Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Клиника, диагностика и коррекция геморрагических и тромботических синдромов при мезенхимальных дисплазиях

На правах рукописи

Суханова Галина Александровна

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ И ТРОМБОТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ ПРИ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ ДИСПЛАЗИЯХ

14.00.29 - гематология и переливание крови Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Барнаул -2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования АЛТАЙСКОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ МЕДИЦИНСКОМ УНИВЕРСИТЕТЕ МЗ РФ

Научные консультанты:

Член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Зиновий Соломонович Баркаган

Доктор медицинских наук, профессор Андрей Павлович Момот

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Людмила Петровна Папаян Доктор медицинских наук, профессор Илья Викторович Пикалов Доктор медицинских наук, профессор Евгения Алексеевна Распопова

Ведущая организация: Гематологический научный центр РАМН

Защита состоится «3» марта 2004 г. в 10 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.002.01 при ГОУ ВПО Алтайском

государственном медицинском университете МЗ РФ по адресу: 656038, г.Барнаул, пр.Ленина,40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета.

Адрес библиотеки: 656017, г.Барнаул, ул.Панфиловцев, 144

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного сове доктор медицинских наук, профессор

2004-4 i WA SM

27939 общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Кровоточивость при отдельных формах мезенхимальных дисплазий была подмечена давно. Описана, системная кровоточивость при пролабировании клапанов сердца, при врожденных пороках сердца, синдромах Элерса-Данлоса, Марфана и др. (З.С Баркаган, 1984,1988; И.Т. Фомина и др., 1988; N.J. Pickering et al, 1981; L.C. Kuhsel et al., 1983; P. Froom et al., 1988). Патогенез этой кровоточивости не всегда расшифровывается, долгое время лишь отдельные авторы указывали на связь этих видов патологии с тромбоцитопатиями (В.А. Германов, 1979; В.М. Юрлов, 1976-1980; В. Steinmann et al., 1989; Т. Tsunenari et al, 2000; S. Jazayeri et al, 2002; S. Shaikh et al* 2002; H. Yasui et al, 2003), с болезнью Виллебранда (З.С. Баркаган, 1984,1988; В.М. Юрлов, 1979; N.S. Pickering et al., 1981; P. Froom et al., 1988; M. Manco-Johnson, 1995), с дефицитом факторов VII и ХШ (P. Scambler, R. Williamson, 1985; Н. Hassan et al., 1988; A. Anstey et al, 1991) и некоторыми, другими • коагуляционными нарушениями (Б.И. Кузник, 1977,1991; Д.М. Зубаиров, 1978; Д.М. Зубаиров и др., 1983). Однако, ранее в литературе описана кровоточивость лишь при отдельных, редко встречающихся заболеваниях этой группы, между тем, обследование большого числа больных с кровоточивостью, проводимые в нашей клинике, позволили впервые выделить новую группу геморрагических диатезов, генетически связанных с аномалиями развития соединительной ткани и скелета — геморрагические мезенхимальные дисплазий (ГМД) (З.С. Баркаган, 1985). В- дальнейших исследованиях его учеников и сотрудников было показано, что нарушения в разных звеньях системы гемостаза при ГМД часты и закономерны, характеризуются не только сосудистыми и тромбоцитарными, но и глубокими плазменными нарушениями. Так, выявилась высокая частота сочетания телеангиэктазий и других ангиопатий с болезнью Виллебранда или с тромбоцитопатиями, ряда мезенхимальных дисплазий с тромбоцитопатиями и с дефицитом факторов свертывания или дисфибриногенемиями (З.С. Баркаган, 1980-2000, Г.А. Суханова и др., 1992-2003; И.Г. Перегудова и др., 1993; Е.В. Калашникова и др., 1993-1998; Е.Ф. Котовщикова, 1998; Т.А. Батрак, 1999; А.В. Суворова, 2000). Однако очень важные стороны патогенеза кровоточивости при мезенхимальных дисаплазиях остаются пока недостаточно исследованными, неизвестна частота нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при часто всречающихся

марфаноподобном). В частности, почти не освещена в литературе закономерность нарушений конечного этапа свертывания крови при ГМД, а в связи с этим не проводится патогенетическая коррекция этих нарушений. Так же не выяснено, в какой степени нарушается сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и конечный этап свертывания крови при сочетании гемофилии с МД. Исследования нашей клиники показали, что у значительной части таких больных наряду с гематомным типом кровоточивости выявляется микроциркуляторный тип (Л.П. Цывкина, 1997; Л.П. Цывкина и др., 2000) и имеются сопутствующие нарушения тромбоцитарного гемостаза (Е.Ф. Котовщикова, 1997). На наличие тромбоцитопатии у части больных гемофилией ранее указывали и другие авторы (З.С. Баркаган, 1975; Л.П. Папаян и др., 1976). Поэтому дальнейшая разработка учения о ГМД, выявление классификационных признаков нарушений гемостаза при этой патологии облегчит диагностический поиск и сделает его более целенаправленным.

Поскольку мезенхимальные дисплазии часто требуют хирургической коррекции, например у больных с диспластическим сколиозом, нефроптозом, недоучет- геморрагического анамнеза и несвоевременная диагностика нарушений в системе гемостаза могут служить причиной тяжелых осложнений при хирургических вмешательствах (Е.В. Калашникова, Г.А. Суханова и др., 1993; Е.В. Калашникова, 1994; Н.Э. Сибуль, 1998 и др.). Разработка практических рекомендаций по ведению таких больных представляется одной из важных научно-практических задач.

Изучение больных с диспластическими синдромами позволили выявить нам другую, не описанную ранее, разновидность подобных состояний, характеризующуюся наклонностью к рецидивирующим тромбозам кровеносных сосудов. Частое сочетание тромбоэмболических состояний с врожденными аномалиями сосудов известно давно. Так, среди причин ишемических инсультов, определенную роль играют аномалии интракраниальных и брахиоцефальных артерий; в том числе их патологическая извитость, гипоплазии; стенозы и аневризмы (И.Н. Герасименко, Н.Г. Хорев, 1998; В.П. Куликов и соавт., 2000; W.S. Henly et al., 1962; Н. Lanfermann et al, 1990; G. Adami, P. Manzoni, P. Rohmer, 1993; R.C. Hinton, 1998). Известны тромбозы и ТЭЛА при варикозной болезни.- Многие авторы связывают этот феномен с патологией сосудистой стенки и снижением ее тромборезистентности (Д.М. Зубаиров, 1978; З.С. Баркаган, 1988,1996; А.А. Шутов и др.;"1996; М.М. Одинак, И.А. Вознюк, 2002; Н. Lanfermann, 1990; Т.

Adachi, 2001 и др.). Углубленное изучение системы гемостаза у таких больных в нашей клинике позволили выявить нарушения и в других звеньях гемостаза. В литературе в настоящее время имеются лишь отдельные описания случаев артериальных или венозных тромбозов у больных с синдромами Марфана и Элерса-Данлоса (J. Kavka et al., 1976; Н. Koch, 1977; Н. Lanfermann et al., 1990; J.E. Humphries et al., 1991; P. Adami, P. Manzoni, P. Rohmer, 1993; T. Adachi et al., 2001), при гомоцистинурии (W.A. Wuillemin, M. Solenthaler, 1999; S.C. Cuba et al., 1999; E. Vorstmane et al, 2002; P.J. Kelly et al., 2003 и др.). Такое сочетание более часто, чем принято думать, и представляет для клиницистов не только теоретический, но и значительный практический интерес, так как нередко приводит к инвалидизации больных молодого и среднего возраста. Изучение мезенхимальных дисплазий с тромбоэмболическим синдромом, обусловленным одной из известных тромбофилий, позволит разработать дифференцированные методы патогенетической терапии и реабилитации больных.

Цель работы:- изучение нарушений гемостаза при разных видах ГМД и МД с тромбоэмболическим синдромом, выявление вариантов этой патологии, создание классификации нарушений гемостаза при ГМД и разработка методов медикаментозной коррекции геморрагического синдрома, в том числе при хирургических вмешательствах.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование больных с ГМД, проанализировать характер и частоту нарушений в основных звеньях системы гемостаза.

2. Изучить частоту сочетаний мезенхимальных дисплазий с наследственными коагулопатиями (дефицитом факторов VII, VIII и IX).

3. Сформулировать классификационные признаки нарушений гемостаза при ГМД.

4. Изучить возможную связь мезенхимальных дисплазий с рядом известных гематогенных тромбофилий (резистентностью фактора Va к активированному протеину дефицитом физиологических антикоагулянтов, гипергомоцистеинемией и антифосфолипидным синдромом).

5. Выявить направленность нарушений гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами в случае сочетания этой патологии с мезенхимальными дисплазиями.

6. Предложить и опробировать методы коррекции геморрагического синдрома у больных с ГМД, в том числе при хирургических вмешательствах.

7. Определить основные пути медикаментозной профилактики тромбоэмболического синдрома у больных с МД.

Научная новизна:

1. Проанализирована связь врожденных аномалий соединительной ткани с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, проявляющимися различными типами кровоточивости. Разработаны два метода лабораторной диагностики: колическтвенной оценки реакции высвобождения тромбоцитов (А.с. № 1649447 от 15.01.1991 совместно с А.Е. Дороховым) и определения нарушений полимеризации фибрин-мономера в плазме крови больных (А.с. № 1712873 от 15.10.1991 совместно с И.Г. Перегудовой). Разработана классификация нарушений гемостаза при геморрагических мезенхимальных дисплазиях.

2. Определены нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных гемофилией при наличии и отсутствии мезенхимальной дисплазии.

3. Показано, что у больных с гипопроконвертинемией нередко обнаруживаются синдромы мезенхимальной дисплазии, отличающиеся от классического ТАР-синдрома.

4. Выделены мезенхимальные дисплазии, ассоциированные с гематогенными тромбофилиями. Предложена медикаментозная коррекция основных нарушений при этой патологии.

5. Установлена высокая частота мезенхимальных дисплазии у больных с ранними ишемическими инсультами.

Практическое значение:

1. Разработан алгоритм обследования больных с мезенхимальными дисплазиями.

2. Выялены наиболее закономерные нарушения гемостаза при разных диспластических синдромах, что облегчает диагностический поиск и делает его более целенаправленным.

3. Предложены методы дифференцированной коррекции тромботических и геморрагических осложнений при диспластических синдромах, в том числе при выполнении хирургических вмешательств. <

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практику работы

в лаборатории гемостаза Алтайского гематологического центра (г. Барнаул),

гематологического научного центра РАМН (г. Москва), в лаборатории гемостаза Медико-консультативного центра при НГМА (г. Новосибирск), в лаборатории гемостаза Областного Детского онкогематологического Центра (г. Новосибирск), детского травматолого-ортопедического отделения городской больницы № 12 (г. Барнаул) и других научно-исследовательских и лечебных учреждений РФ. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах ортопедии и травматологии, пропедевтики внутренних болезней, педиатрии ГОУ ВПО АГМУ МЗ РФ.

Основные положения работы доложены и обсуждены на Всесоюзной конференции «Физиология и патология системы гемостаза» (Полтава, 1991), на I Всесоюзной токсинологической конференции (Ашхабад, 1991), на Всесоюзном совещании «Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда» (Барнаул, 1991), на 6 съезде терапевтов Алтайского края (Барнаул, 1989), на VII Всесоюзной герпетологической конференции (Киев, 1989), на II съезде гематологов и трансфузиологов Айзербайджана (Баку, 1990), на III Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов (Киров, 1991), на Шестой конференции московского общества гематологов (Москва, 1998), на V Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, *2000), на научно-практической конференции по актуальным вопросам гематологии и трансфузиологии (С.-Петербург, 2002).

Публикации: по теме диссертацииопубликовано 32 работ, из них 14 в центральной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 248 страницах, иллюстрирована 69 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы (139 отечественных и 229 зарубежных источников).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения гемостаза при ГМД характеризуются следующими основными проявлениями: телеангиэктазиями, дисфункцией тромбоцитов, синдромом Виллебранда, нарушениями конечного этапа свертывания крови и

комбинированными видами этих патологических сдвигов. Предложена классификация нарушений гемостаза при ГМД, позволяющая проводить диагностику и направленную терапию выявленной патологии.

2. Геморрагические синдромы с нарушениями системы гемостаза наиболее часто встречаются при элерсоподобном синдроме, реже при марфаноподобном и МЛ88-подобном синдромах и значительно реже при дифференцированных дисплазиях.

3. При гемофилиях А и В в 18,1% случаев имеются сопутствующие МД, что обуславливает' развитие у больных не только гематомного, но и микроциркуляторного типа кровоточивости.

4. У больных с гипопроконвертинемией встречаются МД, отличающиеся от классического ТАР-синдрома. При таких сочетаниях наряду с дефицитом фактора VII определяются нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

5. Ряд тромбофилических состояний (резистентность фактора Va к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия и гиперагрегационный синдром) часто ассоциируется с мезенхимальными дисплазиями.

6. Своевременная коррекция дефицита фактора Виллебранда и нарушений конечного этапа свертывания крови позволяет снизить среднюю величину кровопотери при хирургическом лечении диспластических сколиозов в среднем на 36,6%.

7. У больных с МД необходимо проводить патогенетическую коррекцию геморрагического или тромбоэмболического синдромов.

Работа выполнена на базе Федерального академического центра по диагностики и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ Алтайского государственного медицинского университета (руководитель - член-корр. РАМН, д.м.н., проф. З.С. Баркаган).

Автор выражает благодарность своему учителю и научному консультанту члену-корреспонденту РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, профессору З.С. Баркагану и научному консультанту д.м.н., профессору А.П. Момоту, а также признательность за совместные многолетние исследования и товарищескую помощь коллективу сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней, ЦНИЛ АРМУ и лаборатории гемостаза городской клинической больницы № 11 - д.м.н., проф. Л.П. Цывкиной, д.м.н., проф. Е.И.

Буевичу, к.м.н. И.Г. Перегудовой, к.м.н. Н.И. Тарасовой, к.м.н. Е.Ф. Котовщиковой, к.м.н. А.Н. Мамаеву, к.м.н. Г.В. Сердюк, а также лаборантам О.А Залевской, Т.А. Лапшиной, Т.Г. Усовой и Л.Г. Кравченко, зав. клинической лабораторией Алтайского краевого кардиологического диспансера к.м.н. Г.И Костюченко.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы исследования гемостаза и идентификации тромбофилий Методы исследования тромбоцитарного гемостаза: подсчет количества тромбоцитов в крови (фазовоконтрастный метод), определение спонтанной агрегации тромбоцитов в крови по Н.И. Тарасовой (1979), определение функции тромбоцитов на агрегометрах ("Инфра-2", "Инфра-004", "Биола" (Россия) под действием индукторов агрегации (АДФ, адреналина, коллагена, ристомицина, гемолизата эритроцитов по Л.З.Баркагану и соавт. (1986)), определение доступности 3 пластиночного фактора - принцип Spaet, Citron (1973), модификация З.С.Баркагана (1975), определение адгезивности тромбоцитов к стекловолоюгу по Т.А.Одесской и соавт. (1971), определение ретракции кровяного сгустка, фактора Виллебранда в плазме по Evans, Osten (1977) в модификации ОАЦигулевой и соавт. (1978).

Методы исследования коагуляционного гемостаза: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968), определение активности фактора VIII по Soulier, Larrieu (1968), протромбиновое время (ПВ) по Quick (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности (МИЧ 1,1), эхитоксовый тест по Л.П.Цывкиной (1977), тромбиновое время (ТВ), анцистродоновый тест по Л.ГЩывкиной (1977), концентрация фибриногена в плазме по Clauss (1957), уровень растворимого фибрина в плазме - орто-фенантролиновым тестом (О-ФТ) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987).

Методы оценки аутополимеризации фибрин-мономеров по А.Ш.Бышевскому и соавт. (1985) и влияние на скорость самосборки донорских ФМ плазмы больных по разработанной нами методике.

Методы оценки фибринолиза: эуглобулиновый лизис по Kowarzik, Buluck (1954), Xlla - зависимый лизис эуглобулинов по Г.Ф. Еремину и А.Г. Архипову (1982), уровень плазминогена в плазме (патент № 2000130451, авторы - А.П. Момот, Н.К. Зяблицкая, Э.А. Соколов).

Для идентификации тромбофилий использовались следующие методы: определение активности антитромбина III (AT-III) по Abildgaard (1970), определение скрининга нарушений в системе протеина С (патент № 2184976, 2002, Россия) на коагулометре «CD 4» фирмы «DiaMed AG», Швейцария, определение в плазме крови волчаночного антикоагулянта (ВА) с использованием скрининговых, противовесных и подтверждающих фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов (в соответствии с методическими рекомендациями З.С. Баркагана и соавт., 2003), определение уровня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы AXIS (Норвегия).

Подробное описание большинства перечисленных выше методов исследования системы гемостаза приведено в руководствах З.С. Баркагана и А.П. Момота (1999, 2001), а также в соответствующих публикациях авторов методик (А.Ш. Бышевский и др., 1985; Л.З. Баркаган и др., 1986).

2. Статистическая обработка данных исследования

Для объективной оценки все регистрируемые параметры коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза были подвергнуты статистической обработке, на основании рекомендаций, изложенных в работах Г.Ф. Лакина (1990) и Р.Флетчер и др. (1998).

Для характеристики изучаемых совокупностей по количественным признакам, определяли следующие статистические показатели: среднюю арифметическую (X), среднее квадратическое отклонение (SD), ошибку средней арифметической (ш). Сравнение средних значений двух выборочных совокупностей (Ml и М2) проводили с определением критерия Стьюдента (t) и уровня значимости (р). Статистически достоверным считали различия, уровень значимости (р) которых был <0,05. Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2000 и Statistica for Windows 5.0.

3. Характеристика обследованных групп больных

Комлексное клинико-лабораторное обследование, включающее исследование в различных звеньях системы гемостаза, проведено у 669 больных, из них у 405 больных с геморрагическими диатезами, у 89 больных с диспластическим сколиозом, подвегшимся хирургическому вмешательству на

позвоночнике, у 175 больных с тромбоэмболическим синдромом (таблица 1). В контрольную группу включены 312 практически здоровых людей.

Таблица 1

Распределение больных по группам

Группы обследованных больных Всего смд Без МД

1. Больные с геморрагическими диатезами: 405 276 129

1.1. Группы с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного и

коагуляционного гемостаза: 343 243 100

а) с телеангиэктазией • 59 59 -

б) с тромбоцитопатиями 143 78 65

в) с болезнью (синдромом) Виллебранда 86 51 35

г) с нарушениями конечного этапа свертывания 55 55 -

1.2. Больные с коагулопатиями: 62 33 29

а) больпые гемофилией А и В 53 29 24

б) больные гипопроконвертинемией 9 4 5

2. Больные с диспластическим сколиозом, подвергшиеся 89 89 -

оперативному вмешательству на позвоночнике

3. Больные с тромбоэмболическим синдромом: 175 76 99

З.Г. Больные с ранними ишемическими инсультами 36 27 9

3.2. Больные с другими локализациями тромбозов 139 49 90

ВСЕГО: 669 441 228

Характеристика групп больных с геморрагическими диатезами Проявления геморрагического диатеза были определены у 405 больных, в т.ч. с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза -343 больных и с коагулопатиями - 62 пациента (см. таблицу 1).

Больные с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в свою очередь были разделены следующим образом: 1) больные с геморрагическими мезенхимальными дисплазиями (243 человека в возрасте от 6 до 64 лет); 2) больные с геморрагическими диатезами без мезенхимальных дисплазий (100 человек) составили группы сравнения.

Среди больных с геморрагическими мезенхимальными дисплазиями выделены 4 подгруппы по преимущественному нарушению системы гемостаза. В первую из них вошли 59 больных с геморрагической телеангиэктазией, во вторую - 78 больных с тромбоцитопатиями, в третью - 51 больной с

дефицитом фактора Виллебранда, в четвертую - 55 больных с нарушениями конечного этапа свертывания крови.

Таблица 2

Частота проявлений мезенхимальной дисплазии у обследованных

больных с ГМД

Проявления дисплазии Больные с ГМД (п=243)

Количество больных % наблюдений

1. Гиперэластоз кожи 108 44,4

2. Гипермобилыюсть суставов 129 53,1

3. Привычные вывихи и подвывихи суставов 45 18,5

4. Астеническая конституция 97 39,9

5. Долихостеномелия и арахнодактилия 53 21,8

6. Крыловидные лопатки 31 12,8

7.Изменение формы грудпой клетки:

килевидная 17 7,0

воронкообразная 8' 3,3

8. Кифосколиоз 47 19,3

9. Тотально-плоская спина 27 11,1

10. Акровидное небо 41 16,9

11. Плоскостопие 34 14,0

12. Пролабирование клапанов сердца 51 21,0

13. Нефроптоз и спланхноптоз 24 9,9

14. Ангиодисплазия 59 24,3

15. Миопия 30 12,3

При обследовании пациентов были выявлены различные признаки соединительнотканной дисплазии, описанные в таблице 2, причем у большинства из них было обнаружено сочетание 2-х и более проявлений дисплазии.

Среди редких синдромов, выявленных у наших больных с ГМД, были синдромы Луи-Бар, Элерса-Данлоса, синдром Марфана (по 6 случаев), синдромы Киппеля-Линдау, Кнаппа-Комровера, ТАР-синдром (по одному случаю). Число данных синдромов составило 8,6% к общему числу обследованных.

У 234 (96,3%) из обследованных больных с ГМД было сочетание от 2 до 10 проявлений мезенхимальной дисплазии.

Геморрагические проявления у больных с ГМД были разной локализации и степени выраженности.

У больных с ГМД наблюдалась кровоточивость 1-2 и более локализаций. Данные о частоте различных по локализации геморрагии у обследуемых больных представлены в таблице 3.

Таблица 3

Частота различных геморрагических проявлений у больных ГМД

Вид кровоточивости Больные с ГМД (п=243)

Количество больных % наблюдений

Носовые кровотечения 184 75,7

Синячковость кожи и слизистых 90 37,0

Меноррагии 84 34,6

Маточные кровотечения 28 11,5

Десневые кровотечения 88- 36,2

Кровотечения при порезах 96 39,5

После экстракции зубов 29 11,9

Операционные кровотечения 19 7,8

Желудочно-кишечные 8 3,3

Кровохарканье 6 2,5

Легочное кровотечение 2 0,8

Гематурия 13 5,3

Гематомы 9 3,7

Гемартрозы 2 0,8

Кровоизлияния в сетчатку глаза 5 2,1

Субарахноидальное кровоизлияние 1 0,4

У 98 (40,3%) больных не удалось выявить наличия геморрагического синдрома у кровных родственников. Оказалось также, что у 160 больных (65,8%) кровоточивость наблюдалась с раннего детского возраста, по поводу которой больные к врачам не обращались. Кроме того, у 17 из них были выполнены различные оперативные вмешательства, сопровождавшиеся обильной кровопотерей, что явилось неожиданностью для врачей. Между тем, тщательно собранный анамнез с последующим развернутым исследованием системы гемостаза и коррекцией этих нарушений позволили бы предотвратить подобные осложнения.

У 223 (91,8%) больных наблюдались сочетания геморрагии от 2 до 6 локалиаций. Это указывает на системность нарушений гемостаза у больных с ГМД.

Из числа обследованных пациентов выявлено 62 случая наследственных коагулопатий, из них 9 больных с глубокой гипопроконвертинемией (дефицитом фактора VII свертывания) и 53 больных гемофилией.

Характеристика группы больных с диспластическим сколиозом, подвергшимся хирургическому вмешательству на позвоночнике

При проведении работы были обследованы 89 больных с диспластическим сколиозом (ДС) в возрасте от 6 до 32 лет (средний возраст 21,3±2,2 года) до и после хирургического вмешательства на позвоночнике (таблица 1).

При определении типа сколиоза использовалась классификация Ponseti и Friedman (1950), его тяжести — классификация Чекалина (1957). В частности, сколиоз I степени выявлен у 19 больных, II степени - у 25 , III степени - у 28, IV степени-у 17.

Оперативному вмешательству были подвергнуты все больные, число операций на позвоночнике составило 115. Данные вмешательства проводились в детском травматолого-ортопедическом отделении городской больницы № 12.

Характеристика больных с тромбоэмболическим синдромом

Нами обследовано 175 больных с тромбоэмболическим синдромом в возрасте от 14 до 45 лет (средний возраст 32,7+2,7), из них 92 женского и 83 мужского пола (таблица 1). Большая часть из них проходила обследование и лечение в отделениях сосудистой хирургии ЖДБ и АККБ, в неврологическом отделении ГБ № 11. Тромбозы магистральных сосудов документировались дуплексным сканированием в режиме импульсного доплера линейным датчиком 3,5 МГЦ на аппарате Acuson 128 XP/lOm, а также флебографически или при селективной ангиографии. Во всех случаях тромбоз церебральных сосудов документировался компьютерной томографией или ЯМР головного мозга. Сосудистые аномалии выявлялись их дуплексным сканированием, в том числе брахиоцефальных и интракраниальных сосудов.

Из 185 практически здоровых людей у 32 (17,3%) выявлены признаки мезенхимальной дисплазии. Элерсоподобный синдром наблюдался в 71,9% случаев, MASS-подобный - в 15,6%, марфаноподобный - в 12,5%.

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ

ДИСПЛАЗИЯХ

Нами- было обследовано 243 больных с геморрагическими мезенхимальными дисплазиями. Все больные были разделены на 4 группы по

преимущественному нарушению в системе гемостаза. Первую группу составили 59 больных с наследственной геморрагической телеангиэктазией, вторую - 78 больных с тромбоцитопатиями, третью — 51 больной с дефицитом фактора Виллебранда, четвертую - 55 больных с нарушением конечного этапа свертывания крови. С учетом всех обследованных больных с ГМД тромбоцитопатии выявлены в 104 случаях (42,8%), синдром Виллебранда - в 61 (25,1%), нарушения конечного этапа свертывания крови - в 99 (40,7%), комбинированные нарушения гемостаза - в 46 (18,9%) и телеангиэктазия - в 59 (24,3%) случаях.

Нарушения гемостаза при наследственной геморрагической телеангиэктазии

Под наблюдением были 59 больных с наследственной геморрагической телеангиэктазией (24,3% ко всем обследованным больным с ГМД) в возрасте от 6 до 64 лет.

Клинические проявления марфаноподобного синдрома обнаружены у 22 больных, элерсоподобного - у 19, MASS-подобного - у 9, несовершенный остеогенез диагносцирован у 2 больных, синдром Луи-Бар - у 6, синдром Киппеля-Линдау - у одного больного.

Среди геморрагических проявлений в данной группе больных преобладали рецидивирующие носовые кровотечения - у 78% больных, петехиально-пятнистые кровоизлияния в кожу - у 27,1%, обильные и длительные меноррагии у 12 из 32 женщин фертильного возраста, рецидивирующие десневые кровотечения - у 30,5% больных, длительные кровотечения при порезах или при оперативных вмешательствах - у 39,0%. Желудочно-кишечные кровотечения были зарегистрированы в двух случаях, кровохарканье (2), гематурия (2), гематомы (2), рецидивирующие гемартрозы (2). При этом у 31 больного (52,4%) имелась системная кровоточивость, что не объяснялось лишь сосудистыми поражениями, обусловившими геморрагический синдром.

При обследовании гемостаза наряду с телеангиэктазией у 34 больных (57,6%) были выявлены различные нарушения коагуляционного и тромбоцитарного звеньев этой системы, тогда как у 25 больных (42,4%) существенных нарушений коагулограммы мы не обнаружили и кровоточивость была обусловлена нарушением локального гемостаза в дисплазированных сосудах.

Преобладающими в данной группе были нарушения тромбоцитарного гемостаза (30,5%), обусловленные дисфункцией тромбоцитов, иногда с

тромбоцитопенией (3,4%). Несколько реже (25,4%) наблюдались нарушения конечного этапа свертывания крови, во всех случаях связанные с нарушением полимеризации фибрин-мономеров (ФМ). Дефицит фактора Виллебранда (синдром Квика) наблюдался у 16,9% из этих больных. При этом у 15,3 % больных определялись комбинированные нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

При определении средних показателей и частоты нарушений тромбоцитарного гемостаза во всей группе больных с телеангиэктазией наблюдалось достоверное снижение АДФ-, коллаген-, гемолизат- и ристомицин-агрегации тромбоцитов, уровня фактора Виллебранда, адгезивности тромбоцитов и длительности кровотечения (по Айви) во всей группе больных (таблица 4).

Таблица 4

Средние показатели и частота нарушений тромбоцитарного гемостаза у пациентов с геморрагической телеангиэктазией (п=59)

Тесты Больные с телеангиэктазией Контроль Х±т Рк*

Частота нарушений Х±т

Абсол. %

Агрегация тромбоцитов па: АДФ 1х10"5М, % 9 15,3 54,4±3,1 67,4±1,6 <0,001

Адреналин, % 3 5,1 60,5±3,8 71,0±3,7 >0,1

Коллаген, % 8 13,6 55,4±3,2 66,5±1,7 <0,01

Гемолизат эритроцитов, % 5 8,5 81,6+4,3 93,6±2,2 <0,02

Тромбин, % 4 6,8 89,4±3,2 97,2±2,4 >0,1

Реакция высвобождения, % 2 3,4 98,5±3,8 94,5+2,3 >0,3

Адгезия тромбоцитов, % 12 20,3 18,1±1,4 25,1±1,5 <0,01

Ристомицин-агрегация, % 10 16,9- 66,4±3,2 80,1 ±4,3 <0,02

Уровень фактора Виллебранда, % 10 16,9 89,3±2,8 102,9±1,5 <0,001

Количество тромбоцитов х10у/л 3 5,1 217,7±12,5 240,2±14,3 >0,3

Длительность кровотечения, мин 37 62,7 6,4±0,5 3,9±0,1 <0,001

* Примечание: Рк - достоверность различий в сравнении с контролем

При оценке нарушений • коагуляционного гемостаза во всей группе больных с геморрагической- телеангиэктазией наблюдалось достоверное и частое удлинение показателей АПТВ, анцистродонового теста и аутополимеризации фибрин-мономеров во всей группе больных (таблица 5).

Таблица 5

Средние показатели и частота нарушений коагуляционного гемостаза у больных с геморрагической телеангиэктазией (п=59)

Тесты Больные с телеангиэктазией Контроль (Х±ш) Рк

Частота нарушений - Х±т

Абсол. %

АПТВ, с 15 25,4 43,2±1,1 38,7+0,4 <0,001

Протромбиновое время, с 0 0 14,7+0,3 14,3±0,1 >0,5

Тромбиновое время, с , 5 8,5 15,8±0,6 15,0± 0,1 >0,2

Эхитоксовое время, с 3 5.1 32,4±2,4 30,4±0,1 >0,5

Анцистродоновое время, с 12 20,3 34,6±2Д 29,5±0,1 <0,05

Аутополимеризация ФМ, с 13 22,0 19,5±1,4 1б,1±0,1 <0,02

Гетерополимеризация ФМ, с 5 8,5 1б,8±1Д 15,3±0,1 >0,3

Концентрация фибриногена, г/л 0 0 3,0±0,2 2,9±0,1 >0,5

Таким образом, кровоточивость при телеангиэктазии чаще всего обусловливается следующими нарушениями в системе гемостаза: 1) патологией стенок кровеносных сосудов; 2) сочетанием нарушений сосудистого, тромбоцитарного и/или коагуляционного гемостаза. При этом наши исследования показывают, что при болезни Рендю-Ослера нарушения в разных. звеньях системы гемостаза встречаются чаще, чем собственно сосудистая патология и являются достаточно закономерными.

2, Нарушения тромбоцитарного гемостазау больныхс ГМД

В группу больных с нарушениями тромбоцитарного гемостаза вошли 78 больных в возрасте от 10 до 56 лет.

Были выявлены следующие синдромы МД: Элерса-Данлоса - у 2 больных, Марфана - у 3, несовершенный остеогенез, ТАР-синдром и синдром Кпаппа-Комровера - по одному случаю, марфаноподобный синдром выявлен у 17 больных, МЛ88-подобный - у 17, элерсоподобный - у 36.

У всех больных отмечалось сочетание геморрагии от 2-6 локализаций. В данной группе больных преобладающими были нарушения агрегационной функции тромбоцитов (80,8%) в разных сочетаниях (нарушение

АДФ агрегации тромбоцитов выявлено у 48,7% больных, коллаген-агрегации -у 43,6%, адреналин-агрегации - у 38,5%, гемолизат-агрегации - у 33,3%, тромбин-агрегации - у 25,6%). У 10,3% больных нарушения агрегации сочетались с нарушением реакции высвобождения компонентов гранул тромбоцитов, у 12,8% - с нарушением адгезивной их функции, у 5,1% - с нарушением спонтанной ретракции кровяного сгустка.

У 19,2% больных этой группы, выявлены изолированные нарушения адгезии, ретракции и доступности ПФ-3. Средние показатели тромбоцитарного гемостаза и частота их нарушений представлена в таблице 6.

Таблица 6

Нарушения показателей тромбоцитарного гемостаза у больных ГМД с тромбоцитопатиями

Исследуемые показатели Больные ГМД с тромбоцитопатиями (п=78) Контроль Х±т Рк

Частота нарушений Х±ш

Абсол. %

Агрегация тромбоцитов на: АДФ1х10'5М,% 38 48,7 45,3±3,1 67,4+1,6 <0,001

ГАТ, % 26 33,3 41,6±4,3 93,6+2,2 <0,001

Адреналин, % 30 38,5 37,5±3,8 71,0±3,7 <0,001

Коллаген, % 34 43,6 35,4±3,2 66,5+1,7 <0,001

Тромбин, % 20 25,6 74Д±3,5 97,2+2,4 <0,001

Адгезия тромбоцитов, % 17 21,8 14,6±1,1 25,1±1,5 <0,001

Реакция высвобождения, % 8 10,3 86,6+3,5 94,5±2,3 >0,1

Количество тромбоцитов хЮ^/л 3 3,8 208,7+12,5 232,1±13,7 >0,5

Из таблицы 6 видно, что средние данные стимулированной агрегации на все виды индукторов и адгезии тромбоцитов достоверно снижены, при этом чаще выявляются нарушения АДФ-, адреналин- и коллаген-агрегации тромбоцитов, несколько реже снижается тромбин-агрегации тромбоцитов, и реакция их высвобождения.

3. Геморрагические мезенхимальные дисплазии с синдромом Виллебранда

В группу с изолированным или сочетающимся с другими нарушениями дефицитом фактора Виллебранда в плазме вошел 51 больной с ГМД в возрасте

от 7 до 54 лет.

У всех этих больных было зарегистрировано от 2 до 9 признаков проявлений мезенхимальной дисплазии, в том числе выявлены синдромы Элерса-Данлоса и Марфана по одному случаю, MASS-подобный синдром - у 11 больных, элерсоподобный - у 21, марфаноподобный - у 17.

Уровень фактора Виллебранда в плазме был выявлен в пределах от 45% до 68% у 40 больных, от 25% до 38% - у 9, менее 5% - у 2-х. I тип болезни Виллебранда был диагностирован у 47, ПВ\ тип — у 4 больных (по существующей классификации принятой Международным комитетом по стандартизации и ассоциацией по тромбозам и гемостазу).

В 12 случаях (23,5%) синдром Виллебранда сочетался с дисфункциями тромбоцитов, в 15 (29,4%) - с нарушением конечного этапа свертывания крови -аутополимеризации фибрин-мономеров. Таким образом/ у 52,9% больных данной группы выявлены комбинированные нарушения гемостаза.

4. Нарушения конечного этапа свертывания крови у больных с ГМД

Нарушения конечного этапа свертывания крови без других нарушений в системе гемостаза были выявлены нами у 55 больных в возрасте от 9 до 49 лет. В данную группу вошли два больных с синдромом Марфана, три - с синдромом Элерса-Данлоса, у одного больного был выявлен несовершенный остеогенез. MASS-подобный синдром диагностирован у 9 больных, элерсоподобный - у 25, марфаноподобный - у 15.

С учетом больных с комбинированными нарушениями гемостаза при геморрагических телеангиэктазиях, тромбоцитопатиях и дефиците фактора Виллебранда нарушения конечного этапа свертывания выявлены у 40,7% больных. Таким образом данная патология - частый феномен при ГМД.

Больные данной группы часто предъявляли жалобы на плохое заживление ран (19 больных), из них у 9 наблюдалось образование келлоидных рубцов. Это само по себе является важным фактом, поскольку указанный феномен обычно связывают только с дефицитом фактора ХШ (А Anstey et э1, 1991).

При исследовании системы гемостаза гипокоагуляция в эхитоксовом тесте наблюдалось у 40,0% больных этой группы, в анцистродоновом - у 70,9%, оба эти теста были нарушены у 23,6% больных. У 16,4% больных была также выявлена гипокоагуляция в тромбиновом тесте. Нарушение полимеризации фибрин-мономеров наблюдалось у 89,1% больных этой группы. При этом торможение аутополимеризации выявлено в 74,5% и нарушение только гетерополимеризации - в 14,5% случаев.

Из всех обследованных нами больных с нарушением конечного этапа свертывания крови у 27,3% обнаружен наследственный характер этой патологии, пoдтвepждaющийcя обследованием кровных родственников. Это указывает на генетическую связь процессов синтеза и взаимодействия элементов соединительной ткани и фибриногена.

5. Комбинированные нарушения гемостазаприГМД

Во всех группах больных ГМД наблюдались комбинированные нарушения в системе гемостаза; Так, сочетание тромбоцитопатий с синдромом' Виллебранда выявлено у 12 больных, тромбоцитопатий и нарушений конечного этапа свертывания» крови - у 19; синдрома Виллебранда с замедлением полимеризации ФМ - у 15 (18,9% от всех обследованных больных с ГМД)

%

• тромбоцитопатий и болезнь Виллебранда

D болезнь Виллебранда и нарушения конечного этапа свертывания крови

• тромбоцитопатий и нарушение конечного этапа свертывания крови

Рис 1. Сравнение частоты комбинированных нарушений гемостаза при ГМД и аналогичных геморрагических диатезах без МД Достоверность различий:

4 0

При сравнении полученных данных у больных с ГМД и без этой патологии найдено, что при ГМД в 4 раза чаще встречается комбинация тромбоцитопатий и болезни Виллебранда (р<0,001), в 5,2 раза чаще болезни

Виллебранда и нарушений конечного этапа свертывания крови (р<0,001), в 5,3 раза чаще тромбоцитопатий и нарушений конечного этапа свертывания крови (р<0,001).

В - целом, приведенные - данные свидетельствуют о том, что комбинированные нарушения гемостаза более- характерны при геморрагических мезенхимальных дисплазиях, чем • при других геморрагических диатезах.

6. Встречаемость диспластических синдромов' при различных видах нарушений гемостазау больных с ГМД-

Нами была проанализирована частота дифференцированных и недифференцированных (марфано-, элерсо- и МЛ88-подобных) синдромов при разных нарушениях гемостаза у 243 обследованных больных с ГМД. Распределение больных по видам диспластических синдромов в зависимости от выявленных нарушений в системе гемостаза представлено в таблице 7.

Таблица 7

Частота диспластических синдромов при разных нарушениях в системе

гемостаза

Виды диспластических синдромов

Виды нарушений гемостаза Всего МАБЗ- подобный (п=4б) Марфано--подобный (п=71) Элерсоподобный (п=101) Дифференцированные (п=25)

п % п % п % п %

Тромбоцитопатии 104 22 21,2 24 23,1 46 44,2 12 11,5

Синдром Виллебранда 61 13 21,3 20 32,8 25 41,0 3 4,9

Нарушения конечного этапа свертывания 99 16 16,2 27 27,3 43. 43,4 13 ' 13,1

Комбинированные нарушения 46 17 37,0 10 21,7 16 34,8 3 6,5

Телеангиэктазии 59 9 15,3 22 37,3 19 32,2 9 15,3

Из приведенных в таблице 7 данных видно, что у больных с ГМД при перечисленных нарушениях гемостаза чаще других выявляется элерсоподобный синдром, реже марфано и МЛ88-подобный синдромы, и значительно редко - дифференцированные дисплазии. При комбинированных

нарушениях гемостаза чаще наблюдаются элерсоподобный и MASS-подобный синдромы, при телеангиэктазии - марфаноподобный синдром.

В целом, рассмотренные данные свидетельствуют о том, что сочетание мезенхимальных дисплазий с геморрагическим синдромом является закономерным явлением, а нарушения гемостаза могут характеризоваться: 1) патологией стенок кровеносных сосудов, 2) дисфункцией тромбоцитов, 3) дефицитом фактора Виллебранда, 4) нарушениями конечного этапа свертывания крови, чаще всего обусловленного замедлением полимеризации фибрин-мономеров, либо 5) комбинированными нарушениями в системе гемостаза.

Все это позволило нам сформулировать классификацию нарушений гемостаза при геморрагических мезенхимальных дисплазиях.

Классификация нарушений гемостаза при ГМД (по З.С. Баркагану и Г.А. Сухановой, 2004 г.)

I. Геморрагическая телеангиэктазия без других нарушений гемостаза.

II. Нарушения тромбоцитарного гемостаза. А. Дисфункция тромбоцитов.

1. Дизарегационные тромбоцитопатии, в том числе:

- с нарушением реакции высвобождения;

- с нарушением адгезии тромбоцитов;

- с нарушением ретракции сгустка;

- с тромбоцитопенией.

2. Изолированное нарушение адгезии тромбоцитов.

3. Изолированное нарушение доступности ПФ-3.

4. Изолированное нарушение ретракции кровяного сгустка. Б. Тромбоцитопения.

III. Дефицит фактора Виллебранда, в том числе:

- с телеангиэктазией (синдром Квика);

- с нарушением доступности ПФ-3 (синдром Виллебранда- Юргенса);

- с тромбоцитопенией.

IV. Нарушения коагуляционного гемостаза,

1. Дефицит факторов свертывания крови, в том числе: -дефицит фактора X или VII при ТАР-синдроме.

2. Диспротромбинемии.

3. Дисфибриногенемии, в том числе:

- с нарушением полимеризации фибин-мономеров. V. Комбинированные нарушения в разных звеньях системы гемостаза.

1. Сочетание тромбоцитопатий с нарушением конечного этапа свертывания крови.

2. Сочетание дефицита фактора Виллебранда с тромбоцитопатиями.

3. Сочетание дефицита фактора Виллебранда с нарушением полимеризации фибрин-мономеров.

Принятие данной классификации облегчает, на наш взгляд, диагностический поиск и подбор патогенетических методов терапии выявленных нарушений гемостаза у больных с ГМД.

ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ КОАГУЛОПАТИЯХ, СОЧЕТАЮЩИХСЯ С МЕЗЕНХИМАЛЬНЫМИДИСПЛАЗИЯМИ' 1. Нарушения системы гемостаза при гемофилии, сочетающейся с

мезенхималъными дисплазиями

При клинико-лабораторном обследовании 160 больных гемофилией у 29 из них (18,1%) были выявлены признаки мезенхимальной дисплазии. У здоровых людей контрольной группы диспластические проявления определялись в 17,3% (р>0,5) (см. раздел материал и методы исследования). Из данной разработки были исключены больные с выраженными клинико-лабораторными проявлениями патологии печени, обусловленными инфицированностью больных вирусами гепатитов В и/или С, больные с вторичным ревматоидным синдромом и иммунными ингибиторами факторов свертывания крови.

После проведенной селекции нами детально обследованы 53 больных-гемофилией, в т.ч. 29 с признаками мезенхимальной дисплазии (основная группа) и 24 больных без МД (группа сравнения). Среди больных с признаками мезенхимальной дисплазии гемофилия А наблюдалась у 26 больных, гемофилия В — у 3. Из них тяжелая форма гемофилии выявлена у 9, средняя — у 14 и легкая - у 6 больных.

При анализе геморрагических проявлений у больных гемофилией обнаружено, что при сочетании гемофилии с МД у больных в 5,5 раза чаще (р< 0,001) встречалась микроциркуляторная кровоточивость, чем в подгруппе больных гемофилией без МД (таблица 8).

Таблица 8

Частота геморрагических проявлений микроциркуляторного типа у больных гемофилией с МД и без МД

Частота проявлений у больных гемофилией

Виды кровоточивости с МД (п=29) Без МД (п=24)

Абс. кол-во % к числу обследованных. Абс. кол-во % к числу обследованных

Микроцирку ляторный 20 68,9 • 3 12,5

При исследовании ситемы гемостаза у больных гемофилией с признаками мезенхимальной дисплазии были выявлены, помимо основных нарушений по внутреннему механизму свертывания, характерных для гемофилии, и другие нарушения в разных звеньях системы» гемостаза. У 41,4% больных диагносцирована тромбоцитопатия, у 20,7% больных, - дефицит фактора Виллебранда, у 31,0% больных - нарушения конечного этапа свертывания крови.

Для оценки конечного этапа свертывания крови нами была исследована скорость полимеризации ФМ у больных гемофилией с МД и без нее в тестах ауто- и гетерополимеризации (см. материал и методы исследования). Результаты этих исследований приведены в таблице 9.

Таблица 9

Средние показатели результатов оценки полимеризации ФМ у больных гемофилией с МД и без нее

Исследуемые показатели Контроль (Х±т) Больные гемофилией (Х±т) Рк. Ркг Р| 2

СМД(1) Без МД (2)

Аутополимеризация, с 12,4+1,3 24,2+3,5 11,8+1,3 <0,001 >0,5 <0,001

Гетерополимеризация, с 12,2+1,5 13,4+2,4 13,9+1,3 >0,5 >0,5 >0,5

Из таблицы 9 видно, что у больных гемофилией без МД достоверных отклонений от нормы в тестах ауто- и гетерополимеризации найдено не было. Между тем, у больных гемофилией с МД скорость самосборки фибрин-мономеров в тесте аутополимеризации была достоверно и значительно

нарушена, по сравнению с аналогичным показателем у больных без МД (р<0,001) и у здоровых людей.(р<0,001), что указывает на наличие у них дисфибриногенемии с торможением. . полимеризации ФМ. В тесте гетерополимеризации различий между всеми тремя подгруппами наблюдений не обнаружено Последнее свидетельствует об отсутствии ингибитора полимеризации фибрин-мономеров у обследованных больных гемофилией.

Результаты. определения • показателей тромбоцитарного гемостаза у больных гемофилией представлены в таблице 10.

Таблица 10

Средние показатели тромбоцитарного гемостаза у больных гемофилией с МД и без нее

Исследуемые показатели Результаты тестов у групп обследованных больных (Х±ш) Р.-2-

Больные гемофилией

С МД (п=29) 1 Без МД (п=24) 2

Агрегация тромбоцитов на: 1.АДФ 1х 10"5М, % 46,2+2,2 71,3+1,9 <0,001

2. Адреналин, % 51,1+2,1 76,5+2,1 <0,001

3.Коллаген, % 41,0+1,4 65,4+2,3 <0,001

4.Гемолизат, % 60,5+2,1 105,2+2,4 <0.001

5.Ристомицин, % 70,1+2,1 81,0+1,5 <0,001 -

Уровень фактора Виллебранда, % 78,2+1,8 98,6+3,2 <0,001

Из таблицы. 10 видно, что при данной патологии, протекающей с ГМД достоверно снижены средние показатели агрегационной функции тромбоцитов и уровня фактора Виллебранда по сравнению с аналогичными показателями больных гемофилией без МД.

2. Нарушения гемостаза при гипопроконвертинемии, сочетающейся с мезенхимальными дисплазиями

В число обследованных нами больных вошли 9 человек с наследственной

гипопроконвертинемией (уровень фактора VII от 0 до 12%). У 4 из этих

больных выявлены признаки МД, отличающиеся, от классического ТАР-

синдрома, в т.ч. наряду с дефицитом фактора VII у одного больного выявлен синдром Виллебранда, у двух - дизагрегационные тромбоцитопатии. При гипопроконвертинемии без МД (5 больных) подобных нарушений не выявлено.

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗАУ БОЛЬНЫХ С ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ

1. Характеристика нарушений гемостаза у больных с тромбоэмболическим -синдромом

С рецидивирующим тромбоэмболическим синдромом обследовано 175 больных в возрасте от 14 до 45 лет, из них 92 женщины и 83" мужчины. Признаки мезенхимальной дисплазии выявлены у 76 (43,4%) из этих больных (основная группа), тогда как группе здоровых людей частота проявлений мезенхимальной дисплазии составила 17,3% (р<0,001). Остальные 99 больных включены нами в группу сравнения и были сопоставимы по полу и возрасту с основной группой исследования.

При исследовании системы гемостаза у 148 из числа всех обследованных больных выявлен гиперагрегационный синдром (синдром липких тромбоцитов), у 75 - резистентность фактора Va к активированному протеину С (АПС-Р), у 63 - гипергомоцистеинемия (ГПД), у 20 — первичный антифосфолипидный синдром (АФС), у 14 - другие тромбофилии (из них у 7 -дефицит протеина С, у 3 - дефицит антитромбина III, у 2 - высокая активность фактора Виллебранда, у 2 - депрессия фибринолитической активности), у 31 — неидентифицированные тромбофилии. Комбинированные формы тромбофилии определены у 28 из 175 больных (без учета гиперагрегационного синдрома).

Частота выявления МД у больных с разными видами тромбофилии представлена в таблице 11.

Таблица 11

Частота проявлений мезенхимальной дисплазии при разных видах тромбофилий

Виды тромбофилий Число Больных Больные с МД(1) Больные без МД (2) Р.-2 Р|.К

п % N %

Гиперагрегациоиный синдром 148 65 43,9 83 56,1 <0,05 <0,001

Резистентность фактора Va к АПС 75 34 45.3 41 54,7 >0,5 <0,001

Гипергомоцистеинемия 63 25 39,7 38 60,3 <0,02 <0,05

АФС 20 8 40,0 12 60,0 >0,2 >0,2

Другие тромбофилии, в том числе: Дефицит протеина С Дефицит антитромбина III 14 7 3 5 1 2 35,7 9 6 1 64,3 >0,1 >0,5

Неидентифицированные 31 21 67,2 10 32,3 <0,001 <0,001

Комбинированные формы, в том числе: АПС-Р и ГГЦ* 28 22 17 14 60,7 63,6 11 8 39.3 36.4 >0,1 >0,1 <0,001-<0,001

Примечание: Р|.|< - достоверность различий частоты обнаружения МД у больных с тромбофилией в сравнении с аналогичным показателем в группе практически здоровых людей.

АПС-Р и ГГЦ* - сочетание резистентности фактора Va к активированному протеину С с гипергомоцистеи немией.

Из данной таблицы видно, что МД часто (35,7 - 63,6%) выявляются при разных видах тромбофилий. Достоверно чаще мезенхимальные дисплазии вывлялись при неидентифицированных тромбофилиях и достоверно реже при гипергомоцистеинемии и гиперагрегационном синдроме (синдроме липких тромбоцитов). При других видах тромбофилий между группами больных с тромбоэмболическим синдромом с МД и без нее различий выявлено не было. При этом, МД выявлялись при наличии резистентности фактора Va к активированному протеину С, гипергомоцистеинемии, неидентифицированных и комбинированных тромбофилиях достоверно чаще, чем у практически здоровых людей, где частота обнаружения МД составила 17,3% (см. раздел материал и методы исследования).

2. Характеристика нарушений гемостаза у больных мезенхимальными -. дисплазиями с рецидивирующим тромбоэмболическим синдромом

Нами проанализированы причины развития тромбоэмболического синдрома у больных» с МД. Число больных с выраженными. и зачастую множественными симптомами дисплазии соединительной ткани и рецидивирующими тромбозами вен и артерий составило-76 человек в возрасте от 14 до 45 лет.

Ангиодисплазии были выявлены у 46 из них (60,5%), МЛ88-подобный синдром - у 19 (25,0%), марфаноподобный синдром - у 22 (28,9%), элерсоподобный синдром - у 35 (46,1%).

Первое проявление тромбозов наблюдалось у 5-ти из этих. больных, в_ возрасте от 5 до 15 лет, у остальных - от 20 до 45 лет. Преимущественная локализация тромбозов у обследованных больных представлена в таблице 12.

Таблица 12

Локализация тромбоэмболических проявлений у больных с МД

Локализация тромбозов - Абсолютное % встречаемости

число

Тромбофлебиты 27 24,1

Ишемические инсульты 27 24,1

Тромбоз глубоких вен нижних и верхних

конечностей 21 18,8

Тромбоз подвздошных вен и нижней полой

вены 14 12,5

ТЭЛА 10 8,9

Тромбоз венозных синусов 9 8,0

Тромбоз почечной вены 1 0,9

Инфаркт миокарда 1 0,9

Тромбоз почечной артерии ■ 1 0,9

Тромбоз мезентериальной артерии 1 0,9

Всего эпизодов тромбозов > 112

При исследовании тромбоцитарного гемостаза у 65 (85,5%) из этих больных обнаружен гиперагрегационный синдром, средние показатели спонтанной и стимулированной агрегации тромбоцитов представлены в табл.13.

Таблица 13

Средние показатели и нарушений тромбоцитарного гемостаза у больных с МД и тромбоэмболическим синдромом

Виды агрегации тромбоцитов Показатели тромбоцитарного гемостаза Х+т Рк

Контроль Больные с МД

Спонтанная, % 12,0±1,4 31,1±2,9 <0,001

АДФ 1хЮ"'М, % 67,4±1,6 88,7±3,2' <0,001

Адреналин, % 71,0±3,7 84,5±4.3 . <0,05

Коллаген, % 66,5±1,7 86.5±3,7 <0,001

Резистентность фактора Уа к АПС обнаружена у 34 (44,7%) больных, из них тяжелая форма (НО в пределах 0,4 - 0,55) - у четырех, тогда как в среднем в подгруппе НО составило 0,62 ±0,03 , при контрольном показателе 1,10+0,02 (Рк<0,001). Гиперагрегационный синдром выявлен у 25 (73,5%) из этих больных.

Дефицит протеина С на уровне 30% обнаружен у одного больного, дефицит антитромбина III - у двух больных (69% и 75%).

Повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке крови определен нами у 25 (32,9%) больных в пределах от 11,2 до 30,0 мкмоль/л (в среднем 15,3+0,8 мкмоль/л), при контрольном показателе 9,8+0,42 (Р^О.ОО!) и сочетался у 22 из этих больных с гиперагрегационным синдромом (синдромом липких тромбоцитов).

Волчаночный антикоагулянт с повышенным уровнем' антител к кардиолипину и фосфатидилсерину (^ в- и ^ М) выявлен у 8 (10,5%) больных с МД и первичным АФС.

По одному случаю обнаружены выраженная' депрессия'

фибринолитической активности- и высокий уровень фактора Виллебранда (145%).

У части больных с МД и тромбоэмболическим синдромом наблюдались комбинированные нарушения гемостаза (в 22,4% случаев). В частности выявлены сочетания резистентности; фактора Уа к АПС с гипергомоцистеинемией (18,4%), а также с АФС (4,0% наблюдений). Выявление подобных комлексных видов-патологии гемостаза имеет важное значение, так как врач, найдя один из механизмов тромбофилии, считает

диагностику законченной и прекращает поиск других нарушений, оставляя нераскрытыми важные звенья патологического процесса, в силу чего не проводятся необходимые лечебные мероприятия.

При сравнительном анализе у больных с тромбоэмболическим синдромом встречаемость комбинированной тромбофилии, обусловленной АПС-Р и ГПД при мезенхимальной дисплазии оказалась достоверно чаще, чем в группе без МД (таблица 14).

Таблица 14

Частота выявления гипергомоцистеинемии в группах больных с резистентностью фактора Va к активированному протеину С с МД и без нее

Нарушения гемостаза Гипергомоцистеинемия Р1-2

п %

I. Больные с резистентностью фактора Уа к

АПС с МД (п-34) 14 41,2

<0,01

2. Больные с резистентностью фактора Уа к 8 19,5

АПС без МД (п=41)

Таким образом, тромбоэмболический синдром у 55 (72,4%) больных с МД обусловлен гематогенными тромбофилиями, при которых выявлялась разная частота диспластических синдромов (таблица 15).

Таблица 15

Частота диспластических синдромов при разных видах тромбофилии

Виды нарушений гемостаза (число наблюдений) МАБ Э -подобный синдром (п=19) 1 Марфаноподобный синдром (п=22) 2 Элерсоподобный синдром (п=35) 3

Лбе % Рк-1 Абс. % Рк-2 Абс % Рк-з

Резистентность фактора Уа к

АПС (34) 14 41,2 <0,01 9 26,5 >0,05 И 32,4 <0,001

Гипергомоцистеинемия (25) 5 20,0 >0,5 И 44,0 <0,01 9 36,0 <0,001

АФС (8) 2 25,0 >0,5 2 25,0 >0,5 4 50,0 >0,2

Неидентифицированные (21) 1 4,8- <0,05 6 28,6 >0,2 14 66,7 >0,5

Другие нарушения (5) - - 1 20,0 >0,5 4 80,0 >0,5

Комбинированные формы (17) 3 17,6 >0,5 7 41,2 <0,05 7 41,2 <0,02

Контроль (больные с МД без 5 15,6 4 12,5 23 71,9

Нарушений гемостаза (32) •

Из таблицы 15 видно, что у больных с резистентностью фактора Уа к активированному протеину С достоверно чаще выявляется МЛ88-подобный синдром, а при пшергомоцистеинемии и комбинированных тромбофилиях -марфаноподобный, в сравнении с группой больных с МД без нарушений гемостаза.

Учитывая, что аномалии сосудов и телеангиэктазии являются л самостоятельным фактором риска развития тромбозов, мы определили частоту наличия ангиодисплазии при разных видах тромбофилий (см. таблицу 16). Оказалось, что ангиодисплазии часто выявлялись при неидентифицированных тромбофилиях, в группу которых вошел 21 больной (27,6% случаев) с рецидивирующим тромбоэмболическим синдромом. Возможно, у части из этих больных (76,2%) тромбозы обусловлены снижением тромборезистентности сосудистой стенки.

Таблица 16

Распределение больных с МД и тромбоэмболическим синдромом с наличием, или отсутствием ангиодисплазии при разных видах тромбофилий

Виды тромбофилий Больные с МД и тромбозами (п=76) Р|-2

с ангиодисплазией 1 без ангиодисплазии 2

п % п %

Резистентность к протеину С (п=34) 18 52,9 16 47,1 >0,5

Гипергомоцистеинемия (п=25) 13 52,0 12 48,0 >0,5

АФС (п=8) 4 50,0 4 50,0 >0,5

Неидентифицированные(п=21) 16 76,2 5 23,8 <0,001

Другие (п=5) 2 40,0 3 60,0 >0,5

Комбинированные (п=17) 7 41,2 10 58,8 >0,5

В целом, результаты данного раздела говорят о том, что мезенхимальные дисплазии нередко (в 72,4 %) сочетаются с гематогенными тромбофилиями и чаще всего обусловлены следующими нарушениями гемостаза: I. Патологией стенок кровеносных сосудов (при ангиодисплазияхС; П. Гиперагрегационным синдромом;

III. Резистентностью Va фактора к активированному протеину С;

IV. Гипергомоцистеинемией;

V. АФС;

VI. Комбинированными нарушениями в системе гемостаза.

7. Нарушениягемостазаубольныхсранними ишемическими инсультами и

ихсвязь смезенхимальными дисплазиями

Учитывая высокую распространенность острых нарушений мозгового кровообращения и их связь с аномалиями сосуд о. головы и шеи. нами обследованы 36 больных с ранними ишемическими инсультами (РИИ) в возрасте от 17 до 45 лет, в т.ч. 16 лиц женского и 20 - мужского пола. Диспластический синдром был обнаружен у 27 из них (75,0%). При этом патология сосудов была выявлена примерно в половине случаев наблюдений - у 17 из 36 больных с РИИ (47,2%), из них у 10 - изменения интракраниальных и брахиоцефальных сосудов.

Определен следующий тромботический анамнез. У пяти из числа обследованных больных в анамнезе были зарегистрированы тромбозы глубоких вен нижних конечностей, в двух случаях осложненных ТЭЛА. Повторные ишемические инсульты имели место у 5 (13,9%) больных.

Тромбозы в бассейне средней мозговой артерии имелись у 12 больных, основной артерии мозга - у 7, внутренней сонной артерии - у 7, правой сонной артерии - у 2 и задней мозговой артерии - у 4.

Семейная наклонность к тромбозам сосудов выявлена у 8 больных, из них в 7 семьях у кровных родственников имели место ишемические инсульты.

При выявлении причин тромбофилии было обнаружено, что у 75,0% больных ранние ишемические инсульты были обусловленны резистентностю фактора Va к АПС, гипергомоцистеинемией, комбинированными формами тромбофилии и гиперагрегационным синдромом (синдромом липких тромбоцитов). При этом наличие МД у больных с РИИ часто сочеталось с одной из причин тромбофилических растройств (таблица 17).

Таблица 17

Распределение больных с РИИ в зависимости от нарушений гемостаза и наличия или отсутствия МД

Всего Больные с МД Больные без

» Виды нарушений гемостаза, (п=3б) (п=27) Щ(п=9) Р|-2

обусловившие тромбофилию 1 2

п п % п %

Гиперагрегацибнный синдром 28 25 89,3 3 10,7 <0,001

Резистентность фактора Уа к АПС 11 10 90,9 1 9,1 <0,001

Гипергомоцистеинемия 14 11 71,4 3 21,4 <0,01

АФС 9 ,5 55,6 44,4 >0,5

Комбинированные формы □<0,01

(без гиперагрегационного синдрома) 7 6 85,7 4 14,3

Неидеитифицированные 9 7 77,8 2 22,2 <0,01

У 10 (27,8%) больных с РИИ обнаружены аномалиями сосудов, питающих-мозг, из них у 6 (16,7%) выявлена причина тромбофилии (таблица 18).

Таблица 18

Распределение больных с РИИ по видам тромбофилии при наличии или отсутствии

аномалий сосудов головы и шеи

Виды тромбофилий

Больные с РИИ Всего АПС-Р ГГЦ АФС Комбинированные

п % п % п ' % п % п %

С аномалиями сосудов (п=10) 6 - 2 • 4 - 1 - 1 -

Без аномалий сосудов (11=26) 21 80,8 9 34,6 10 38,5 8 30,8 6 23,1

Как показывает наше исследование,, диагностика аномалий интракраниальных и брахиоцефальных сосудов у больных с ранними ишемическими инсультами является важной, но не единственной задачей врачей, кроме этого, всем больным необходимо проводить диагностику МД и развернутое исследование системы гемостаза для выявления тромбофилии, в том числе резистентности фактора Va к АПС, гипергомоцистеинемии, АФС и гиперагрегации тромбоцитов.

КОРРЕКЦИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ И ТРОМБОТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ ПРИ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ ДИСПЛАЗИЯХ.

До недавнего времени коррекция гемостаза при геморрагических и тромботических синдромах у больных с МД либо не проводилась, либо была однотипной, без учета характера нарушений в этой системе. Между тем, мезенхимальные дисплазии часто требуют хирургической коррекции, а недоучет геморрагического или тромботического анамнеза и несвоевременная диагностика нарушений в системе гемостаза могут служить причиной тяжелых осложнений при оперативных вмешательствах. Наше исследование показывает, что терапия этих синдромов должна быть целенаправленной и патогенетически обоснованной, согласованной с выявленными нарушениями.

1. Лечение геморрагического синдрома при МД

Коррекция синдрома Виллебранда

Как известно, основным патогенетическим методом остановки кровотечений при синдроме Виллебранда является трансфузионная терапия -введение криопреципитата не реже 1 раза в 1-2 дня в разовой дозе не меньше 15 ед/кг, а при операциях и в послеродовом периоде - ежедневно. При заболеваниях легкой и средней степени тяжести доказана эффективность приема внутрь е-аминокапроновой кислоты в дозах от 0,2 г/кг в сутки (З.С. Баркаган, 1985,1988). В терапии болезни Виллебранда и легких форм гемофилии А в качестве эффективного гемостатического средства широко используется синтетический вариантный аналог антидиуретического гормона десмопрессин - эмосинт, минирин, DDAVP (A.H.Sutor,1980; A.B. Fedserici et al.,1999; A.B.Federici, P.M. Mannucci,1999;D. Robbins et al.,1999; P.M.Mannucci etal.,1977-2001).

В нашем разделе приводятся данные об использовании парэнтеральных введений препарата эмосинт (Италия) у 33 больных с ГМД в сочетании с синдромом Виллебранда I типа. В число пролеченных больных вошло 18 лиц женского и 15 — мужского пола в возрасте от 10 до 38 лет (средний возраст 23,1 ±1,5 года).

Эмосинт (Emosint) был применен в виде подкожных инъекций в дозе 0,3 мкг/кг/сутки в течение 1-3 дней. В процессе применения десмопрессина мы убедились в высокой эффективности и большой скорости реализации гемостатического эффекта (спустя 30-60 минут после инъекции) этого препарата.

Таблица 19

Клинический эффект применения эмосинта при синдроме Виллебранда у

больных с ГМД

Виды геморрагий Число случаев Геморрагические проявления

Купировались Уменьшились Нормализовались

Носовые 19 15 4 -

Десневые 12 12 0 -

Меноррагии 14 0 0 14

Маточные 2 1 1 -

Гематурия 1 1 0 -

При экстракции зубов 5 4 1 -

Всего 53 33 6__ 14

гос. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

сп««рве?г J

ОЭ ПО tcr I

■ i J

В таблице 19 представлены данные о гемостатическом эффекте эмосинта после однократного его введения при разных геморрагических проявлениях у обследованных нами пациентов (п=33). Из таблицы видно, что после однократного введения препарата полное купирование геморрагии произошло в 33 из 53 эпизодов, т.е. в 62,3%, а значительное их ослабление — еще в 6 случаях (11,3%). Таким образом, высокая клиническая эффективность препарата была зарегистрирована у наших больных в 73,6% случаев.

Данные следующей таблицы 20 демонстрируют, что уже через 1 час после инъекций эмосинта, время кровотечения по Айви укоротилось в среднем практически вдвое, а через 3 дня произошла нормализация этого показателя, что было зарегистрировано у 30 из 33 больных. Аналогичным образом, у больных через 3 дня лечения препаратом происходило достоверное повышение ристомицин-агрегации тромбоцитов, активности фактора Виллебранда в плазме и уровня фактора VIII."

Таблица 20

Динамика показателей гемостаза в процессе лечения эмосинтом (X ±т)

Исследуемые показатели Динамика показателей в процессе лечения эмосинтом (Х±т)

Исходные показатели 1 Ч/з 1 час после первичного введения 2 Ч/з 3 дня ежедневного введения 3 Ры Ры

Длительность кровотечения по Айви, мин 8,0±0,2 ' 4,4±0,1 3,9±0,1 <0,001 <0,001

АПТВ.с 47,4+0,6 43,3+0,6 41,6±1,2 <0,02 <0,01

Уровень фактора VIII, % 45,7+2,2 53,2±1,9 55,7±1,7 <0,02 <0,001

Ристомицин-агрегадия, % 5б,0±2,0 62,6±1,9 66,8+2,0 <0,02 <0,001

Уровень фактора Виллебранда, % 55,0±1,9 62,9±2,0 67,8±1,9 <0,01 <0,001

Примечание: Рк - достоверность различий в сравнении с показателем у здоровых людей.

Коррекция гемостаза у 78 больных ГМД с тромбоцитопатиями, проводилась в соответствии с известными рекомендациями (З.С. Баркаган, 1985) е-АКК в дозах 0,2 г/кг двухнедельными курсами. Больным с меноррагиями назначали регулярный прием е-АКК с первого до 3-6 дня каждого менструального цикла. Через 2 недели ежедневного применения препарата полное купирование геморрагии отмечено у 43 (55,1%) больных, а значительное ослабление кровоточивости - у 21 (26,9%). Таким образом,

высокая клиническая эффективность препарата была зарегистрирована у 64 (82,1%) больных.

Коррекция нарушений гемостазау больных с диспластическим сколиозом при хирургическом вмешательстве на позвоночнике

У 89 больных с диспластическим сколиозом (ДС) было выполнено 115 оперативных вмешательств. Одноэтапная хирургическая коррекция деформации позвоночника была проведена у 63 больных эндокорректором Л.Л. Роднянского, эндокорректором типа Харрингтона, дистрактором А. И. Казьмина, проведены спондилодезы алло- и аутотрансплантантами. Двухэтапное хирургическое лечение было проведено у 26 больных. Первым этапом была выполнена полисегментарная апофиздискэктомия в сочетании с передним подсвязочным спондилодезом аутотрансплантантами, вторым этапом - коррекция деформации эндокорректором Л.Л. Роднянского.

Нами изучена связь объема кровопотери во время операции с исходными (до лечения) нарушениями системы гемостаза (таблица 21). Из таблицы видно, что кровопотеря у больных ДС с указанными вариантами геморрагического диатеза была достоверно выше (р< 0,001), чем у больных без нарушений гемостаза. При этом наибольшая кровопотеря наблюдалась при дефиците фактора Виллебранда, нарушениях полимеризации фибрин-мономеров и комбинированных нарушениях в системе гемостаза.

Таблица 21

Средние показатели кровопотери у больных с ДС при операции в зависимости от характера нарушений гемостаза

Группы больных Число Число Средняя

больных Операций Кровопотеря, Р

- %ОЦК

1. При нормальных показателях гемокоагуляции 23 27 14,8±1,4 >0,5

2. С нарушениями в системе гемостаза, из них: 66 88 21,2+1,1 <0,001

а) нарушение адгезии и агрегации тромбоцитов 21 27 14,9±1,3 >0,5

б) дефицит фактора Виллебранда 20 24 31,1±0,6 <0,001

в) изолированная гипокоагуляция в АПТВ 8 11 15,5±2,6 >0,5

г) нарушение полимеризации ФМ 8 10 23,4±1,5 <0,001

д) комбинированные нарушения в разных 9 16 26,8±0,7 <0,001

звеньях гемостаза

Примечание: достоверность различий (Р) рассчитывалась при сравнении объемов кровопотери между 1 и 2 группами больных.

Учитывая приведенные данные для уменьшения кровопотери у больных с дефицитом фактора Виллебранда при 10 оперативных вмешательствах внутривенно вводился криопреципитат дозе 15-17 ед/кг/сутки начиная с предоперационного периода в течение первых трех дней, а затем по 10-12 ед/кг/сутки через день в течение 4-х дней. Еще в 8 случаях профилактика кровопотери проводилась введением свежезамороженной плазмы (СЗП) во время операции и в раннем послеоперационном периоде в дозе 10-15 мл/кг/сутки в течение первых трех дней, а затем через день на протяжении недели. Как видно из таблицы 22, такая коррекция привела к значительному (в среднем 36,6%) и достоверному (р<0,001) снижению средней величины операционной кровопотери. При этом, средняя ее величина уменьшилась при введении криопреципитата с 31,1 ±0,6% до 19,1 ±0,9% от объема ОЦК, при введении же СЗП до 19,7+1,1% ОЦК, т.е. коррекция этими препаратами была примерно одинаковой (р>0,5).

Таблица 22

Средние показатели кровопотери у больных ДС с различными вариантами геморрагического диатеза при операциях на позвоночнике с профилактическим введением криопреципитата или СЗП.

Виды нарушений гемостаза Число операций с коррекцией % кровопотери от ОЦК у больных с ДС Рм Рм

без коррекции 1 с коррекцией гемостаза

Криопреципитом 2 СЗП 3

Синдром Виллебранда 18 31,1±0,6 19,1 ±0,9 19,7±1,1 <0,001 <0,001

Нарушение полимеризации ФМ 6 23,4±1,5 не проводилась 19,8±1,2 • <0,05

Сочетание нарушения полимеризации ФМ и тромбоцитопати й 12 26,8±0,7 не проводилась 19,8±1,4 - <0,001

У 6 больных ДС с изолированным нарушением полимеризации мономеров фибрина коррекция гемостаза проводилась введением СЗП из расчета 15 мл/кг/ сутки в день операции и в течение четырех дней послеоперационного периода.

Восполнение объема циркулирующей крови при операциях проводилось солевыми растворами и 5% раствором глюкозы. Средняя величина кровопотери в результате такой профилактики снизилась с 23,4 ±1,5 до 19,8+1,2% ОЦК (р <0,05) (таблица 22).

Коррекция системы гемостаза у больных с комбинированными нарушениями тромбоцитарного гемостаза и полимеризации фибрин-мономеров выполнялась нами при 12 оперативных вмешательствах путем внутривенного введения СЗП из расчета 15 мл/кг/сутки в день операции и в течение четырех дней после операции с параллельным назначением комбинации препаратов, включающих 5% раствор аминокапроновой кислоты (в/в) в количестве 100-200 мл и дицинона (в/м) по 2-4 мл. Такое лечение привело к достоверному (р<0,001) снижению средней величины кровопотери (в среднем на 26,1%) в данной группе больных (таблица 22).

При исходных нарушениях тромбоцитарного гемостаза повышенная кровопотеря при операциях на позвоночнике как правило не наблюдается, в связи с чем мы считаем, что направленная коррекция больным с указанной патологией может не проводиться.

2. Принципы профилактики тромбоэмболического синдрома у больных с

Коррекция гиперагрегационпого синдрома.

Ингибиторы функции тромбоцитов в настоящее время включают в комплексную терапию практически всех разновидностей тромботического процесса и применяют наряду с антикоагулянтами, тромболитиками, гликозамингликанами и другими средствами.

У обследованных нами 65 больных с МД и гиперагрегационным синдромом был применен как аспирин (ингибитор ЦОГ-1), так и тиклопедин (тиклид) и клопидогрель (плавике), которые подавляли не только АДФ-, но и адреналин- и коллаген-агрегацию тромбоцитов, что соответствует литературным данным (З.С.Баркаган и др., 2000; Е.Ф.Котовщикова, 1996; Б. Мс ТаптИ ег а!,1990;^К. Иазз, тЕайощШЗ; М.вепг,1998). Однако указанные эффекты достигались этими препаратами в разные сроки от начала лечения. Так, при назначении тиклопидина в дозе 500 мг/сут эффект снижения степени агрегации в 4-5 раз достигался спустя 5-6 дней от начала лечения, клопидогреля - в дозе 75 мг/сут через 3 суток, а аспирина в дозе 250-325 мг в сутки - начиная со 2 дня начала лечения. Контроль за аспиринорезистентностью проводится на

2-3 сутки от начала приема аспирина. При ожидаемом снижении степени агрегации на 5 день от начала лечения дозировка препарата снижалась до поддерживающей, чаще всего 75-160 мг/сут.

Коррекция тпромбоэмболического синдрома при наличии резистентпности фактора Va к активированному протеину С.

Комплексное лечение антикоагулянтами и дезагрегантами проводено у 34 больных с выявленной резистентностью фактора Va к АПС. В острый период тромбоза у этих больных перименялись НМГ, в частности, фраксипарин в лечебной дозе 0,6-1,0 мл/сут п/к, с последующим (через 7-10 дней) переходом на поддерживающие дозы препарата - 0,3-0,6 мл/сут, В подострый период тромбоза назначался сулодексид (Vessel-Due-F) по 600 ЛПЛ ед/сут в/м в течение 20 дней, с переходом на прием "per os" no 250 ЛПЛ ед 2 раза в сутки в течение 2-3 месяцев. В результате такой терапии отмечалось четкое улучшение клинических проявлений заболевания. Коррекция гипергомоцистеинемии

При наличии гипергомоцистеинемии (25 больных с МД и тромбоэмболическим синдромом) дополнительно назначается "per os" комплекс витаминов включающих и фолиевую кислоту. Дозы этих

препаратов составили: витамин - б мкг/сут, фолиевая кислота

- 5 мг/сут). Высокая эффективность (уменьшение уровня гомоцистеина в крови) отмечена в литературе многими авторами при систематическом применении этого поливитаминного комплекса в указанных дозах (3 С.Баркаган, Г.И.Костюченко, Е.Ф.Котовщикова, 2002; D.G.Franken et al., 1994; A.J. Obszewski,1991; J.V. Woodside et al.,1997; H. Refsum et al.,1998 и др). В результате проведенного в течение 2-х месяцев такого лечения у 82% из наблюдавшихся пациентов с ГГЦ досигнуто достоверное и стабильное (в течение полугода) снижение содержания в сыворотке крови гомоцистеина. Причем у 55% больных этот показатель нормализовался. Коррекция первичного АФС.

У 8 больных с МД при первичном АФС, протекающим с ишемией органов и тромбозами (ишемическими инсультами, невынашиваемостью беременности и др.) в комплексную терапию включали прямые антикоагулянты, дезагреганты и дискретный (этапный) плазмаферез в соответствии с методическим пособием для врачей З.С.Баркагана и соавт.,2003. Из НМГ при АФС предпочтение отдавалось фраксипарину в лечебной дозе 0,6-1,0 мл/сут, с переходом на поддерживающие дозы препарата - 0,3-0,6 мл/сут в течение 7-10 дней или

гликозаминогликанам, в частности, препарату сулодексид. При АФС у больных с МД последний вводится в течение 20 дней в/м по 600 ЛПЛ ед/сут, с переходом на прием "per os" no 250 ЛПЛ ед 2 раза в сутки в течение 2-3 месяцев.

При сочетании АФС с гиперагрегацией тромбоцитов у 6 больных с МД наряду с антикоагулянтной терапией назначали аспирин по 75-125 мг/сут "per os" или клопидогрель в дозе 37,5 мг/сут в соответствии с имеющимися рекомендациями (З.С.Баркаган и др.,2001; Z.S. Barkagan et al, 1998).

Во всех случаях АФС у больных с МД в комплексную терапию вводили этапный (дискретный) плазмаферез, обоснование которого дано в ряде публикаций (З.С.Баркаган и др, 1989; Z.S. Barkagan et al, 1993, 1995). За один сеана удалется 300-400 мл плазмы и восполняется объем 0,9% физиологическим раствором хлорида натрия. Интервалы между сеансами плазмафереза составляют 1-2 дня, а общий обьем удаленной плазмы - 3,5-6,0 л.

Таким образом, наши наблюдения позволяют заключить, что коррекция нарушений гемостаза.у больных мезенхимальными дисплазиями должна быть дифференцированной и патогенетически обоснованной.

ВЫВОДЫ

1. Мезенхимальные дисплазии (МД) часто сочетаются с микроциркуляторной, реже - с гематомной кровоточивостью. На основании клинико-лабораторного обследования больных с ГМД определены классификационные признаки. нарушений гемостаза при этой патологии, включающих пять основных видов нарушений: геморрагическую телеангиэктазию (24,3%), дисфункции тромбоцитов (42,8%), синдром Виллебранда. (25,1%), нарушения коагуляционного гемостаза, преимущественно торможение полимеризации мономеров фибрина (40,7%) и комбинацию этих нарушений.

2. При перечисленных нарушениях гемостаза чаще выявляется элерсоподобный синдром (41,0-44,2%), несколько реже - марфаноподобный и МА88-подобный (16,2-32,8%) синдромы и в небольшом-числе случаев другие дисплазии. При комбинированных нарушениях гемостаза чаще наблюдаются элерсоподобный и МА^-подобный синдромы. Структура нарушений гемостаза при этих синдромах однотипна.

3. МД - нередки (18,1% случаев), но не всегда диагносцируются при гемофилии. В этих случаях на гематомный тип кровоточивости наслаивается микроциркуляторный (синячково-петехиальный) тип геморрагии и выявляется дисфункция тромбоцитов.

4. Из обследованных больных с гипопроконвертинемией примерно в половине случаев выявляются МД, отличающиеся от классического ТАР-синдрома.

5. У больных с ранним развитием тромбозов кровеносных сосудов и ишемий органов в 43,4% случаев выявляются мезенхимальные дисплазии, т.е в 2,7 раза чаще, чем у лиц без МД (р<0,001).

6. Вг 72,4% случаев такие тромбозы ассоциируются с гематогенными тромбофилиями - нарушениями в системе протеина С, гипергомоцистеинемией, антифосфолшшдным синдромом, синдромом липких тромбоцитов.

7. У больных с ранними ишемическими инсультами в 75,0% случаев выявляются МД в сочетании с тромбофилическими состояниями -с резистентностью фактора Уа к активированному протеину С, гипергомоцистеинемией и гиперагрегацией тромбоцитов.

8. При геморрагических мезенхимальных дисплазиях дифференцированную коррекцию геморрагического синдрома необходимо проводить с учетом выделенных нарушений гемостаза.

9. У больных с диспластическим сколиозом првышенная кровопотеря при операциях на позвоночнике наблюдается при дефиците фактора Виллебранда и/или нарушениях полимеризации фибрин-мономеров, но не при наличии тромбоцитопатий. Своевременная патогенетическая коррекция этих нарушений позволяет снизить среднюю величину послеоперационной кровопотери в среднем на 36,6%.

10.У больных с МД и тромбоэмболическим синдромом, в том числе с аномалиями сосудов необходимо проводить патогенетически обоснованную профилактику тромбозов и ишемий органов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Суханова Г.А., Кондакова Г.Б., Белых СИ. Методика графической регистрации уровня фактора Виллебранда.// В кн.: Ангиология и гемостаз.-Барнаул, 1988.-С.-52.

2. Суханова Г.А., Белых В.И., Тарасова Н.И., Орлова ЯЛ. Методика применения адиуретина при болезни Виллебранда.// В кн.: Ангиология и гемостаз,-Барнаул, 1988.-С.-53.

3. Суханова Г. А., Перегудова И. Г., Замятина СВ., Угарова Т.П. Сравнительное исследования влияния цельного яда щитомордника и его гемокоагуляционной фракции - анцистродона Н на конечный этап свертывания крови у больных с микроциркуляторным типом кровоточивости.// В кн.: 6 съезд терапевтов Алтайского края. - Барнаул, 1989.- С.89.

4. Суханова Г.А., Перегудова И.Г., Соломина Т.А. Анцистродоновый тест в диагностике нарушений конечного этапа свертывания крови и процесса самосборки фибрина // В кн.: Вопросы герпетологии: автореф. докл. VII Всесоюзной герпетологической конференции.- Киев, 1989.- С. 190.

5. Баркаган З.С., Морозова Л.П., Сердюк Г.В., Суханова ПА., Косихии Е.Н. Развернутый спектр эффектов волчаночного антикоагулянта у больной со сложным иммунопатологическим процессом // Гематол. и трансфузиол., 1989.-№6.-С.25-31.

6. Суханова Г.А., Белых В.И., Тарасова Н.И. Манжеточная проба при болезни Виллебранда // В кн.: II съезд гематол оов и трансфузиол огов Айзербайджана. Тезисы докладов.- Баку, 1990.-C.il 1.

7. Белых В.И., Суханова Г.А., Белых СИ. Значение изменений состояния гемокоагуляции и системы фибринолиза при болезни Рендю-Ослера // Там же.-С.110.

8. Перегудова И.Г., Суханова Г.А., Соломина Т.А., Чердынцева О.С., Воронов С.Д. Показания ядовых коагуляционных тестов у больных с геморрагическими мезенхимальными дисплазиями // В кн.: Проблемы теоретической и прикладной токсикологии. Тезисы докладов I Всесоюзной токсикологической конференции. - Ашхабад, 1991. - С.28-29.

9. Перегудова И.Г., Суханова Г.А., Момот А.П., Соломина Т.А. Влияние плазмы больных с острыми флеботромбозами на скорость полимеризации фибрин-мономера. // В кн.: III Всесоюзный съезд гематологов и трансфузиологов (окт. 1991, г. Киров). Тезисы докладов. - М., 1991. - т.З. -С. 604-605.

10. Момот А.П., Суханова Г.А. Агрегация тромбоцитов, индуцированная фибрин- мономером и ее нарушения при внутрисосудистом свертывании крови. // Гематол. и трансфузиол., 1991. - № 11. - С. 25-26.

11. Баркаган З.С., Суханова Г.А., Буевич Е.И. Дальнейшее изучение системы гемостаза у больных с геморрагическими мезенхимальными дисплазиями.//

В кн.: Физиология и патология гемостаза. Тезисы Всесоюзной конференции.- Полтава, 1991,- С.43-44.

12. Суханова ГА, Калашникова Е.В., Белых В.И. Дефицит фактора Виллебраида и другие нарушения гемостаза у больных с мезенхимальными дисплазиями.// Материалы Всесоюзного совещаеия « Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда». - Барнаул, 1991.- С. 101-102.

13. Суханова ГА, Цеймах ИЛ. Сравнительная характеристика методов определения фактора Виллебранда.// Там же. - Барнаул, 1991.- С.129-130.

14. Суханова ГА, Момот А.П., Перегудова И.Г. Нарушения гемостаза при семейной форме синдрома Луи-Бара с явлениями кровоточивости // Гематол. и трансфузиол., 1992. - № 3. - С. 17-19.

15. Баркаган" З.С., Перегудова ИГ., Суханова Г.А., Соломина Т.А. О нарушениях свертывания крови у больных с мезенхимальиыми дисплазиямиУ/ Гематол. и трансфузиол., 1993.- Т.38.- № 5.- С.28-30.

16. Калашникова Е.В., Суханова ГА, Буевич Е.И., Якимов В.М., Кривов В.А. Нарушения системы гемостаза и генез кровоточивости у больных с диспластическим сколиозом // Гематол. и трансфузиол., 1993.- №9.- С. 1519. '

17. Суханова Г.А., Калашникова Е.В., Якимов В.М. Нарушения гемостаза у больных с диспластическим сколиозом // Гематол. и трансфузиол., 1994.-№5.- С.44-45.

18. Баркаган З.С., Суханова ГА, Белых В.И., Шадрина О.Л. Нарушения системы гемостаза у больных с пролабированием митрального клапана // Клин. Медицина, 1994.- №6.-С. 26-29.

19. Баркаган З.С., Суханова Г.А., Калашникова Е.В., Буевич Е.И., Якимов В.М., Москвин М.В. Клиническое значение сочетания диспластического сколиоза с нарушениями в системе гемостаза//Клин, хирург., 1994.- №.3.- С.49-53.

20. Баркаган З.С., Белых В.И., Соломина Т.А., Суханова Г.А., Перегудова И.Г. Эффективность этапного плазмафереза у больных с дисфибриногенемией // В кн.: Шестая конференция московского общества гематологов. Тезисы докладов. - Москва, 1998.- С. 115.

21. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Батрак ТА, Суханова Г.А., Перегудова И.Г. Нарушение полимеризации мономеров фибрина у больных с аутоиммунными тромбофилиями // В кн: « Профилактика, диагностика и лечение артериальных и венозных тромбозов». - Железногорск, 1999.- С.14.

22. Белых В.И., Суханова ГА, Тарасова Н.И. Влияние адиуретина-SD на систему гемостаза у больных с геморрагической мезенхимальной дисплазией (ГМД) // В кн.: Сибирская кардиология (V Сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам кардиологии).-Красноярск, 2000,- С. 249-250.

23. Баркаган З.С., Суханова ГА, Буевич Е.И., Белых В.И., Перегудова И.Г., Батрак Т.А., Котовщикова Е.Ф. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: основные нарушения в системе гемостаза и принципы их коррекции // Консилиум, 2000.- № 6 (16).- С.-6-9.

24. Цывкина Л.П., Котовщикова Е.Ф., Суханова ГА, Батрак Т.А О синдроме мезенхимальной дисплазии с дисфункцией тромбоцитов у больных гемофилией.// Консилиум, 2000.-№ 6 (16).- С.24-27.

25. Батрак Т.А., Цывкина Л.П., Перегудова И.Г., Суханова Г.А. Вторичные нарушения полимеризации мономеров фибрина при иммунных тромбофилиях, обусловленных антифосфолипидным синдромом // В сб.: Проблемы диагностики и лечения нарушений гемостаза. Материалы конференции. Актуальные вопросы лабор. диагностики.- Барнаул, 2001.-С.51-52.

26. Белых В.И., Суханова Г.А., Тарасова Н.И., Белых Л.И., Перегудова И.Г. Влияние адиуритина -8Б на систему гемостаза у больных с геморрагической мезенхимальной дисплазией и снижением фактора Виллебранда // В сб.: Проблемы диагностики и лечения нарушений гемостаза. Материалы конференции. Актуальные вопросы лабор. диагностики. - Барнаул, 2001.- С.97-98.

27. Баркаган З.С., Суханова Г.А. Диспластические тромбофилии (ДТ) - новый класс тромбогенности // В кн.: Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. Материалы научно-практической конференции. - С-Петербург, 2002.-С. 185-186.

28. Белых В.И., Суханова Г.А., Тарасова Н.И. Использование аиуретина - СД при болезни Виллебранда // В кн.:Актуальные проблемы фармакологии. Тез. докл. Научной конференции.- Барнаул, 2003.- С.7

29. Баркаган З.С., Суханова Г.А., Варавская Ю.В., Цывкина Л.П., Котовщикова Е.Ф., Мамаев А.Н., Костюченко Г.И. Нарушения гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами // Гематол. и трансфузиол., 2004. - №1.-С.44-46.

30. Суханова Г.А., Баркаган З.С., Буевич Е.И., Константинова В.Н. Новые вариантысочетания гипопроконвертинемии с мезенхимальными дисплазиями // Гематол. и трансфузиол., 2004.- №1. - С. 29-30.

31. Баркаган З.С., Константинова В.Н., Котовщикова Е.Ф., Суханова Г.А. Опыт применения десмопрессина (препарата эмосинт) в терапии болезни Виллебранда и перспективы его использования при других видах кровоточивости // Гематол. и трансфузиол., 2004. -№1. - С. 5-7.

32. Баркаган З.С., Суханова Г.А. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: новая классификация нарушений гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология, 2004.-№1.-С.58-60.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время АПС - ативированный протеин С

АПС-Р - резистентность фактора Уа к активированному протеину С

АТ-Ш - антитромбин III

АФС - антифосфолипидный синдром

АКК - аминокапроновая кислота

ГЦ - гомоцистеин

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГМД - геморрагическая мезенхимальная дисплазия

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ДС - диспластический сколиоз

РИИ - ранний ишемический инсульт

МД - мезенхимальная дисплазия

МИО - международное нормализованное отношение

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НО - нормализованное отношение

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПФ-3 - 3 пластиночный фактор

СЗП - свежезамороженная плазма

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФМ - фибрин-мономеры

ЦОГ-1 - циклооксигеназа-1

Подписано в печать 30.01.2004 г. Формат 60x84 1/16. Усл.-печ. л. 1,0. Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ 244.

Типография Алтайского госуниверситета: 656049, Барнаул, ул. Димитрова, 66

РНБ Русский фонд

2004-4 27939

Актуальность проблемы.

Кровоточивость при отдельных формах мезенхимальных дисплазий была подмечена давно. Описана системная кровоточивость при пролабировании клапанов сердца, при врожденных пороках сердца, синдромах Элерса-Данлоса, Марфана и др. (З.С. Баркаган, 1984, 1988; И.Т. Фомина и др., 1988; N.J. Pickering et al., 1981; L.C. Kuhsel et al., 1983; P. Froom et al., 1988). Патогенез этой кровоточивости не всегда расшифровывается, долгое время лишь отдельные авторы указывали на связь этих видов патологии с тромбоцитопатиями (В.А. Германов, 1979; В.М., Юрлов, 1976-1980; В. Steinmann et al., 1989; Т. Tsunenari et al, 2000; S. Jazayeri et al, 2002; S. Shaikh et al, 2002; H. Yasui et al, 2003), с болезнью Виллебранда ( З.С. Баркаган, 1984, 1988; В.М. Юрлов, 1979; N.S. Pickering et al., 1981; P. Froom et al., 1988; M. Manco-Johnson, 1995), с дефицитом факторов VII и XIII (P. Scambler, R. Williamson, 1985; H. Hassan et al., 1988; A. Anstey et al, 1991) и некоторыми другими коагуляционными нарушениями (Б.И. Кузник, 1977; Д.М. Зубаиров, 1978). Однако, ранее в литературе описана кровоточивость лишь при отдельных, редко встречающихся заболеваниях этой группы, между тем, обследование большого числа больных с кровоточивостью, проводимые в нашей клинике, позволили впервые выделить новую группу геморрагических диатезов, генетически связанных с аномалиями развития соединительной ткани и скелета - геморрагические мезенхимальные дисплазии (ГМД) (З.С. Баркаган, 1985). В дальнейших исследованиях его учеников и сотрудников было показано, что нарушения в разных звеньях системы гемостаза при ГМД часты и закономерны, характеризуются не только сосудистыми и тромбоцитарными, но и глубокими плазменными нарушениями. Так выявилась высокая частота сочетания телеангиэктазий и других ангиопатий с болезнью Виллебранда или с тромбоцитопатиями, ряда мезенхимальных дисплазий с тромбоцитопатиями и с дефицитом факторов свертывания или дисфибриногенемиями (З.С. Баркаган, 1985-2000, Г. А. Суханова и др., 1992-2003; И.Г. Перегудова, 1992; Е.В. Калашникова и др., 1993-1998; Е.Ф. Котовщикова, 1998; Т.А. Батрак, 1999; A.B. Суворова, 2000). Однако очень важные стороны патогенеза кровоточивости при мезенхимальных дисаплазиях остаются пока недостаточно исследованными, неизвестна частота нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при часто всречающихся синдромах МД (MASS-, элерсо- и марфаноподобном). В частности, почти не освещена в литературе закономерность нарушений конечного этапа свертывания крови при ГМД, а в связи с этим не проводится патогенетическая коррекция этих нарушений. Так же не выяснено, в какой степени нарушается сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и конечный этап свертывания крови при сочетании гемофилии с МД. Исследования нашей клиники показали, что у значительной части таких больных наряду с гематомным типом кровоточивости выявляется микроциркуляторный тип (Л.П. Цывкина, 1997; Л.П. Цывкина и др., 2000) и имеются сопутствующие нарушения тромбоцитарного гемостаза (Е.Ф. Котовщикова, 1997). На наличие тромбоцитопатии у части больных гемофилией ранее указывали и другие авторы (З.С. Баркаган, 1975; Л.П. Папаян и др., 1976,1988). Поэтому дальнейшая разработка учения о ГМД, выявление классификационных признаков нарушений гемостаза при этой патологии облегчит диагностический поиск и сделает его более целенаправленным.

Поскольку, мезенхимальные дисплазии часто требуют хирургической коррекции, например у больных с диспластическим сколиозом, нефроптозом, недоучет геморрагического анамнеза и несвоевременная диагностика нарушений в системе гемостаза могут служить причиной тяжелых осложнений при хирургических вмешательствах (Е.В. Калашникова, Г.А. Суханова и др., 1993; Е.В. Калашникова, 1994; И.Э. Сибуль, 1998 и др.). Разработка практических рекомендаций по ведению таких больных представляется одной из важных научно-практических задач.

Изучение больных с диспластическими синдромами позволили выявить нам другую, не описанную ранее, разновидность подобных состояний, характеризующуюся наклонностью к рецидивирующим тромбозам кровеносных сосудов.

Частое сочетание тромбоэмболических состояний с врожденными аномалиями сосудов известно давно. Так, среди причин ишемических инсультов, определенную роль играют аномалии интракраниальных и брахиоцефальных артерий, в том числе их патологическая извитость, гипоплазии, стенозы и аневризмы (И.Н. Герасименко, Н.Г. Хорев, 1998; В.П. Куликов и др., 2000; W.S. Henly et al., 1962; Н. Lanfermann et al, 1990; G. Adami, P. Manzoni, P. Rohmer, 1993; R.C. Hinton, 1998). Известны тромбозы и ТЭЛА при варикозной болезни. Многие авторы связывают этот феномен с патологией сосудистой стенки и снижением ее тромборезистентности (Д.М. Зубаиров, 1978; З.С. Баркаган, 1988, 1996; М.М. Одинак, И.А. Вознюк, 2002; Н. Lanfermann, 1990; Т. Adachi, 2001 и др.). Углубленное изучение системы гемостаза у таких больных в нашей клинике позволили выявить нарушения и в других звеньях гемостаза.

В литературе в настоящее время имеются лишь отдельные описания случаев артериальных или венозных тромбозов у больных с синдромами Марфана и Элерса-Данлоса (J. Kavka et al., 1976; Н. Koch, 1977; Н. Lafermann et al., 1990; J.E. Humphries et al., 1991; P. Adami, P. Manzoni, P. Rohmer, 1993; T. Adachi et al.,2001), при гомоцистинурии (S.C. Cuba et al., 1999; E. Vorstmane et al, 2002; P.J. Kelly et al., 2003 и др.). Такое сочетание более часто, чем принято думать и представляет для клиницистов не только теоретический, но и значительный практический интерес, так как нередко приводит к инвалидизации больных молодого и среднего возраста. Изучение мезенхимальных дисплазий с тромбоэмболическим синдромом, обусловленным одной из известных тромбофилий, позволит разработать дифференцированные методы патогенетической терапии и реабилитации больных.

Цель работы: изучение нарушений гемостаза при разных видах ГМД и МД с тромбоэмболическим синдромом, выявление вариантов этой патологии, создание классификации нарушений гемостаза при ГМД и разработка методов медикаментозной коррекции геморрагического синдрома, в том числе при хирургических вмешательствах.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование больных с ГМД, проанализировать характер и частоту нарушений в основных звеньях системы гемостаза.

2. Изучить частоту сочетаний мезенхимальных дисплазий с наследственными коагулопатиями (дефицитом факторов VII, VIII и IX).

3. Сформулировать классификационные признаки нарушений гемостаза при ГМД.

4. Изучить возможную связь мезенхимальных дисплазий с рядом известных гематогенных тромбофилий (резистентностью фактора Va к активированному протеину С, дефицитом физиологических антикоагулянтов, гипергомоцистеинемией и антифосфолипидным синдромом).

5. Выявить направленность нарушений гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами в случае сочетания этой патологии с мезенхимальными дисплазиями.

6. Предложить и опробировать методы коррекции геморрагического синдрома у больных с ГМД, в том числе при хирургических вмешательствах.

7. Определить основные пути медикаментозной профилактики тромбоэмболического синдрома у больных с МД.

Научная новизна:

1. Проанализирована связь врожденных аномалий соединительной ткани с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, проявляющимися различными типами кровоточивости. Разработаны два метода лабораторной диагностики: колическтвенной оценки нарушения реакции высвобождения (A.c. №1649447 от 15. 01.1991г. совместно с А.Е. Дороховым) и определения нарушений полимеризации фибрин-мономера в плазме крови больных (A.c. №1712873 от 15.10.1991г. совместно с И.Г. Перегудовой). Разработана классификация нарушений гемостаза при геморрагических мезенхимальных дисплазиях.

2. Определены нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных гемофилией при наличии и отсутствии мезенхимальной дисплазии.

3. Показано, что у больных с гипопроконвертинемией нередко обнаруживаются синдромы мезенхимальной дисплазии, отличающиеся от классического ТАР-синдрома.

4. Выделены мезенхимальные дисплазии, ассоциированные с гематогенными тромбофилиями.Предложена медикаментозная коррекция основных нарушений при этой патологии.

5. Установлена высокая частота мезенхимальных дисплазий у больных с ранними ишемическими инсультами.

Практическое значение

1. Разработан алгоритм обследования больных с мезенхимальными дисплазиями при наличии геморрагического и тромботического синдромов с включением вновь разработанных лабораторных тестов. Предложена карта обследования больных с этой патологией.

2. Выялены наиболее закономерные нарушения гемостаза при геморрагических мезенхимальных дисплазиях, в том числе при разных диспластических синдромах, на основе которых создана классификация этих нарушений. Впервые показана структура первичных тромбофилий при мезенхимальных дисплазиях с тромботическим синдромом, выявлена частота недифференцированных диспластических синдромов при разных видах тромбофилий. Это позволяет относить больных с мезенхимальными дисплазиями к группе риска по кровоточивости и тромбозам и рекомендовать проводить этим больным развернутое исследование системы гемостаза, особенно перед оперативными вмешательствами. При этом предложенное целенаправленное исследование облегчит диагностический поиск патогенетических причин геморрагических и тромботических синдромов.

3. Предложению методы дифференцированной коррекции тромботических и геморрагических осложнений при мезенхимальных дисплазиях, позволят проводить их эффективную медикаментозную терапию и профилактику, в том числе при выполнении хирургических вмешательств.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практику Алтайского гематологического центра (г. Барнаул), детского травматолого-ортопедического отделения городской больницы № 12, гематологического научного центра РАМН (г. Москва), в лаборатории гемостаза Медико-консультативного центра при НГМА (г. Новосибирск), лаборатории гемостаза Областного Детского онкогематологического центра (г.Новосибирск) и других научно-исследовательских и лечебных учреждений РФ. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах ортопедии и травматологии, пропедевтики внутренних болезней, педиатрии ГОУ ВПО АГМУ МЗ РФ.

Основные положения работы доложены и обсуждены на Всесоюзной конференции «Физиология и патология системы гемостаза» (Полтава, 1991), на I Всесоюзной токсинологической конференции (Ашхабад, 1991), на Всесоюзном совещании «Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда» (Барнаул, 1991), на 6 съезде терапевтов Алтайского края (Барнаул, 1989), на VII Всесоюзной герпетологической конференции (Киев, 1989), на II съезде гематологов и трансфузиологов Айзербайджана (Баку, 1990), на III Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов (Киров, 1991), на Шестой конференции московского общества гематологов (Москва, 1998), на V Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 2000), на научно-практической конференции по актуальным вопросам гематологии и трансфузиологии (С.-Петербург, 2002).

Публикации: по теме диссертацииопубликовано 32 работ, из них 14 в центральной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 248 страницах, иллюстрирована 69 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы (139 отечественных и 229 зарубежных источников).

ВЫВОДЫ

1. Мезенхимальные дисплазии (МД) часто сочетаются с микроциркуляторной, реже - с гематомной кровоточивостью. На основании клинико-лабораторного обследования больных с ГМД определены классификационные признаки нарушений гемостаза при этой патологии, включающих пять основных видов нарушений: геморрагическую телеангиэктазию (24,3%), дисфункции тромбоцитов (42,8%), синдром Виллебранда (25,1%), нарушения коагуляционного гемостаза, преимущественно нарушения полимеризации фибрина (40,7%) и комбинацию этих нарушений.

2. При перечисленных нарушениях гемостаза чаще выявляется элерсоподобный синдром (41,0-44,2%), несколько реже - марфаноподобный и МАББ-подобный (16,2-32,8%) синдромы и в небольшом числе случаев другие дисплазии. При комбинированных нарушениях гемостаза чаще наблюдаются элерсоподобный и МАББ-подобный синдромы. Структура нарушений гемостаза при этих синдромах однотипна.

3. МД - часты (в 54,7% случаев), но не всегда диагносцируются при гемофилии. В этих случаях на гематомный тип кровоточивости наслаивается микроциркуляторный (синячково-петехиальный) тип геморрагий и выявляется дисфункция тромбоцитов.

4. Из обследованных больных с гипопроконвертинемией примерно в половине случаев выявляются МД, отличающиеся от классического ТАР-синдрома.

5. У больных с ранним развитием тромбозов кровеносных сосудов и ишемий органов в 43,4% случаев выявляются мезенхимальные дисплазии, т.е в 2,7 раза чаще, чем у лиц без МД (р<0,001).

6. В 72,4% случаев такие тромбозы ассоциируются с гематогенными тромбофилиями - нарушениями в системе протеина С, гипергомоцистеинемией, антифосфолипидным синдромом, синдромом липких тромбоцитов.

7. У больных с ранними ишемическими инсультами в 75,0% случаев выявляются МД в сочетании с тромбофилическими состояниями -с резистентностью фактора Уа к активированному протеину С, гипергомоцистеинемией и гиперагрегацией тромбоцитов.

8. При геморрагических мезенхимальных дисплазиях дифференцированную коррекцию геморрагического синдрома необходимо проводить с учетом выделенных нарушений гемостаза.

9. У больных с диспластическим сколиозом повышенная кровопотеря при операциях на позвоночнике наблюдается при дефиците фактора Виллебранда и/или нарушениях полимеризации фибрин-мономеров, но не при наличии тромбоцитопатий. Своевременная патогенетическая коррекция этих нарушений позволяет снизить среднюю величину послеоперационной кровопотери в среднем на 36,6%.

10. У больных с МД и тромбоэмболическим синдромом, в том числе с аномалиями сосудов необходимо проводить патогенетически обоснованную профилактику тромбозов и ишемий органов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сочетание мезенхимальных дисплазий с нарушениями в коагуляционном и тромбоцитарном звеньях гемостаза - частое, но редко фиксируемое клиницистами явление. Пока в литературе четко выделены лишь некоторые формы такой патологии - синдромы Элерса-Данлоса, Марфана, тромбоцитопения (-патия) с отсутствием лучевых костей (ТАР-синдром), дисфункции тромбоцитов при врожденных пороках сердца и при нарушениях пигментации и др. Между тем геморрагический синдром часто сопутствует и другим дисплазиям, в том числе пролабированиям створок клапанов сердца, кифосколиозу, микро- и макроангиоматозам, артерио-венозным аневризмам и ангиомам, нарушениям связочного аппарата, скелета и др. В настоящее время эта группа патологии, обозначенная как «геморрагические мезенхимальные дисплазии» введена в классификацию геморрагических диатезов и описана в руководствах по гематологии (З.С. Баркаган, 1985, 1988). Между тем, основные виды недифференцированных синдромов (элерсо-, марфано- и МАББ-подобный) в этом плане еще не исследовались. Оставалось также неясным, какие синдромы МД доминируют и при разных видах патологии гемостаза, однотипны ли нарущения гемостаза при разных диспластических синдромах, какова частота этих нарушений и какие методы медикаментозной коррекции могут быть предложены для их устранения. На основании решения этих задач предполагалось создать классификацию нарушений гемостаза при ГМД.

Кроме того, ранее не исследовалась частота МД и особенности нарушений гемостаза при наследственных дефицитах факторов свертывания крови, таких заболеваниях как гемофилия и гипопроконвертинемия.

Изучение большого числа больных с диспластическими синдромами позволили нам выявить другую, не описанную ранее, разновидность подобных состояний, характеризующуюся наклонностью к рецидивирующим тромбозам кровеносных сосудов. Ранее сочетание подобных состояний с врожденными аномалиями сосудов связывали с дефектами сосудистой стенки и снижением ее тромборезистентности. Вместе с тем было интересно исследовать у них нарушения и в других звеньях гемостаза и изучить возможную связь этих состояний с рядом известных гематогенных тромбофилий. Этим вопросам посвящено настоящее исследование.

Для решения поставленных задач были разработаны новые диагностические тесты: предложен способ (совместно с И.Г. Перегудовой) дифференциальной диагностики нарушений полимеризации фибрин-мономеров (A.c. № 1712873 от 15.10.1991) и способ количественной оценки реакции высвобождения тромбоцитов (совместно с А.Е. Дороховым) (A.c. №16449447 от 15.01.1991).

Нами проведено развернутое исследование системы гемостаза у 669 больных, из них у 405 больных с геморрагическими диатезами, у 89 больных с диспластическим сколиозом, подвергшимся хирургическому вмешательству на позвоночнике, у 175 больных с рецидивирующим тромбоэмболическим синдромом. Контрольные исследования проведены у 312 практически здоровых людей (нормальные параметры системы гемостаза были определены при обследовании 127 человек, контрольную группу без геморрагического и тромбоэмболического синдромов для определения признаков мезенхимальной дисплазии составили 185 человек).

Среди 405 больных с геморрагическими диатезами были выделены следующие группы: 243 больных с ГМД, 100 больных с геморрагическими диатезами без МД (составили группы сравнения) и 62 больных с коагулопатиями.

При обследовании 243 больных с ГМД, как показало наше исследование, наиболее частыми диспластическими проявлениями были гипермобильность суставов (53,1%), гиперэластоз кожи (44,4%), астеническая конституция (39,9%), ангиодисплазия (24,3%), пролабирование клапанов сердца (21,0%), кифосколиоз (19,3%). Другие проявления встречались несколько реже. При этом у 234 (96,3%) больных выявлялось сочетание 2-10 проявлений мезенхимальной дисплазии. Число редких синдромов (синдром Марфана, Элерса-Данлоса, Луи-Бар, Киппеля-Линдау, Кнаппа-Комровера, ТАР-синдром) составили 8,9% к общему числу обследованных больных с ГМД.

При изучении геморрагического синдрома выявлено, что наиболее часто у больных с ГМД наблюдаются носовые кровотечения (75,7%), полименоррея (34,6%), синячковость (37,0%), длительные кровотечения при порезах (39,5%). Другие геморрагические проявления встречались реже. При этом, геморрагии 2-6 локализаций наблюдались у 223 больных (91,8%), что указывает на системную кровоточивость у больных с ГМД. В том числе, у данных больных чаще встречался микроциркуляторный тип кровоточивости (в 95,5% случаев) и реже (4,5%) — гематомный.

Было обнаружено, что нарушения в системе гемостаза у больных с ГМД характеризуются следующими основными проявлениями: геморрагической телеангиэктазией (24,3%), дисфункциями тромбоцитов (42,8%), нарушениями конечного этапа свертывания крови (40,7%), синдромом Виллебранда (25,1%) и комбинированными видами этих патологических сдвигов (18,9%).

При обследовании гемостаза из 59 больных с наследственной телеангиэктазией у 34 (57,6%) были выявлены различные нарушения коагуляционного и тромбоцитарного звеньев этой системы, тогда как у 25 (42,4%) существенных нарушений коагулограммы мы не обнаружили и кровоточивость была обусловлена нарушением локального гемостаза в дисплазированных сосудах. Преобладающими в данной группе были нарушения тромбоцитарного гемостаза (30,5%), обусловленные дисфункцией тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией (3,4%). Несколько реже наблюдались нарушения конечного этапа свертывания крови, во всех случаях связанные с нарушением полимеризации фибрин-мономеров. Дефицит фактора Виллебранда (синдром Квика) наблюдался у 16,9% из этих больных. При этом у 15,3% больных выявлялись комбинированные нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

Клиническое значение таких сочетаний, размывающих границы между традиционно выявляемыми группами геморрагических диатезов, очень велико. Так, например, дефицит фактора Виллебранда или тромбоцитопатия могут резко усиливать кровоточивость из телеангиэктазов, способствовать появлению геморрагий из участков без сосудистых дефектов. Включение в терапию таких больных концентратов фактора Виллебранда или других гемостатических препаратов может существенно уменьшить кровоточивость, связанную с телеангиэктазией.

В группе больных ГМД с тромбоцитопатиями (78 больных) преобладающими были нарушения агрегационной функции тромбоцитов (80,8%) в разных сочетаниях (нарушение АДФ-агрегации выявлено у 48,7% больных, коллаген-агрегации - у 43,6%, адреналин-агрегации - у 38,5%, гемолизат-агрегационного теста - у 33,3%, тромбин-агрегации — у 25,6%). У 10,3% больных нарушения агрегации сочетались с нарушением реакции высвобождения компонентов гранул тромбоцитов, у 12,8% - с нарушением адгезивной их функции, у 5,1% - с нарушением спонтанной ретракции кровяного сгустка. У 19,2% больных этой группы выявлены изолированные нарушения адгезии, ретракции и доступности 3 пластиночного фактора.

В группе больных ГМД с синдромом Виллебранда (51 пациент) преимущественно выявлен Ггип заболевания - в 92,2% случаев, II В тип - в 7,8% случаев. Легкая форма патологии обнаружена у 40 (78,4%) больных, средняя - у 9 (17,6%), тяжелая - у 2 (3,9%). В 12 случаях (23,5%) синдром Виллебранда сочетался с дисфункциями тромбоцитов, в 15 (29,4%) — с нарушениями конечного этапа свертывания крови, обусловленного торможением аутополимеризации фибрин-мономеров. Таким образом, у 52,9% больных данной группы выявлены комбинированные нарушения гемостаза.

В группе больных ГМД с нарушениями конечного этапа свертывания крови (55 пациентов) гипокоагуляция в эхитоксовом тесте наблюдалась у 40,0% больных, в анцистродоновом - у 70,9%, оба эти теста были нарушены у 23,6% больных. У 16,4% больных была также выявлена гипокоагуляция в тромбиновом тесте. Нарушение полимеризации фибрин-мономеров наблюдалось у 89,1% больных этой группы. При этом торможение аутополимеризации выявлено в 74,5% и нарушение только гетерополимеризации — в 14,5% случаев. Из всех обследованных нами больных с нарушением конечного этапа свертывания крови у 27,3% обнаружен наследственный характер этой патологии. Это указывает на генетическую связь процессов синтеза и взаимодействия элементов соединительной ткани и фибриногена.

Выяснилось, что при ГМД часты различные комбинации перечисленных выше нарушений и наблюдаются у 18,9% от общего числа обследованных больных. Нами был проведен сравнительный анализ комбинированных нарушений у больных с ГМД и больных с аналогичными геморрагическими диатезами без мезенхимальных дисплазий. В группах с тромбоцитопатиями и болезнью Виллебранда без МД нарушения конечного этапа свертывания крови выявлены соответственно у 4,6% и у 5,7% больных. У больных с ГМД нарушения конечного этапа свертывания крови выявлялись в 5,2 — 5,3 раза чаще - соответственно у 24,4% и 29,4%. Комбинированные нарушения дисфункции тромбоцитов и дефицита фактора Виллебранда встречались при ГМД в 4 раза чаще чем у больных без мезенхимальной дисплазии.

Было обнаружено, что при тромбоцитопатиях, синдроме Виллебранда и нарушениях конечного этапа свертывания крови чаще выявлялся элерсоподобный синдром (соответственно 44,2, 41,0 и 43,4%), реже марфаноподобный (соответственно 23,1, 32,8 и 27,3%) и MASS-подобный (соответственно 21,2, 21,3 и 16,2%) синдромы и значительно реже дифференцированные синдромы дисплазии (11,5, 4,9 и 13,1%). При комбинированных нарушениях гемостаза чаще наблюдались MASS-подобный и элерсоподобный синдромы (соответственно 37,0 и 34,8%). При телеангиэктазии преобладали марфано- и элерсоподобный синдромы (37,3% и 32,2%).

При анализе показателей системы гемостаза у больных с основными видами недифференцированных диспластических синдромов (марфаноподобном, элерсоподобном, MASS-подобном) наблюдаются однотипные сдвиги гемостаза, при этом частота разных вариантов этих нарушений существенно не отличается между группами. Можно отметить некоторое преобладание нарушений тромбоцитарного гемостаза при МА88-подобном (47,8%) и при элерсоподобном (45,5%) синдромах по сравнению с марфаноподобным синдромом (33,8%). Остальные виды патологии гемостаза встречались примерно с одинаковой частотой. При марфаноподобном синдроме чаще выявлялась ангиодисплазия (31,0%) по сравнению с МА88-подобным (19,6%) и элерсоподобным (18,8%) синдромами. При других (дифференцированных) дисплазиях наиболее часто выявляются тромбоцитопатии и нарушения конечного этапа свертывания крови (48,0% и 52,0%), нередки ангиодисплазии (36,0%), при этом синдром Виллебранда и комбинированные нарушения в системе гемостаза выявляются значительно реже - по 12,0% случаев.

В целом, результаты нашей работы говорят о том, что сочетание мезенхимальных дисплазий с геморрагическим синдромом является закономерным явлением. На основании вышеизложенных данных нами были определены классификационные признаки нарушений гемостаза при ГМД, включающих пять основных видов нарушений: геморрагические телеангиэктазии, дисфункцию тромбоцитов, синдром Виллебранда, нарушения коагуляционного гемостаза и комбинацию этих нарушений. Принятие данной классификации облегчает, на наш взгляд, диагностический поиск и подбор патогенетических методов терапии выявленных нарушений гемостаза у больных с ГМД.

При обследовании 160 больных гемофилиями А и В признаки мезенхимальной дисплазии выявлены у 29 (18,1%) больных. У здоровых людей контрольной группы диспластические проявления определялись в 17,3% (р> 0,5). Из данной разработки были исключены больные с выраженными клинико-лабораторными проявлениями патологии печени, обусловленными инфицированностью больных вирусами гепатитов В и/или С, больные с вторичным ревматоидным синдромом и иммунными ингибиторами факторов свертывания крови. После проведенной селекции нами детально обследованы

53 больных гемофилией, в т.ч. 29 с признакми мезенхимальной дисплазии (основная группа) и 24 больных без МД (группа сравнения).

Среди больных с признаками мезенхимальной дисплазии гемофилия А наблюдалась у 26 больных, гемофилия В - у 3. Из них тяжелая форма гемофилии выявлена у 9 (31,0%), а средняя и легкая - у 20 (69,0%) больных.

При анализе геморрагических проявлений у больных гемофилией обнаружено, что при сочетании гемофилии с МД у больных в 5,5 раза чаще (р<0,001) встречалась микроциркуляторная кровоточивость, чем в подгруппе больных гемофилией без МД.

При исследовании системы гемостаза у больных гемофилией с признаками мезенхимальной дисплазии были выявлены, помимо основных нарушений по внутреннему механизму свертывания, характерных для гемофилии, и другие нарушения в разных звеньях системы гемостаза. У 41,4% больных диагносцирована тромбоцитопатия, у 20,7% больных - дефицит фактора Виллебранда, у 31,0% больных — нарушения конечного этапа свертывания крови, преимущественно торможение полимеризации мономеров фибрина.

Эти нарушения врачами часто просматриваются, поскольку они маскируются значительно более тяжелой гематомной кровоточивостью, свойственной гемофилии. Исходные нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза должны особенно учитываться в терапии больных гемофилией, поскольку известно, что углубление дисфункции тромбоцитов со значительным усилением кровоточивости может возникать у больных гемофилией под влиянием интенсивной трансфузионной терапии и ряда лекарственных средств, а также при появлении у них в циркуляции иммунных ингибиторов свертывания.

Особый интерес представляют сочетания дефицита фактора VII или X с мезенхимальными дисплазиями, поскольку гены синтеза указанных факторов свертывания и двух видов коллагена локализуются в рядом расположенных локусах 13 q 34 хромосомы. До настоящего времени был известен лишь один из видов такой патологии - синдром отсутсвия лучевой кости или ТАР-синдром.

Однако наши наблюдения показали, что из 9 обследованных больных с наследственной гипопроконвертинемией (дефицит фактора VII) примерно у половины (4 больных) выявлены мезенхимальные дисплазии, отличающиеся от классического ТАР-синдрома. При этом, наряду с дефицитом фактора VII у одного больного с МД выявлен синдром Виллебранда, у двух — дизагрегационные тромбоцитопатиии. У больных без МД (5 человек) подобных нарушений не выявлено.

Таким образом, в нашей работе показано, что у больных с наследственными коагулопатиями нередко выявляются МД и характерные для этой патологии нарушения в разных звеньях системы гемостаза.

При обследовании 175 больных с рецидивирующим тромбоэмболическим синдромом в возрасте от 14 до 45 лет признаки мезенхимальной дисплазии выявлены у 76 (43,4%) больных, тогда как в группе здоровых людей частота проявлений мезенхимальной дисплазии составила 17,3% (р<0,001), остальные 99 больных включены нами в группу сравнения.

Было обнаружено, что МД часто (35,7 - 63,6%) выявляются при разных видах тромбофилий. Достоверно чаще мезенхимальные дисплазии вывлялись при неидентифицированных тромбофилиях и достоверно реже при гипергомоцистеинемии и гиперагрегационном синдроме (синдроме липких тромбоцитов). При других видах тромбофилий между группами больных с тромбоэмболическим синдромом с МД и без нее различий выявлено не было. При этом, МД выявлялись при наличии резистентности фактора Va к активированному протеину С, гипергомоцистеинемии, неидентифицированных и комбинированных тромбофилиях достоверно чаще, чем у практически здоровых людей, где частота обнаружения МД составила 17,3%.

Нами проанализированы причины развития тромбоэмболического синдрома у больных с МД. Число больных с выраженными и зачастую с множественными симптомами дисплазии соединительной ткани и рецидивирующими тромбозами вен и артерий составило 76 человек. MASS-подобный синдром выявлен у 19 (25,0%) из этих больных, марфаноподобный синдром - у 22 (28,9%), элерсоподобный - у 35 (46,1%).

Среди диспластических проявлений у этих больных чаще выявлялись гипермобильность суставов - у 39 (51,3%), гиперэластоз кожи - у 36 (47,4%), ангиодисплазии - у 46 (60,5%), несколько реже - астеническая конституция - у 24 (31,6%), неправильная осанка - у 28 (36,8%), кифосколиоз - у 24 (31,6%), пролапс митрального клапана - у 22 (28,9%) и нефроптоз — у 12 (15,8%). При этом у всех больных выявлялось сочетание 2-6 проявлений мезенхимальной дисплазии.

У больных с МД часто встречались тромбофлебиты (24,1%), тромбозы глубоких вен нижних и верхних конечностей (18,8%), подвздошных вен и нижней полой вены (12,5%), ТЭЛА (8,9%), ишемические инсульты — у 27 (24,1%), реже - тромбозы венозных синусов (8,0%), инфаркт миокарда (0,9) и других локализаций.

Анализ показателей системы гемостаза позволил установить, что данная патология в 72,4% случаев ассоциируется с гематогенными тромбофилиями. Чаще из нарушений системы гемостаза у больных встречался гиперагрегационный синдром - 85,5%, несколько реже - резистентность к активированному протеину С (44,7%) и гипергомоцистеинемия (32,9%) и комбинированные нарушения гемостаза (22,4%). Среди комбинированных нарушений выявлены сочетания резистентности фактора Уа к активированному протеину С и гипергомоцистеинемии (18,4%), а также сочетание резистентности фактора Уа к АПС и АФС (4,0% наблюдений). Редко выявлялся антифосфолипидный синдром с наличием волчаночного антикоагулянта в плазме - у 10,5 % и дефицит физиологических антикоагулянтов — 3,9% больных.

Было выявлено что у больных с резистентностью фактора Уа к активированному протеину С достоверно чаще выявляется МАЗБ-подобный синдром (р<0,01), при гипергомоцистеинемии и комбинированных тромбофилиях - марфаноподобный синдром (соответственно р< 0,01 и р<0,05) в сравнении с группой больных с МД без нарушений гемостаза.

При анализе показателей гемостаза у больных с основными видами недифференцированных диспластических синдромов (марфаноподобном, элерсоподобном, MASS-подобном) наблюдаются однотипные сдвиги гемостаза, при этом частота некоторых тромбофилий существенно отличается между группами. Можно отметить преобладание резистентности Va фактора к активированному протеину С при MASS-подобном (73,4%) синдроме по сравнению с марфаноподобным (40,9%) и элерсоподобным (31,4%) синдромами. Гипергомоцистеинемия встречалась чаще при марфаноподобном синдроме - 50,0%, по сравнению с MASS-подобным и элерсоподобным синдромами (соответственно 26,3% и 25,7%).

Наиболее редко при МД с тромбоэмболическим синдромом выявлялся АФС, который при разных синдромах встречался от 9,1 до 11,4%.

По числу комбинированных нарушений первое место занимает марфаноподобный синдром (31,8% случаев). При этом комбинированные нарушения (резистентность фактора Va к активированному протеину С и гипергомоцистеинемия) встречаются в 2,1 раза чаще (р<0,01) у больных при наличии мезенхимальной дисплазии, чем при аналогичной комбинированной тромбофилии без МД.

Учитывая, что аномалии сосудов и телеангиэктазия являются самостоятельным фактором риска развития тромбозов, мы определили частоту наличия ангиодисплазии при разных видах тромбофилий. Оказалось, что ангиодисплазии были одним из наиболее часто выявляемых признаков при неидентифицированных тромбофидиях (76,2% случаев), в группу которых вошел 21 больной (27,6% случаев) с рецидивирующим тромбоэмболическим синдромом. Возможно тромбоэмболический синдром обусловлен у этих больных нарушением тромборезистентности сосудистой стенки.

В целом, результаты нашей работы говорят о том, что мезенхимальные дисплазии часто сочетаются с гематогенными тромбофилиями, обусловленными следующими нарушениями гемостаза:

1.Патологией стенок кровеносных сосудов;

2.Гиперагрегационным синдромом;

3.Резистентностью Уа фактора к активированному протеину С;

4.Гипергомоцистеинемией;

5.АФС наличием В А;

6.Комбинированными нарушениями в системе гемостаза.

Учитывая высокую распространенность острых нарушений мозгового кровообращения и их связь с аномалиями сосудов головы и шеи нами обследованы 36 больных с ишемическими инсультами в возрасте от 17 до 45 лет. Диспластический синдром был обнаружен у 27 из этих больных (75,0%). При этом патология сосудов была выявлена примерно в половине случаев наблюдений - у 17 из 36 больных (47,2%), из них у 10 (27,8%) аномалии интракраниальных и брахиоцефальных сосудов.

Повторные ишемические инсульты и венозные тромбозы зарегистрированы по 13,9% случаев.

Представлялось важным выяснить причину возникновения ишемических инсультов у лиц молодого и среднего возраста вне острого периода тромбоза, при этом из обследования были исключены больные с выраженным атеросклеротическим процессом в экстракраниальных и мозговых артериях, а также с внутрисердечными тромбозами с кардиогенной эмболизацией сосудов головного мозга, а также лица с септическими и онкологическими заболеваниями. Проведенный нами анализ в этом направлении показал, что у 75,0% больных с ишемическими инсультами были выявлены гематогенные тромбофилии - резистентность фактора Уа к активированному протеину С (30,6%), гипергомоцистеинемия (38,9%), АФС с наличием циркулирующего в крови ВА (25,0%) и комбинация этих нарушений (19,4%). Гиперагрегационный синдром наблюдался в том числе при всех перечисленных тромбофилиях и выявлялся у 77,8% больных. При этом достоверно чаще гематогенные тромбофилии, кроме АФС, встречались, при наличии МД по сравнению с больными с ишемическими инсультами без МД. Комбинированные тромбофилии преимущественно выявлялись у больных с мезенхимальными дисплазиями, поэтому при диагностике тромбофилий у больных с этой патологией необходимо комплексное исследование в разных звеньях гемостаза.

У 9 (25,0%) больных гематогенные тромбофилии выявлены не были (неидентифицированные формы).

Таким образом, наше исследование показывает, что у больных с ранними ишемическими инсультами необходимо диагносцировать как мезенхимальные дисплазии так и проводить развернутое исследование системы гемостаза.

В целом, результаты настоящей работы говорят о том, что сочетания мезенхимальных дисплазий с нарушениями гемостаза являются закономерным явлением, а не случайным сочетанием патологических процессов. Эти сочетания могут отражать глубинную, зачастую генетическую связь между сосудистой стенкой и гуморальными механизмами гемостаза и общность генетики коллагена с плазменными и тромбоцитарными факторами гемостаза.

Учитывая, что при ГМД возможны разные варианты нарушений гемостаза, нами была определена тактика лечебной коррекции геморрагического синдрома при этих формах патологии. Была показана обоснованность и эффективность дифференцированной направленной гемостатической терапии, позволяющая снизить частоту и тяжесть геморрагического синдрома у больных и уменьшить опасность развития послеоперационных геморрагий, основанная на устранении каждого из основных видов нарушений гемостаза, выявленных у больных.

Так, для коррекции синдрома Виллебранда 1тип у 33 больных с ГМД нами был применен синтетический аналог вазопрессина (препарат эмосинт) в виде подкожных инъекций в дозе 0,3 мкг/кг/сутки в течение 1-3 дней. В процессе применения эмосинта мы убедились в высокой эффективности и большой скорости реализации гемостатического эффекта (спустя 30-60 минут после инъекции) этого препарата. Было обнаружено, что после однократного введения препарата полное купирование геморрагий произошло в 33 из 53 эпизодов, т.е. в 62,3%, а значительное их ослабление - еще в 6 случаях (11,3%). Таким образом, высокая клиническая эффективность препарата была зарегистрирована у наших больных в 73,6% случаев.

Коррекция гемостаза у 78 больных ГМД с тромбоцитопатиями проводилась е-АКК в дозах 0,2 г/кг двухнедельными курсами. Больным с меноррагиями назначали регулярный прием 6-АКК с первого до 3-6 дня каждого менструального цикла. Через 2 недели ежедневного применения препарата полное купирование геморрагий отмечено у 43 (55,1%) больных, а значительное ослабление кровоточивости - у 21 (26,9%). Таким образом, высокая клиническая эффективность препарата была зарегистрирована у 64 (82,1%) больных.

Нами был проведен анализ нарушений гемостаза у 89 больных с ДС, подвергшихся хирургическому вмешательству на позвоночнике, у которых геморрагический синдром выявлен в 72,2% случаев, а нарушения в системе гемостаза в 74,7% (нарушения тромбоцитарного гемостаза — у 32,9% обследованных, дефицит фактора Виллебранда - у 22,8%, нарушения полимеризации фибрин-мономеров — у 20,3%, комбинированные нарушения в разных звеньях гемостаза - у 13,9%).

Было показано, что у больных с диспластическим сколиозом при операциях на позвоночнике без исходных нарушений системы гемостаза кровопотеря более 20% ОЦК наблюдалась лишь у 29,2% больных, тогда как в группе с исходными нарушениями гемостаза - у 50,5% больных. Вместе с тем выяснилось, что не все виды патологии системы гемостаза увеличивают риск большой кровопотери у больных с ДС. Так при изолированных нарушениях тромбоцитарного гемостаза кровопотеря при операциях не превышала таковой у больных без нарушений в системе гемостаза. В отличие от этого повышенная кровопотеря при операциях наблюдалась при дефиците фактора Виллебранда, нарушениях полимеризации фибрин-мономеров, а также при комбинированных нарушениях в разных звеньях гемостаза. Следовательно, выявление фоновых нарушений гемостаза позволяет прогнозировать риск повышенной кровопотери при операциях на позвоночнике.

При проведении коррекции дефицита фактора Виллебранда и нарушений полимеризации ФМ у больных ДС препаратами плазмы крови (криопреципитатом, СЗП) позволяет значительно снизить среднюю величину кровопотери (в среднем на 36,6%) при операции. Так средняя величина кровопотери снизилась при болезни Виллебранда - от 31,1± 0,6 % до 19,1± 0,9 % (р<0,001), при нарушениях конечного этапа свертывания крови — от 23,4± 1,5% до 19,8+1,2% (р<0,05). При комбинированных нарушениях в системе гемостаза (нарушениях тромбоцитарного гемостаза и полимеризации фибрин-мономеров) коррекция привела к снижению средней величины кровопотери от 26,8 ±0,7% до 19,8±1,4% (р<0,001), в среднем на 26,1%. Тогда как у больных без нарущнений гемостаза она составила 14,7 ±1,3% к ОЦК.

У больных с ДС при исходных изолированных тромбоцитопатиях и удлинении времени свертывания в АПТВ значительной кровопотери во время операций не отмечалось, в свзи с чем направленная коррекция больным с указанной патологией может не проводиться.

Было показано, что наиболее частой причиной кровоточивости в послеоперационном периоде является ДВС синдром (58,3%), который возникает чаще, как и кровоточивость иного генеза, у больных с исходными нарушениями гемостаза. Наличие исходной гипокоагуляции не препятствует развитию ДВС синдрома.

При антитромботической профилактики мы обнаружили, что наиболее часто кровоточивость возникает при применении непрямых антикоагулянтов, тогда как гепаринопрофилактика и, особенно, профилактика фраксипарином не вызывает кровоточивости, и в тоже время надежно предупреждает развитие послеоперационных тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

Нами также предложена профилактика тромбоэмболического синдрома у больных с мезенхимальными дисплазиями, в т.ч. при гиперагрегационном синдроме, резистентности фактора Уа к активированному протеину С, гипергомоцистеинемии и первичногом АФС. В результате предложенной терапии отмечалось четкое улучшение клинических проявлений тромбофилий, отсутствовали случаи ретромбозов и повторных ишемий органов.

Таким образом, наши наблюдения позволяют заключить, что коррекция нарушений гемостаза у больных мезенхимальными дисплазиями должна быть дифференцированной и патогенетически обоснованной. Для выявления наиболее закономерных нарушений гемостаза при разных диспластических синдромах нами разработан алгоритм обследования больных с МД, что, на наш взгляд, облегчит диагностический поиск и сделает его более целенаправленным.