Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Клиника и дифференцированная терапия депрессий невротического уровня

На правах рукописи 003 168964

БУНЬКОВА Ксения Михайловна

Клиника и дифференцированная терапия депрессий невротического уровня

14 00 18-"Психиатрия"

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 а 5;лп /^о

Москва - 2008

003168864

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им И М Сеченова Росздрава

Научный руководитель доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор

Иванец Николай Николаевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Цыганков Борис Дмитриевич,

доктор медицинских наук,

Ильина Наталья Алексеевна,

Ведущая организация

ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им В П Сербского» Росздрава

заседании Диссертационного совета Д 208 040 07 ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им И М Сеченова по адресу 119991, г Москва, ул Трубецкая, д 8 стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им ИМ Сеченова по адресу 117998, г Москва, Нахимовский пр-т, дом 49

Защита состоится «

-¿¿¿¿¿/Л 2008 года в

года в

часов на

Автореферат разослан «

2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Дамулин Игорь Владимирович

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

По данным различных авторов распространенность депрессий среди взрослого населения составляет от 6 до 20%, риск развития депрессии в течение жизни колеблется от 16 % до 20% (Краснов В Н , 2001, Смулевич А Б , 2006, Alonso J и соавт 2004, Wittchen HU, 2005, Norman L и соавт 2005) Эпидемиологические исследования прогнозируют дальнейший рост депрессивных расстройств По прогнозам ВОЗ униполярная депрессия к 2020 году станет второй причиной сокращения социально-полноценной жизни (Доклад ВОЗ, 2001)

Преимущественно диагностируются депрессии психотического уровня Остальные случаи, как правило, остаются нераспознанными, и лечение впервые назначается по прошествии многих лет, а то и десятилетий, в течение которых существует психическое расстройство Только каждый четвертый пациент получает минимальную врачебную помощь, например, короткую беседу с врачом-терапевтом (Смулевич А Б , 2003, МихайловаНМ, СиряченкоТМ, 2005, Wittchen HU, 2005) Таким образом, отмечается крайне низкий уровень обращаемости, недостаточный уровень диагностики и лечения непсихотических депрессий, не характерный для других областей медицины

Следует отметить, наряду с широкой распространенностью депрессий невротического уровня, свойственный им клинический полиморфизм, атипичность и тенденцию к хронификации (Бовин РЯ, 1997, Мосолов С Н , 2003) Типичные аффективные проявления депрессии отодвигаются на второй план, уступая место тревожным, фобическим или вегетативным симптомам, гиперсомнии, гиперфагии и инверсии аффекта с ухудшением состояния к вечеру Данная особенность еще больше затрудняет своевременную диагностику депрессий невротического уровня и назначение адекватной терапии

Современная концепция психофармакотерапии депрессий в последние годы претерпела существенные изменения (Краснов В Н, 2002) Акценты сместились в направлении амбулаторного лечения, изучения вопросов индивидуальной чувствительности к действию антидепрессантов, и, соответственно, поиска индивидуальных клинических предикторов эффективности лечения В центре внимания исследователей оказались вопросы почему один и тот же антидепрессант у одного пациента приводит к формированию ремиссии, у другого вызывает явное клиническое улучшение, а у третьего оказывается неэффективным7 Основной целью лечебного процесса стало достижение ремиссии с восстановлением социального функционирования В связи с растущей неудовлетворенностью исследователей использованием объективных психометрических шкал приоритетной стала комплексная оценка клинического состояния больного, основанная на клинико-психопатологическом методе с использованием субъективных психометрических шкал и таких интегративных характеристик состояния больного, как оценка качества жизни

Следует подчеркнуть что, понятия «невротическая депрессия» и «депрессии невротического уровня» не являются тождественными В отличие от традиционного нозологического понимания невротической депрессии как психогенного заболевания, понятие «депрессии невротического уровня» является сугубо синдромальным, неспецифичным, отражающим регистр поражения психической деятельности Депрессии невротического уровня представляют собой нозологически неоднородную группу аффективных расстройств, включающих эндогенные, соматогенные, реактивные непсихотические депрессии

Представляется, что дальнейший поиск клинических предикторов эффективности тимоаналептической терапии может способствовать преодолению существующих трудностей, связанных с индивидуализацией психофармакотерапии, обоснованием дифференцированных показаний к назначению антидепрессантов различных классов, в том числе

антидепрессантов нового поколения Отсутствие единого понимания генеза имеющегося многообразия депрессивных непсихотических расстройств определяет актуальность и важность целенаправленного изучения психопатологии депрессий невротического уровня Данные положения определили цель и задачи настоящего исследования

Цель исследования - изучить различные клинические варианты депрессий невротического уровня и разработать терапевтические программы по их дифференцированному лечению

Задачи иссчедования

1 Изучить клинические варианты депрессий невротического уровня

2 Оценить эффективность современной психофармакотерапии при различных вариантах депрессий невротического уровня

3 Определить индивидуальные предикторы эффективности психофармакотерапии и разработать терапевтические программы для лечения депрессий невротического уровня

4 Оценить качество жизни больных с депрессиями невротического уровня в динамике на фоне психофармакотерапии

Научная новизна иссчедования

Впервые на репрезентативном клиническом материале проведено целенаправленное клинико-психопатологическое изучение депрессивных нарушений невротического уровня Произведена комплексная оценка эффективности терапии с одновременным использованием нескольких критериев клиническое улучшение, 50% редукция симптоматики по объективной и субъективной шкале оценки депрессии, достижение ремиссии и улучшение качества жизни Впервые произведен сравнительный анализ переносимости терапии по совокупности показателей распространенность

нежелательных эффектов в целом, в группах респондеров, нонреспондеров, общее количество побочных эффектов, число случаев побочных эффектов, приходящееся на одного больного, степень выраженности по шкале UK.II, объективная динамика по шкале 1Жи, отказы больных от лечения Выделены и описаны предикторы достижения ремиссии и затяжного течения депрессий невротического уровня В частности, автором было отмечено, что наличие длительной неразрешимой психотравмирующей ситуации не влияет на уровень ответа на антидепрессивную терапию, однако служит негативным прогностическим признаком для затяжного течения заболевания, а наличие психогенной провокации в значительной степени не влияет ни на эффективность терапии, ни на достижение ремиссии Впервые проведено сравнительное исследование эффективности и переносимости нового антидепрессивного препарата - эсциталопрама и антидепрессантов различного механизма действия при психофармакотерапии депрессий невротического уровня

Практическая значимость исследования В ходе исследования были выявлены достоверные отличия между респондерами и пациентами, достигшими ремиссии по всем включенным в исследование психометрическим шкалам, что указывает на оправданность применения данного подхода для оценки резидуальной депрессивной симптоматики, выявляемой клинически

Полученные в работе данные по клинике депрессий невротического уровня позволят более дифференцировано проводить диагностику этих расстройств Анализ симптомов в динамике на фоне психофармакотерапии позволяет клиницисту выбирать предпочтительное применение того или иного антидепрессанта при необходимости быстрейшего купирования определенных симптомов в структуре депрессивного синдрома

Анализ полученных данных выявил взаимосвязь между клинико-психопатологическими особенностями депрессивных расстройств невротического уровня и эффективностью определенных вариантов антидепрессивной психофармакотерапии Определено, что у большинства больных терапия изученными антидепрессантами эффективна Однако более чем у половины больных отмечена склонность к затяжному течению депрессии и выявлены предикторы такого варианта течения депрессий невротического уровня

Проведенная комплексная оценка побочных эффектов антидепрессивной терапии выявила существенные отличия по всем показателям у изученных антидепрессантов, что позволит более индивидуально прогнозировать переносимость терапии

По результатам исследования разработаны оптимальные дифференцированные терапевтические программы лечения депрессивных расстройств невротического уровня, с учетом предикторов ответа на терапию в целом и для каждого изученного антидепрессанта в отдельности

Основные положения, выносимые на защиту

1 Психопатология депрессий невротического уровня представлена тремя ведущими психопатологическими синдромами анергическим, тоскливо-депрессивным и тревожно-депрессивным Клиническая структура тоскливо-депрессивного синдрома мономорфна и гармонична При анергическом и тревожно-депрессивном синдромах не наблюдается полного соответствия синдромальной картины компонентам депрессивной триады

2 Антидепрессанты различных классов (кломипрамин, пирлиндол и эсциталопрам) равноэффективны при терапии депрессий невротического уровня (в среднем 72% больных отвечают на терапию)

3 Менее половины больных депрессией невротического уровня достигают ремиссии на фоне 12 недель антидепрессивной

психофармакотерапии Кломипрамин более эффективен по уровню достижения ремиссии по сравнению с пирлиндолом и эсциталопрамом

4 Динамика отдельных симптомов (ранней бессонницы, работоспособности и активности, заторможенности, ажитации, психической тревоги) под влиянием антидепрессивной психофармакотерапии отличается для отдельных антидепрессантов на 1-3 неделях терапии Начиная с 4 недели терапии, эти различия нивелируются

5 Все изученные антидепрессанты показали хорошую переносимость при терапии депрессий невротического уровня Кломипрамин вызывает большее число побочных эффектов на протяжении всех 12 недель терапии Частота отказов от терапии выше в группе больных, получающих кломипрамин

6 На фоне терапии отмечалось увеличение показателей качества жизни, которое было достоверным для всех изученных антидепрессантов

7 Существуют прогностически значимые факторы, влияющие на эффективность терапии депрессий невротического уровня При терапии депрессий невротического уровня целесообразно использование пирлиндола при тоскливо-депрессивном и энергическом синдроме, эсциталопрама при тревожно-депрессивном синдроме с нарушениями сна

Основные сведения об апробации работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференциях кафедры психиатрии и медицинской психологии ГОУ ВПО ММА им ИМ Сеченова и клиники психиатрии им С С Корсакова, на научно-практической конференции «Современные технологии лечения психических заболеваний» (Москва, 23 апреля 2008 года)

Апробация диссертационной работы состоялась 19 декабря 2007 г на заседании кафедры психиатрии и медицинской психологии лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им И М Сеченова Росздрава

Публикация результатов иссчедования Основные материалы отражены в 3 печатных работах, список которых приводится в автореферате

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, посвященных обзору литературы, характеристике материала и методов исследования, результатам исследования, заключения и выводов Список литературы включает 70 отечественных и 95 зарубежных источника В работе приведены 16 таблиц и 33 рисунка

Материалы и методы иссчедования

Отбор пациентов проводился в период с 2003 года по 2007 года на базе клиники психиатрии им С С Корсакова ММА им И М Сеченова (директор клиники - член-корреспондент РАМН, профессор Н Н Иванец)

Был обследован 91 пациент (60 женщин и 31 мужчина) Большинство (84%) больных наблюдалось амбулаторно Средний возраст пациентов, высокий уровень образования и профессиональной занятости указывали на то, что большая часть вошедших в исследование, принадлежали к социально активной части населения Только 14% пациентов временно не работали в связи с настоящим депрессивным расстройством

Учитывая цели настоящего исследования, в него включались пациенты, соответствующие критериям легкого и умеренного депрессивного эпизода по МКБ-10

Суммарный балл по шкале Гамильтона для оценки депрессий на начало исследования составлял не менее 10, но не более 26, что соответствовало депрессии легкой и умеренной степени тяжести

Диагнозы по рубрикам МКБ-10 распределялись следующим образом рекуррентное депрессивное расстройство, депрессивный эпизод легкой степени

тяжести и средней степени тяжести (F 32 О, F 32 1) - 35%, депрессивный эпизод легкой степени тяжести и средней степени тяжести (F 33 О, F 33 1) - 48%, дистимия (F 34 1) - 12%, расстройство адаптации, пролонгированная депрессивная реакция (F 43 21) - 5%

В исследование входили больные только с униполярным типом течения депрессий, что согласуется с современной концепцией дихотомии депрессивных расстройств биполярного и монополярного спектров (Akiskal HS , Cassano G В , 1997)

Из исследования исключались пациенты, имеющие в анамнезе 1 или более эпизодов мании или гипомании, высоким суицидальным риском, органическим психическим расстройством, с острыми и хроническими психотическими состояниями, в т ч с шизофренией, с алкоголизмом и злоупотреблением психоактивными веществами, пароксизмальными тревожными расстройствами, соматоформными расстройствами, соматическими и неврологическими заболеваниями в стадии обострения Возраст больных, вошедших в исследование, был ограничен 18-60 годами, для уменьшения патопластического влияния возрастных факторов

Для оценки состояния больных использовался клинико-психопатологический метод Синдромальная оценка состояния больных проводилась на основе классификации Ю JI НуллераиИН Михаленко (1988) Использовались стандартизированные психометрические шкалы шкала Гамильтона для оценки депрессий (HDRS), опросник самооценки депрессии Бека (BDI), шкала оценки побочной симптоматики (UKU), опросник качества жизни SF-36 (версия 2) Фиксировались все случаи, сроки и причины отказов пациентов от терапии

Для исследования были выбраны следующие антидепрессивные препараты кломипрамин (анафранил, «Novartis Pharma»), пирлиндол (пиразидол, ОАО «Дальхимфарм»), эсциталопрам (ципралекс, «Lundbeck») Дозировки препаратов подбирались индивидуально Лечение всех больных проводилось в режиме монотерапии в течение 12 недель Отдельным больным

допускалось назначение гипнотиков в случае выраженной инсомнии в течение первых 3 недель исследования

Обследованные больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по основным клиническим показателям Каждому отдельному больному случайным образом назначался один из трех антидепрессантов

Терапия оценивалась как эффективная, если наступало отчетливое клиническое улучшение и 50 % редукция депрессивной симптоматики по шкале HDRS Также учитывались следующие показатели

• число больных, достигших ремиссии (пациентов с суммарным баллом по шкале HDRS меньше 7)

• разность между начальным и конечным суммарным числом баллов по шкалам HDRS и BDI

• быстрота наступления эффекта - по клиническому улучшению отдельных симптомов на определенный день терапии и снижению суммарного балла шкалы HDRS

• улучшение показателей качества жизни по шкале SF-36 (версия 2)

Оценка результатов исследования проводилась с использованием

методов статистического анализа Применялись непараметрические критерии, рассчитывались относительные и средние величины, оценивались наличие и сила статистических взаимосвязей При использовании большинства методов достоверным считался уровень значимости р<0,05 Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows 6 0 (StatSoft Inc 2003)

Результаты иссчедования и их обсуждение

Изучение особенностей клиники депрессий невротического уровня показало, что в исследованной выборке больных наиболее распространенным (42%) был синдром анергической депрессии, на втором месте по распространенности был тоскливо-депрессивный синдром (33%) и наименее представленным был тревожно-депрессивный синдром (25%)

Для трех выделенных синдромов было характерно различное сочетание, и разная степень выраженности отдельных симптомов по шкале депрессии Гамильтона Дополнительно к шкале Гамильтона учитывались такие симптомы, как гиперфагия, слезливость, дисфоричность

В группе больных с тревожно-депрессивным синдромом наиболее выраженными были признаки ранней бессонницы, ажитации, психической тревоги, соматической тревоги, суточные колебания настроения (с ухудшением к вечеру), гипотимии Суммарная выраженность депрессии при тревожно-депрессивном синдроме составляла в среднем 20 баллов Клиническая картина тревожно-депрессивного синдрома была атипична Отмечался измененный суточный ритм с ухудшением к вечеру (пациенты сами описывали свое состояние как «маятник», «маховик», который в течение дня сильнее раскачивался), наблюдалась гиперфагия, слезливость, диссоциация между выраженной тревогой и субъективно отмечаемой идеаторной заторможенностью

Наиболее характерными признаками анергического синдрома являлось снижение работоспособности и активности с обилием ипохондрических жалоб, сниженная критика к болезни (объяснение имеющихся расстройств за счет переутомления, обилия работы, потребности в отдыхе), гипотимия Средняя выраженность депрессии при анергическом синдроме в среднем составляла 19 баллов и была наименьшей среди всех синдромов При анергическом синдроме клиническая картина также была атипична и характеризовалась сочетанием адинамии и ипохондрических симптомов Настроение носило дисфорический оттенок Легко возникала обидчивость, придирчивость, недовольство Отсутствовали четко сформулированные жалобы на сниженное настроение

Тоскливо-депрессивный синдром характеризовался рядом типичных признаков депрессивным настроением, чувством вины, суточными колебаниями с ухудшением с утра, ранними пробуждениями Только для пациентов с тоскливой депрессией было характерно снижение веса, полового влечения Только пациенты с тоскливой депрессией субъективно отмечали

снижение настроения и жаловались на «непривычную, непохожую не на что, грусть, унылость» Средняя выраженность депрессии по шкале Гамильтона была наибольшей и составляла в среднем 23 балла Клиническая картина при тоскливой депрессии была гармоничной, мономорфной с типичным сочетанием симптомов депрессивной триады

Распознавание атипичных (неклассических) признаков, характерных для тревожно-депрессивного и энергического синдромов, на практике означает более дифференцированный подход к лечению таких больных

Результаты проведенного исследования показали высокую эффективность лечения и отсутствие достоверных различий по уровню респондеров между группами больных, получавших кломипрамин, пирлиндол и эсциталопрам Вместе с тем, в группе больных, получавших кломипрамин, отмечался более высокий процент достижения ремиссии (63%) по сравнению с группами пациентов, получавших пирлиндол (40%) и эсциталопрам (42%) Данные различия не были достоверными (р=0,283, метод хи-квадат)

Эффективность терапии по числу респондеров в группах пациентов с различной синдромальной структурой депрессий была практически равной, были выявлены отличия на уровне статистической тенденции (р=0,052) по проценту достижения ремиссии (уровень мощности данного критерия показал, что достоверные отличия могли быть выявлены при выборке, равной 160 больным) Было отмечено что, чем ближе депрессия к классическому варианту (группа пациентов с тоскливо-депрессивным синдромом), тем более вероятно формирование ремиссии (65%) Чем более атипично протекает депрессия, (пациенты с анергическим и тревожно-депрессивным синдромом), тем больше вероятность затяжного течения (37% и 47%, соответственно)

Проводилась оценка динамики редукции депрессивной симптоматики по доле респондеров для каждой группы на определенной неделе терапии В результате было отмечено достоверно большее число больных, ответивших на терапию, в группе пациентов, получавших пирлиндол, в первые 2 недели лечения (р=0,04), что согласуется с данными литературы о преобладании у

пирлиндола стимулирующих свойств на ранних этапах терапии (Пантелеева Г П , Беляева Б С 1982, Музыченко А П 1982)

Таким образом, чтобы достичь более дифференцированного терапевтического воздействия при психофармакотерапии депрессий невротического уровня можно использовать «быстрый», опережающий тимоаналептический, стимулирующий эффект пирлиндола Именно с его развитием можно связать индивидуальную эффективность терапии в данной группе пациентов в первые 2 недели

Также, были выявлены достоверные отличия (р<0,001) во всех группах больных по снижению суммы баллов шкал HDRS и BDI у респондеров и у пациентов, достигших ремиссии, что указывает на оправданность использования в исследовании данных двух критериев при оценке резидуальной депрессивной симптоматики, выявляемой клинически

При сравнительной оценке темпа редукции отдельных симптомов по шкале HDRS обращает внимание более избирательное действие в первые три недели терапии эсциталопрама и кломипрамина по сравнению с пирлиндолом на симптомы тревоги, ажитации, бессонницы (ранней и средней) Пирлиндол показал свою избирательность в отношении таких симптомов как активность, заторможенность (идеаторная и моторная) Развитие данных «быстрых», опережающих собственно тимоаналептическое действие, эффектов часто было связано с отчетливым субъективным облегчением состояния пациентов Например, при терапии пирлиндолом в отдельных клинических наблюдениях резкое улучшение на фоне длительного, монотонного безрадостного настроения напоминало легкое гипоманиакальное состояние, которое у большинства больных постепенно проходило по мере продолжения терапии

Различия в динамике большинства симптомов, выявляемые при лечении отдельными антидепрессантами в течение первых 3 недель, становились статистически недостоверными с 4-ой недели терапии

Известно, что у больных депрессией невротического уровня более высокая чувствительность к развитию побочных эффектов, поэтому

переносимость терапии оценивалась комплексно по совокупности показателей распространенность нежелательных эффектов в группах респондеров, нонреспондеров, процент больных с нежелательными эффектами, общее количество побочных эффектов, количество побочных эффектов, приходящееся на одного больного, степень выраженности побочных эффектов по шкале ШШ, объективная динамика побочных эффектов по шкале ики, отказы больных от лечения При оценке переносимости терапии профили побочных действий исследуемых антидепрессантов были различны К наиболее частым осложнениям относились

• В группе пациентов, получавших кломипрамин ортостазм, тахикардия, прибавка в весе, утомляемость и нарушение концентрации внимания, усиленное потоотделение, запоры, тремор, сексуальная дисфункция (было зарегистрировано 6 отказов от терапии)

• В группе пациентов, получавших пирлиндол усиление тревоги, тахикардия, усиление бессонницы (было зарегистрировано 2 отказа от терапии)

• В группе пациентов, получавших эсциталопрам тошнота, диарея, сексуальная дисфункция, усиление тревоги (было зарегистрировано 2 отказа от терапии)

Частота случаев побочных эффектов на одного пациента убывала в ряду кломипрамин (2,6) - эсциталопрам (1,1) - пирлиндол (0,6) Максимальное количество побочных эффектов в группах пациентов, получавших кломипрамин и пирлиндол, приходилось на вторую неделю терапии, что было связано с увеличением суточных дозировок препаратов в эти сроки Эсциталопрам сразу назначался в терапевтически эффективной дозировке, и в большинстве случаев нежелательные явления развивались на первой неделе терапии Наиболее благоприятная динамика редукции нежелательных явлений наблюдалась у эсциталопрама Наименее благоприятная динамика отмечалась у кломипрамина и пирлиндола К концу 6-й недели в группах пациентов,

получавших кломипрамин и пирлиндол, сохранялось более половины всех выявленных побочных эффектов

В группах пациентов, получавших пирлиндол и кломипрамин, большинство побочных явлений были дозозависимыми, и прием более высоких дозировок кломипрамина, пирлиндола и эсциталопрама вызывал побочные явления значительно чаще Нежелательные эффекты терапии часто удавалось компенсировать уменьшением дозировок препаратов, но это приводило к опасности применения субтерапевтических дозировок и, в конечном счете, неадекватности терапии Наиболее устойчивым в процессе терапии из всех выявленных побочных эффектов была сексуальная дисфункция, вызванная приемом кломипрамина и эсциталопрама, появление которой и невозможность ее скомпенсировать изменением дозировок стало самой распространенной причиной отказа от терапии в проведенном исследовании В группах нонреспондеров распространенность побочных эффектов была достоверно выше

Таким образом, кломипрамин по совокупности показателей показал достоверно более низкий уровень переносимости

Следует отметить, что один и тот же эффект препарата у одних больных проявлялся как терапевтический, а у других как побочное действие Например, транквилизирующий эффект эсциталопрама, кломипрамина расценивался как терапевтический при редукции тревоги и улучшении сна и как побочный при появлении дневной сонливости на фоне приема эсциталопрама, при нарушении концентрации внимания, сонливости, вялости на фоне терапии кломипрамином Активизирующее действие пирлиндола могло проявляться как терапевтическое повышением моторной активности, ускорением мышления и как побочное раздражительностью, внутренним напряжением, нарушением засыпания, нарушением концентрации внимания

Качество жизни (КЖ) является многомерным понятием и отражает влияние заболевания и лечения на физическое, эмоциональное и социальное благополучие больного По мнению многих исследователей, именно оценка

пациентами своего состояния является одним из важнейших показателей здоровья В работе использовался опросник качества жизни БР-Зб-версия 2, который широко применяется во многих областях медицины по всему миру Использовались два суммарных показателя опросника - физический и психический компонент здоровья

При оценке физического компонента здоровья было выявлено, что в исследуемой выборке больных уровень физического компонента качества жизни был изначально высоким и соответствовал среднему в популяции При оценке показателей психического компонента здоровья по опроснику БР-Зб было выявлено, что исходный уровень психического компонента КЖ в изученной выборке был низким, соответствовавшим депрессивному расстройству На фоне проведенной терапии в группе респондеров и пациентов, достигших ремиссии, отмечалось значительное увеличение показателей психического компонента здоровья, которое было достоверным для всех изученных антидепрессантов В группе пациентов с ремиссией показатели психического компонента здоровья достигли средних показателей в популяции При межгрупповой оценке (сравнение между отдельными препаратами, между группами респондеров и больных в ремиссии) также не было выявлено достоверных отличий

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о несомненной связи клинического улучшения, 50% редукции депрессивной симптоматики, достижения ремиссии и улучшения качества жизни

Были определены общие клинические предикторы ответа на терапию для всех групп пациентов, получавших различные антидепрессанты, и для каждой группы в отдельности, и были выделены общие клинические предикторы затяжного течения депрессии для всех антидепрессантов, включенных в исследование С этой целью оценивались взаимосвязи между отдельными клиническими симптомами, показателями переносимости терапии, клинико-демографическими показателями в группах респондеров и нонреспондеров, в группе больных, достигших ремиссии, и в группе респондеров, не достигших

ремиссии Учитывались наследственная отягощенность по психическим заболеваниям, пол, возраст, наличие соматической вредности, психогенная провокация, длительность текущего депрессивного эпизода, существование неразрешимой для больного психотравмирующей ситуации, исходный балл по шкале НОКБ, исходный балл по шкале ЕШ1, ведущий депрессивный синдром, выраженность отдельных симптомов по шкале НБКЗ, предшествующий опыт лечения антидепрессантами не менее 3 месяцев, число случаев побочных эффектов на одного пациента

Было выявлено, что прогностически наиболее благоприятными для эффективности психофармакотерапии любым из трех включенных в исследование антидепрессантов были следующие признаки получает антидепрессант впервые, меньшее число случаев побочных эффектов на одного пациента, высокий суммарный балл по включенным в исследование психометрическим шкалам К неблагоприятным прогностическим признакам относились предшествующий опыт лечения антидепрессантами в течение более 3 месяцев, большее число случаев побочных эффектов на одного пациента, выраженность симптома ипохондрии по шкале ЬЮИ-Б (15) и критичности в отношении к болезни (17) Полученные данные согласуются с литературными (Нуллер Ю Л , Михаленко И Н , 1988, Мосолов С Н 1995, Бовин Р Я 1997, Мосолов С Н, КостюковаЕГ, 2002, АведисоваАС, Канаева Л С, Ибрагимов Д Ф , 2003, Арана Дж , Розенбаум Дж 2004)

Для пациентов, получавших кломипрамин, было отмечено что, чем более объективно и субъективно тяжелая депрессия, чем более выражены такие «эндогенные» признаки депрессии как, ранние пробуждения, ухудшение состояния в утренние часы, похудание, гипотимия, чувство вины, суицидальные намерения, тем потенциально выше эффективность кломипрамина В качестве благоприятных прогностических признаков в группе больных, получавших кломипрамин, были выделены тоскливо-депрессивный и тревожно-депрессивный синдромы (на уровне статистической тенденции) Симптом обсессий не влиял на исход терапии

При оценке эффективности терапии в группе пациентов, получавших пирлиндол, также была выявлена положительная корреляция успешности терапии и с тяжестью симптомов НОЯБ 1, 2, 3, 6, 8, 16, 18 (гипотимия, чувство вины, суицидальные намерения, идеаторная и моторная заторможенность, ухудшения с утра, ранние пробуждения, потеря в весе) Обращает на себя внимание что, в отличие от группы пациентов, получавших кломипрамин, была отмечена положительная взаимосвязь ответа на лечение с выраженностью симптомов утраты интереса к деятельности (7) и заторможенности (8) Также не отмечалась связь эффективности терапии пирлиндолом с суммарной тяжестью депрессии (те одинаково эффективной было лечение депрессий легкой и средней степени тяжести) Наиболее прогностически благоприятными синдромами в группе пациентов, получавших пирлиндол, были тоскливо-депрессивный (на уровне статистической тенденции, р=0,064) и анергический

При оценке эффективности терапии в группе пациентов, получавших эсциталопрам, была отмечена отрицательная взаимосвязь с суммарной тяжестью депрессии (в отличие от пациентов с тоскливо-депрессивным синдромом) при оценке по использованным в исследовании шкалам Положительная взаимосвязь с успешностью терапии определена для большей выраженности симптомов тревоги, ажитации, измененного суточного ритма (ухудшение к вечеру) Симптом обсессий не влиял на исход терапии

Таким образом, полученные результаты указывают на потенциально лучшую эффективность кломипрамина при тоскливо-депрессивном и тревожно-депрессивном синдромах, пирлиндола при тоскливо-депрессивном и энергической синдромах, эсциталопрама при тревожно-депрессивном синдроме

При оценке прогностической значимости отдельных факторов для достижения ремиссии было выявлено, что ведущий психопатологический синдром и длительность настоящего депрессивного эпизода, существование неразрешимой психотравмирующей ситуации (инвалидность ребенка, алкоголизм супруга, развод) не влияли на эффективность терапии, но

достоверно влияли на достижение ремиссии Тяжесть депрессии по оценочным шкалам, выраженность «эндогенных» признаков депрессии (ранние пробуждения, ухудшение состояния в утренние часы, похудание, гипотимии, чувства вины, суицидальных намерений) улучшали прогноз и в отношении эффективности терапии и в отношении достижения ремиссии, что согласуется с обширными литературными указаниями на то, что чем ближе депрессия к классическому, меланхолическому варианту, тем успешнее терапия (Нуллер Ю Л , Михаленко И Н , 1988, Мосолов С Н 1995, Авдеева Т И 2003, Аведисова А С , Канаева Л С , Ибрагимов Д Ф , 2003, РогееП У , 2007)

Целый ряд анамнестических признаков (пол, возраст, наследственная отягощенность психическими заболеваниями, психогенная провокация депрессии, наличие соматической вредности, предшествующей манифестации депрессии) не влияли ни на эффективность терапии, ни на достижение ремиссии Следует также отметить проявившую себя на уровне статистической достоверности положительную корреляцию терапии кломипрамином и достижения ремиссии, чего не было выявлено для других исследуемых анти депрессантов Была выявлена статистически значимая корреляция быстрого седативного эффекта кломипрамина в первые 3 недели терапии с его эффективностью при тревожно-депрессивном синдроме

Таким образом, выявленные особенности клинической картины депрессий невротического уровня, время появления и продолжительность действия «быстрого» активизирующего и быстрого анксиолитического эффектов различных антидепрессантов, комплексный анализ переносимости терапии с учетом изменения показателей качества жизни, выявленные предикторы эффективности и достижения ремиссии являются исходными данными для разработки терапевтических рекомендаций

Выводы

1 Проведенное исследование показало, что структура депрессий невротического уровня представлена тремя психопатологическими синдромами анергическим, тоскливо-депрессивным и тревожно-депрессивным Клиническая картина тоскливо-депрессивного синдрома проста и гармонична Структура энергического и тревожно-депрессивного синдрома сложна и атипична включает ипохондрические, дисфорические симптомы, гиперфагию, ухудшение состояния к вечеру

2 Полученные результаты показали эффективность назначения кломипрамина при тоскливо-депрессивном и тревожно-депрессивном синдроме, пирлиндола при анергическом и тоскливо-депрессивном синдроме, эсдиталопрама при тревожно-депрессивном синдроме с нарушениями сна Тяжесть депрессивного синдрома, выраженность эндогенных признаков депрессии (ранние пробуждения, ухудшение состояния в утренние часы, похудание) улучшают прогноз в отношении достижения ремиссии Хронический тип течения депрессии, наличие психотравмирующей для больного ситуации ухудшают прогноз в отношении достижения ремиссии

3 Антидепрессанты кломипрамин, пирлиндол и эсциталопрам являются высокоэффективными при терапии депрессий невротического уровня при оценке по числу респондеров Кломипрамин более эффективен по уровню достижения ремиссии по сравнению с пирлиндолом и эсциталопрамом

4 Результаты исследования показали, что структура и тяжесть психопатологического синдрома являются основными предикторами эффективности психофармакотерапии

5 Переносимость терапии пирлиндолом и эсциталопрамом превосходит по совокупности показателей переносимость терапии кломипрамином, что соотносится с более высокой частотой отказов от лечения вследствие развития побочных эффектов в группе больных, получающих кломипрамин

6 Установлено достоверное улучшение психического компонента

здоровья при терапии изученными антидепрессантами У больных, достигших ремиссии, показатели психического компонента здоровья достигают нормы

Практические реко чендации

1 Терапия депрессий невротического уровня высокоэффективна при применении любого из изученных антидепрессантов кломипрамина, пирлиндола и эсциталопрама

2 Следует учитывать, что больные с депрессией невротического уровня, получающие кломипрамин, с большей вероятностью достигнут ремиссии, однако терапия кломипрамином вызывает большее число побочных действий и отказов от лечения

3 С учетом выявленных в исследовании предикторов эффективности повышается вероятность успешной терапии депрессий невротического уровня при применении пирлиндола при тоскливо-депрессивном и анергическом синдроме

4 Учитывая выявленные предикторы и «быстрое» анксиолитическое и гипнотическое действие эсциталопрама целесообразно его назначение при тревожно-депрессивном синдроме с нарушениями сна

Список работ, опубчикованных по теме диссертации

1 Бунькова К М Синдром «отмены» при прекращении приема пароксетина у больных непсихотическими депрессиями // Материалы ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва, 2006, с 79-80

2, Бунькова К М Сравнительная эффективность и переносимость кломипрамина и пароксетина при лечении непсихотических депрессий // Материалы ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва, 2006, с 368

3 Бунькова К М Эффективность и переносимость кломипрамина, пирлиндола и эсциталопрама при терапии депрессий невротического уровня Ж «Журнал неврологии и психиатрии имени Корсакова» М , 2008 № 3, с 32932.

Заказ № 11/05/08 Подписано в печать 05 05 2008 Тираж 100 зкз Уел пл 1,5

- ^ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 ^ \vw\v с/г га; е-тай т/о@с/г т

По данным различных авторов распространенность депрессий среди взрослого населения в среднем составляет от 6 до 20%, риск развития депрессии в течение жизни колеблется от 16,2% до 20% (24, 35, 61, 77, 133). Прогнозируется дальнейший рост депрессивных расстройств. В докладе ВОЗ о психическом здоровье сообщается, что к 2020 году униполярная депрессия станет второй после ишемической болезни сердца причиной сокращения социально-полноценной жизни (24).

В результате клинико-эпидемиологических исследований последних лет существенно изменилось представление о соотношении тяжелых психотических форм депрессии и менее выраженных невротических депрессивных расстройств. Европейская Коллегия по нейропсихофармакологии (ECNP, 2005) выявила, что в странах Европы диагностируются преимущественно расстройства психотического регистра, тяжелые депрессии и сочетанные заболевания. Остальные случаи, как правило, остаются нераспознанными, и лечение впервые назначается уже по прошествии многих лет, а то и десятилетий, в течение которых существует то или иное психическое нарушение. По данным ECNP каждый год две трети психических расстройств остаются без лечения, и только каждый четвертый пациент получает минимальную врачебную помощь, например, короткую беседу с врачом общего профиля (160). Результаты клинико-эпидемиологического обследования депрессий в практике участковых терапевтов г. Москвы и сплошного обследования пациентов крупного многопрофильного стационара г. Москвы (2003) выявили сходные тенденции. По полученным данным каждый четвертый обследованный пациент имел признаки клинически выраженной депрессии и нуждался в проведении антидепрессивной терапии (43, 61). Таким образом, отмечается крайне низкий уровень обращаемости, недостаточный уровень диагностики и лечения непсихотических депрессий, не характерный для других областей медицины.

Данную тенденцию можно объяснить все еще порой бытующими представлениями о том, что психические расстройства являются своеобразным "клеймом".

Следует отметить, наряду с широкой' распространенностью депрессий невротического уровня, свойственный им клинический полиморфизм и атипичность. Типичные аффективные проявления4 депрессии отодвигаются на второй* план, уступая место тревожным, фобическим' или вегетативным симптомам, гиперсомнии, гиперфагии и инверсии аффекта с ухудшением состояния к вечеру. Данная особенность еще больше затрудняет своевременную диагностику депрессий невротического уровня-и назначение адекватной терапии; Наиболее типичными ошибками являются-неоправданная полипрогмазия, использование субтерапевтических дозировок ТСА, не соответствующих минимальной* достаточной концентрации, в крови, частая1 и быстрая смена антидепрессантов или, наоборот, прием одного- и того- же препарата в одно» и той- же дозировке в* течение длительного времени, несмотря на отсутствие терапевтического эффекта (12, 14; 51, 55).

Многие отечественные и, зарубежные авторы отмечают высокую коморбидность депрессии с другими- психическими расстройствами и тенденцию депрессий к хронификации. «Чистая» депрессия встречается* относительно редко. В 20-50% наблюдается сочетание депрессии и тревоги, депрессии, и алкоголизма и наркотической зависимости, а также соматоформных и депрессивных расстройств1. Наличие таких сочетаний-значительно» влияет на терапию, прогноз, приводит к утрате общественной роли, затрагивает семейную-жизнь и социальное функционирование (12, 19, 63,160).

Современная1 концепция терапии депрессий в последние годы претерпела некоторые существенные изменения (34). Наметилось смещение-акцентов в направлении амбулаторного лечения депрессивных расстройств и изучения вопросов индивидуальной чувствительности к антидепрессивной терапии, в связи с чем приоритетными стали требования к качеству жизни и сохранению прежнего уровня- социального функционирования?; пациентов; на фоне проводимого лечения (7). Особую актуальность приобрела проблема выявления:предикторов эффективности антидепрессантов.

Следует отметить существующие разногласия в терминологии. Понятия? «невротическая? депрессия» и «депрессии1: невротического уровня» не являются; тождественными. В; отличие от традиционного нозологического1 понимания невротической депрессии' как, психогенного' заболевания; понятие: «депрессии- невротического: уровня» является сугубо синдромальным, неспецифичным; отражающим регистр поражения; психической деятельности. Депрессии, невротического- уровня? представляют собою нозологически; неоднородную? группу аффективных расстройств, включающих^ эндогенные, соматогенные; реактивные' непсихотические депрессии.

Представляется;, что целенаправленное изучение психопатологии? депрессий; невротического уровня; поиск индивидуальных предикторов; эффективности терапии;, оценка качества жизни: на фоне лечения; может способствовать преодолению:: существующих трудностей, связанных с обоснованием: дифференцированных; показаний к назначению антидепрессантов; различных классов, в том числе антидепрессантов: нового? поколения; Данное положение определило цель и задачи-исследования.

Целью работы, было изучение; различных клинических вариантов, депрессий невротического * уровня и разработка терапевтических программ по их дифференцированному лечению. .

В работе решались следующие задачи:

1. Изучить клинические . варианты депрессий невротического уровня.

2. Оценить эффективность современной психофармакотерапии при различных вариантах депрессий невротического уровня.

3. Определить индивидуальные: предикторы эффективности психофармакотерапии и разработать терапевтические программы для лечения депрессий невротического уровня.

4. Оценить качество жизни больных депрессиями невротического уровня в динамике на фоне психофармакотерапии.

4) Результаты исследования показали, что структура и тяжесть психопатологического синдрома являются основными предикторами эффективности психофармакотерапии.

5) Переносимость терапии пирлиндолом и эсциталопрамом превосходит по совокупности показателей переносимость терапии кломипрамином, что соотносится с более высокой частотой отказов от лечения вследствие развития побочных эффектов в группе больных, получавших кломипрамин.

6) Установлено достоверное улучшение психического компонента здоровья при терапии изученными антидепрессантами. У больных, достигших ремиссии, показатели психического компонента здоровья достигли нормы.

Заключение

Высокая распространенность депрессий, протекающих на невротическом уровне, их глубокое отрицательное влияние на уровень социального функционирования (достижения в сфере образования, профессиональной карьеры, а также на семейные отношения), успехи и неудачи терапии объясняют неослабевающий интерес к ним в практической психиатрии последних лет (6, 26, 28, 43, 109, 137, 138). Данные литературы свидетельствуют о том, что определенные трудности в терапии легких и умеренно выраженных депрессий обусловлены в первую очередь наклонностью этих расстройств к длительному, хроническому течению и меньшей чувствительностью, по мнению ряда авторов, к тимоаналептической терапии по сравнению с тяжелыми депрессиями (20, 21, 53). Большинство пациентов со стертыми, неглубокими формами депрессий проходят лечение в амбулаторных условиях. Соответственно, центр тяжести лечебного процесса переносится за пределы психиатрического стационара, и сами условия лечения предъявляют повышенные требования в отношении безопасности и переносимости антидепрессантов (3, 5, 14, 69). В амбулаторной практике, в условиях, когда функция контроля за терапией в значительной мере возлагается на пациента, определенной сложностью является несоблюдение режима приема препаратов и высокая частота отказов от лечения вследствие повышенной чувствительности данного контингента больных к развитию побочных эффектов. В связи с чем требования к качеству жизни с сохранением на фоне антидепрессивной терапии хотя бы прежнего уровня социального функцонирования становятся первостепенными для данной группы больных.

Появление новых антидепрессантов, обладающих большей селективностью в отношении обратного захвата серотонина, неоднозначность и сложность предикторов терапевтической эффективности терапии указывают на целесообразность дальнейшего научного поиска для обоснования дифференцированных показаний к назначению антидепрессантов различных классов (1,7).

Целью настоящего исследования было изучение различных клинических вариантов депрессий невротического уровня и разработка новых терапевтических программ по их дифференцированному лечению. Впервые было проведено целенаправленное клинико-психопатологическое изучение депрессий невротического уровня, в которое были включены депрессивные расстройства с различным типом течения. В связи с этим в изученной выборке отмечался широкий разброс данных в отношении длительности текущего депрессивного эпизода от 5,2 месяцев при единичном депрессивном эпизоде до 36,5 месяцев при дистимии. Представляется важным то, что из исследования были исключены пациенты с самой частой коморбидной депрессии патологией - соматоформными и пароксизмальными тревожными расстройствами. Исключение на раннем этапе пациентов с «двойными диагнозами» диктовалось соображениями корректности проведения-исследования-для возможной минимизации факторов, которые могли оказать влияние на конечные результаты. Так как, на наш взгляд, у пациентов с данной коморбидной патологией клиника и результативность, терапии могли иметь ряд существенных особенностей. С целью обеспечения безопасности исследования- исключались пациенты с высоким суицидальным риском. В исследование включались больные только с униполярным типом течения депрессий, что согласуется, с современной концепцией дихотомии расстройств биполярного и монополярного спектров (Akiskal H.S., Cassano G.B. и соавт.), которая подтверждается наследственно-генетическими, нейрофизиологическими и биологическими данными (72', 75, 76,- 82, 84).

Впервые на репрезентативной выборке пациентов- была проведена, сравнительная оценка эффективности и переносимости терапии депрессий невротического уровня классическими представителями антидепрессантов (кломипрамина и пирлиндола), воздействующими на различные рецепторные системы, и представителя нового поколения тимоаналептиков эсциталопрама), наиболее селективного в отношении рецепторного взаимодействия.

Средний возраст пациентов и высокий уровень профессиональной занятости указывали на то, что большинство вошедших в исследование принадлежали к наиболее социально активной части населения. В связи с чем в работе особое внимание уделялось оценке качества жизни и переносимости антидепрессивной терапии. Так как по данным литературы (Е.Г. Костюкова, 2002; А.С. Аведисова, В.И. Бородин, 2003) при лечении депрессий невротического уровня развитие выраженных побочных эффектов может приводить к усилению социальной дезадаптации, чувства несостоятельности и даже утяжелению симптоматики депрессий (7, 32).

Был обследован 91 пациент (31 мужчина и 60 женщин) в возрасте от 18 до 60 лет. В исследование включались пациенты, соответствующие критериям легкого и умеренного депрессивного эпизода по международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10). Было проведено открытое сравнительное исследование. Длительность наблюдения составляла 12'недель. Методом рандомизации пациенты были разделены на три группы, сопоставимые по основным клиническим показателям. Антидепрессивный препарат (кломипрамин, пирлиндол, эсциталопрам) назначался каждому отдельному пациенту случайным образом.

Изучение особенностей клиники депрессий невротического уровня показало, что наиболее распространенным в изученной выборке больных был анергической синдром (42%), менее представленными в исследованной выборке был тоскливо-депрессивный синдром (33%) и тревожно-депрессивный синдром (25%). При тоскливо-депрессивном синдроме отмечался наиболее высокий балл по оценочным шкалам, клиническая картина была наиболее типичной, мономорфной, гармоничной, близкой к меланхолической депрессии, с типичным сочетанием симптомов депрессивной триады. Тем не менее, не наблюдалось витальной, предсердечной тоски. Витальные переживания, если и были представлены в клинической картине, носили достаточно причудливый характер. Чаще они локализовались в верхней половине тела, беспокоили пациентов недолгое время в течение суток, больше в первой половине дня. Например, пациенты жаловались на мучительное ощущение «как будто крутит в груди», на «беспокойство в желудке, под ложечкой», описывали периодически возникающее тягостное «физическое» ощущение, поднимающееся «из области желудка к горлу». Только для пациентов с тоскливо-депрессивным синдромом, в отличие от тревожно-депрессиного и анергического синдрома, было характерно снижение веса, полового влечения. Пациенты с тоскливо-депрессивным синдромом субъективно отмечали снижение настроения, жаловались на «непривычную, непохожую не на что, странную, крайне неприятную грусть, унылость». Пациенты же с анергическим и тревожно-депрессивным синдромом, как правило, субъективно не отмечали снижения настроения, и жалоб на гипотимию не высказывали.

Для больных с тревожно-депрессивным синдромом было характерно доминирование психической тревоги с затруднениями засыпания, гиперфагией, слезливостью и двигательного возбуждения, нарастающего к вечеру. Сами пациенты характеризовали- свое состояние как «маятник», «маховик», который к вечеру «сильнее раскачивался». Особенностью тревожно-депрессивного синдрома была диссоциация между выраженной тревогой и субъективно ощущаемой идеаторной заторможенностью при отсутствии объективно определяемых признаков замедления темпа мышления. Больные отмечали явное снижение продуктивности в работе, связанное на их взгляд, с «рассеянностью, несобранностью», «худшей сообразительностью». Как правило, они испытывали затруднения в точном описании «появившейся умственной несостоятельности», но при прицельном расспросе всегда отмечали «затруднения» в мыслительной деятельности.

Для анергического синдрома был характерен низкий балл по всем использовавшимся в работе оценочным шкалам, сниженная критика к заболеванию, сочетание адинамии, ипохондрических симптомов, дисфорического оттенка настроения и психической тревоги. Отмечалась диссоциация между выраженностью адинамии и объективно определяемыми признаками тревоги. Например, в ожидании врача пациенты, как правило, не могли усидеть на месте, ходили по коридору из стороны в сторону, постоянно меняли положение тела во время беседы. Таким образом, клиническая картина у пациентов с анергическим и тревожно-депрессивным синдромом была атипична, по сравнению с пациентами с тоскливо-депрессивным синдромом.

Распознавание данных атипичных (неклассических) признаков депрессивного расстройства, на наш взгляд, на практике означает более дифференцированный подход к лечению таких больных.

Анализ эффективности терапии различными по механизму действия антидепрессантами показал высокую эффективность лечения и отсутствие достоверных различий по уровню респондеров между группами больных, получавших кломипрамин, пирлиндол и эсциталопрам. Вместе с тем, в группе больных, получавших кломипрамин, отмечался» более высокий процент достижения ремиссии (63%) по сравнению с группами пациентов, получавших пирлиндол (40%) и эсциталопрам (42%). Данные различия не были достоверными (р=0,283 метод хи-квадат). Подсчет уровня мощности данного критерия-показывал, что достоверные отличие могли быть выявлении при объеме выборки, равной 218 больным. Также были выявлены достоверные отличия во всех группах больных по суммарному баллу шкалы HDRS и BDI между респондерами и пациентами, достигшими ремиссии, что указывает на оправданность, использования в исследовании данных двух критериев при оценке эффективности терапии. Таким образом, оценка достижения ремиссии значительно- дополняет традиционный показатель 50% снижения баллов по шкале депрессии, т.к. при использовании только категории ответа на терапию у пациентов мо1ут оставаться существенные резидуальные симптомы депрессии, несмотря на явное клиническое улучшение состояния.

Эффективность терапии по числу респондеров в группах пациентов с различной синдромальной структурой депрессий была практически равной, были выявлены отличия на уровне выраженной статистической тенденции по проценту достижения ремиссии (р=0,052). Было отмечено что, чем ближе депрессия к классическому варианту (группа пациентов с тоскливо-депрессивным синдромом), тем более вероятно формирование ремиссии (65%). Чем более атипично протекает депрессия, (пациенты с анергическим и тревожно-депрессивным синдромом), тем больше вероятность затяжного течения (29% и 50%, соответственно).

При оценке доли респондеров в каждой группе пациентов, получавших различную терапию, обращает внимание достоверно большее число больных, ответивших на терапию, в группе получавших пирлиндол в первые 2 недели лечения (р=0,04), что согласуется с данными литературы о преобладании у пирлиндола стимулирующих свойств на ранних этапах лечения (50, 54). С 3-ей недели терапии эти различия исчезали.

Таким образом, чтобы достичь более дифференцированного терапевтического воздействия при психофармакотерапии депрессий невротического уровня можно использовать «быстрый», опережающий тимоаналептический, стимулирующий эффект пирлиндола. Именно с его развитием можно связать индивидуальную эффективность терапии в данной группе в первые 2 недели.

При сравнительной оценке темпа редукции отдельных симптомов по шкале HDRS обращает внимание более избирательное действие эсциталопрама и кломипрамина по сравнению с пирлиндолом на симптомы тревоги, ажитации, бессонницу (раннюю и среднюю). В первые три недели терапии эсциталопрам и кломипрамин достоверно эффективнее купировали симптомы тревоги, ажитации и бессонницы. Пирлиндол показал свою избирательность в отношении таких симптомов как активность, заторможенность (идеаторная и моторная). В первые 3 недели терапии темп редукции данных симптомов был достоверно выше в группе пациентов, получавших пирлиндол. Развитие данных «быстрых», опережающих собственно тимоаналептическое действие, эффектов часто было связано с отчетливым субъективным облегчением состояния пациентов. Например, при терапии пирлиндолом в отдельных клинических наблюдениях такое резкое улучшение на фоне длительного, монотонного безрадостного настроения напоминало легкое гипоманиакальное состояние. У большинства больных оно постепенно проходило по мере продолжения терапии.

Все три антидепрессанта оказались малочувствительны в отношении симптома ипохондрии, что, возможно говорит о том, что данное расстройство может оказаться не чувствительным к терапии данными препаратами.

Таким образом, различия в динамике большинства симптомов, выявляемые при лечении отдельными антидепрессантами в течение первых 3 недель, становились статистически недостоверными с 4-ой недели терапии. Были выявлены отличия на уровне статистической тенденции только по итоговой редукции обсессивных и компульсивных симптомов на фоне терапии различными антидепрессантами. Кломипрамин оказывал более выраженный эффект к окончанию курса терапии в отношении собственно гипотимии, однако это различие выявлялось также на уровне статистической тенденции р=0,071.

При комплексной оценке переносимости терапии кломипрамин по совокупности показателей (распространенности побочных явлений, спектру побочных эффектов, объективной динамике, редукции нежелательных эффектов, количеству отказов от продолжения терапии) показал достоверно' более низкий уровень переносимости. Различия в переносимости пирлиндола и эсциталопрама не достигали уровня достоверности. Их переносимость была сопоставимой и явно превосходила переносимость кломипрамина. Частота случаев побочных эффектов на одного пациента убывала в ряду: кломипрамин (2,6) - эсциталопрам (1,1) - пирлиндол (0,6).

В группах пирлиндола и кломипрамина большинство побочных явлений были дозозависимыми, и их удавалось компенсировать уменьшением дозировки препаратов, но это приводило к опасности применения субтерапевтических дозировок и, в конечном счете, неадекватности терапии. Наиболее устойчивым в процессе терапии из всех выявленных побочных эффектов была сексуальная дисфункция, вызванная приемом кломипрамина и эсциталопрама, появление которой и невозможность ее скомпенсировать изменением дозировок стало самой распространенной причиной отказа от терапии в проведенном исследовании.

В группе эсциталопрама побочные эффекты были более «предсказуемыми». Эсциталопрам назначался сразу в терапевтически эффективной дозировке и не требовал постепенного ее наращивания, поэтому побочные эффекты выявлялись сразу в первые дни приема, и в дальнейшем частота их возникновения и выраженность практически не менялись.

Следует отметить, что один и тот же эффект препарата у одних больных проявлялся как терапевтический, а у других как побочное действие. Например, транквилизирующий эффект эсциталопрама, кломипрамина расценивался как терапевтический при редукции тревоги и улучшении сна и как побочный при появлении дневной сонливости на фоне приеме эсциталопрама, при нарушении концентрации внимания, сонливости, вялости на фоне, терапии кломипрамином. Активизирующее действие пирлиндола могло проявляться как терапевтическое повышением моторной активности, ускорением мышления и как побочное раздражительностью, внутренним напряжением, нарушением засыпания, нарушением концентрации внимания.

При оценке качества жизни использовались два суммарных показателя опросника SF-36 (версия 2) - физический и психический компонент здоровья. При оценке физического компонента здоровья было выявлено, что в исследуемой выборке больных уровень физического компонента КЖ был изначально высоким (соответствовал среднему уровню в общей популяции), и за исключением группы пациентов, получавших кломипрамин, изменялся незначительно в сторону повышения. Во всех группах не было выявлено достоверных различий между исходными и конечными средними показателями физического компонента здоровья. При межгрупповой оценке (сравнение между отдельными препаратами, между группами респондеров и больных в ремиссии) также не было выявлено достоверных отличий.

При оценке показателей психического компонента здоровья SF-36 было выявлено, что исходный уровень психического компонента КЖ в изученной выборке был низким, соответствовавшим депрессивному расстройству. На фоне проведенной терапии в группе респондеров и пациентов, достигших ремиссии, отмечалось значительное увеличение показателей психического компонента здоровья, которое было достоверным для всех изучаемых антидепрессантов. В группе пациентов с ремиссией показатели психического компонента здоровья SF-36 достигли средних норм, принятых в общей популяции. Между респондерами и больными, достигшими ремиссии, достоверных отличий в улучшении показателей психического компонента здоровья SF-36 выявлено не было, однако на уровне статистической тенденции отмечено, что психический компонент КЖ больных в ремиссии несколько лучше, чем у больных, только ответивших на терапию1 антидепрессантами.

Таким образом, данные, полученные в исследовании, свидетельствуют о несомненной связи клинического улучшения, 50% редукции депрессивной симптоматики, достижения ремиссии и улучшения качества жизни.

Были определены общие клинические предикторы ответа на терапию для всех групп пациентов, получавших различные антидепрессанты, и для каждой группы в отдельности, и были выделены общие клинические предикторы затяжного течения депрессии для всех антидепрессантов, включенных в исследование. С этой целью оценивались корреляционные связи между отдельными клиническими симптомами, показателями переносимости терапии, клинико-демографическими показателями в группах респондеров и нонреспондеров, в группе больных, достигших ремиссии, и в группе респондеров, не достигших ремиссии. Учитывались: наследственная отягощенность по психическим заболеваниям; пол; возраст; наличие соматической вредности, психогенная провокация, длительность текущего депрессивного эпизода; существование неразрешимой для больного психотравмирующей ситуации, исходный балл по шкале HDRS; исходный балл по шкале BDI; ведущий депрессивный синдром; выраженность отдельных симптомов по шкале HDRS; предшествующий опыт лечения антидепрессантами более 2 месяцев; число случаев побочных эффектов на одного пациента.

Было выявлено, что прогностически наиболее благоприятными для эффективности психофармакотерапии любым из трех включенных в исследование антидепрессантов были следующие признаки: получает антидепрессант впервые, меньшее число случаев побочных эффектов на одного пациента, высокий суммарный балл по включенным в исследование психометрическим шкалам. К неблагоприятным прогностическим признакам относились: предшествующий опыт лечения антидепрессантами в течение более 2 месяцев, большее число случаев побочных эффектов на одного пациента, выраженность симптома ипохондрии по шкале HDRS (15) и критичности в отношении к болезни (17). Полученные данные в целом согласуются с литературными (8, 11, 14, 20, 46, 49, 53).

Для пациентов, получавших кломипрамин, было отмечено что, чем более объективно и субъективно тяжелая депрессия, чем более выражены такие «эндогенные» признаки депрессии как, ранние пробуждения, потеря в весе, ухудшение в утренние часы, гипотимия, чувство вины, суицидальные намерения тем потенциально выше эффективность кломипрамина. В качестве благоприятных прогностических признаков в группе больных, получавших кломипрамин, были выделены тоскливо-депрессивный синдром и тревожно-депрессивный синдром (на уровне статистической тенденции). Симптом обсессий не влиял на исход терапии.

При оценке эффективности терапии в группе пациентов, получавших пирлиндол, также была выявлена положительная взаимосвязь успешности терапии и с тяжестью симптомов HDRS 1, 2, 3, 6, 8, 16, 18 (гипотимия, чувство вины, суицидальные намерения, идеаторная и моторная заторможенность, ранние пробуждения, потеря в весе, типичные суточные колебания с ухудшением с утра). Обращает на себя внимание что, в отличие от группы пациентов получавших кломипрамин, была отмечена положительная взаимосвязь ответа на лечение с выраженностью симптомов утраты интереса к деятельности (7) и заторможенности (8). Наиболее прогностически благоприятными синдромами в группе пациентов, получавших пирлиндол, были тоскливо-депрессивный (на уровне статистической тенденции) и анергический.

При оценке эффективности терапии в группе пациентов, получавших эсциталопрам, была отмечена отрицательная взаимосвязь с суммарной тяжестью депрессии (в отличие от пациентов с тоскливо-депрессивным синдромом) при оценке по использованным в исследовании шкалам. Положительная взаимосвязь с успешностью терапии определена для большей выраженности симптомов тревоги, ажитации, измененного суточного ритма (ухудшение к вечеру). Симптом обсессий не влиял на исход терапии. ,

Таким образом, полученные результаты указывают на потенциально лучшую эффективность кломипрамина при тоскливо-депрессивном синдроме и тревожно-депрессивном синдроме, пирлиндола при тоскливо-депрессивном и анергическом синдроме, эсциталопрама при тревожно-депрессивном синдроме.

При оценке прогностической значимости отдельных факторов для достижения ремиссии было выявлено, что ведущий психопатологический синдром и длительность настоящего депрессивного эпизода, существование неразрешимой психотравмирующей ситуации (инвалидность ребенка, алкоголизм супруга, развод) не влияли на эффективность терапии, но достоверно влияли на достижение ремиссии. Тяжесть депрессии по оценочным шкалам, выраженность «эндогенных» признаков депрессии (ранние пробуждения, ухудшения с утра, потеря в весе и проч.) улучшали прогноз и в отношении эффективности терапии и в отношении достижения ремиссии, что согласуется, с обширными литературными указаниями на то, что чем ближе депрессия к классическому, меланхолическому варианту, тем успешнее терапия (1, 8, 49, 53, 109).

Целый, ряд анамнестических признаков (пол, возраст, наследственная отягощенность психическими; заболеваниями, психогенная провокация депрессии, наличие соматической вредности) в значительной степени- не влияли ни на эффективность.терапии, ни на'достижение ремиссии. Следует также отметить проявившую себя на уровне статистической, достоверности положительную» взаимосвязь, терапии кломипрамином и- достижения' ремиссии, чего не было выявлено для других исследуемых антидепрессантов. Была выявлена статистически значимая корреляция' быстрого седативного эффекта кломипрамина в первые 3 недели терапии с его эффективностью при тревожно-депрессивном синдроме. Развитие в первые 3 недели* терапии анксиолитических и> гипнотических клинических эффектов в группе5 пациентов,- получавших эсциталопрам, соотносилось с общей эффективностью, эсциталопрама' при тревожно-депрессивном синдроме с нарушениями > сна.

Таким образом, выявленные особенности клинической картины» депрессий невротичекого уровня; время появления и продолжительность действия быстрого» активизирующего, и быстрого1 анксиолитического эффектов различных- антидепрессантов, комплексный анализ переносимости терапиш с учетом изменения показателей качества жизни, выявленные предикторы лучшей эффективности и достижения ремиссии^ являются исходными данными для разработки терапевтических рекомендаций.