ветряной оспой.

Иммунологические исследования проводились на базе Муниципального бюджетного учреждения «Клинико-диагностический центр» (главный врач -д.м.н., профессор Я. Б. Бейкин) на 2-5-й и 8-15-й дни болезни. Параметры общего анализа крови регистрировались с помощью гематологического анализатора Cobas Micros 60 («АВХ»). Иммунофенотипирование лимфоцитов осуществляли с использованием моноклональных антител CD3-FITC/CD20-PE, CD3-FITC/CD4-PE, CD3-FITC/CD8-РЕ, CD3-FITC/CD16+56-PE («Ю Test») методом проточной цитофлюорометрии на цитометре FACScan («Becton Dickinson»). Количество иммуноглобулинов классов G, М, А в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле, предложенным G. Mancini (1965). Содержание циркулирующих иммунных комплексов определяли методом преципитации их в 4% растворе ПЭГ-6000 (Гриневич Ю. JL, 1981). Результаты

оценивали в единицах экстинции с помощью спектрофотометрии на аппарате СФ-46. Функционирование НАДФ-оксидазной системы нейгрофилов оценивали при помощи спонтанного НСТ-теста (Демин, 1981).

Комбинированное ретроспективно-проспективное исследование

Старше 3 лет, п=48 1-3 года, п=43 До 1 года, п=23

□ Легкая форма iСредней тяжести S Тяжелая форма

Ветряная оспа, п=114

Ретроспективное исследование

Проспективное исследование

Анализ историй болезни, п=43

Клинико-иммунологическое исследование, п=71: исследование факторов врожденного и адаптивного иммунитета + определение эндоплазматических цитокинов у 67 детей

Исследование иммунологической эффективности ацикловира, п=29

Рисунок 1 - Дизайн исследования.

Для оценки внутриклеточного синтеза цитокинов мононуклеары периферической крови получали путем выделения на градиенте плотности фиколл-верографина (1,077 г/см3). Спонтанную продукцию IL2, IL4, IFNy и TNFa Т-лимфоцитами оценивали по истечении 4 часов инкубации в присутствии бре-фельдина А при 37°С, в атмосфере 5% С02. В качестве активатора для стимуляции внутриклеточного синтеза использовали PMA («Sigma», 50 ng/ml) плюс иономицин («Sigma», lpg/ml). Иммунофенотипирование проводили с использованием ФИ'ГЦ-меченых анти-СОЗ-моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) ре-конъюгированных анти-1Ь2-, IL4-, IFNy- и TNf'a-антител (Caltag).

Для оценки функциональной активности СОЗ+-лимфоцитов, содержащих IFNy, TNFa и 1L2, использовался коэффициент стимуляции, который рассчиты-

вался как отношение числа стимулированных CD3"-лимфоцитов к числу CD3 -лимфоцитов, спонтанно продуцирующих соответствующие цитокины.

Для оценки внутриклеточного киллинга (бактерицидной активности (БА) лейкоцитов, завершенности фагоцитоза) использовался метод, разработанный в лаборатории клинической иммунологии Института иммунологии МЗ РФ (Пи-негин Б.В., 2000). Лейкоциты выделяли в 3% растворе желатина в фосфатно-солевом буфере (ФСБ). В опытную лунку вносили 90 мкл живых ФИТЦ-меченых бактерий (St. Aureus Cowan 1), 20 мкл аутосыворотки и 90 мкл лейкоцитов в концентрации 2 млн в 1 мл. Смесь инкубировали 20 мин при 37"С, лейкоциты осаждали в течение 1 мин при 200g, 2 раза отмывали ФСБ от несвязав-шихся бактерий, ресуспендировали в 200 мкл ФСБ и инкубировали 1 час при 37°С. После остановки киллинга лейкоциты разрушали в течение 10 мин и ресуспендировали в 200 мкл ФСБ с 2,5 мкг пропидиум иодида («Sigma»), окрашивающего только убитые клетки. Через 30-40 мин пробы анализировали на проточном цитометре «FACSCan» (Becton Dickinson).

Для оценки поглотительной активности (АФ) нейтрофилов и моноцитов использовался метод, разработанный в лаборатории клинической иммунологии Института иммунологии МЗ РФ (Пинегин Б. В., 2000). Лейкоциты выделяли в 3% растворе желатина в фосфатно-солевом буфере (ФСБ). В опытную лунку вносили 90 мкл живых ФИТЦ-меченых бактерий (St. Aureus Cowan 1), 20 мкл аутосыворотки и 90 мкл лейкоцитов в концентрации 2млн в 1 мл. После 30-минутной инкубации при 37°С лейкоциты осаждали в течение 1 мин при 200g, 2 раза отмывали ФСБ от несвязавшихся бактерий, ресуспендировали в 200 мкл ФСБ и вносили 5 мкл анти-CD 14 (РЕ) моноклональных антител («Caltag») для оценки мембранной экспрессии CD 14 рецептора на моноцитах. Инкубировали 15 мин при комнатной температуре, затем вносили 200 мкл лизирующего раствора FacsLysing (Becton Dickinson), через 5-12 мин однократно отмывали 200 мкл ФСБ и ресуспендировали в 200 мкл раствора ФСБ. Анализ проб проводился на проточном цитометре «FACSCan» (Becton Dickinson). Оценивали процент клеток среди нейтрофилов и моноцитов, положительных по зеленой флюоресценции (поглотивших ФИТЦ-меченые бактерии).

Полученные иммунологические показатели были сопоставлены с показателями у здоровых детей соответствующих возрастных групп, представленными в сборниках научных статей «Актуальные проблемы детских инфекционных болезней» (Екатеринбург, 2001) и «Адаптационно-компенсаторные иммунологические реакции в норме и патологии у детей» (Екатеринбург, 2003).

Анализ преимущественной направленности иммунного ответа по Thl или Th2 типу проведен с использованием индекса поляризации (ИП), который рассчитывался по формуле (Богданова Л. В., Лагерева Ю. Г., 2003):

ИГ1= (CD3+/IFNy+ - CD3+/IL4+) / CD3+/IL4+

Положительные значения ИП свидетельствовали о преобладании клеточ-но-опосредованных механизмов иммунного ответа, отрицательные значения указывали на ведущую роль гуморального звена.

Базисная терапия ветряной оспы включала обработку элементов сыпи 1% спиртовым раствором бриллиантового зеленого, антигистаминные препараты, по показаниям - антипиретики.

В ходе нашего исследования была проведена оценка эффективности ацикловира при ветряной оспе у детей. Для оценки клинической эффективности препарата нами проведено обследование 89 больных легкой и среднетяжелой формами ветряной оспы, получавших противовирусную терапию. Все дети получали противовирусный препарат ацикловир по схеме 200 мг (для детей в возрасте до двух лет - 100 мг) 5 раз в день пероралыю в течение 7 дней. В зависимости от сроков начала терапии пациенты были рандомизированы по группам лечения. Первую группу составили дети (п=64), которым терапия ацикловиром начата в течение первых 48 часов от начала заболевания, вторую (п=25) - больные, получавшие препарат с 3-го дня болезни и позже.

Для оценки воздействия ацикловира на количественный состав и функциональное состояние СОЗ-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические ци-токины, было проведено исследование показателей иммунного статуса 29 детей в возрасте от 8 месяцев до 7 лет. Основную группу составили 19 детей, которые получали ацикловир по схеме 200 мг (для детей в возрасте до двух лет - 100 мг) 5 раз в день перорально в течение 7 дней, дети контрольной группы (п=10) получали только базисную терапию.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере при помощи пакета прикладных программ «Microsoft Office» и «Statistica 6.0» фирмы StatSoft Inc (США). Производился расчет следующих параметров: число наблюдений, среднее значение, стандартное отклонение, стандартная ошибка среднего.

Сравнение двух независимых групп по количественному признаку проводилось с использованием /-критерия Стьюдента для независимых выборок и непараметрического метода - U-критерия Манна-Уитни. В сравнении двух зависимых групп применялся параметрический метод - f-критерий для зависимых выборок и непараметрический метод - вычисление критерия Вилкоксона. Сравнение групп по качественному признаку реализовалось с применением методов - х2 по Пирсону, с поправкой Йетса, точный критерий Фишера.

Для описания взаимосвязи признаков допускались методы параметрического корреляционного анализа Пирсона (г) и непараметрический метод Спир-мена (г) (Реброва О. Ю., 2002).

Критический уровень статистической значимости (р) принимался равным 0,05. Единицы измерений приведены в системе СИ.

Результаты исследования и их обсуждение

Для решения поставленных задач нами было обследовано 114 детей с ветряной оспой в возрасте от 4 месяцев до 14 лет. Среди обследованных больных преобладали дети раннего возраста (от 4 мес. до 3 лет) - 57,9%, дети старше 3-х лет составили 42,1%. Легкая форма болезни отмечена в 50,9% (58 больных), среднетяжелая - в 36,8% (42 больных), тяжелая - в 12,3% (14 детей).

Клиническая картина ветряной оспы соответствовала данным предыдущих исследователей (Верцнер В. Н., 1963; Ксенофонтова О. Л., 2002; Arvin А. М. et al., 2007; Mueller N. Н. et al., 2008). Основной симптомокомплекс болезни был обусловлен внедрением VZV в организм, репликацией его в клетках кожи и слизистых, запуском специфического иммунного ответа с участием цито-плазматических цитокинов и включал: острое начало (96,5%), типичную обильную везикулезную сыпь (54,4%), энантему (35,1%), повышение температуры тела до фебрильных или субфебрильных цифр (77,2%), проявления инфекционного токсикоза (43%).

Продолжительность периода высыпаний составила 4,2 дня, лихорадочного периода - 3,1 дня.

Установлены возрастные особенности клиники ветряной оспы у детей. У детей грудного возраста часто встречался катаральный синдром в виде гиперемии зева, кашля, насморка - у 65% пациентов.

Особенностью клинической картины болезни у детей старше трех лет были выраженные симптомы инфекционного токсикоза, которые регистрировались в 2 раза чаще, чем у детей первых трех лет жизни (60% против 30%, р<0,05); удлинение лихорадочного периода по сравнению с больными в возрасте до трех лет (3,85±0,30 против 2,69±0,24 дня, р<0,05); увеличение продолжительности фебрильной лихорадки (3,21±0,37 в сравнении с 2,28±0,23 дня, р<0,05). Подъем температуры тела выше 39°С регистрировался в 7 раз чаще, чем у детей раннего возраста (р<0,05). Ветряночные высыпания наиболее часто сопровождались кожным зудом у больных старшего возраста (72,9% против 15,2% у детей раннего возраста, р<0,05). Вовлечение ЦНС в патологический процесс при ветряной оспе в виде менингита, энцефалита (церебеллита), ме-нингоэнцефалита наблюдалось только у детей старше трех лет. Таким образом, возрастная особенность ветряной оспы у детей дошкольного и младшего школьного возраста заключалась в увеличении числа тяжелых форм болезни.

Проведенное иммунологическое исследование позволило установить общие закономерности иммунной перестройки при ветряной оспе у детей независимо от возраста и формы тяжести болезни.

Острый период ветряной оспы сопровождался развитием лейкопении, лимфопении, за счет снижения числа Т-хелперов (р<0,05); цитотоксичсские лимфоциты оставались в пределах нормы на протяжении всего периода наблюдения (р>0,05) (таблица 1). Индекс поляризации в остром периоде болезни имел положительные значения, что свидетельствует о преимущественной направленности иммунного ответа по Thl-типу.

Гуморальный иммунный ответ характеризовался достаточной напряженностью - несмотря на В-лимфопению, содержание иммуноглобулинов основных классов оставалось в пределах возрастных норм на фоне высоких показателей ЦИК (р<0,05). Таким образом, В-лимфопения не свидетельствует об угнетении функциональной активности В-клеток, а скорее является отражением их миграции в лимфоидные ткани с последующей трансформацией в плазматические клетки.

Таблица 1 - Иммунологические показатели у детей с ветряной оспой, М±т

До года, п=17 1-3 года, п=31 Старше 3-х лет, п=23

Показатель, 109/л I исследо- II исследо- I исследо- II исследо- I исследо- II исследо-

вание вание вание вание вание вание

Лимфоциты 4,34±0,31 * 7,00±0,61 3,57±0,23* 4,96±0,34 2,38±0,23* 3,41±0,19*

Гранулоциты 3,19±0,30* 4,24±0,33* 2,57±0,17* 2,90±0,22* 2,72±0,21* 3,59±0,27

Моноциты 0,58±0,05 0,72±0,09 0,56±0,04* 0,53±0,04* 0,44±0,03* 0,46±0,03

АФ нейтрофилов 2,87±0,25 3,83±0,28* 2,40±0,18* 2,57±0,20* 2,46±0,19* 3,28±0,23

АФ моноцитов 0,47±0,04 0,57±0,08 0,42±0,03* 0,40±0,03* 0,35±0,03 0,39±0,03

БА, % 31,66±2,61 40,10±3,79 32,09±],83 31,90±2,40 32,11±1,60 33,50±2,44

НСТ споит, % 15,65±1,24 13,73±2,22 18,28±2,08 21,48±3,34 10,26±1,60 12,16±2,31

ИСТ стим., % 22,18±1,78* 21,55±3,02* 25,03±2,35* 28,05±3,24* 16,43±2,23 16,15±2,07

CD16 0,41 ±0,05 0,50±0,09 0,27±0,03* 0,39±0,06* 0,19±0,02* 0,33±0,04

CD20 0,96±0,12* 2,08±0,31 0,68±0,04* 1,13±0,10 0,36±0,04* 0,61 ±0,07

Ig G, г/л 5,79±0,46* 6,79±0,69* 7,61 ±0,40 8,90±0,51 10,00±0,50 9,72±0,59

Ig М, г/л 1,38±0,08* 1,55±0,17* 1,44±0,12 1,69±0,12 1,79±0,14 1,61±0,13

Ig А, г/л 0,36±0,03 0,43±0,05 0,47±0,05* 0,53±0,06* 0,91 ±0,11 0,74±0,08*

ЦИК, сп. 70,93±7,42* 77,90± 16,00* 85,41±6,42* 94,94±4,81* 101,00±6,82* 84,00±6,64*

CD3 2,91±0,24* 4,23±0,33 2,52±0,18 3,34±0,24 1,79±0,20 2,41±0,15*

CD4 1,75±0,16* 2,63±0,27 1,33±0,09* 1,85±0,15 0,87±0,08* 1,26±0,10

CD8 1,02±0,09 1,36±0,17 1,06±0,09 1,29±0,13 0,71±0,07 1,02±0,08

CD3+/IFNy+ спонт. 0,07±0,01 0,07±0,02 0,07±0,01 0,08±0,01 0,05±0,01 0,05±0,01

CD37lFNy+ стим. 0,63±0,08 0,65±0,10 0,68±0,07 0,85±0,14 0,46±0,05 0,66±0,11

CD3+/TMFa+ спонт. 0,08±0,01 0,09±0,02 0,08±0,01 * 0,10±0,02 0,06±0,01* 0,09±0,02

CD3+/TNFa+ стим. 0,73±0,07 0,79±0,10 0,70±0,07 0,90±0,16 0,57±0,08 0,74±0,10

CD3+/IL2+ спонт. 0,05±0,01* 0,07±0,016* 0,05±0,01 0,06±0,01 0,03±0,006* 0,04±0,01 *

CD3+/IL2+ стим. 0,59±0,05 0,57±0,09 0,43±0,04 0,51 ±0,06 0,28±0,03* 0,35±0,05*

CD37IL4* спонт. 0,06±0,01 0,07±0,02 0,04±0,01 0,06±0,01 0,03±0,007* 0,06±0,01

Примечание. * - р<0,05 при сопоставлении с нормативными показателями.

В периоде рекоивалесценции общей характеристикой было нарастание показателей лимфоцитов и их субпопуляций - С04-, С020-клеток до нормативных значений (р>0,05), содержание ЦИК оставалось высоким (р<0,05).

Выявлены возрастные особенности иммунного ответа при ветряной оспе. Врожденный иммунитет-у детей первого года жизни развивался нсйтрофилез; для детей старше года были характерны гранулоцитопения, моноцитопения и снижение поглотительной активности нейтрофилов, в группе детей от года до трех лет также отмечена низкая активность фагоцитоза моноцитов. В периоде рекоивалесценции у детей грудного возраста отмечались гранулоцитоз, высокая фагоцитарная активность нейтрофилов. У детей старше трех лет происходила нормализация показателей фагоцитарной системы. В группе детей от года до трех лет снижение численных показателей и угнетение функциональной активности фагоцитарной системы было наиболее выраженным и сохранялось на протяжении всего заболевания, т.е. дети этого возраста составляют группу риска по формированию бактериальных осложнений. Число натуральных киллеров у наблюдаемых детей первых трех лет жизни превышало норму, а у пациентов старше трех лет в остром периоде было снижено, в периоде рекоивалесценции — нормализовалось.

При изучении адаптивного гуморального ответа отмечены высокие показатели ^ М и ^ в у детей до года что, вероятно, отражает формирование первичного иммунного ответа на фоне еще сохраняющихся материнских антител.

Изучение цитокинового профиля СОЗ-лимфоцитов выявило, что у детей всех возрастных групп СОЗ-клетки, содержащие И'Ыу, оставались в пределах нормы. У детей грудного возраста уменьшалось количество СОЗ /1Ь2 -лимфоцитов; у детей от года до трех лет наблюдались низкие показатели СЦ37Т№"а+-клеток. Инфекционный процесс у детей старше трех лет сопровождался снижением числа СОЗ-лимфоцитов, содержащих как провоспалитель-ные, так и противовоспалительные цитокины: ТЫ Ра, 1Ь2,1Ь4.

Клеточно-опосредованным иммунным реакциям с участием натуральных киллеров, цитотоксических лимфоцитов, макрофагов принадлежит основная роль в защите от вирусных инфекций (Фрейдлин И.С., 1998). Активность только гуморального звена представляется недостаточной для ограничения репликации вируса ветряной оспы и предотвращения диссеминации инфекции.

Итак, у детей первых трех лет жизни иммунная перестройка в остром периоде ветряной оспы характеризовалась активностью врожденного (натуральные киллеры) и адаптивного иммунитета, что способствовало развитию преимущественно легкой формы болезни в этих возрастных группах.

Напротив, у детей старше трех лет отмечены более выраженная иммунная недостаточность клеточного звена, включая факторы врожденного и адаптивного иммунитета, и дизрегуляция иммунного ответа вследствие снижения численности СОЗ-лимфоцитов, содержащих про- и противовоспалительные цитокины, что клинически проявлялось тяжелой и среднетяжелой формами болезни в этой возрастной когорте.

Ветряная оспа протекала в легкой форме у 58 наблюдаемых нами пациентов (50,9%), среднетяжелая форма заболевания развилась у 42 детей (36,8%), тяжелая - у 14 детей (12,3%).

Легкая форма ветряной оспы у наблюдаемых детей протекала с кратковременным (1,64±0,13 дней) подъемом температуры до субфебрильиых цифр при отсутствии симптомов интоксикации, высыпания были необильными, энантема отмечена лишь у 15,5% детей, период высыпаний был коротким (3,78±0,11 дня).

При среднетяжелой форме болезни лихорадка в 76,2% случаев была феб-рильной и сохранялась до 6 дней (в среднем 3,89±0,26 дней), у 31% больных период лихорадки продолжался более 4 дней. Высыпания были обильными, распространялись на слизистые у 57,1% больных, подсыпание свежих элементов сыпи отмечено в течение 4,48±0,13 дней.

Особенностями тяжелой формы заболевания являлись выраженность симптомов инфекционного токсикоза и температурной реакции. Фебрильная лихорадка зарегистрирована у 71,4% больных, из них у 60% отмечена гиперпи-ретическая реакция. Длительность периода высыпаний и лихорадки при тяжелой ветряной оспе были максимальны и составили 5,50±0,25 дня и 6,08±0,45 дня, соответственно. Вовлечение ЦНС в патологический процесс при ветряной оспе стало критерием постановки диагноза тяжелой формы у 78,6% детей данной группы.

Тяжелая форма ветряной оспы с поражением ЦНС зарегистрирована у 11 детей от 4 до 13 лет. Из них церебеллит наблюдался у 4, менингит - у 5, менин-гоэнцефалит - у 2 детей. Больные с поражением ЦНС при ветряной оспе по отношению к общему числу наблюдаемых больных старше трех лет составили 23%. Тяжелые формы ветряной оспы с вовлечением в патологический процесс ЦНС развивались преимущественно у детей дошкольного возраста, что соответствует литературным данным (Скрипченко Н.В. и др., 2009; Koturoglu G. et al., 2005; Rack A. L. et al., 2010). В отличие от данных других исследователей (Скрипченко Н.В. и др., 2009), поражение ЦНС в виде серозного менингита встречалось чаще - в 45,5% случаев.

Клиническая картина ветряной оспы при поражении ЦНС характеризовалась высокой интенсивностью экзантемы и фебрильной лихорадкой у большинства больных, наблюдалось удлинение периода высыпаний по сравнению с течением ветряной оспы без неврологических проявлений у детей старше трех лет (5,36±0,28 против 3,91±0,16, р<0,05), увеличение продолжительности лихорадочного периода (6,44±0,53 против 3,15±0,33, р<0,05). Неврологические проявления возникали на 3-7 день от момента появления сыпи, определялись топикой поражения ЦНС, включали: общемозговые симптомы, сохранявшиеся до одной недели (81,8%); кратковременные тонико-клонические судороги (18,2%); менингеальные симптомы различной степени выраженности (90,9%), регрессировавшие в течение 5-8 дней; нарушения сознания в виде спутанности, эпизоды психомоторного возбуждения, слуховые галлюцинации (9%), корковые нарушения в виде афазии, центрального тетрапареза (9%); симптомы поражения мозжечка (45,5%) - атаксия, вялость, сонливость, скандированная речь, диф-

фузная мышечная гипотония, горизонтальный нистагм, продолжительность которых варьировала от 4 до 10 дней (рисунок 2). Поражение ЦНС при ветряной оспе у наблюдаемых больных имело благоприятный исход.

корковые нарушения тонико-клоиические судороги симтомы поражения мозжечка менингеальные симптомы

общемозговые симптомы лихорадка дольше 4 дней высыпания дольше 5 дней фебрильная лихорадка обильная сыпь

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Рисунок 2 - Клиническая характеристика ветряной оспы с поражением

ЦНС.

Иммунологическая перестройка при легкой форме ветряной оспы независимо от возраста детей характеризовалась достаточной напряженностью врожденного иммунитета: нормальными показателями клеток, образующих первую линию защиты против вирусных инфекций - натуральных киллеров, моноцитов и их функционально-активных субпопуляций (р>0,05); лишь у детей от года до трех лет отмечено снижение численности нейтрофилов и показателей нейтро-фильного фагоцитоза (р<0,05). Значения цитокинсинтезирующих СОЗ+/1Шу+- и СВЗ+/1Ь4+-лимфоцитов не отличались от нормы (р>0,05); у детей старше трех лет был снижен уровень СВЗ+/Т№а+-клеток, а у детей до года - СЭ371Ь2+-лимфоцитов (р<0,05).

Показатели иммунного статуса при среднетяжелой форме болезни изучены в двух возрастных группах - дети грудного возраста и дети от года до трех лет. Установлено, что число натуральных киллеров в обеих группах было нормальным (р>0,05); показатели опсонофагоцитарной системы у детей первого года жизни соответствовали возрастной норме (р>0,05), у детей от года до трех лет отмечено снижение численности гранулоцитов, моноцитов, поглотительной активности моноцитов и нейтрофилов (р<0,05). Функциональное состояние ци-токиновой системы характеризовалось уменьшением численности СЭЗ-лимфоцитов, содержащих ТОТа и 1Ь2, при нормальных значениях СЭ371Р^+-клеток.

Особенностями иммунной перестройки при тяжелой форме ветряной оспы с поражением ЦНС, которая наблюдалась исключительно в возрастной группе старше трех лет, были: снижение показателей врожденного иммунитета (уменьшение количества моноцитов и гранулоцитов, снижение нейтрофильного

] 9,0% -118,2%

" 145,5%

"1 90,9% ' Ч 81,8% -1 72,7%

-145,5%

- ' "163,6%

-1 72,7%

и моноцитарного фагоцитоза, низкие значения натуральных киллеров) на фоне выраженной иммуносупрессии клеточного адаптивного иммунитета (низкие показатели СОЗ-лимфоцитов, содержащих ^N7, ТЫРа, 1Ь2,1Ь4).

Таким образом, различия показателей иммунного статуса в зависимости от формы тяжести болезни касались клеточно-опосредованных реакций врожденного и адаптивного иммунитета (рисунок 3).

□ Легкая форма □ Средней тяжести ® Тяжелая форма

До 1 года

1-3 года

Старше 3 лет

соз+/ сш+/ СОЗ+/ СШ6 Т\Та+ ПЛ+

ЛФ СПЗ+/СОЗ+/ СЮ+/ СП16 АФ СОЗ+/СПЗ+/ С1Н+/ С016 мон 1Шу+Т7ЧТа+ мон 1ГТЧу+таГа+ П.2+

Рисунок 3 - Относительные показатели Т-клеточного и врожденного иммунитета при ветряной оспе у детей (по отношению к среднему значению нормы) и форма тяжести болезни.

Число больных с низкими показателями цитокинсодержащих СОЗ-лимфоцитов было прямо пропорционально форме тяжести болезни.

Низкие (снижение более чем на 15) значения С0371РЫу+-, СОЗУШРа1-, СПЗ+/1Ь2\ С0371Ь4+-лимфоцитов отмечены соответственно у 57,1%; 64,3%; 92,9%; 64,3% больных среднетяжелой формой ветряной оспы (х2=6,14, р=0,01; Х2= 11,26, р=0,001; х2= 11,96, р=0,001; у;=\1,26. р=0,001, соответственно, при сопоставлении с легкой формой). При тяжелой форме болезни низкие значения СОЗ-лимфоцитов, содержащих 1РЫу, ТТЧРа и 1Ь4, отмечены у 100% больных; снижение СОЗ+ЛЬ2+-клеток - у 87,5% детей (х2=18,32, р=0,001; х2=21,79, р=0,001; х2=21,79, р=0,001; х2=6,15, р=0,01; соответственно, в сравнении с легкой формой).

Особенностью тяжелой формы заболевания являются снижение численности СШ6-клеток и крайне низкий уровень СОЗ-лимфоцитов, содержащих

^у. Абсолютные значения СБЗ+/1РКу+-лимфоцитов менее 0,01x109/л отмечены только у больных с тяжелой формой ветряной оспы (х =60; р<0,001 при сравнении с легкой и среднетяжелой формой).

Клинико-иммунологические особенности различных форм тяжести болезни отражены на рисунке 4.

□Легкая форма Передней тяжести О Тяжелая форма

Рисунок 4 - Клинико-иммунологические показатели и форма тяжести ветряной оспы.

Анализ взаимосвязи численности цитокинсодержащих СОЗ-лимфоцитов и длительности периода высыпаний выявил, что продолжительное (более 5 дней) подсыпание новых элементов ассоциируется с низкими (менее 0,02x10 /л) показателями СИЗ 71Р'Ыу'-лимфоцитов (х,2=7,4; р<0,01).

Таким образом, представляется, что форма тяжести ветряной оспы определяется низкими показателями врожденного и Т-клеточного иммунитета, преимущественно С0371РЫу+-лимфоцитов и натуральных киллеров.

Низкие значения натуральных киллеров и СОЗ-лимфоцитов, содержащих 1РМу, обладающий противовирусной активностью, могли способствовать гене-

рализации инфекции, возникновению тяжелых форм болезни и вовлечению ЦНС в патологический процесс при ветряной оспе.

Поражение ЦНС при ветряной оспе было обусловлено генерализацией инфекции и инфицированием нейроцитов вирусом ветряной оспы с последующим иммуноопосредованным разрушением инфицированных клеток нервной системы цитотоксическими лимфоцитами.

Поражение ЦНС при ветряной оспе принято рассматривать как осложнение заболевания (Иванова В. В., 2002). Однако мы считаем вовлечение ЦНС в патологический процесс не осложнением, а проявлением тяжелой формы ветряной оспы. Доказательством этого могут служить ранние сроки развития неврологических проявлений (3-7 день от момента появления сыпи), а также выявленная общая направленность иммунологических сдвигов у детей с ветряной оспой, независимо от формы тяжести болезни и наличия поражения ЦНС.

Значения ЦИК у больных с легкой, среднетяжелой и тяжелой формами ветряной оспы не имели существенных различий и составили 90,84±4,82; 68,85±8,73; 104±15,82 ед. оп. пл., соответственно (р>0,05).

Анализ корреляционных связей иммунологических показателей показал, что для легкой формы ветряной оспы характерно наличие положительных взаимосвязей врожденного и клеточного иммунитета (г=0,48; р<0,05), гуморального и клеточного (г=0,68; р<0,05), кооперация натуральных киллеров и цитотоксических лимфоцитов с фагоцитарно-активными моноцитами (г=0 44-р<0,05).

При среднетяжелой форме установлены корреляционные связи между численностью фагоцитарно-активных моноцитов и фагоцитарно-активных ней-трофилов (г=0,80; р<0,05), между численностью СОЗ+/1ТОу+- и цитотоксических лимфоцитов (г=0,60; р<0,05), СОЗ- и С020-лимфоцитами (г=0,65; р<0,05).

Корреляционных связей между врожденным и адаптивным иммунитетом, характерных для легкой и среднетяжелой форм ветряной оспы, при тяжелой форме болезни не выявлено (рисунок 5).

Легкая форма сэз+

Среднетяжелая форма

Тяжелая форма С020+^__5Р16+

СйЗ+

08+ СОЗ+/

Рисунок 5 - Корреляционные связи иммунологических показателей и форма тяжести ветряной оспы.

При инфицировании ребенка вирусом ветряной оспы происходит взаимодействие иммунокомпетентных клеток. Регуляцию взаимодействия между неспецифическими защитными реакциями и адаптивным иммунитетом осуществляют цитокины. Благодаря содружественной реакции гуморального и клеточного иммунитета, взаимосвязям натуральных киллеров, цитотоксических клеток и фагоцитарно-активных моноцитов, уменьшается доза вируса и возникают легкая и среднетяжелая формы болезни. При тяжелой форме иммуносупрессия показателей клеточного иммунитета и уменьшение численности субпопуляций иммунорегуляторных лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, способствуют нарушению цитокин-опосредованной клеточной кооперации, дискоординации иммунных реакций и генерализации инфекции, что обусловливает более тяжелую клиническую картину и поражение ЦНС.

На показатели иммунной перестройки мог влиять не только возраст, но и иммунокомпетентность детей на момент заболевания ветряной оспой.

Исходная иммунокомпрометированность детей является фактором риска тяжелых генерализованных форм ветряной оспы с поражением внутренних органов и центральной нервной системы (АУ^ег^ V. й а1., 2011). Одной из причин приобретенного имммунодефицита у детей является ВИЧ-инфекция (Рахманова А. Г., 2003).

Среди наблюдаемых нами пациентов ветряная оспа развивалась на фоне ВИЧ-инфекции у 8 детей (7,0%) в возрасте от года до четырех лет, инфицированных ВИЧ перинатально. Из них у 1 пациента была диагностирована 3-я стадия ВИЧ-инфекции, 7 детей наблюдались с 4-ей стадией ВИЧ-инфекции и получали высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ).

Сравнительный анализ течения ветряной оспы у детей с ВИЧ-инфекцией и без нее показал, что у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались укорочение продолжительности фебрилыюй лихорадки и менее выраженные симптомы инфекционного токсикоза по сравнению с заболеванием ветряной оспой ранее здоровых детей (р<0,05).

Были выявлены следующие отличия стартовых иммунологических показателей при ветряной оспе у детей с ВИЧ-инфекцией: снижение численности моноцитов и их фагоцитарной активности (р<0,05); низкий уровень ^ М (р<0,05); более высокие, чем у детей группы сравнения, показатели цитотоксических лимфоцитов (р<0,05). Однако, показатели Т-хелперов, являющихся основными клетками-мишенями вируса иммунодефицита человека, а также СОЗ+/1Р^+-лимфоцитов и натуральных киллеров в группах детей с ветряной оспой на фоне ВИЧ-инфекции и без нее не имели различий (р>0,05).

ВИЧ-инфекция у детей, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, не оказывала отягощающего влияния на форму тяжести и течение ветряной оспы. Можно предполагать, что проведение ВААРТ предотвращало развитие иммуносупрессии по клеточному звену, и ВИЧ-инфицированные дети на момент заболевания ветряной оспой были иммуно-компетентны, что и обусловило благоприятное течение ветряной оспы в группе детей с ВИЧ-инфекцией.

Проведенные нами исследования по оценке эффективности препарата ацикловир при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы позволили выявить, что клинический эффект наблюдался при назначении препарата в ранние (первые 48 часов) сроки болезни и заключался в уменьшении продолжительности периода высыпаний и лихорадки (р<0,05) (рисунок 6).

□ Ацикловир с 1-2 дня ЩАцикловир с 3-4 дня

период лихорадка период лихорадка

высыпаний высыпаний

Легкая форма Средней тяжести

Рисунок 6 - Длительность основных симптомов ветряной оспы (дни) и сроки назначения ацикловира.

Примечание. * - р<0,05 при сопоставлении показателей между группами.

Иммунологический эффект не зависел от сроков назначения препарата и проявлялся более высокими показателями СОЗ-лимфоцитов, содержащих 1РЫу (X =4,08; р=0,04), и секретирующих в ответ на стимуляцию ШЫу (х2=5,98; р=0,01), ТОРа (х2=5,58; р=0,02), 1Ь2 (х2=4,08; р=0,04), а также увеличением коэффициента стимуляции СОЗУтРа+-лимфоцитов (9,99±1,45 против 5,07±1,07, р=0,03) в периоде реконвалесценции у детей, пролеченных ацикловиром, по сравнению с пациентами, которым проводилось только симптоматическое лечение.

Стимуляция ТЬ-1 типа клеток обеспечивает формирование полноценного клеточно-опосредованного иммунного ответа на антигенное воздействие и может способствовать сокращению сроков болезни и «гладкому» ее течению.

Инфекционный процесс является взаимодействием возбудителя и макроорганизма. Результат этого взаимодействия, возникновение и течение болезни определяются выраженностью иммунной перестройки, которая зависит как от факторов возбудителя: доза, свойства, рецепторная способность вируса; так и от параметров макроорганизма.

В нашем исследовании установлено, что на интенсивность иммунного ответа и, соответственно, форму тяжести ветряной оспы, влияют такие факторы, как возраст больных, а также назначение противовирусной терапии (ацикловир).

Проведенное нами комплексное клинико-иммунологическое исследование позволило выявить основные механизмы адаптивно-компенсаторных реакций врожденного и адаптивного иммунитета при ветряной оспе у детей.

Инфицирование \7М сопровождалось угнетением Т-клеточного иммунитета, что проявлялось снижением количества Т-хелперов, уменьшением синтеза провоемалительных и противовоспалительных цитокинов. Однако преобладание СОЗ-лимфоцитов, содержащих 1Шу, стимулирующий клональную пролиферацию специфических Т-клеток, способствовало своевременному запуску адаптивного клеточного иммунного ответа и обеспечивало его развитие по ТЫ-типу, о чем свидетельствуют положительные значения индекса поляризации. Продукция провоспалительных цитокинов Т-хелперами первого порядка сопровождалась активацией моноцитов-макрофагов и цитотоксических клеток. Цитотоксические С08-лимфоциты, а также натуральные киллеры лизировали инфицированные УТЧ клетки. Снижение количества циркулирующих в кровеносном русле Т-хелперов могло быть как результатом супрессивного влияния антигенов вируса, так и следствием их разрушения под действием цитотоксических клеток либо перераспределения.

Индукция гуморального звена сопровождалась нормальным уровнем иммуноглобулинов, которые нейтрализовали вирус (непосредственно либо в присутствии комплемента) и медиировали антителозависимый киллинг инфицированных клеток. Образование ЦИК было направлено на уменьшение дозы вируса.

Таким образом, несмотря на супрессию клеточного иммунитета, преобладание иммунорегуляторных СОЗ-лимфоцитов, содержащих ключевой противовирусный цитокин 1КЫу, и нормальные значения цитотоксических СОЗ-лимфоцитов обеспечивали развитие полноценного клеточно-опосредованного иммунного ответа, а сопряженная активность клеточных и гуморальных иммунных реакций способствовала связыванию, утилизации вируса и выздоровлению от острой инфекции.

Итак, в результате проведенного диссертационного исследования цель достигнута, задачи выполнены. На основании результатов научно-исследовательской работы сделаны следующие выводы.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая картина ветряной оспы за последние 30-50 лет существенно не изменилась. Среди госпитализированных детей грудного и раннего возраста преобладала легкая форма болезни (60%). Возрастной особенностью клиники ветряной оспы у детей старше трех лет было увеличение доли тяжелых форм болезни (27% по сравнению с 1,5% среди детей первых трех лет жизни) и вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы.

активными моноцитами, натуральными киллерами и С08-лимфоцитами благоприятствует развитию легкой формы ветряной оспы; для среднетяже-лой формы болезни характерно взаимодействие фагоцитарно-активных моноцитов и нейтрофилов, С0371РЫу+-лимфоцитов и цитотоксических лимфоцитов; отсутствие кооперации между различными звеньями иммунной системы приводит к развитию тяжелой формы.

3. Роль СОЗ-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, в патогенезе ветряной оспы заключается в регуляции взаимодействия иммуно-компетентных клеток в развитии врожденного и адаптивного иммунного ответа. Снижение показателей цитокинсодержащих СОЗ-лимфоцитов прямо пропорционально форме тяжести болезни: среднетяжелая форма характеризуется низкими показателями СОЗ+/1Ь2+- и С037"ШРа+-лимфоцитов; при тяжелой форме отмечены низкие значения СОЗ-лимфоцитов, содержащих 1РЫу, 1Ь2, ТОТа и П.,4.

4. ВИЧ-инфекция не оказывает отягощающего влияния на форму тяжести и течение ветряной оспы и не вызывает развитие иммуносупрессии по данным Т-хелперов при условии, что дети, страдающие ВИЧ-инфекцией, получают высокоактивную антиретровирусную терапию.

5. Применение ацикловира в острый период ветряной оспы ускоряет клиническое выздоровление, приводит к увеличению числа СОЗ-лимфоцитов, содержащих 1РЫу и секретирующих 1РЫу, 1Ь2, 'ШРа в ответ на стимуляцию, повышению стимуляционного резерва С037ТЫРа+-лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Раннее (в первые 48 часов болезни) назначение препарата ацикловир рекомендовано при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы для ускорения клинического выздоровления, оптимизации иммунного ответа.

2. Тяжелая форма ветряной оспы сопровождается иммуносупрессией клеточного звена и снижением субпопуляции СОЗ+/1РЫу+-лимфоцитов, что является показанием для назначения не только противовирусных препаратов, но и иммунокорригирующей терапии препаратами-индукторами интерферона.

3. Развитие бактериальных осложнений ветряной оспы наиболее вероятно у детей в возрасте 1-3 лет со среднетяжелой формой болезни, что требует настороженности со стороны педиатра.

4. Дети, перенесшие ветряную оспу, нуждаются в диспансерном наблюдении в течение года после заболевания в связи с возможностью развития у них системных поражений, включая васкулиты, из-за сохраняющегося высокого содержания ЦИК.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сабитов А. У. Иммунологическая характеристика тяжелой формы ветряной оспы у детей / А. У. Сабитов, А. А. Шарова, Ю. Г. Лагерева // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009 - № 2/1 (24). - С. 145-147.

2. Шарова А. А. Возрастные особенности ветряной оспы у детей / А. А. Шарова, А. У. Сабитов, Ю. Г. Лагерева // Уральский медицинский журнал. - 2011. -№ 7 (85). — С. 76-81.

3. Оценка функциональной активности фагоцитарного и лимфоцитарного звеньев иммунитета при ветряной оспе у детей / В. В. Фомин, А. А. Шарова, Ю. Г. Лагерева, И. Ю. Горелышева // Детские инфекции. - 2006. - Приложение. Материалы V Российского Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей».-С. 179.

4. Оценка функционального состояния Т-клеточного звена иммунитета при ветряной оспе у детей / В. В. Фомин, А. А. Шарова, Ю. Г. Лагерева, И. Ю. Горелышева // Российский аллергологический журнал. - 2007. - № 3. Приложение 1. Труды VIII Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - С. 68.

5. Шарова А. А. Оценка функционального состояния Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета при ветряной оспе у детей / А. А. Шарова // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Материалы 62-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Екатеринбург,

2007. - С. 94-95.

6. Состояние цитокиновой системы при ветряной оспе и инфекционном мо-нонуклеозе у детей / В. В. Фомин, А. А. Шарова, Е. Е. Удилова, Ю. Г. Лагерева, И. Ю. Горелышева // Детские инфекции. - 2007. - Приложение. Материалы VI Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - С. 167.

7. Состояние цитокиновой системы при ветряной оспе у детей / В. В. Фомин, А. А. Шарова, Ю. Г. Лагерева, И. Ю. Горелышева // Омский научный вестник.-2007,-№3.-С. 137-140.

8. Ветряная оспа/ В. В. Фомин, А. У. Сабитов, О. А. Чеснакова, А. А. Шарова, О. Л. Ксенофонтова // Герпетическая инфекция у детей / В. В. Фомин, А. У. Сабитов, С. А. Царькова, Я. Б. Бейкин. - Екатеринбург: Изд-во УГМА,

2008.-Ч. III.-С. 110-133.

9. Иммунологические особенности ветряной оспы у ВИЧ-инфицированных детей / В. В. Фомин, А. А. Шарова, И. Ю. Горелышева, Ю. Г. Лагерева, Н. Б. Патрушева // Актуальные аспекты вирусных инфекций в современный период: сборник научно-практических работ / Екатеринбургский научно-иследовательский институт вирусных инфекций; под ред. Н. П. Глинских, И. А. Мальчикова, Н. В. Пацук. - Екатеринбург: Изд-во АМБ, 2008. - С. 52-58.

10. Клинико-имунологическая оценка эффективности анаферона при вирусных инфекциях / В. В. Фомин, А. У. Сабитов, Е. Е. Удилова, А. А. Шарова, Ю. Б. Хаманова, О. К. Ходько, Ю. Г. Лагерева, А. О. Овчинникова // Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ / Под ред. проф. А. Г. Муталова. - Уфа: Изд-во ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» 2009 -С. 267-269.

11. Шарова А. А. Функциональное состояние фагоцитарного, гуморального, Т-клеточного звеньев иммунитета при ветряной оспе у детей / А. А. Шарова // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Материалы 64-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2009. - С. 355-357.

12. Иммунологическое обоснование применения ацикловира при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы у детей / А. А. Шарова, А. У. Сабитов, Ю. Г. Лагерева, И. Ю. Горелышева // Журнал инфектологии. - 2010 -Том 2, №3.-С. 176.

13. Шарова А. А. Клинико-иммунологические особенности тяжелой формы ветряной оспы с поражением центральной нервной системы у детей / А. А. Шарова, А. У. Сабитов //Электронный научный журнал «Системная интеграция в здравоохранении».-2011.-№ 1 (11). — С. 23-33.

14. Шарова А. А. Субпопуляции лимфоцитов при ветряной оспе у ВИЧ-инфицированных детей / А. А. Шарова, А. У. Сабитов // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2011. - С. 404.

15. Цитокиновая система и состояние врожденного и адаптивного иммунитета при ветряной оспе у детей / А. А. Шарова, А. У. Сабитов, О. А. Чеснакова, Т. И. Праздничкова, В. В. Фомин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей. Материалы X Конгресса детских инфекционистов России. - М., 2011. - С. 125.

16. Шарова А. А. Клинико-иммунологическая оценка эффективности ацикловира при ветряной оспе у детей / А. А. Шарова, А. У. Сабитов // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 4 (41). - С. 222.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФ моноцитов поглотительная активность моноцитов

АФ нейтрофилов поглотительная активность нейтрофилов

БА бактерицидная активность лейкоцитов

ВААРТ высокоактивная антиретровирусная терапия

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ИП индекс поляризации

нет нитросиний тетразолий

ФСБ фосфатно-солевой буфер

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС центральная нервная система

CD3 рецептор, определяющий Т-лимфоциты

CD4 рецептор, определяющий Т-хелперы

CD 8 рецептор, определяющий цитотоксические Т-лимфоциты

CD16 рецептор, определяющий натуральные киллеры

CD20 рецептор, определяющий В-лимфоциты

IFN интерферон

Ig иммуноглобулин

IL интерлейкин

Thl хелперы первого типа

Th2 хелперы второго типа

TNF фактор некроза опухоли

VZV вирус ветряной оспы

Шарова Анна Алексеевна

КЛИНИКА И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ВЕТРЯНОЙ ОСПЕ У ДЕТЕЙ

14.01.08.-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России от 16 марта 2012 г.

Подписано в печать 16.03.2012 г. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №99. Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

Оглавление диссертации Шарова, Анна Алексеевна :: 2012 :: Екатеринбург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие данные, этиология и эпидемиология ветряной оспы.

1.2. Патогенез и патоморфология ветряной оспы.

1.3. Клиника ветряной оспы.

1.4. Иммунология ветряной оспы.

1.5. Лечение ветряной оспы.

1.6. Профилактика ветряной оспы.

1.7. Анализ аналогов и прототипа исследования.

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ У ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНЫХ

ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП.

3.1. Клиника, показатели гемограммы и иммунного статуса при ветряной оспе у детей до года.

3.2. Клиника, показатели гемограммы и иммунного статуса при ветряной оспе у детей от года до трех лет.

3.3. Клиника, показатели гемограммы и иммунного статуса при ветряной оспе у детей старше трех лет.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ У ДЕТЕЙ И ФОРМА

ТЯЖЕСТИ БОЛЕЗНИ.

4.1. Клиническая характеристика легкой, среднетяжелой, тяжелой форм ветряной оспы у детей.

4.2. Клиника тяжелой формы ветряной оспы с поражением центральной нервной системы.

4.3. Показатели иммунного статуса при легкой, среднетяжелой, тяжелой формах ветряной оспы.

4.3.1. Характеристика факторов врожденного и адаптивного иммунитета при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы у детей до года.

4.3.2. Характеристика факторов врожденного и адаптивного иммунитета при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы у детей от года до трех лет.

4.3.3. Характеристика факторов врожденного и адаптивного иммунитета при легкой и тяжелой формах ветряной оспы у детей старше трех лет.

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ

ПРИ МИКСТ-ИНФЕКЦИИ.

5.1. Клинико-иммунологическая характеристика ветряной оспы у ВИЧ-инфицированных детей.

5.2. Клинико-иммунологическая характеристика ветряной оспы с развитием бактериальных осложнений.

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АЦИКЛОВИРА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕГКОЙ И

СРЕДНЕТЯЖЕЛОЙ ФОРМ ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ У ДЕТЕЙ.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Шарова, Анна Алексеевна, автореферат

Ветряная оспа - высококонтагиозное заболевание вирусной природы из группы герпетических инфекций.

Клиническая картина ветряной оспы хорошо изучена и подробно описана в отечественной и зарубежной литературе [5, 18, 47, 109, 183].

Многие педиатры традиционно считают ветряную оспу легким заболеванием с гладким течением и благоприятным исходом. Однако клинические данные убедительно свидетельствуют, что даже у исходно здоровых детей ветряная оспа может протекать в тяжелой форме с поражением центральной нервной системы в виде энцефалита, церебеллита, менингита и сопровождаться развитием различных осложнений, включающих вторичные бактериальные инфекции кожи и пневмонии [178, 83, 167, 159, 79]. Риск осложненного течения и тяжелых форм болезни резко возрастает у детей с Т-клеточным иммунодефицитом; у детей первых месяцев жизни, особенно если они не получили материнского иммунитета; у детей старшего школьного возраста [167, 186, 80].

Генез тяжелой формы ветряной оспы с поражением центральной нервной системы окончательно не изучен, что требует дальнейших исследований [95, 109, 120].

Благодаря научным достижениям в последние годы раскрыты многие аспекты патогенеза ветряной оспы, разработаны клинико-иммунологические критерии форм тяжести болезни, предложены новые методы лечения и профилактики [42, 44, 18, 109, 193].

Клиническое значение содержащих эндоплазматические цитокины СОЗ'-лимфоцитов, их участие наряду с другими иммунокомпетентными клетками в формировании содружественных реакций врожденного и адаптивного иммунного ответа при ветряной оспе у детей - эти вопросы требуют уточнения, что послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования: раскрыть закономерности взаимосвязи врожденного и адаптивного иммунитета и оценить клиническое значение численности СОЗ+-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины (IFNy, TNFa, IL2, IL4), при ветряной оспе у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить современную клинику ветряной оспы в зависимости от возраста детей и формы тяжести болезни.

3. Определить клиническое значение СБЗ+-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, при изучаемой инфекции.

5. Оценить клиническую эффективность ацикловира и его воздействие на количественный состав и функциональное состояние СБЗ+-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, в терапии ветряной оспы.

Научная новизна исследования

В отличие от ранее опубликованных исследований, представленные в работе данные о функциональном состоянии СОЗ+-лимфоцитов, содержащих ци-топлазматические цитокины (ШЫу, 1Ь2, Т№а и 1Ь4), у детей с ветряной оспой раскрывают новые аспекты иммунопатогенеза болезни.

Определение субпопуляций СБЗ+-лимфоцитов, содержащих эндоплазма-тические цитокины, участвующие в регуляции клеточного иммунного ответа, является критерием разграничения форм тяжести болезни, дополняя оценку клинических симптомов: среднетяжелая форма характеризуется низкими показателями СОЗ+/1Ь2+- и СБЗ+/ТМРа+-лимфоцитов; при тяжелой форме отмечены низкие значения СОЗ+-лимфоцитов, содержащих №N7,1Ь2, ТКБа и 1Ь4.

Установлены иммунологические предпосылки развития тяжелой формы ветряной оспы: доказано, что увеличение продолжительности периода высыпаний и генерализация инфекционного процесса с поражением ЦНС наблюдаются при низких значениях СЭЗ+-лимфоцитов, содержащих №N7, который обладает противовирусным действием.

Выявлены адаптивно-компенсаторные реакции врожденного и адаптивного иммунитета, благоприятствующие развитию более легких форм ветряной оспы: при легкой форме болезни регистрируется содружественная синергиче-ская реакция фагоцитарно-активных моноцитов, цитотоксических СБ8+-лимфоцитов и натуральных киллеров; для среднетяжелой формы характерна взаимосвязь фагоцитарно-активных моноцитов и нейтрофилов, кооперация СОЗ+/1РМу+-лимфоцитов с цитотоксическими С08+-лимфоцитами.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования выявлены новые данные о состоянии иммунного гомеостаза при ветряной оспе, предложены дополнительные иммунологические критерии форм тяжести болезни.

Снижение субпопуляции СОЗ+/1РМу+-лимфоцитов является предиктором удлинения периода ветряночного высыпания более 5 дней, что указывает на генерализацию инфекционного процесса и требует назначения не только противовирусных препаратов, но и иммунокорригирующей терапии препаратами-индукторами интерферона.

Показано, что раннее (в первые 48 часов) назначение препарата ацикло-вир при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы приводит к укорочению клинических проявлений болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Общей иммунологической закономерностью ветряной оспы у детей являются нормальные значения цитотоксических С08+-лимфоцитов при сохранении функциональной активности гуморального звена и высоком содержании циркулирующих иммунных комплексов.

2. Форма тяжести ветряной оспы определяется функциональным состоянием СОЗ+-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины (№N7,1Ь2, Т№а), и характером взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета.

3. Снижение численности субпопуляции СОЗ+-лимфоцитов, содержащих №N7, менее 0,01х109/л, обусловливает генерализацию инфекционного процесса при ветряной оспе и развитие тяжелой формы болезни с поражением центральной нервной системы.

4. Применение ацикловира в острый период ветряной оспы ускоряет клиническое выздоровление, приводит к увеличению СОЗ+ДРМу+-клеток, СБЗ+-лимфоцитов, продуцирующих №N7, 1Ь2, ТЫБа в ответ на стимуляцию, и повышает стимуляционный резерв СОЗ+/ТМРа+-лимфоцитов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции «Здоровье матери и ребенка» (Екатеринбург, 2007); Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2011), Втором Конгрессе педиатров Урала с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Екатеринбург, 2012). Апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии по специальности «Педиатрия» в ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России. По теме диссертации в печати опубликовано 16 работ, из них в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК - 3.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в работу боксового отделения МАУ «ГКБ № 40». Результаты работы включены в монографию «Герпетическая инфекция у детей» (Екатеринбург, 2008). Материалы исследования используются в учебном процессе кафедрой детских инфекционных болезней и клинической иммунологии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Пациенты и методы исследования», 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной литературы, включающего 206 ис

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиника и функциональное состояние врожденного и адаптивного иммунитета при ветряной оспе у детей"

ВЫВОДЫ

1. Клиническая картина ветряной оспы сохраняет свои типичные черты. У детей грудного и раннего возраста преобладает легкая форма болезни (60%). Возрастной особенностью клиники ветряной оспы у детей старше трех лет является увеличение доли тяжелой формы болезни (27% по сравнению с 1,5% среди детей первых трех лет жизни, р<0,05) и вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы.

2. Функциональное состояние и характер взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета определяют развитие различных форм тяжести болезни. Содружественная синергическая реакция между фагоцитарно-активными моноцитами, натуральными киллерами и СЭ8+-лимфоцитами благоприятствует развитию легкой формы ветряной оспы; для среднетяжелой формы болезни характерно взаимодействие фагоцитарно-активных моноцитов и нейтрофилов, СВЗ+/ШМу+-лимфоцитов и цитотоксических лимфоцитов; отсутствие кооперации между различными звеньями иммунной системы приводит к развитию тяжелой формы.

3. Роль СОЗ+-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, в патогенезе ветряной оспы заключается в регуляции взаимодействия иммуно-компетентных клеток в развитии врожденного и адаптивного иммунного ответа. Снижение показателей цитокинсодержащих СЭЗ+-лимфоцитов прямо пропорционально форме тяжести болезни: среднетяжелая форма характеризуется низкими показателями СОЗ+/ГЬ2+- и СВЗ+/ТЫРа+-лимфоцитов; при тяжелой форме отмечены низкие значения СБЗ+-лимфоцитов, содержащих 1РЫу, 1Ь2, Т№а и 1Ь4.

5. Применение ацикловира в острый период ветряной оспы ускоряет клиническое выздоровление, приводит к увеличению числа СОЗ+-лимфоцитов, содержащих 1КЫу и секретирующих Н^у, 1Ь2, Т№а в ответ на стимуляцию, повышению стимуляционного резерва СОЗ+/ТЬШа+-лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Тяжелая форма ветряной оспы сопровождается иммуносупрессией клеточного звена и снижением субпопуляции СОЗ+/1РМу+-лимфоцитов, что является показанием для назначения не только противовирусных препаратов, но и иммунокорригирующей терапии препаратами-индукторами интерферона.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Шарова, Анна Алексеевна

1. Адаптационно-компенсаторные иммунологические реакции в норме и патологии у детей: сб. науч. ст. / Под ред. В. В. Фомина, А. И. Ольховикова, С. А. Царьковой и др.. Екатеринбург : УГМА, 2003. - 120 с.

2. Атауллаханов Р. И. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем / Р. И. Атауллаханов, А. Л. Гинцбург // Педиатрия. 2005. -№ 4, Приложение 8. - С. 47-61.

3. Баранов А. А. Научное обоснование вакцинации детей с отклонениями в состоянии здоровья / А. А. Баранов, Л. С. Намазова-Баранова, В. К. Таточенко // Педиатрическая фармакология. 2010. — Т. 7, № 2. - С. 6-25.

4. Бейкин Я. Б. Тип иммунной адаптации у детей дошкольного возраста 2 группы здоровья / Я. Б. Бейкин, Л. В. Богданова, Ю. Г. Лагерева // Уральский медицинский журнал. 2010. - № 6. - С. 56-60.

5. Верцнер В. Н. Ветряная оспа / В. Н. Верцнер. М. : Медицинская литература, 1963.- 175 с.

6. Ветряная оспа у взрослых / Е. П. Тихонова, Ю. С. Тихонова, Т. Ю. Кузьмина и др. // Журнал инфектологии. Материалы первого конгресса ЕвроАзиатского общества по инфекционным болезням. 2010. - Т. 2, № 4. -С. 114.

7. Ветряная оспа у взрослых / Н. Д. Ющук, Н. В. Астафьева, Р. Н. Быкова и др. // Лечащий врач. 2000. - № 1. - С. 40-43.

8. Ветряночный энцефалит / А. В. Краснов, Г. И. Кожевина, Е. Н. Воронина и др. // Мать и дитя в Кузбассе. 2009. - № 3(38). - С. 35-37.

9. Вирусы группы герпеса и поражения печени / Г. Г. Тотолян, Г. И. Сторожа-ков, И. Г. Федоров и др. // Лечебное дело. 2009. - № 2. - С. 4-11.

10. Ю.Генерализованная и геморрагическая формы течения ветряной оспы у детей / Г. И. Кожевина, Е. Н. Воронина, А. В. Краснов и др. // Мать и дитя в Кузбассе. -2005. -№ 1(10).-С. 39-41.

11. П.Двойрин В. В. Методы эпидемиологических исследований при злокачественных опухолях / В. В. Двойрин. М.: Медицина, 1975. - 100 с.

12. Деконенко Е. П. Клинические проявления, частота и лечение заболеваний, вызываемых вирусом варицелла-зостер // Е. П. Деконенко // Альманах клинической медицины. 2001. - № 4. - С. 271-275.

13. Деконенко Е. П. Летальный исход энцефалита после ветряной оспы у пациента с аутоиммунным заболеванием / Е. П. Деконенко, Л. В. Шишкина // Журн. неврол. и психиат. им. Корсакова. 2008. -№ 108(2). - С. 54-59.

14. Иванова В. В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В. В. Иванова, Г. Ф. Железникова, И. В. Шилова // Детские инфекции. 2005. - № 1. -С. 6-11.

15. Иммунологические и гематологические показатели периферической крови у здоровых детей / В. В. Фомин, Я. Б. Бейкин, Л. В. Богданова и др. // Актуальные проблемы детских инфекционных болезней: сб. науч. ст. / Под ред.

16. B. В. Фомина, С. А. Царьковой, В. А. Богданова. Екатеринбург : УГМА, 2001.- 149 с.

17. Инфекционные болезни у детей: учебное пособие / Под ред. В. В. Ивановой. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. 928 с.

18. Исаков В. А. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. Руководство для врачей / В. А. Исаков, В. В. Борисова, Д. В. Исаков. СПб.: Лань, 1999. -192 с.

19. Ксенофонтова О. Л. Клинико-иммунологические закономерности и оптимизация лечения ветряной оспы у детей : дис. . канд. мед. наук: 14.00.09 / Ксенофонтова Ольга Леонидовна; Уральская гос. мед. акад. Минздрава РФ. -Екатеринбург, 2002. 121 с.

20. Мазуров Д. В. Оценка поглощения бактерий гранулоцитами и моноцитами периферической крови методом проточной цитометрии / Д. В. Мазуров, К. Ф. Хамидуллина, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1.1. C. 57-61.

21. Макарова А. В. Вирусные энцефалиты у детей / А. В. Макарова, В. В. Дем-ченков, Г. С. Болышева // Журнал инфектологии. Приложение. 2009. - Т. 1, №2.-С. 43.

22. Нисевич Н. И. Инфекционные болезни у детей / Н. И. Нисевич, В. Ф. Учай-кин. -М.: Медицина, 1990. 620 с.

23. Постэкспозиционная иммунопрофилактика ветряной оспы / В. К. Таточенко, О. Л. Ксенофонтова, Л. В. Рожкова и др. // Педиатрическая фармакология. -2010.-Т. 7, №4.-С. 30-33.

24. Рахманова А. Г. ВИЧ-инфекция у детей / А. Г. Рахманова, Е. Е. Воронин, Ю. А. Фомин. СПб.: Питер, 2003. - 448 с.

25. Реброва О. 10. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА / О. Ю. Реброва. М. : Медиа Сфера, 2002.-294 с.

26. Ройт А. Иммунология. Пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М. : Мир, 2000. - 592 с.

27. Случай гангренозной формы ветряной оспы у больного 9 лет / С. С. Куватов, Н. Д. Куватова, Н. Г. Люпова и др. // Детский врач. 2008. - № 6. - С. 1113.

28. Современные особенности ветряночных энцефалитов у детей / Н. В. Скрип-ченко, Г. П. Иванова, В. Н. Команцев и др. // Журнал инфектологии. -2009.-Т. 1, № 4. С. 36^13.

29. Сорокина М. Н. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей / М. Н. Сорокина, Н. В. Скрипченко. М.: Медицина, 2004. - 416 с.

30. Стратегии контроля ветряной оспы в России. Итоги международного совещания экспертного совета по вопросам профилактики ветряной оспы

31. W.A.V.E.) / А. А. Баранов, Д. H. Балашов, А. В. Горелов и др. // Вопросы современной педиатрии. 2010. - Т. 9, № 3. - С. 5-12.

32. Струков А. И. Патологическая анатомия. Учебник. 4-е изд., стереотипное /

33. A. И. Струков, В. В. Серов. -М. : Медицина, 1995. 688 с.

34. Тимченко В. Н. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций (справочник). 2-е изд., дополненное и переработанное /

35. B. Н. Тимченко, В. В. Леванович, И. Б. Михайлов. СПб : «ЭЛБИ-СПб», 2007.-384 с.

36. Фрейдлин И. С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / И. С. Фрейдлин. СПб. : б.и., 1998. - 113 с.

37. Хаитов Р. М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 62-64.

38. Харит С. М. Вакцинопрофилактика ветряной оспы, эффективность и безопасность вакцин на основе штамма Ока (обзор литературы) / С. М. Харит, М. В. Иванова, О. В. Иозефович // Медицинский алфавит. Эпидемиология и санитария. 2010. - № 4. - С. 17-20.

39. Хахалин Л.Н. Герпесвирусные заболевания человека / Л. Н. Хахалин, Е. В. Соловьева//Клиническая фармакология и терапия. 1998. - № 1. - С. 67-70.

40. А controlled trial of acyclovir for chickenpox in normal children / L. M. Dunkle, A. M. Arvin, R. J. Whitley et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325, № 22. -P. 1539-1544.

41. A population-based study of the incidence and complications of herpes zoster before zoster vaccine introduction / B. P. Yawn, S. Saddier, P. Wollan et al. // Mayo Clin. Proc. 2007. - № 82. - P. 1341-1349.

42. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults / M. N. Oxman, M. J. Levin, G. R. Johnson et al. // N. Engl. J. Med. 2005. -№352.-P. 2271-2284.

43. Aberrant intracellular localization of varicellazoster virus regulatory proteins during latency / O. Lungu, C. A. Panagiotidis, P. W. Annunziato et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - № 95. - P. 7080-7085.

44. Absence of circulating natural killer and primed CD8+ cells in life-threatening varicella / M. T. Vossen, M. H. Biezeveld, M. D. de Jong et al. // J. Infect. Dis. -2005.-Vol. 191, №2.-P. 198-206.

45. Anti-glycoprotein H antibody impairs the pathogenicity of varicella-zoster virus in skin xenografts in the SCID mouse model / S. E. Vleck, S. L. Oliver, M. Reichelt et al. // J. Virol. -2010. -Vol. 84, № l.-P. 141-152.

46. Arvin A. M. Antiviral therapy for varicella and herpes zoster / A. M. Arvin // Semin. Pediatr. Infect. Dis. 2002. - № 13. - P. 12-21.

47. Arvin A. M. Humoral and cellular immunity to varicella-zoster virus: an overview / A. M. Arvin // J. Infect. Dis. 2008. - № 197 (Suppl. 2). - P. S58-S60.

48. Arvin A. M. Immune responses to varicella-zoster virus / A. M. Arvin // Infect. Dis. Clin. North. Am. 1996. - Vol. 10, № 3. - P. 529-570.

49. Arvin A. M. Varicella-zoster virus / A. M. Arvin // Clin. Microbiol. Rev. 1996. -Vol. 9, №3.-P. 361-381.

50. Breuer J. Varicella zoster virus: natural history and current therapies of varicella and herpes zoster / J. Breuer, R. Whitley // Herpes. 2007. - № 14 (Suppl. 2). -P. 25-29.

51. Brunell P. A. Varicella in pregnancy, the fetus and the newborn: problems in management / P. A. Brunell // J. Infect. Dis. 1992. - № 166 (Suppl. 1). -P. S42-S47.

52. Campbell J. J. Chemokines in tissue-specific and microenvironment specific lymphocyte homing / J. J. Campbell, E. C. Butcher // Curr. Opin. Immunol. 2000. -№ 12.-P. 336-341.

53. Cerebellar ataxia preceding cutaneous symptoms in chickenpox / P. Sabouraud, J. Motte, M. A. Faure et al. // Arch. Fr. Pediatr. 1987. - Vol. 44, № 9. -P. 791-792.

54. Chickenpox and stroke in childhood: a study of frequency and causation / R. Askalan, S. Laughlin, S. Mayank et al. // Stroke. 2001. - № 32. - P. 1257-1262.

55. Chickenpox or smallpox: the use of the febrile prodrome as a distinguishing characteristic / Z. S. Moore, J. F. Seward, B. M. Watson et al. // Clin. Infect. Dis. -2004.-Vol. 39, № 12.-P. 1810-1817.

56. Children hospitalized for varicella: a prevaccine review / C. L. Peterson, L. Mascola, S. M. Chao et al. // J. Pediatr. 1996. - Vol. 129, № 4. - P. 529-536.

57. Clements D. A. Varicella in a susceptible pregnant woman / D. A. Clements, S. L. Katz // Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 1993. - № 13. - P. 123-130.

58. Cohrs R. J. Varicella zoster virus transcription in latently infected ganglia / R. J. Cohrs, D. H. Gilden // Anticancer Res. 2003. - № 23. - P. 2063-2070.

59. Complications of varicella in healthy children in Izmir, Turkey / G. Koturoglu, Z. Kurugol, N. Cetin et al. // Pediatr. Int. 2005. - Vol. 47, № 3. - P. 296-299.

60. Configuration of latent varicella-zoster virus DNA / P. Clarke, T. Beer, R. Cohrs et al. // J. Virol. 1995. - № 69. - P. 8151-8154.

61. Congenital varicella-zoster virus infection after maternal subclinical infection: clinical and neuropathological findings / K. Mustonen, P. Mustakangas, L. Valanne et al. //J. Perinatol.-2001. Vol. 21, № 2.-P. 141-146.

62. Consensus: varicella-zoster infections in pregnancy and the neonatal period / C. G. Prober, A. A. Gershon, C. Grose et al. // Pediatr. Infect. Dis. 1990. -№ 9. -P. 865-869.

63. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases / G. Enders, E. Miller, J. Cradock-Watson et al. // Lancet. 1994. -Vol. 343, №8912.-P. 1548-1551.

64. Continuous varicella-zoster infection associated with acyclovir resistance in a child with AIDS / S. Pahwa, K. Biron, W. Lim et al. // JAMA. 1988. -Vol. 260, № 19. - P. 2879-2882.

65. Cytokine production in varicella zoster virus-stimulated limiting dilution lymphocyte cultures / Y. Zhang, M. Cosyns, M. J. Levin et al. // Clin. Exp. Immunol. -1994.-№98.-P. 128-133.

66. Decline in varicella-zoster virus (VZV)-specific cell-mediated immunity with increasing age and boosting with a high-hose VZV vaccine / M. J. Levin, J. G. Smith, R. M. Kaufhold et al. // J. Infect. Dis. 2003. - № 188. - P. 1336-1344.

67. Detection of latent varicella-zoster virus infection in human vestibular and spiral ganglia / Y. Furuta, T. Takasu, S. Suzuki et al. // J. Med. Virol. 1997. - № 51. -P. 214-216.

68. Detection of varicella-zoster virus DNA in air samples from hospital rooms / M. H. Sawyer, C. J. Chamberlin, Y. N. Wu et al. // J. infect. Dis. 1994. -Vol. 169, № 1.-P. 91-94.

69. Detection of varicella-zoster virus DNA in human geniculate ganglia by polymerase chain reaction / Y. Furuta, T. Takasu, S. Fukuda et al. // J. Infect. Dis. -1992.-№ 166.-P. 1157-1159.

70. Detection of varicella-zoster virus nucleic acid in neurons of normal human thoracic ganglia / D. H. Gilden, Y. Rozemann, R. Murray et al. // Ann. Neurol. -1987.-№22.-P. 377-380.

71. Disseminated varicella infection in a child receiving short-term steroids for asthma / C. T. Wu, S. C. Tsai, J. J. Lin et al. // Pediatr. Dermatol. 2008. - Vol. 25, № 4. P. 484-486.

72. Donahue J. G. The incidence of herpes zoster / J. G. Donahue, P. W. Choo, J. E. Manson et al. //Arch. Intern. Med. 1995. - № 155. - P. 1605-1609.

73. Dwyer D. E. 10: Herpes simplex and varicella-zoster virus infections / D. E. Dwyer, A. L. Cunningham // Med. J. Aust. 2002. - Vol. 177, № 5. - P. 267-273.

74. Early immune response in healthy and immunocompromised subjects with primary varicella-zoster virus infection / A. M. Arvin, C. M. Koropchak, B. R. Williams et al. // J. Infect. Dis. 1986. - № 154. - P. 422-429.

75. Effect of climatic factors and population density on varicella zoster virus epidemiology within a tropical country / S. Lolekha, W. Tanthiphabha, P. Sornchai et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2001. - Vol. 64, № 3-4. - P. 131-136.

76. ENVOL study on the medical management of varicella complications in French ambulatory care / C. Emery, F. Lancon, F. Fagnani et al. // Med. Mal. Infect. -2006.-№36.-P. 92-98.

77. Epidemiology of hospital admissions for chickenpox in children: an Italian multicentre study in the pre-vaccine era / S. Marchetto, F. M. de Benedictis, M. de Mar-tino et al. // Acta Paediatr. 2007. - № 96. - P. 1490-1493.

78. Equivalent recognition of a varicella-zoster virus immediate early protein (IE62) and glycoprotein I by cytotoxic T lymphocytes of either CD4+ or CD8+ pheno-type / A. M. Arvin, M. Sharp, S. Smith et al. // J. Immunol. 1991. - № 146. -P. 257-264.

79. Evaluation of varicella complications through a retrospective hospital survey in a paediatric center over 16 years in France / E. Mallet, M. Maitre, L. Delalande-Dutilleul et al. // Arch. Pediatr. 2004. - № 11. - P. 1145-1151.

80. Evaluation of varicella-zoster immune globulin: protection of immunosuppressed children after household exposure to varicella / J. A. Zaia, M. J. Levin, S. R. Pre-blud et al. // J. Infect. Dis. 1983. - № 147. - P. 737-743.

81. Evidence base of incubation periods, periods of infectiousness and exclusion policies for the control of communicable diseases in schools and preschools / M. Richardson, D. Elliman, H. Maquire et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. -№20.-P. 380-391.

82. Feldman S. Acyclovir therapy for varicella in otherwise healthy children and adolescents / S. Feldman // J. Med. Virol. 1993. - Vol. 1, № 1. - P. 85-89.

83. Feldman S. Varicella-zoster virus pneumonitis / S. Feldman // Chest. 1994. -№ 106.-P. 22S-27S.

84. Fetal varicella syndrome / S. Ramachandra, A. K. Metta, N. S. Haneef et al. // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2010. - Vol. 76, № 6. - P. 724.

85. Functions of the unique N-terminal region of glycoprotein E in the pathogenesis of varicella-zoster virus infection / B. Berarducci, J. Rajamani, L. Zerboni et al. // PNAS. 2010. - № 107.-P. 282-287.

86. Gelb L. D. Reducing the incidence and severity of herpes zoster and PHN with zoster vaccination / L. D. Gelb // J. Am. Osteopath. Assoc. 2009. -Vol. 109, № 6 (Suppl. 2). - P. S18-S21.

87. Gershon A. A. Clinical reinfection with varicella-zoster virus / A. A. Gershon, S. P. Steinberg, L. D. Gelb // J. Infect. Dis. 1984. - Vol. 149, № 2. - P. 137142.

88. Gibson N. F. 4th. Varicella arthritis / N. F. Gibson 4th, W. S. Ogden // South Med. J. 1986. - Vol. 79, № 8. - P. 1028-1030.

89. Gilchrest B. Photodistribution of viral exanthems / B. Gilchrest, H. P. Baden // Pediatrics. 1974. - № 54. - P. 136-138.

90. Gnann J. W. Jr. Varicella-zoster virus: atypical presentations and unusual complications / W. J. Jr. Gnann // J. Infect. Dis. 2002. - № 186 (Suppl. 1). - P. S91-S98.

91. Gogos C. A. Varicella pneumonia in adults. A review of pulmonary manifestations, risk factors and treatment / C. A. Gogos, H. P. Bassaris, A. G. Vagenakis // Respiration. 1992. - № 59. - P. 339-343.

92. Grose C. Intracellular synthesis of varicella-zoster virus / C. Grose, T. I. Ng // J. Infect. Dis. 1992. -№ 166 (Suppl. 1). -P. S7-S12.

93. Grose C. Variation on a theme by Fenner: the pathogenesis of chickenpox / C. Grose//Pediatrics. 1981.-№68.-P. 735-737.

94. Guess H. A. Population-based studies of varicella complications / H. A. Guess // Pediatrics. 1986. - № 78. - P. 723-727.

95. Hambleton S. Preventing varicella-zoster disease / S. Hambleton, A. A. Gershon // Clin. Microbiol. Rev. 2005. - Vol. 18, № 1. - P. 70-80.

96. Hanngren K. Effect of zoster immunoglobulin for varicella prophylaxis in the newborn / K. Hanngren, M. Grandien, G. Granstrom // Scand. J. Infect. Dis. -1985.-№ 17.-P. 343-347.

97. Harris D. Should acyclovir be prescribed for immunocompetent children presenting with chickenpox? / D Harris, J. Redhead // Arch. Dis. Child. 2005. -Vol. 90, № 6. - P. 648-650.

98. Hausler M. G. Early and late onset manifestations of cerebral vascultis related to varicella zoster / M. G. Hausler, V. T. Ramaekers, J.Reul // Neuropediatrics. -1998.-№29.-P. 202-207.

99. Hay ward A. Phenotype, cytotoxic, and helper functions of T cells from varicella zoster virus stimulated cultures of human lymphocytes / A. Hay ward, R. Giller, M. Levin // Viral Immunol. 1989. - Vol. 2, № 3. - P. 175-184.

100. Herpes zoster in children / T. Kakourou, M. Theodoridou, G. Mostrou et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1998. -№ 39. - P. 207-210.

101. Hospitalization of newborns and young infants for chickenpox in France / A. Lecuyer, C. Levy, J. Gaudelus et al. // Eur. J. Pediatr. 2010. - Vol. 169, № 10.-P. 1293-1297.

102. Hospitalizations for varicella in the Hospital Infantil La Fe, Valencia, Spain, 2001-2004 / A. I. Piqueras Arenas, M. C. Otero Reigada, D. Perez-Tamarit et al. // An. Pediatr. (Bare). 2005. - Vol. 63, № 2. - P. 120-124.

103. How frequent is varicella-associated pneumonia in children? / D. Hervas, V. Henales, S. Yeste et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011. -Vol. 30, №3.-P. 435-437.

104. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / A. Arvin, G. Campadelli-Fiume, E. Mocarski et al., editors. Cambridge : Cambridge University Press, 2007. - 1408 p.

105. Human leukocyte interferon for treatment of varicella in children with cancer / A. M Arvin, J. H. Kushner, S. Feldman et al. // N. Engl. J. Med. -1982. -№ 306.-P. 761-767.

106. IE63-specific T-cell responses associate with control of subclinical varicella zoster virus reactivation in individuals with malignancies / G. N. Malavige, L. T. Rohanachandra, L. Jones et al. // Br. J. Cancer. 2010. - Vol. 102, № 4. - P. 727730.

107. Inhibition of varicella-zoster virus (VZV) glycoprotein expression by a human monoclonal antibody against VZV glycoprotein III / M. Ito, K. Mizutani, T Kamiya et al. //J. Infect. Dis. 1993. - Vol. 168, № 5. - P. 1256-1259.

108. Isolation of varicella-zoster virus from vesicles in children with varicella / T. Ozaki, Y. Kajita, J. Namazue et al. // J. Med. Virol. 1996. - Vol. 48, № 4. -P. 326-328.

109. Jones J. O. Inhibition of the NF-kappaB pathway by varicella-zoster virus in vitro and in human epidermal cells in vivo / J. O. Jones, A. M. Arvin // J. Virol. -2006. Vol. 80, № 11. - P. 5113-5124.

110. Kennedy P. G. E. Latent varicella-zoster virus in human dorsal root ganglia / P. G. E. Kennedy, E. Grinfeld, J. W. Gow//Virology. 1999. -№ 258. - P. 451454.

111. Kinetics of maternal antibodies against rubella and varicella in infants / E. Leuridan, N. Hens, V. Hutse et al. // Vaccine. 2011. - Vol. 29, № 11.-P. 2222-2226.

112. Klassen T. P. Acyclovir for treating varicella in otherwise healthy children and adolescents / T. P. Klassen, L. Hartling // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. -Issue 4. - Art. No.: CD002980.

113. Kleinschmidt-DeMasters B. K. The patterns of varicella zoster virus encephalitis / B. K. Kleinschmidt-DeMasters, C. Amlie-Lefond, D. H. Gilden // Hum. Pathol. 1996. - № 27:9. - P. 927-938.

114. Kleinschmidt-DeMasters B. K. Varicella-Zoster virus infections of the nervous system: clinical and pathologic correlates / B. K. Kleinschmidt-DeMasters, D. H. Gilden // Arch. Pathol. Lab. Med. 2001. - Vol. 125, № 6. -P. 770-780.

115. Lee B. W. Review of varicella zoster seroepidemiology in India and Southeast Asia / B. W. Lee // Trop. Med. Int. Health. 1998. - Vol. 3, № 11. - P. 886-890.

116. Manifestations of adult varicella in the United States Navy, 1984-1987 / N. H. Mull, D. E. Amundson, W. R. Trible et al. // West J. Med. 1992. - № 157. -P. 197-198.

117. Margo K. L. Antiviral drugs in healthy children / K. L Margo, A. F. Shaugh-nessy//Am. Fam. Physician. 1998. - Vol. 57, № 5. - P. 1073-1077.

118. Memory cytotoxic T cell responses to viral tegument and regulatory proteins encoded by open reading frames 4, 10, 29, and 62 of varicella-zoster virus / A. M. Arvin, M. Sharp, M. Moir et al. // Viral Immunol. 2002. - № 15. -P. 507-516.

119. Modulation of major histocompatibility class II protein expression by varicella-zoster virus / A. Abendroth, B. Slobedman, E. Lee et al. // J. Virol. 2000. -№74.-P. 1900-1907.

120. Mori Y. Varicella-zoster virus glycoprotein M. Review / Y. Mori, T. Sadaoka // Curr. Top. Microbiol. Immunol. -2010. -№ 342. P. 147-154.

121. Mucosal cell-mediated immunity to varicella-zoster virus: role in protectionagainst disease / S. Bogger-Goren, J. M. Bernstein, A. A. Gershon et al. // J. Pediatr.- 1984.-№ 105.-P. 195-199.

122. Mustafa M. B. Varicella zoster virus: review of its management / M. B. Mustafa, P. G. Arduino, S. R. Porter // J. Oral Pathol. Med. 2009. - Vol. 38, № 9. -P. 673-688.

123. Myelin-associated glycoprotein mediates membrane fusion and entry of neurotropic herpesviruses / T. Suenaga, T. Satoh, P. Somboonthum et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2010.-Vol. 107, №2.-P. 866-871.

124. Neurologic varicella complications before routine immunization in Germany / A. L. Rack, V. Grote, A. Streng et al. // Pediatr. Neurol. 2010. - Vol. 42, № 1. -P. 40-48.

125. Nikkels A. F. Occult varicella / A. F. Nikkels, G. E. Piérard // Pediatr. Infect. Dis. J.-2009.-Vol. 28, № 12.-P. 1073-1075.

126. Neutralizing anti-gH antibody of varicella-zoster virus modulated distribution of gH and induced gene regulation mimicking latency / K. Shiraki, T. Daikoku, M. Takemoto etal.//J. Virol.-2011.-Vol. 85, № 16.-P. 8172-8180.

127. Oral manifestations of infections of infections due to varicella zoster virus in otherwise healthy children / A. Kolokotronis, K. Louloudiadis, G. Fotiou et al. // Clin. Pediatr. Dent. 2001. - Vol. 25, № 2. - P. 107-112.

128. Overview of varicella-zoster virus glycoproteins gC, gH and gL / C. Grose, J. E. Carpenter, W. Jackson et al. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2010. — №342.-P. 113-128.

129. Oxman M. N. Herpes zoster pathogenesis and cell-mediated immunity and immunosenescence / M. N. Oxman // JAOA. 2009. - Vol. 109, № 6 (Suppl. 2). -P. 13-17.

130. Oxman M. N. Zoster vaccine: current status and future prospects / M. N. Ox-man // Clin. Infect. Dis. 2010. - Vol. 51, № 2. - P. 197-213.

131. Paediatric varicella hospitalisations in France: a nationwide survey / E. Grimp-rel, C. Levy, F. de La Rocque et al.. Pediatricians Working Group //. Clin. Microbiol. Infect. 2007. - Vol. 13, № 5. - P. 546-549.

132. Phosphorylation of varicella-zoster virus IE63 protein by casein kinases influences its cellular localization and gene regulation activity / S. Bontems, E. Di Valentin, L. Baudoux et al. // J. Biol. Chem. 2002. - № 277. - P. 2105021060.

133. Post-varicella intracranial haemorrhage in a child / N. Danchaivijitr, E. Mira-vet, D. E. Saunders et al. // Dev. Med. Child. Neurol. 2006. - Vol. 48, № 2. -P. 139-142.

134. Post-varicella purpura fulminans: potentially fatal / A. Hernández Blanco, R. González Montero, M. M. Urán Moreno et al. //An. Pediatr. (Bare). 2009. -Vol. 70, №4.-P. 379-382.

135. Pre-eruptive varicella cerebellitis confirmed by PCR / F. Dangond, E. Engle, L. Yessayan et al. // Pediatr. Neurol. 1993. - Vol. 9, № 6. - P. 491-493.

136. Pre-eruptive varicella encephalitis: case report and review of the literature / H. J. Wagner, A. Seidel, I. Grande-Nagel et al. // Eur. J. Pediatr. — 1998. — Vol. 157,№ 10.-P. 814-815.

137. Presence of VZV and HSV-1 DNA in human nodose and celiac ganglia / D. H. Gilden, R. Gesser, J. Smith et al. // Virus Genes. 2001. - № 23. - P. 145-147.

138. Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) / M. Marin, D. Guris, S. S. Chaves et al. // MMWR Recomm. Rep. 2007. - № 56(RR-4). - P. 1-40.

139. Prober C. G. Acyclovir therapy of chickenpox in immunocompromised children: a collaborative study / C. G. Prober, L. E. Kirk, R. E. Keeney // J. Pediatr. -1982. -№ 101.-P. 622-625.

140. Protection against varicella in family contacts by immediate inoculation with live varicella vaccine / Y. Asano, H. Nakayama, T. Yazaki et al. // Pediatrics. -1977. -№59. -P. 3-7.

141. Psoas abscess as a chicken pox complication / J. E. Larcamon, G. Juanco, L. A. Alvarez et al. // Arch. Argent. Pediatr. 2010. - Vol. 108, № 3. - P. 8688.

142. Reactivated and latent varicella-zoster virus in human dorsal root ganglia / O. Lungu, P. W. Annunziato, A. Gershon et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995.-№92.-P. 10980-10984.

143. Recognition of the latency-associated immediate early protein IE63 of varicella-zoster virus by human memory T lymphocytes / C. Sadzot-Delvaux, P. R. Kinchington, S. Debrus et al. // J. Immunol. 1997. -№ 159. - P. 2802-2806.

144. Resistance to macrolides in Streptococcus pyogenes in France in pediatric patients / E. Bingen, F. Fitoussi, C. Doit et al. // Antimicrob. Agents Chemother.2000.-№44.-P. 1453-1457.

145. Sauerbrei A. Neonatal varicella / A. Sauerbrei, P. Wutzler // J. Perinatol.2001. Vol. 21, № 8. - P. 545-549.

146. Schleiss M. R. Vertically transmitted herpesvirus infections / M. R. Schleiss // Herpes. 2003.-№ 10:1. -P. 4-11.

147. Schmader K. Herpes zoster in older adults / K. Schmader // Clin. Infect. Dis. -2001.-Vol. 32, № 10.-P. 1481-1486.

148. Sebire G. Varicella as a risk factor for cerebral infarction in childhood: a case-control study / G. Sebire, L. Meyer, S. Chabrier // Ann. Neurol. 1999. - № 45. -P. 679-680.

149. Severe complications of chickenpox in hospitalised children in the UK and Ireland / J. C. Cameron, G. Allan, F. Johnston et al. // Arch. Dis. Child. 2007. -Vol. 92, № 12.-P. 1062-1066.

150. Severe complications of varicella in previously healthy children in Germany: a 1-year survey / C. Ziebold, R. von Kries, R. Lang et al. // Pediatrics. 2004. -Vol. 113, №5.-P. 1470.

151. Seward J. F. Varicella vaccine effectiveness in the US vaccination program: a review / J. F. Seward, M. Marin, M. Vázquez // J. Infect. Dis. 2008. - № 197 (Suppl. 2).-P. S82-S89.

152. Shirley R. Necrotising fasciitis: a sequelae of varicella zoster infection / R. Shirley, S. Mackey, P. Meagher // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. — 2011. — Vol. 64, № l.-P. 123-127.

153. Simon H. K. Varicella: pediatric genital/rectal vesicular lesions of unclear origin / H. K. Simon, D. W. Steele // Ann. Emerg. Med. 1995. - Vol. 25, № 1. -P. 111-114.

154. Smith C. K. Varicella in the fetus and newborn / C. K. Smith, A. M. Arvin // Semin. Fetal Neonatal Med. 2009. - Vol. 14, № 4. p. 209-217.

155. Systematic analysis of the IgG antibody immune response against varicella zoster virus (VZV) using a self-assembled protein microarray / A. Ceroni, S. Sibani, A. Baiker et al. // Mol. Biosyst. 2010. - Vol. 6, № 9. p. 16041610.

156. The burden of varicella complications before the introduction of routine varicella vaccination in Germany / J. G. Liese, V. Grote, E. Rosenfeld et al.; ESPED Varicella Study Group // Pediatr. Infect. Dis. J. 2008. - Vol. 27, № 2. - P. 119124.

157. The varicella-zoster virus open reading frame 63 latency-associated protein is critical for establishment of latency / J. I. Cohen, E. Cox, L. Pesnicak et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78, № 21. - P. 11833-11840.

158. The varicella-zoster virus (VZV) open-reading frame 29 protein acts as a modulator of a late VZV gene promoter / D. Boucaud, H. Yoshitake, J. Hay et al. // J. Infect. Dis. — 1998. -№ 178 (Suppl. 1).-P. S34-S38.

159. Torigo S. IL-12, IFN-gamma, and TNF-alpha released from mononuclear cells inhibit the spread of varicella-zoster virus at an early stage of varicella / S. Torigo, T. Ihara, H. Kamiya // Microbiol. Immunol. 2000. - Vol. 44, № 12. - P. 10271031.

160. Toxin profiling of Staphylococcus aureus strains involved in varicella superinfection / O. Raulin, G. Durand, Y. Gillet et al. // J. Clin. Microbiol. 2010. -Vol. 48, №5.-P. 1696-1700.

161. Tropism of varicella-zoster virus for human tonsillar CD4+T lymphocytes that express activation, memory, and skin homing markers / C.-C. Ku, J. Padilla, C. Grose et al. //J. Virol. 2002. - № 76. - P. 11425-11433.

162. Tumor necrosis factor, interleukin-2, and interferon-gamma in adult varicella / M. R. Wallace, I. Woelfl, W. A. Bowler et al. // J. Med. Virol. 1994. - № 43. -P. 69-71.

163. Ulloa-Gutierrez R. Group A streptococcal subdural empyema as a complication of varicella / R. Ulloa-Gutierrez, S. Dobson, J. Forbes // Pediatrics. 2005. -Vol. 115, № l.-P. 112-114.

164. Varicella and acute cerebellar ataxia / A. C. Peters, J. Versteeg, J. Lindeman et al. // Arch. Neurol. 1978. - Vol. 35, № 11. - P. 769-771.

165. Varicella, herpes zoster and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: serious cutaneous complication / No authors listed // Prescrire Int. 2010. - Vol. 19, № 106. -P. 72-73.

166. Varicella in children with perinatally acquired human immunodeficiency virus infection / R. Kelley, M. Mancao, F. Lee et al. // J. Pediatr. 1994. - Vol. 124,2. -P. 271-273.

167. Varicella vaccination in Europe taking the practical approach. Review / P. Bonanni, J. Breuer, A. Gershon et al. // BMC Med. - 2009. - № 7. - P. 26.

168. Varicella with delayed hemiplegia / T. Ichiyama, S. Houdou, T. Kisa et al. // Pediatr. Neurol. 1990. - № 6. - P. 279-281.

169. Varicella-zoster virus DNA in cells isolated from human trigeminal ganglia / M. J. Levin, G. Y. Cai, M. D. Manchak et al. // J. Virol. 2003. - № 77. -P. 6979-6987.

170. Varicella-zoster virus glycoprotein E is a critical determinant of virulence in the SCID mouse-human model of neuropathogenesis / L. Zerboni, B. Berarducci, J. Rajamani et al. // J. Virol. 2011. - № 85. - P. 98-111.

171. Varicella zoster virus infection: clinical features, molecular pathogenesis of disease, and latency / N. H. Mueller, D. H. Gilden, R. J. Cohrs et al. // Neurol. Clin. 2008. - Vol. 26, № 3. - P. 675-697.

172. Varicella-zoster virus infections in children infected with human immunodeficiency virus / E. Jura, E. G. Chadwick, S. H. Josephs et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. -1989.-№8.-P. 586-590.

173. Varicella-zoster virus infection in children with underlying human immunodeficiency virus infection / A. A. Gershon, N. Mervish, P. LaRussa et al. // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176, № 6. - P. 1496-1500.

174. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients a single centre 6-year analysis. Abstract / V. Wiegering, J. Schick, M. Beer et al. // BMC Pediatr.-2011.-Vol. 11,№ 1.-P.31.

175. Varicella-zoster virus infection in Romanian children infected with the human immunodeficiency virus / E. Leibovitz, D. Cooper, D. Giurgiutiu et al. // Pediatrics. 1993. - Vol. 92, № 6. - P. 838-842.

176. Varicella-zoster virus infection induces the secretion of interleukin-8 / N. Desloges, C. Schubert, M. H. Wolff et al. // Med. Microbiol. Immunol. 2008. -Vol. 197, №3.-P. 277-284.

177. Varicella-zoster virus infection of human dendritic cells and transmission to T cells: Implications for virus dissemination in the host / A. Abendroth, G. Morrow, A. L. Cunningham et al. // J. Virol. 2001. - № 75. - P. 6183-6192.

178. Varicella-zoster virus modulates NF-kappaB recruitment on selected cellular promoters / N. El Mjiyad, S. Bontems, G. Gloire et al. // J. Virol. 2007. - Vol. 81, №23.-P. 13092-13104.

179. Varicella-zoster virus ORF4 latency-associated protein is important for establishment of latency / J. I. Cohen, T. Krogmann, J. P. Ross et al. // J. Virol. -2005. Vol. 79, № 11. - P. 6969-6975.

180. Varicella-zoster virus ORF63 inhibits apoptosis of primary human neurons / C. Hood, A. L. Cunningham, B. Slobedman et al. // J. Virol. 2006. - Vol. 80, №2.-P. 1025-1031.

181. Varicella-zoster virus pathogenesis and immunobiology: new concepts emerging from investigations with the SCIDhu mouse model / C-C. Ku, J. Besser, A. Abendroth et al. // J. Virol. 2005. - Vol. 79, № 5. - P. 2651-2658.

182. Varicella-zoster virus proteins in skin lesions: implications for a novel role of ORF29p in chickenpox / P. W. Annunziato, O. Lungu, C. Panagiotidis et al. // J. Virol. 2000. - Vol. 74, № 4. - P. 2005-2010.

183. Varicella-zoster virus (VZV) reactivation is related to the low response of VZV-specific immunity after chickenpox in infancy / K. Terada, S. Kawano, K. Yoshi-hiro et al. // J. Infect. Dis. 1994. - № 169. - P. 650-652.

184. Varicella-zoster virus retains major histocompatibility complex class I proteins in the Golgi compartment of infected cells / A. Abendroth, I. Lin, B. Slobedman et al. // J. Virol. 2001. - № 75. - P. 4878-4888.

185. Varicella-zoster virus-specific immune responses in elderly recipients of a herpes zoster vaccine / M. J. Levin, M. N. Oxman, J. H. Zhang et al. // J. Infect. Dis. 2008. - № 197. - P. 825-835.

186. Varicella-zoster virus transcriptome in latently infected human ganglia / M. A. Nagel, A. Choe, I. Traktinskiy et al. // J. Virol. 2011. - Vol. 85, № 5. -P. 2276-2287.

187. Varicella-zoster virus transfer to skin by T cells and modulation of viral replication by epidermal cell interferon-a / C-C. Ku, L. Zerboni, J. Besser et al. // J. Exp. Med. 2004. - № 200. - P. 917-925.

188. Viremic phase in a leukemic child after live varicella vaccination / T. Ihara, H. Kamiya, S. Torigoe et al. // Pediatrics. 1992. - № 89. - P. 147-149.

189. Wallace M. R. Treatment of adult varicella with oral acyclovir / M. R. Wallace, W. A. Bowler, N. B. Murray // Ann. Intern. Med. 1992. - № 117. - P. 358-363.

190. Weaver B. A. Herpes zoster overview: natural history and incidence / B. A. Weaver // JAOA. 2009. - Vol. 109, № 6 (Suppl. 2). - P. 2-6.

191. Weinberg A. VZV T cell-mediated immunity / A. Weinberg, M. J. Levin // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2010. - № 342. - P. 341-357.

192. Weller T. H. Varicella: historical perspective and clinical overview / T. H. Weller // J. Infect. Dis. 1996. - № 174 (Suppl. 3). - P. S306-S309.

193. Wharton M. The epidemiology of varicella-zoster virus infections / M. Wharton // Infect. Dis. Clin. North. Am. 1996. - Vol. 10, № 3. - P. 571-581.

194. Whitley R. J. Acyclovir: a decade later / R. J. Whitley, J.W. Gnann // N. Engl. J. Med. 1992. - № 327. - P. 782-789.

195. Утверждаю Ректор ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития Россиипрофессор1. С. М. Кутепов1. Ы42012 г.на №от

196. Доказано, что снижение численности субпопуляции СОЗ-лимфоцитов, содержащих ШЫу, менее 0,01х109/л, обусловливает генерализацию инфекционного процесса при ветряной оспе и развитие тяжелой формы болезни с поражением центральной нервной системы.

197. Выявлено, что ВИЧ-инфекция не оказывает отягощающего влияния на форму тяжести и течение ветряной оспы при условии, что дети, страдающие ВИЧ-инфекцией, получают высокоактивную антиретровирусную терапию.

198. ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразви™« р«^™™1. Сабитов А. У.

199. Подписи д.м.н. проф. Давыдовой Н. С д.м.н. проф.Сабитова А. У., д.м.н. про ЗАВЕРЯЮ: начальник УК ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвид.м.н. профессор1. ЗАВЕРЯЮ: начальник УК1. Петренюк В. Д.1. Царькова С. А.

200. УТВЕРЖДАЮ Главный врач Муниципального Автономного учреждения здравоохранения1. Городская клиническаяна №от

201. Номер государственной регистрации 01201255541

202. Лисовская Т. В./ /Торосян Р. Т./

203. Подписи Колотовой Г. Б., Лисовской Т. В., Торосяна Р. Т1. ЗАВЕРЯЮ:1. Начальник отдела кадров

204. МАУ «ГКБ № 40» г. Екатеринбурга1. Соколова С. В./