Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ПРОГНОЗ ИХ РАЗВИТИЯ ПРИ ВЕТРЯНОЙ ОСПЕ У ДЕТЕЙ

005058521

На правах рукописи

-у"

СКРИПЧЕНКО Елена Юрьевна

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ПРОГНОЗ ИХ РАЗВИТИЯ ПРИ ВЕТРЯНОЙ ОСПЕ У ДЕТЕЙ

14.01.11 - нервные болезни 14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 МАЙ ¿013

Санкт-Петербург 2013

005058521

Работа выполнена на кафедре психоневрологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук профессор Пальчик Александр Бейнусович

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор,

академик РАМН Лобзин Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

Чутко Леонид Семенович - доктор медицинских наук профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук, лаборатория коррекции психического развития и адаптации, заведующий

Исаков Валерий Александрович - доктор медицинских наук профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ-медицины, профессор

Ведущая организация:

Федеральное государственное казённое военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова Министерства обороны Российской Федерации».

Защита диссертации состоится «13» мая 2013 года в 13 час. на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16)

Автореферат разослан « » ¿г^угиЛ-_2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор ¿/ Мария Лазаревна Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эпидемический подъем заболеваемости ветряной оспы (ВО) среди детей на территории Российской Федерации (1000-5000 на 100 000 детского населения, 2008-2012 гг) сопровождается ростом частоты осложнений, которые являются причиной летальных исходов 15-25 заболевших в год, что составляет 0,02-0,04 на 100 000 населения (Иванова В.В., 2009; Лобзин Ю.В. с соавт., 2012). Среди заболевших ВО дети составляют 94-95%, взрослые лица - 5-6% (Чернова Т.М., Тимченко В.Н., 2011). Частота ВО в структуре общей инфекционной заболеваемости в последние годы составляет 1,6-2,8% (Учайкин В.Ф., 2006; Таточенко В.К., 2009).

Известно, что ВО вызывается вирусом varicella-zoster vims (VZV), относящимся к альфа-типу семейства герпесвирусов, имеющим короткий цикл репродукции и цитопатический эффект в клетках (Львов Н.Д., 1992; Мурина Е.А., 2002). При латентной инфекции вирус локализуется в нервных ганглиях и нейронах, где может пожизненно персистировать и вызывать опоясывающий лишай (herpes zoster) (Насыров Р.А., 1995). В связи с нейротропностью VZV для ВО типичным является поражение нервной системы и, как правило, в виде це-ребеллитов (до 18%) (Лещинская Л. В., 1990; Tunkel A.R., 2008). По данным НИИ детских инфекций, поражение нервной системы при ВО может проявляться и развитием церебральной формы, а также поражением периферической нервной системы с развитием полиневропатий (Скрипченко Н.В., Команцев В.Н., 2006). Следует отметить, что сведения о неврологических осложнениях при ВО немногочисленны и фрагментарны. Причины более тяжелого течения ВО в современных условиях не определены, хотя высказываются предположения о разнородности серотипов вируса ВО, отличающихся патогенными свойствами, об изменении иммунореактивности населения, об ухудшении премор-бидного фона детей, связанного с плохим состоянием здоровья их родителей (Зверев В.В., 2009; Пальчик А.Б., 2011). Кроме того, не исключается инфицирование одновременно несколькими типами герпесвирусов, что также приводит к неконтролируемому течению инфекционного процесса, развитию неспецифических и специфических осложнений, а в ряде случаев и гибели пациента (Ру-денко А. А., Муравская Л. В. с соавт., 2010; Репина И. Б., Калугина М. Ю., Клочков С. А., 2007). При попадании VZV в кожу одной из первых защитных реакций является продукция интерферона-а (ИФН-а) эпидермальными клетками (Железникова Г.Ф., 2006). Однако продукты генов VZV способны подавлять синтез ИФН-а в инфицированных клетках, что усиливает локальную репликацию VZV, и ингибировать также индукцию молекул адгезии на клетках кожи под воздействием провоспалительных цитокинов ИЛ-ip и ФНО-а (Ки С., Zer-boni L., Ito H., Graham В.,2004). Возможно эти факторы обуславливают частоту бактериальных гнойных осложнений при ВО, достигающих у детей 50-70% (Симованьян Э.Н., 2011). Важной мишенью вирусной стратегии в настоящее время являются дендритные клетки, которые наиболее эффективно представляют антиген Т-лимфоцитам, обеспечивая развитие адаптивного иммунного ответа. Поскольку дендритные клетки служат главным источником ИФН-а при вирусных инфекциях изменение их количества и нарушение их функций в ходе

врожденного противовирусного ответа может служить причиной тяжелого течения VZV-инфекции (Kittan N., Bergua А., Haupt S.,2007). Деконенко Е. П. (2008) отмечает, что при ВО имеет место генерализованное поражение сосудистого русла с развитием васкулита и васкулопатии, что может обуславливать тяжесть поражения нервной системы с неблагоприятным исходом. По данным Ивановой Г.П. (2012) диссеминированные энцефаломиелиты, развивающиеся при ВО, сопровождаются выраженными иммунопатологическими изменениями в цереброспинальной жидкости. Все это указывает на то, что ВО является не «безобидным» заболеванием. Это диктует необходимость углубленного неврологического осмотра детей, больных ВО для своевременной диагностики симптомов системных поражений и отработки прогностических критериев заболевания. Однако инфекционная причина развития неврологических осложнений при ВО не является общепризнанной. Сохраняется мнение об аллергическом (аутоиммунном) генезе поражений нервной системы при ВО, в связи с чем, вегряночные энцефаломиелиты относят к параинфекционным (Boos J., Esiri М. М., 2003). Это приводит к тому, что до настоящего времени нет унифицированного подхода к лечению, как при неосложненном течении ВО, так и при развитии неврологических осложнений. Ряд авторов считает, что детей с ВО не надо лечить, поскольку заболевание протекает относительно легко, и применение противовирусных препаратов показано только при нарушенном иммунитете (Иванова В.В., 2002). Тогда как Тимченко В. Н. (2006), Симованьян Э.Н. (2011) предлагают применять различные иммунотропные препараты, обладающие противовирусным действием, для лечения ВО, несмотря на относительную легкость течения. Все эти дискуссионные проблемы обуславливают актуальность поставленных проблем и насущную необходимость их комплексного решения.

Цель исследования:

Определить критерии прогнозирования неврологических осложнений при ветряной оспе у детей путем изучения клинико-лабораторных параметров для совершенствования тактики ведения.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности ветряной оспы у детей в зависимости от характера течения, возраста, преморбидного фона и тяжести заболевания.

2. Определить частоту, структуру и клинико-лабораторные особенности неврологических осложнений ветряной оспы у детей.

3. Установить значение микст-герпесвирусов в развитии неврологических осложнений.

4. Представить характеристику иммунологических нарушений при ветряной оспе в зависимости от особенностей течения заболевания.

5. Выявить прогностические критерии развития неврологических осложнений у детей, больных ветряной оспой.

Научная новизна исследования

Выявлено, что клинические особенности ветряной оспы у детей зависят от характера и тяжести течения заболевания, возраста и преморбидного фона. Доказано, что частота неврологических осложнений при ветряной оспе у детей, госпитализированных в стационар, составляет 27,5%. Определена частота и структура неврологических осложнений при ветряной оспе у детей. Уточнены электроэнцефалографические особенности биоэлектрической активности головного мозга у детей с неврологическими осложнениями. Установлена роль преморбидного фона и микст-герпесвирусов в развитии осложненного течения ветряной оспы. Определены особенности иммунологических нарушений при ветряной оспе у детей в зависимости от характера течения и сроков развития осложнений. Разработаны критерии прогноза развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей. Отработана терапевтическая тактика при прогнозировании неблагоприятного течения ветряной оспы.

Теоретическая и практическая значимость Разработаны критерии прогнозирования развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей, основанные на построении логистической регрессионной модели и позволяющие рассчитать вероятность их развития в 81,1% случаев. Специфичность модели составляет 76,5%. При прогнозировании неврологических осложнений рекомендована терапевтическая тактика, предполагающая внутривенное применение ацикловира в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь вифероном в виде суппозиторий и в виде виферон-геля на кожу в месте везикул, что улучшает течение заболевания. Представлена для практического здравоохранения научно-обоснованная тактика этиологического обследования пациентов с ветряной оспой, включающая молекулярно-генетическое и серологическое обследование не только на вирус 'VZV, но и на вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус герпеса 6 типа при прогнозировании риска развития неврологических осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. Неврологические осложнения при ветряной оспе, обусловленные поражением центральной и периферической нервной системы, у детей составляют 27,5%, причем их развитие сопровождается системным дисбалансом продукции цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИФН-у, ИЛ-10, ИЛ-8, ИФН-а и ИЛ-4) с преимущественной направленностью Т11-1 иммунного ответа, степень изменения которых определяет характер и тяжесть течения заболевания в разные фазы иммунного ответа.

2. У детей, больных ветряной оспой, протекающей с неврологическими осложнениями, микст-герпесвирусная инфекция составляет 82,9% и является фактором, отягощающим течение заболевания.

3. Прогноз развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей, основанный на использовании клинико-лабораторных параметров острого периода заболевания с последующим комплексным анализом с помощью математической модели, позволяет предполагать их возникновение в 81,1% случаев. Специфичность модели составляет 76,5%.

Личный вклад автора состоит в том, что проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования, осуществлена курация всех пациентов, сбор, статистическая обработка и анализ клинической информации и результатов дополнительных методов исследования, полученных в ходе выполнения работы (доля участия - 100%). Лично автором разработаны и внедрялись в практическое здравоохранение способ прогнозирования риска неврологических осложнений при ветряной оспе у детей и способ лечения неврологических осложнений при ветряной оспе у детей. Лично авторам осуществлялась подготовка основных публикаций по выполненной работе.

Апробация работы

Результаты исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Научно-практической конференции неврологов и XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, сентябрь 2011); на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, октябрь 2011); на VI, VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, ноябрь 2011, ноябрь 2012); на Всероссийской научно-практической конференции «Рассеянный склероз и нейроинфекции: диагностика и дифференциальная диагностика» (Ярославль, декабрь 2011); на XXIX Итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей (Санкт-Петербург, март 2012); на заседании научного общества неврологов Санкт-Петербурга (2012); на XX Российском Национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, апрель 2012); на V региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург-2012»; на II Региональной научно-практической конференции «Осложнения гриппа и ОРЗ в практике терапевта, тактика на амбулаторном этапе» (Санкт-Петербург, ноябрь 2012); на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы в неврологии» (Сыктывкар, март 2012); на IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, март 2012); на X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Н.Новгород, июнь 2012); на XI Конгрессе детских инфекционистов "Педиатрия и инфекции" (Москва, декабрь 2012). Работа выполнена при поддержке Гранта в сфере научной и научно-технической деятельности Комитета по науке и высшей школе Правительства Санкт-Петербурга (2012).

Внедрение результатов исследований в практику

Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиники нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГБУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», отделений Детской городской клинической больницы №5 Санкт-Петербурга, в клинике инфекционных болезней у детей СПбГПМА, в стационарах городов: Архангельска и Тюмени. Получено 9 актов внедрения. Основные положения диссертации используются в лекциях, семинарах и практических занятий на профильных кафедрах

СПбГПМА, кафедре инфекционных заболеваний у детей и кафедре психоневрологии ФПК и ПП СПбГПМА.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 22 печатных работы, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК; 3 учебных пособия; получены: Положительное решение о выдаче патента № 2012101740/14 (002363) от 29.01.2013 г «Способ прогнозирования риска неврологических осложнений при ветряной оспе у детей / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В. Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт. и Приоритетная справка на изобретение № 2012158373 от 14.01.2013 г «Способ лечения неврологических осложнений при ветряной оспе у детей / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт.».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена по традиционному плану на 153 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 31 таблицами, 27 рисунками, 11 выписками из историй болезни. Список литературы включает 140 источников, из них 79 отечественных, 61 иностранных. В приложении представлены акты внедрения результатов исследований в практику.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом для исследования послужил анализ клиники и течения ВО у 480 детей в возрасте от 0 месяцев до 18 лет, поступивших в СПб ГБУЗ «Детская городская клиническая больница №5 им. Н.Ф.Филатова» и клинику нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГБУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», Санкт-Петербург, за период с 2008 по 2012 гг.

Согласно классификации МКБ X (1997) все дети были разделены на 2 группы - с неосложненным течением (по МКБ X «ветряная оспа без осложнений», шифр ВО 1.9) - 196 человек (40,8%) и осложненным течением (по МКБ X «ветряная оспа с осложнениями», В01.0-В01.8) - 284 пациента (59,2%), из них с осложнениями со стороны нервной системы - 132 ребенка (46,5%). У детей с неосложненным течением ВО в 90,9% случаев имела место легкая и среднетя-желая степень тяжести заболевания, тогда как у 92,6% детей с осложненным течением ВО - среднетяжелая и тяжелая степень тяжести.

Диагностика ВО основывалась на анализе клинических проявлений острого периода заболевания. Критериями диагностики легкой степени тяжести ВО являлись: необильная везикулезная сыпь на коже волосистой части головы, лица, шеи, туловища, конечностей с подсыпаниями в течение 3-5 дней, с последующим бесследным исчезновением, субфебрильная температура тела до 37,5°С в течение 2-3 дней, слабовыраженные симптомы интоксикации или их отсутствие в сочетании с подтверждением этиологии одним или несколькими из нижеуказанных методов. Критериями диагностики ВО средней степени

тяжести были: обильная везикулезная сыпь на коже волосистой части головы, лица, шеи, туловища, конечностей, слизистой полости рта с подсыпаниями в течение 5-7 дней, с пигментацией по мере исчезновения элементов; повышение температуры тела от 37,6 до 38,5°С, которое сохранялось в течение 3-5 дней, умеренно выраженные симптомы интоксикации. Критериями диагностики тяжелой степени тяжести ВО являлись: наличие обильных, крупных элементов везикулезной сыпи на коже волосистой части головы, лица, шеи, туловища, конечностей, в том числе на ладонях и подошвах, слизистых полости рта, верхних дыхательных путей и мочеполового тракта, «застывших» в одной стадии развития; длительность подсыпаний - более 7 дней; по мере исчезновения элементов сыпи, наряду с пигментацией, наличие поверхностных рубчиков; температура тела выше 38,6°С, сохраняющаяся в течение 3-5 дней, наличие осложнений со стороны различных органов и систем, а также, развитие судорожного синдрома.

Среди больных ВО преобладали дети со среднетяжелой (62,7%) и тяжелой (29,6%) степенью тяжести заболевания (Табл.1).

Таблица 1. Характеристика больных ветряной оспой в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста (п=480)

Степень тяжести ветряной оспы Возраст

До 12 месяцев 1-3 года 4-7 лет 8-12 лет 13-18 лет Итого

п % п % п % п % п % п %

Легкая 5 1 6 1,3 12 2,5 6 1,3 8 1,7 37 7,7

Среднетя-желая 67 13,9 67 13,9 96 20 40 8,3 31 6,5 301 62,7

Тяжелая 26 5,4 37 7,7 47 9,8 20 4,2 12 2,5 142 29,6

Итого 98 20,4 110 22,9 155 32,3 66 13,8 51 10,7 480 100

Наибольшая частота ВО имела место у детей 4-7 лет (32,3%), 1-3 лет (22,9%), до 12 мес (20,4%), реже среди заболевших были дети 8-12 лет (13,8%) и подростки (10,7%). Тендерных различий выявлено не было. Наблюдение за пациентами проводилось в течение всего периода пребывания в стационаре.

Неврологический статус исследовался в объеме стандартного плана обследования для каждого больного по классической схеме с оценкой уровня сознания, состояния двигательной, чувствительной сферы, черепно-мозговой иннервации, координации движений, речевых и корковых функций, общеинфекционных, общемозговых и менингеальных симптомов.

В соответствии с концепцией оптимальности Н.Р.Ы. РгесМ (1968) разделение течения беременности, родов и периода новорожденное™ на нормальное и ненормальное (патологическое) не является продуктивным. В связи с этим, течение перинатального периода рассматривалось с позиции оптимальности - как

оптимальное (80% и выше) или субоптимальное (до 79%) с использованием шкал оптимальности Е.Катег (1997).

Этиологическая диагностика ВО и герпесвирусных инфекций проводилась в отделе вирусологических и молекулярно-биологических методов исследования (руководитель отдела - вед. н.с., д.б.н. Е.А.Мурина) и в отделе молекулярной эпидемиологии и микробиологии ФГБУ НИИДИ ФМБА России (руководитель отдела - вед. н.с., д.м.н. проф. С.В.Сидоренко). Вирусологическое обследование включало исследование крови и ЦСЖ (при подозрении на неврологическое осложнение) методом ПЦР с определением ДНК У2У, ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ, ВЭБ, ВГ 6 типа и крови методом ИФА на антитела класса М и в к VZV, ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ, ВЭБ, ВГ 6 типа при поступлении больного в стационар. При проведении ИФА использовались тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест» г.Новосибирск, для ПЦР -«АтрНБеш» производства ООО «Ин-терЛабСервис» г.Москва. Осуществлялась этиологическая верификация гер-песвирусов в крови методом ПЦР, одновременно с этим, в крови методом ИФА определялись иммуноглобулины М и в к тем же герпесвирусам.

Всем пациентам при поступлении проводилось стандартное исследование клинического анализа крови и мочи (руководитель отдела клинической лабораторной диагностики - вед. н.с., д.б.н. Л.А.Алексеева). По показателям клинического анализа крови проводилась оценка лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по формуле Кальф-Калифа:

ЛИИ=[(4*миелоциты + 3*юные + 2*палочкоядерные + сегментоядерные) * (плазматические клетки + 1)] [(лимфоциты + моноциты) х (эозинофилы + 1)], где ЛИИ 0,2-3,0 усл.ед. соответствует легкой степени интоксикации, 3,1-5,0 усл.ед. - средней степени, 5,1-8,5 - тяжелой степени эндогенной интоксикации. Всем больным с неврологическими осложнениями (п=132) проводилась люм-бальная пункция. Анализ ЦСЖ осуществляли в отделе клинической лабораторной диагностики с подсчетом числа и морфологии клеток в камере Горяева под световым микроскопом с увеличением в 90 раз. Уровень белка в ЦСЖ определяли методом Меулеманса.

Изучен цитокиновый ответ у 74 пациентов, из них у 46 детей с ВО разной степени тяжести - среднетяжелой (п=20) и тяжелой (п=26) и у 28 практически здоровых детей соответствующего возраста (группа сравнения - норма). Исследовали в крови концентрацию цитокинов ИЛ-113, ИЛ-8, ИЛ-6, ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-10 методом ИФА (тест-системы производства ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург), ИФН-у, ИЛ-8 (тест-системы производства ООО «Цитокин», Санкт-Петербург) (научный сотрудник отдела клинической лабораторной диагностики - Н.Е.Монахова, старший научный сотрудник отдела -д.м.н. профессор Г.Ф.Железникова). Нейрофизиологические исследования проводились в лаборатории функциональных и лучевых методов исследования ФГБУ НИИДИ ФМБА России (руководитель отдела нейрофизиологических и лучевых методов исследования — вед. н.с., д.м.н. В.Н.Команцев) и включали исследование мультимодальных вызванных потенциалов, а также проведение электроэнцефалографического обследования. Исследование вызванных потенциалов проведено 52 детям с ветряночными энцефалитами. Исследовались аку-

стические стволовые вызванные потенциалы (АСВП) и соматосенсорные вызванные потенциалы на стимуляцию большеберцового нерва (ССВП п. tibialis) на 4-х канальном электронейромиографе фирмы «Нейрософт» (Россия) по стандартной методике. ЭЭГ проведено 93 пациентам. Обследование проводилось на 19-канальном электроэнцефалографе «Мицар» (Россия) по стандартной методике. У детей с поражением периферической нервной системы при ВО (п=3) проводилась стимуляционная электронейромиография.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel ХР, StatSoft Statistica v 7.0. Проводился дискриминантный анализ, основным предназначением которого являлось выявление признаков (предикторов), значимо влияющих на развитие неврологических осложнений у детей с ВО, а также вычисление коэффициентов для этих признаков с целью последующего прогноза течения заболевания для конкретного больного. Применялись параметрические и непараметрические методы вариационной статистики. Для оценки достоверности различий применялся F-критерий Фишера, t-критерий Стьюдента. Достоверность данных считали при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика ветряной оспы у детей. На основании анализа 480 случаев ВО среди детей, госпитализированных в стационары за период 2008-2012 гг, установлено, что среди заболевших преобладали дети 1-3 лет (23,3%) и 4-7 лет (34,4%). Неосложненное течение ВО выявлялось у 40,8% пациентов (п=196), осложненное - у 59,2% (п=284). Летальность от ВО среди детей, госпитализированных в стационары, составила 0,6% (п=3). Среди всех осложнений, выявляемых при ВО у детей, до 65,5% имели место осложнения со стороны кожи и слизистых, до 46,5% - со стороны нервной системы, со стороны органов зрения и слуха - 10,6%, со стороны дыхательной системы -5,3%, со стороны системы гемостаза - 2,8%, со стороны лимфатической системы -1,7%, со стороны опорно-двигательной системы - 1,4%, со стороны мочеполовой системы - 1,1%, со стороны эндокринной системы - 0,4%.

В ходе анализа клинических проявлений у 196 пациентов с неосложненным течением ВО в зависимости от степени тяжести, выявлено, что вне зависимости от возраста заболевание протекало преимущественно в виде средней (73%) и легкой (17,9%) степени тяжести. Зависимости между возрастом и степенью тяжести ВО не выявлено. Среди заболевших наряду с преобладанием пациентов 4-7 лет (34,2%) и детей раннего возраста до 3 лет (38,8%), имела место высокая частота ВО среди школьников (14,8%) и подростков (12,2%). При анализе клинических проявлений ВО при неосложненном течении заболевания установлены особенности в зависимости от степени тяжести заболевания: при легком течении ВО продолжительность высыпаний до 5 суток имела место в 31,4% случаев на фоне преобладания единичных элементов (74,3%) и необильных высыпаний (22,9%), повышения температуры тела до 37,5°С у 37,1% больных, до 38,5°С - у 57,1%, длительность лихорадки у 85,7% детей была в течение 1 суток. Умеренные проявления интоксикации были лишь в 28,6% случаев. При средне-

тяжелом течении ВО в 76,2% наблюдений длительность высыпаний была до 5 сут с распространенностью сыпи лишь в 35,7% в виде единичных элементов, а в 34,3% - в виде необильной и в 30,1% - обильной сыпи. Лихорадка до 37,5°С имела место в 43,4%, выше у 21% детей с сохранением ее до 3 сут в 46,9% случаев. Несмотря на выраженность клинических проявлений ВО при среднетяже-лой степени тяжести, заболевание протекало в 95,1% случаев на фоне умеренных симптомов интоксикации. При тяжелой степени тяжести ВО в 66,7% случаев продолжительность высыпаний была до 5 сут, причем имели место в 55,6% наблюдений необильные, а в 44,4% - обильные высыпания с выраженной лихорадкой и наличием выраженных симптомов интоксикации в 55,6% случаев. Однако в 72,2% случаев температура сохранялась до 3 суток. Увеличение лимфатических узлов при среднетяжелой степени тяжести ВО имело место в 4,9%, при тяжелом — 38,9% случаев, что не исключает наличие параллельно текущего патологического инфекционного процесса, вызванного иным инфекционным агентом. Преморбидный фон у детей был неблагоприятным в 80,1% случаев, но, в основном, имел место отягощенный материнский фон (гестоз и акушерско-гинекологический анамнез — 58,6% и 64,3% соответственно). Лишь у 12,2% детей были документированы внутриутробные инфекции, а в 25% -гипоксически-ишемическое поражение ЦНС в перинатальном периоде. Преобладало оптимальное течение беременности, родов и периода новорожденное™ (58,2%, 54,6% и 63,8% соответственно). При анализе гемограммы у детей с не-осложненным течением ВО в зависимости от степени тяжести заболевания выявлено, что при легкой степени тяжести в 91,4% случаев имеет место отсутствие воспалительных изменений в крови, тогда как при среднетяжелой степени тяжести в 60,8% наблюдений отмечаются воспалительные изменения в крови в виде лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига формулы влево (75,5%) на фоне преобладания нормальной СОЭ (69,9%) При тяжелой степени тяжести определялся в 50% случаев лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево у 83,3% детей и ускоренной СОЭ в 72,2% случаев, в тоже время в 11,1% случаев отмечалась лейкопения, а в 27,8% - процесс протекал на фоне нормальной СОЭ. Обращает на себя внимание, что, несмотря на тяжесть ВО, при любой степени тяжести заболевания преобладала легкая степень интоксикации, оцениваемая по ЛИИ (до 94,3% при легкой степени тяжести ВО, до 67,1% - средней степени тяжести, до 77,8% - при тяжелой).

Благодаря анализу клинических проявлений у 284 пациентов при осложненном течении ВО в зависимости от степени тяжести, выявлено, что вне зависимости от возраста заболевание протекало преимущественно в виде средней (55,6%) и тяжелой (43,7%) степени тяжести. Среди заболевших на фоне преобладания детей в возрасте 4-7 лет (31%), имела место высокая частота детей до 1 года (21,Г/о) и 1-3 лет (25%), по сравнению с детьми 8-12 лет (13%) и 13-18 лет (9,5%).

Учитывая цель данного исследования и частоту неврологических осложнений, в дальнейшем проведено исследование особенностей клинических проявлений ВО, протекающей с неврологическими осложнениями, в зависимости от степени тяжести основного заболевания. Установлено, что при ВО, протекаю-

щей как в виде средней степени тяжести, так тяжелой, как правило, длительность высыпаний в течение 5-7 суток была преобладающей (90% и 90,5% соответственно), свыше 7 суток имела место в 8,9 и 7,1% соответственно. Обращает внимание, что если при среднетяжелой степени тяжести преобладали необильные высыпания (72,2%),то при тяжелой - обильные (61,9%), причем имела место лихорадка свыше 37,6°С в 86,7% при средней степени и 95,4% - при тяжелой, с длительностью лихорадки до 3 сут при среднетяжелой в 34,4%, более 3 сут - в 58,9%, а при тяжелой - 66,7% и 14,3% соответственно. Во всех случаях ВО, протекающей с неврологическими осложнениями, клинически выявлялись выраженные симптомы интоксикации (94,4% - при среднетяжелой и 90,5% - при тяжелой степени тяжести). У 44,7% пациентов с ВО, протекающей с неврологическими осложнениями, в клинической картине имело место увеличение всех групп лимфатических узлов (7,1% - при неосложненном течении ВО).

При анализе преморбидного фона у детей с неврологическими осложнениями при ВО, обращает на себя внимание высокая (до 73,5%) частота гипоксически-ишемического поражения ЦНС в перинатальном периоде. При сопоставлении течения перинатального периода у детей с неврологическими осложнениями и без осложнений получено, что субоптимальное течение беременности, родов и периода новорожденное™ достоверно и высоко значимо встречалось чаще в группе детей с неврологическими осложнениями при ветряной оспе (х2=77,6; р<0,0000001; х2=32,93; р<0,0000001; х2=42,05; р<0,0000001 соответственно). Учитывая вышесказанное, безусловно, дети, перенесшие гипоксически-ишемическое поражение ЦНС в перинатальном периоде, являются группой риска по развитию неврологических осложнений при любом инфекционном заболевании, в том числе и при ВО.

При анализе гемограммы у детей с ВО, протекающей с неврологическими осложнениями, в зависимости от степени тяжести основного заболевания, выявлено, что как при среднетяжелой, так и тяжелой степени тяжести имело место преобладание лейкоцитоза (68,9% и 50% соответственно) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево в 87,8% и 88,1% случаев соответственно. В тоже время следует отметить, что в 30% случаев при среднетяжелой и в 50% - при тяжелой степени тяжести, заболевание ВО протекало на фоне нормального содержания лейкоцитов в периферической крови и нормальных значениях СОЭ (76,7% - при среднетяжелой и 66,7% - при тяжелой), что, возможно, указывает на специфичность реакции клеток крови, гематологической реактивности на тяжелый герпесвирусный процесс у детей. При среднетяжелой и тяжелой степени тяжести ВО преобладали значения ЛИИ в пределах 0,2-3,0 усл.ед, что указывало на легкую степень интоксикации (84,4% и 77,8% соответственно), хотя клинически преобладали выраженные проявления интоксикационного синдрома. Степень повышения ЛИИ в 56-70% прямо коррелирует степени тяжести гнойных заболеваний, однако при вирусных или иных острых воспалительных процессах данная закономерность может отсутствовать. При осложненном течении ВО в ходе анализа ЛИИ выявлена высокая частота значений ЛИИ в пределах 0,2-3,0 усл.ед., неадекватных степени тяжести ВО, протекающей с нев-

рологическими осложнениями. Это может служить одним из критериев прогностически значимых для ранней диагностики неблагоприятного течения такого вирусного заболевания, как ВО.

Характеристика неврологических осложнений ветряной оспы у детей. Благодаря проведенному исследованию, установлено, что при ВО у детей в 27,5% случаев развиваются неврологические осложнения (п=132), среди них 97,7% связано с поражением центральной (п=129), а 2,3% - периферической нервной системой (п=3). В целом в структуре поражений нервной системы при ВО у детей до 70,5% составляют энцефалиты и менингоэнцефалиты, обусловленные вовлечением в патологический процесс не только вещества головного мозга, но и мягких мозговых оболочек. Реже развивались другие неврологические осложнения (Табл.2). При изучении частоты неврологических осложнений в зависимости от возраста, установлено, что в 67,4% случаев поражение нервной системы имело место у детей в возрасте до 7 лет.

Таблица 2. Частота неврологических осложнений при ветряной оспе в зависимости от возраста (п=132)_

Неврологические осложнения До 12 месяцев 1-3 года 4-7 лет 8-12лет 13-18 лет Итого

п % п % п % п % п % п %

Энцефалит - - 21 38,8 21 38,8 11 20,4 1 1,9 54 40,9

Менингоэнце-фалит - - 5 12,8 17 43,6 14 35,9 3 7,7 39 29,6

Энцефаличеекая реакция 7 53,8 3 23,1 1 7,6 2 15,4 - - 13 9,8

Серозный менингит - - 3 21,4 5 35,7 4 28,6 2 14,3 14 10,6

Синдром ме-нингизма - - 1 16,7 1 16,7 1 16,7 3 50 6 4,5

Миелит - - - - 2 1,5 - - - - 2 1,5

Субарахнои-дальное кровоизлияние 1 0,8 1 0,8

Полиневропатия - - - - 2 1,5 - - - - 2 1,5

Невропатия лицевого нерва 1 0,8 - - 1 0,8

Итого 7 5,3 33 25 49 37,1 33 25 10 7,5 132 100

При анализе сроков развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей было выявлено, что в 57,6% случаев (п=76) осложнения развивались в течение первых 7 дней от начала заболевания, у 39,4% пациентов — на второй неделе, реже - на 3-й неделе и позже. Благодаря анализу неврологических нарушений, развившихся у больных ВО, установлено, что в 70,5% случаев развивался ветряночный энцефалит (ВЭ), из них у 39 человек (41,9%) - как менинго-

энцефалит. В 85% случаев определялась мозжечковая форма ВЭ, реже (15%) — церебральная форма. Как мозжечковая (синоним- церебеллярная), так и церебральная формы встречались преимущественно у детей 1-7 лет (64,5% и 10,8% соответственно). Особенности клинических проявлений ВЭ зависели от формы заболевания (Табл.3).

Таблица 3. Частота неврологических симптомов при различных клинических

Клинические Мозжечковая форма, Церебральная форма,

Симптомы п= =79 п= =14

п % п %

Нарушения сознания 14,3

- оглушение, сопор 3 3,8 2

- кома 1 2,5 1 7,1

Общемозговые нарушения 30 32,3 14 100

(головная боль, рвота)

Общеинфекционный синдром:

температура до 37,5 °С 10 12,7 2 14,3

37,6 - 38,5°С 41 51,9 5 35,7

температура выше 38,6°С 18 22,8 7 50

Мозжечковые нарушения

легкие 12 15,2 2 14,3

среднетяжелые 46 58,2 5 35,7

тяжелые 21 26,6 - -

Пирамидные расстройства

- рефлекторные 63 79,7 14 100

- парезы - - 6 42,9

Акинетико-ригидный - - 3 21,4

синдром

Корковые нарушения 30 38 4 28,6

Судорожный синдром 2 2,5 3 21,4

Воспалительные изменения в 33 41,8 4 28,6

ЦСЖ

Серозный менингит имел место у 10,6% пациентов с ВО. Осложнение развивалось, как правило, с 5 по 7-е сутки от начала периода высыпаний на фоне выраженных общемозговых и менингеальных проявлений, подъема температуры тела до 39-40°С, которая сохранялась в течение 3-5 дней. Помимо этого, имели место легкие мозжечковые нарушения у 85,7% детей, а в 21,4% случаев - пирамидная симптоматика, смешанный плеоцитоз до 101,2±9,1 клеток в 1 мкл и нормальное содержание белка в ЦСЖ до 0,2±0,04 г/л. Длительность заболевания составила 3-4 недели. Следует отметить, что у 4,5% детей при ВО выявлялся синдром менингизма. На фоне выраженных общеинфекционных, общемозговых и менингеальных симптомов, ликворологические изменения отсутствовали. Энцефалическая реакция, как неспецифическая реакция головного мозга, характеризовалась у 9,8% пациентов с ВО наличием пароксизмальных рас-

стройств в течение 3-5 минут и появления очаговых симптомов в виде горизонтального нистагма, интенционного тремора конечностей на фоне пика острого инфекционного процесса, во всех случаях у детей до 3 лет и транзиторные очаговые изменения регрессировали в течение 3-5 дней. Субарахноидальное кровоизлияние имело место у пациента 13 лет с ВО, протекающей с высокой лихорадкой до 38°С, обильной везикулезной сыпью, подсыпающей в течение 4-х дней. На 5-й день от момента появления сыпи у ребенка отмечалось внезапное развитие головной боли, гиперестезия, выраженная ригидность затылочных мышц. В ЦСЖ выявлена обильная примесь крови. Данное осложнение, по-видимому, явилось результатом развития церебрального васкулита, характерного для тяжелого течения ВО. Развитие поперечного миелита имело место у двух пациентов, 4-х — 7-и лет, причем в обоих случаях ВО была средней степени тяжести и осложнение развивалось на фоне повторного повышения температуры тела до 38°С, на 6-7-й день от момента появления сыпи, менингеальные симптомы отсутствовали, ликворологических изменений не выявлено. У двух пациентов, развивших миелит, в крови была обнаружена ДНК УЪУ, ВПГ 1,2 типа, ЦМВ, ВГ 6 типа, ВЭБ, что указывало на микст-герпесвирусную инфекцию, с чем, вероятно, была связана тяжесть поражения спинного мозга. В ходе анализа симптомов поражения периферической нервной системы при ВО у детей, выявлено развитие в 2,3% полиневропатий и мононевропатии лицевого нерва. Невропатия лицевого нерва развилась на 8-й день болезни и на 6-й день от появления сыпи. На фоне лихорадки до 38,5°С, болей в левом ухе, появилась асимметрия лица, лагофтальм, слезотечение из левого глаза, исчезновение суп-раорбитального рефлекса. Полиневропатии развивались на фоне кожных высыпаний на 5-й и 12-й день ВО и проявлялись типичными клиническими симптомами в виде вялого тетрапареза, в одном случае с поражением дыхательной мускулатуры, что потребовало перевода на ИВЛ. В обоих случаях имела место микст-герпесвирусная инфекция, аксонально-демиелинизирующий характер поражения периферических нервов на фоне отсутствия ликворологических нарушений. Таким образом, при ВО отмечалось вовлечение в инфекционный процесс как вещества головного и спинного мозга, мозговых оболочек, периферических нервов, так и церебральных сосудов, с чем связана угроза развития критических состояний.

Характеристика лабораторных параметров при ветряной оспе без осложнений и с неврологическими осложнениями. В ходе проведенного исследования выявлено, что у больных ВО при неосложненном течении У2У выявлялся в 72% случаев, причем в виде моноинфекции в 51,9% случаев, тогда как при осложненном - в 75,4%, в виде моноинфекции - лишь в 17,1% случаев. При ВО, протекающей с неврологическими осложнениями, в 82,9% случаев имела место микст-герпесвирусная инфекция, с достоверным преобладанием ассоциации УЪУ с ВГ 6 типа (до 42,9%) и с ВГ 6 + ВПГ 1,2 + ВЭБ+ЦМВ (до 10%) по сравнению с детьми, имеющими неосложненное течение. В ходе исследования установлено, что у 28% детей с неосложненным течением ВО и у 24,7% - с неврологическими осложнениями УХУ не определялся. Однако, в обеих группах, как с неврологическими осложнениями (91,4%), так и без них (90,5%) об-

наруживался ВГ 6 типа как в виде moho-, так и в виде ассоциации с другими герпесвирусами. Не исключено, что одномоментное появление везикулезной сыпи в сочетании со стойкой лихорадкой может быть обусловлено также и ВГ 6 типа. На основании результатов данного исследования можно предположить, что наличие микст-герпесвирусной инфекции осложняет течение ВО. Особенности ответа системы цитокинов при ветряной оспе у детей при различном характере течения. В ходе проведенного исследования выявлено, что у пациентов с тяжелой степенью тяжести ВО, протекающей без осложнений, на 1-й неделе болезни имел место умеренный подъем уровня ИЛ-8 (196,5±68,7 пг\мл) при практическом отсутствии ответа ИЛ-1 р (199,2±60,б пг\мл), ИФН-а (4,6±2,99 пг\мл) и ИФН-у (67,1±26,05 пг\мл). Концентрации ИЛ-6 (4,8± 3,4 пг\мл) и ИЛ-10 (5,7±1,3 пг\мл) были ниже базового уровня (Табл.4). Тогда как, при ВО с неврологическими осложнениями на 1-й неделе болезни имело место достоверное увеличение продукции ИЛ-8, ИФН-а, a также противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Концентрация цитокина Th-2 - ИЛ-4 достоверно снижалась. Имела место тенденция к супрессии продукции провоспа-лительного цитокина ИЛ-6 и ИНФ-у.

Таблица 4. Характеристика концентрации цитокинов у больных с тяжелой степенью тяжести ВО при неосложненном течении и при развитии неврологических осложнений на 1-й заболевания

Цитокины в сыворотке крови, пг\мл Тяжелая степень ВО Группа сравнения (норма) (п=15)

с неврологическими осложнениями (п= 10) без неврологических осложнений (п= 10)

ил-ip 217,9±45,9 199,2±60,6 136±26

ИЛ-8 185,0±64,4* 196,5±68,7* 49±11

ИЛ-6 20,2±12,4 4,8± 3,4* 48±10

ИФН-а 49,8±23,2* 4,6±3,0 10±7,1

ИФН-у 77,7±39,1 67,1±26,0 92 ±24

ИЛ-4 2,2±2,1* 5,6±4,2 8,7± 3,1

ИЛ-10 17,8±10,4* 5,7±1,3 7,6±1,4

* — достоверные различия с нормой, р<0,05

Установлено, что, несмотря на высокое содержание эндогенного ИФН-а в сыворотке крови у больных, развивших неврологические осложнения, функциональная активность этого цитокина, вероятно, низкая, что является основанием для своевременного введения экзогенного рекомбинантного ИНФ-а2Ь больным с ВО для более быстрой элиминации вируса. При анализе концентрации цитокинов в сыворотке крови у больных с тяжелой степенью тяжести ВО при неосложненном течении и при развитии неврологических осложнений на 2-й неделе заболевания, выявлены более значимые особенности (Табл.5).

Таблица 5. Характеристика концентрации цитокинов у больных с тяжелой степенью тяжести ВО при неосложненном течении и при развитии неврологических осложнений на 2-й заболевания

Цитокины в сыворотке крови, пг\мл Тяжелая степень ВО Р Группа сравнения (норма) (п=15)

с неврологическими осложнениями (п=16) без неврологических осложнений (п= 10)

ил-ip 366±65* 193±37,6 =0,05 136±26

ИЛ-8 239±72,5* 173±49,2* - 49±11

ИЛ-6 171±104* 4,6±2,3* <0,05 48±10

ИФН-а 82,5±38,6* 22,4±12,0 - 10±7,1

ИФН-у 572±254* 38,0±20,4* <0,05 92 ±24

ИЛ-4 9,2±5,0 3,15±2,45 - 8,7± 3,1

ИЛ-10 30,7±12,7* 3,0±0,7 =0,05 7,6±1,4

* - достоверные различия с нормой, р<0,05

Установлено, что развитие неврологических осложнений сопровождается значительным усилением системной продукции ИЛ-ip, ИЛ-6, ИФН-у и ИЛ-10, а также тенденцией к накоплению в крови ИЛ-8 и ИФН-а. Дополнительная стимуляция ответа как провоспалительных, так и противовоспалительных (ИЛ-4 и ИЛ-10) цитокинов, по-видимому, отражает срыв компенсаторных механизмов и степень иммунопатологических нарушений, усугубляющих тяжесть поражения нервной системы.

Нейрофизиологическая и лучевая характеристика пациентов с ветряной оспой, осложненной энцефалитом. В ходе проведенного ЭЭГ исследования у пациентов с церебеллярной формой энцефалита (п=79) во всех случаях регистрировался разной степени выраженности альфа-ритм (основной ритм). У 96,2% больных регистрировались одиночные и группы медленных волн, равно как и эпизодические острые волны (83,5%) без локальной представленности. Билатерально-синхронные вспышки высокоамплитудной медленноволновой активности имели место у 65,8% пациентов. При церебральной форме (п=14) в 4 случаях отмечалась редукция альфа-ритма, медленные волны и группы острых волн наблюдались у всех пациентов, билатерально-синхронные вспышки высокоамплитудной медленноволновой активности имели место у 10 пациентов. Периодически возникающие острые волны в височных отведениях регистрировались у 10 пациентов с церебральной формой энцефалита (71,4%). У пациентов, обследованных в период до 5 дня с момента наступления неврологических симптомов (24 человека, 25,8%), индекс основного физиологического ритма на ЭЭГ составлял в среднем 16%. У 15 человек (16,1%) наблюдались более распространенные острые волны и билатерально-синхронные вспышки медленной активности. Амплитуда медленных волн в составе вспышек у таких пациентов составляла в среднем 120 мкВ. На основании исследования МРТ головного мозга у 36,4% пациентов с ВЭ выявлены очаговые изменения. При мозжечко-

вой форме очаги имели локализацию в структурах задней черепной ямки (в области ножек и полушарий мозжечка) (73,1%), реже поражались другие участки белого вещества. При церебральной форме очаги локализовались в стволе (19,2%) и корково-субкортикальных отделах больших полушарий (11,3%). Изменения функциональной активности стволовых структур при исследовании АСВП выявлялись у всех обследуемых детей с ВЭ. Вне зависимости от формы ВЭ в 46% случаев наблюдались демиелинизирующие нарушения стволовых структур, в 52% - нейрональные нарушения на уровне моста мозга (34%) и на мезенцефальном уровне (18%). Только у 16% детей имели место выраженные демиелинизирующие изменения стволовых структур с увеличением межпикового интервала 1-У АСВП выше 4,3 мс, в остальных случаях наблюдались легкие демиелинизирующие нарушения, которые исчезали при повторных исследованиях через 4-6 недель. Во всех случаях церебральной формы и в 39,1% случаев при мозжечковой форме методом ССВП диагностировались нарушения со стороны полушарий головного мозга, которые проявлялись как демиелини-зирующими (20%) так и нейрональными изменениями (38%). Прогноз развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей. С целью своевременной диагностики неблагоприятного течения ВО на основании проведенного исследования был разработан и апробирован у 120 детей в возрасте от 0 месяца до 18 лет, поступивших в стационар на разные сроки заболевания, способ прогнозирования неврологических осложнений при ВО. Способ включал оценку анамнестических данных, вирусологических показателей, лихорадочной реакции и продолжительность периода высыпаний, регистрацию ЭЭГ в первые 3 дня от момента поступления, определение ЛИИ. Наличие вези-кулезной сыпи на теле с первого дня заболевания с «подсыпанием» ее в течение 5-7 дней, лихорадки до 39-40°С в течение первых 3-5 дней, микст-герпесвирусной инфекции, документирование по анамнестическим данным ги-поксически-ишемического поражения центральной нервной системы, обнаружение на ЭЭГ снижение индекса основного физиологического ритма менее 30%, диффузные острые волны и вспышки медленной активности амплитудой более 100 мкВ в течение 3-х суток, выявление ЛИИ в пределах 0,2-3 усл.ед., прогнозируется риск неврологических осложнений. В результате корреляционного и пошагового дискриминантного анализа были установлены 6 наиболее прогностически значимых критериев прогнозирования и соответствующие к каждому из них коэффициенты. По итогам дискриминантного анализа разработана статистически значимая (р<0,001) информационно способная на 78,4% модель вероятности развития неврологических осложнений при ВО у детей. Статистически значимая (р<0,001) модель прогноза развития неврологических осложнений на двух уровнях: благоприятный исход ВО - без развития неврологических осложнений (ЛКФ1) и неблагоприятный исход - наличие неврологических осложнений (ЛКФ2), имеет вид:

ЖФ 1 =-13,8+6,0*Х1+3,5*Х2+2,8*ХЗ+0,3*Х4+0,2*Х5+0,8*Х6 ЛКФ 2=-4,8+2,1*Х1+2,5*Х2+2,7*ХЗ+1,5*Х4+1,6*Х5+8,7*Х6, где XI - температура тела; Х2 - преморбидный фон; ХЗ -длительность сыпи; Х4 - значения ЛИИ; Х5 - данные вирусологического обследования; Х6 -

данные ЭЭГ. При ЛКФ1>ЛКФ2 прогнозируется благоприятное (без неврологических осложнений) течение ВО, при ЛКФ1<ЛКФ2 прогнозируется осложненное течение заболевания. Общая классификационная способность модели составляет 78,4%, при этом большая - проявляется для группы детей с неврологическими осложнениями при ВО, где из 132 пациентов, у которых развились неврологические осложнения, в группу прогнозируемого осложнения отнесено 107 человек (81,1%). Диагностическая способность модели для группы детей без осложнений была ниже - из 196 детей правильно диагностировалось течение заболевания у 150 пациентов с ВО (76,5%). Чувствительность модели составляет 81,1%, специфичность - 76,5%. При прогнозировании риска развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей назначалась комплексная этиотропная терапия, включающая ацикловир в разовой дозе 10-15 мг/кг 3 раза в сутки в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь вифероном в дозе 500 тыс. ME -1 млн. ME 2 раза в сут 10-14 дней в зависимости от возраста и тяжести заболевания. Своевременный прогноз развития осложнений, коррекция в тактике ведения и лечении пациентов, больных ВО, позволили снизить тяжесть основного заболевания.

Таким образом, благодаря проведенному исследованию, определению клинических особенностей ветряной оспы, уточнению структуры и клинико-лабораторных характеристик неврологических осложнений, разработки способа прогноза их развития, усовершенствована тактика ведения пациентов, что определяет медико-социальную эффективность данной работы.

ВЫВОДЫ

1. Особенности клинических проявлений ветряной оспы у детей зависят от характера и тяжести течения заболевания, возраста и преморбидного фона. При неосложненном течении, которое имело место в 40,8% случаев, заболевание во всех возрастных группах протекало в 90,9% в виде легкой и среднетяжелой степени тяжести с длительностью везикулезных подсыпаний в течение 2- 5 суток у 74% детей и лихорадкой до 37,5°С в 57,1% случаев. Преобладало оптимальное течение беременности, родов и периода новорожденности (58,2%, 54,6% и 63,8% соответственно). При осложненном течении ветряной оспы у детей (59,2%) заболевание имело среднетяжелое (55,6%) и тяжелое (43,7%) течение, характеризовавшееся в 90,8% случаев везикулезными подсыпаниями в течение 5-7 дней, сопровождавшихся лихорадкой до 39-40°С. Превалировало субоптимальное течение беременности, родов и периода новорожденности (90,2%, 77,3%, 72,7% соответственно).

2. При ветряной оспе у детей в 27,5% случаев развиваются неврологические осложнения, среди которых 2,3% связано с поражением периферической, а 97,7% - центральной нервной системы с преобладанием до 70,5% частоты энцефалитов. Осложнения со стороны нервной системы в 67,4% случаев имеют место в возрасте до 7 лет с наличием в анамнезе у 73,5% пациентов гипоксиче-ски-ишемического поражения ЦНС в перинатальном периоде и развиваются в 57,6% случаев в течение первых 7 дней от начала заболевания.

3. При неосложненном течении ветряной оспы у детей микст-герпесвирусная инфекция имеет место в 48,1% случаев, тогда как при заболевании, протекающем с неврологическими осложнениями, в 82,9%, что, возможно, является фактором, способствующим неблагоприятному течению болезни.

4. При ветряной оспе у детей имеет место системный дисбаланс иммунной системы со значительной продукцией как провоспалительных - ИЛ-1р, ИЛ-6, ИФН-у, ИФН-а, ИЛ-8, так и противовоспалительных - ИЛ-4 и ИЛ-10 цитоки-нов, с чем связано развитие неврологических осложнений.

5. Прогноз развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей возможен на основании учета особенностей клинических проявлений острого периода заболевания, лейкоцитарного индекса интоксикации, биоэлектрической активности головного мозга и преморбидного фона, а также диагностики микст-герпесвирусной инфекции, комплексный анализ которых с расчетом линейно-классификационных функций позволяет прогнозировать риск развития осложнений в 81,1% случаев. Специфичность модели составляет 76,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.В связи с высокой частотой развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей, имеющих микст-герпесвирусную инфекцию, с целью своевременной диагностики и выбора терапевтической тактики рекомендуется обязательное молекулярно-генетическое (ПЦР) и серологическое (ИФА) обследование пациентов, угрожаемых по развитию осложнений, не только на вирус варицелла застер, но и вирус простого герпеса 1 типа, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса 6 типа.

2.Для прогнозирования развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей рекомендуется учет клинико-лабораторных параметров острого периода заболевания с последующим расчетом линейно-классификационных функций:

ЛКФ 1 =-13,8+6,0*Х1+3,5*Х2+2,8*ХЗ+0,3*Х4+0,2*Х5+0,8*Х6 ЛКФ 2=-4,8+2,1*Х1+2,5*Х2+2,7*ХЗ+1,5*Х4+1,6*Х5+8,7*Х6, где XI - температура тела; Х2 - преморбидный фон; ХЗ -длительность сыпи; Х4 - значения ЛИИ; Х5 - данные вирусологического обследования; Х6 -данные ЭЭГ. При ЛКФ1>ЛКФ2 прогнозируется благоприятное (без неврологических осложнений) течение ветряной оспы, при ЛКФ1<ЛКФ2 прогнозируется осложненное течение заболевания.

3.При прогнозировании риска развития неврологических осложнений рекомендуется назначение внутривенно капельно ацикловира в разовой дозе 10-15 мг/кг 3 раза в сутки в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь вифероном в разовой дозе 500 тыс. МЕ - 1 млн. МЕ 2 раза в сутки, продолжительностью 10-14 дней в зависимости от тяжести неврологических осложнений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скрипченко, Е.Ю. Врожденные инфекции с преимущественным поражением нервной системы / Е.Ю.Скрипченко, В.В.Васильев, А.Б.Пальчик, С.Х.Куюмчъян // Научно-практический журнал «Нейрохирургия и Неврология детского возраста», №1 (27), 2011.- С.13-25

2. Вирусные энцефалиты у детей: учебное пособие / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, Г.П.Иванова и соавт. // СПб: Изд-во Н-Л., 2011,- 48 с.

3. Скрипченко, Е.Ю. Ветряная оспа у детей в современных условиях (эпидемиология, клиника, диагностика, терапия, профилактика): учебное пособие под ред. академика РАМН Ю.В.Лобзина / Е.Ю.Скрипченко, М.В.Иванова, Г.П.Иванова//СПб, 2011,- 80 с.

4. Скрипченко, Е.Ю. Ветряная оспа у детей Санкт-Петербурга и Ленинградской области / Е.Ю.Скрипченко, М.В.Иванова, Г.П.Иванова // Материалы III Балтийского конгресса по детской неврологии (2-3 июня 2011г.) - СПб, 2011. -С. 122

5. Врожденная ветряная оспа: актуальность и решение проблемы / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт. // Материалы X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии и II конгресса детских врачей Союзного государства» - М., 2011. - С. 500

6. Скрипченко, Е.Ю. Структура неврологических осложнений при ветряной оспе у детей в современных условиях / Е.Ю.Скрипченко, Г.П.Иванова, М.В.Иванова // Журнал Инфектологии. Приложение. Том 3, №3, 2011,- С.49

7. Особенности клинических проявлений ветряной оспы у детей, госпитализированных в стационар / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт. // Журнал Инфектологии. Приложение. Том 3 №3, 2011,- С.92

8. Клинико-морфоструктурные и этиологические особенности ветряночных энцефалитов у детей / Е.Ю.Скрипченко, Г.П.Иванова, В.Н.Команцев с соавт. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы X конгресса детских инфекционистов России, 2011. - С.41 (приложение к журналу «Детские инфекции»)

9. Характеристика герпесвирусной инфекции у больных с ветряной оспой / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, Е.А.Мурина с соавт. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы X конгресса детских инфекционистов России. 2011. - М.: Ассоциация педиатров-инфекционистов, 2011. - С. 100 (приложение к журналу «Детские инфекции»)

10. Эффективность рекомбинантного интерферона-альфа в комплексной терапии ветряночных энцефалитов у детей / Е.Ю.Скрипченко, Г.П.Иванова, М.В.Иванова с соавт. // Человек и лекарство: материалы XIX Российского национального конгресса. - М., 2012. - С. 326

11. Врожденная ветряная оспа: актуальность проблемы и клинический случай / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, В.Е.Карев, А.Б.Пальчик // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2, Т.57, 2012.-С.64-70

12. Случай полирадикулоневрита у ребенка со смешанной герпесвирусной инфекцией / Е.Ю.Скрипченко, Г.П.Иванова, О.М.Ибрагимова, Н.В.Скрипченко // Российский вестник перинатологии и педиатрии, №2, Т.57,2012 - С.71-76

13. Клиническое наблюдение врожденной ветряной оспы с летальным исходом / Е.Ю.Скрипченко, В.Е.Карев, А.Б.Пальчик с соавт. // Материалы V съезда российского общества детских патологов, 2012.- С.292-295

14. Скрипченко, Е.Ю. Герпесвирусы и энцефалиты у детей: причинно-следственная связь / Е.Ю.Скрипченко, Г.П.Иванова, В.Н.Команцев // «Актуальные проблемы неврологии: Сборник трудов четвертой научно-практической конференции неврологов Северо-Западного Федерального округа с международным участием / Под ред. А.А.Скоромца, Е.Р.Баранцевича, Г.О.Пениной -Сыктывкар, 2012. — С.170

15. Особенности неврологической симптоматики при врожденных герпесви-русных инфекциях / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт. // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием, Н.Новгород, 2012. - С.459

16. Клинико-эпидемиологическая характеристика энцефалитов у детей / Е.Ю.Скрипченко, Г.П.Иванова, В.Н.Команцев с соавт. // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Ежегодные (XIV) Дави-денковские чтения.- СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2012. - С. 102

17. Полиморфизм герпесвирусов при ветряной оспе у детей / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт. // Труды УП-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (23 ноября 2012 О.Том 7 часть 2- 2012.-С.784

18. Роль преморбидного фона в формировании неврологических осложнений при ветряной оспе у детей /Е.Ю.Скрипченко, А.Б.Пальчик, Ю.В.Лобзин с соавт. // Материалы II Конгресса детских инфекционистов «Педиатрия и инфекции» (5-7 декабря 2012г) - М., 2012. - С.78 (Приложение к журналу «Детские инфекции»)

19. Ветряная оспа в современных условиях. Медицинское пособие /под редакцией академика РАМН Лобзина Ю. В. / Е.Ю.Скрипченко, С.М.Харит, М.В.Иванова с соавт. // СПб, 2012,- 30 с.

20. Прогнозирование развития неврологических осложнений при ветряной оспе у детей /Е.Ю.Скрипченко, А.Б.Пальчик, Ю.В.Лобзин с соавт. // Научно-практический журнал «Нейрохирургия и Неврология детского возраста», №4, 2012.- С. 37-47

21. Способ прогнозирования риска неврологических осложнений при ветряной оспе у детей / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В. Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт. // Положительное решение о выдаче патента от 29.01.2013 г. Приоритетная справка № 2012101740/14 (002363) от 24.02.2012 г.

22. Способ лечения неврологических осложнений при ветряной оспе у детей / Е.Ю.Скрипченко, Ю.В.Лобзин, А.Б.Пальчик с соавт. //Приоритетная справка на изобретение № 2012158373 от 14.01.2013 г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСВП -акустические стволовые вызванные потенциалы

ВГ 6 -вирус герпеса 6 типа

ВО -ветряная оспа

ВП -вызванные потенциалы

ВПГ 1,2 -вирус простого герпеса 1 и 2 типа

ВЭ -ветряночный энцефалит

ВЭБ -вирус Эпштейна-Барр

ИФА -иммуноферментный анализ

ИФН-а -интерферон - альфа

ИФН-у -интерферон - гамма

ИЛ-4, 6, 8, 1Р, 10 -интерлейкин - 4, 6, 8, 1р, 10

ЛИИ -лейкоцитарный индекс интоксикации

ЖФ -линейно-классификационные функции

МРТ -магнитно-резонансная томография

ПЦР -полимеразная цепная реакция

ССВП -соматосенсорные вызванные потенциалы

ФИО -фактор некроза опухолей

ЦМВ -цитомегаловирус

ЦНС -центральная нервная система

ЦСЖ -цереброспинальная жидкость

ээг -электроэнцефалограмма

Ы м,о -иммуноглобулины М, в

ТЫ, 2 -Т-хелперы 1 и 2 типа

-вирус варицелла-зостер

Подписано в печать 11.03.2013г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 3037.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http ://www. lemaprint.ru