Система гемостаза у пациентов с синдромом соединительнотканной дисплазии

Дубов, Сергей Константинович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Система гемостаза у пациентов с синдромом соединительнотканной дисплазии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Дубов, Сергей Константинович Владивосток 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Система гемостаза у пациентов с синдромом соединительнотканной дисплазии

На правах рукописи

ДУБОВ СЕРГЕЙ КОНСТАНТИНОВИЧ

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ

ДИСПЛАЗИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток, 2004

Работа выполнена во Владивостокском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Татаркина Нина Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кривенко Людмила Евгеньевна кандидат медицинских наук Шестернин Андрей Николаевич

Ведущая организация:

Алтайский государственный медицинский университет

Защита состоится « »_

2004 г. в

_часов на заседании

диссертационного совета К 208.007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете (690950, г. Владивосток, пр. Острякова, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета.

Автореферат

разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета к.м.н., доцент

Шестакова Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Синдром недифференцированной соединительнотканной дисплазии (НСТД) в последнее время привлекает к себе внимание исследователей в связи с его распространенностью, а также недостаточной изученностью ряда звеньев патогенеза (Мартынов А.М. и соавт., 1998; Перекальская М.А., 1998; Земцовский Э.В., 2000; Клеменов А.В., 2002; Hamada Т. et al., 1998). Многие авторы отмечают полисиндромность клинических проявлений синдрома НСТД (Шмырев В.И. и соавт., 1998; Земцовский Э.В., 2000; Клеменов А.В., 2002; Cole W.G., 1993).

Значительное число исследований посвящено изучению так называемых малых аномалий сердца при синдроме НСТД (пролапсы клапанов, аномальные хорды левого желудочка, расширение корня аорты и т. д.) в связи с широким внедрением в клиническую практику эхолокационного метода исследования (Сторожаков Г.И. и Верещагина Г.С., 1998; Земцовский Э.В., 2000; Мовшович Б.Л. и Лисица Д.Н., 2002; Takamoto Т. et al., 1991). В ряде работ отражено состояние костно-мышечной системы при синдроме НСТД (Мартынов А.И. и соавт., 1996; Земцовский Э.В., 2000; Клеменов А.В., 2002), репродуктивной функции (Бобров В.А. и соавт., 1996; Перекальская М.А., 1998) и т. д. Что же касается системы гемостаза, то ее состояние у пациентов с синдромом НСТД освещено лишь в единичных публикациях (Баркаган З.С. и соавт., 1993-1994; Суханова ГА, 1993). Между тем, геморрагический синдром достаточно распространен среди этих больных, в частности, в виде носовых кровотечений, меноррагий, кровотечений из желудочно-кишечного тракта (Суханова Г.А. и соавт., 1994; Перекальская М.А., 1998; Мартынов А.И. и соавт., 1998,2000; Земцовский Э.В., 2000) и т.д. В определенном числе случаев у них развивается анемическое состояние, требующее адекватного патогенетического лечения (Зюбина Л.Ю. и соавт., 2002).

' РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ библиотека

В связт с недостаточной, изученностью патогенеза клинических проявлений, обусловленных изменениями в системе гемостаза при синдроме * НСТД, нами проведено настоящее исследование.

Цель исследования - охарактеризовать состояние системы гемостаза у пациентов с синдромом недифференцированной" соединительнотканной дисплазии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления изменений в системе гемостаза у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии.

2. Исследовать состояние звеньев гемостаза у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазииг

— коагуляционного;

— тромбоцитарного;

— фибринолитического.

3. Изучить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии.

4. Сопоставить параметры, полученные при» исследовании системы гемостаза, и данные, характеризующие функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, у больных с синдромом недифференцированной.соединительнотканной дисплазии, с целью выявления их взаимодействия.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые в Приморском крае при комплексном исследовании выявлены клинические синдромы, обусловленные нарушениями в системе гемостаза у пациентов с недифференцированной соединительнотканной дисплазией: геморрагической мезетгашальной дисплазии, тромбофилии, эритроцитоза.

Впервые показано, что при синдроме НСТД имеются, различные изменения а системе гемостаза:

— в виде патологии гемостаза с кровоточивостью, обусловленной замедлением свертывания крови в базовых коагуляционных тестах, активацией фибринолитической системы и дисфункцией тромбоцитов;

— в виде-патологии гемостаза с гиперкоагуляцией, обусловленной активацией свертывающей системы крови и замедлением фибринолиза;

— в виде патологии гемостаза.с гипокоагуляцией в базовых тестах, активацией фибринолиза, нарушением агрегации тромбоцитов в сочетании с признаками повышения вязкости крови (нарушения реологии крови).

Впервые в Приморском крае отмечены определенные различия в нарушениях звеньев гемостаза в зависимости от клинической формы НСТД: при геморрагической мезенхимальной дисплазии кровоточивость обусловлена замедлением свертывания крови в базовых коагуляционных тестах, гиперфибринолизом и тромбоцитопатией; при тромбофилии гиперкоагуляционный статус проявлялся по всем основным коагуляционным тестам; при эритроцитозе замедление процесса свертывания крови, ускорение фибринолиза и нарушение агрегации тромбоцитов сочетались с достоверными признаками повышения вязкости крови и нарушения ее реологии

Практическая значимость исследования. Показано, что при синдроме недифференцированной соединительнотканной дисплазии изменения в системе гемостаза проявляются клинически неоднозначно, что позволяет врачу при первом контакте с больным ориентироваться в направлении дальнейшего обследования. Предложены конкретные рекомендации по дифференцированному наблюдению и лечению больных с разными клиническими синдромами нарушений гемостаза.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1). У пациентов с синдромом недифференцированной-

соединительнотканной дисплазии клинические проявления нарушений

в системе гемостаза характеризуются как синдром геморрагической

мезенхимальной дисплазии, реже - в виде тромбофилии и эритроцитоза.

2). В системе гемостаза у больных с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии имеют место изменения.

— при геморрагической мезенхимальной дисплазии - в виде патологии гемостаза, обусловленной замедлением свертывания крови в основных коагуляционных тестах, активацией фибринолитической системы и нарушением функции тромбоцитов, клинически проявляясь геморрагическим синдромом;

— при тромбофилии — в виде патологии гемостаза, обусловленной активацией свертывающей системы, гиперкоагуляцией и замедлением фибринолиза, клинически проявляясь тромбоэмболическими осложнениями;

— при эритроцитозе - в виде патологии гемостаза, обусловленной гипокоагуляцией в базовых коагуляционных» тестах, гиперфибринолизом, дисфункцией тромбоцитов в сочетании с признаками повышенной вязкости крови, клинически проявляясь геморрагическим и плеторическим синдромами.

3). Состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии характеризуется неспецифическими изменениями ЭКГ и нарушением некоторых показателей систолической и диастолической функций миокарда левого желудочка, по данным эхокардиографии. Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены

на научно-практической конференции Владивостокского государственного медицинского университета (Владивосток, 1999), на научно-практической конференции "Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии" (Томск, 2001), на

заседании Приморского краевого научного общества терапевтов (Владивосток, 2002).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенного исследования получили практическое внедрение в Краевой клинической больнице № 2, используются при проведении курсов усовершенствования врачей на кафедре факультетской терапии Владивостокского государственного медицинского университета. Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного. текста и иллюстрирована 27 таблицами и 14 рисунками. Состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 130 источников, в том числе 94 отечественных и 36 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 143 больных с синдромом* НСТД, в возрасте от 16 до 44 лет, проходивших обследование и лечение в 3-м терапевтическом отделении Краевой клинической больницы №2 г.Владивостока. Мужчин было 76, женщин — 67. Средний возраст - 23 ± 0,6 лет.

Все больные обращались с признаками патологии гемостаза. Диагноз НСТД обосновывали данными полиорганной симптоматики, характерной для несостоятельности соединительной ткани, поддающихся клинической и инструментальной оценке. Среди больных с синдромом НСТД выделено 3 группы по преимущественному характеру гематологических и гемостазиологических нарушений:

I группа - пациенты с геморрагической мезенхимальной дисплазией -119 человек (83,2%). Мужчин - 60, женщин - 59. Средний возраст - 23,38 ± 0,66 лет.

II группа - пациенты с тромбофилией (тромбофилической мезенхимальной дисплазией) - 13 человек (9,1%). Мужчин - 6, женщин - 7. Средний возраст-24,38 ± 1,63 лет.

III группа - пациенты с эритроцитозами — 11 человек (7,7%). Мужчин -11. Средний возраст - 20,45 ±1,9 лет.

В I группе течение заболевания характеризовалось рецидивирующим г геморрагическим синдромом на фоне, НСТД. У всех больных геморрагические проявления наблюдались с детства, - и, как правило, с возрастом их спектр увеличивался.

II группу составили, пациенты, у которых наблюдались различные проявления. тромбофилии - на фоне НСТД. Из 6 пациентов - мужчин у 3 выявлена резистентность к активированному протеину С, у остальных 3 тип~ тромбофилии не идентифицирован. У 5 мужчин дебютом заболевания явился тромбоз глубоких вен голени, или бедра с последующим- развитием тромбоэмболии ветвей лёгочной артерии, у 1 — инфаркт миокарда. Из 7 женщин у 4 выявлен антифосфолипидный синдром, у 3 вариант тромбофилии не уточнён. У пациентов с антифосфолипидным синдромом проявлениями тромбофилии были: привычная невынашиваемость беременности — 2, рецидивирующие тромбоэмболии подкожных и глубоких вен верхних и нижних конечностей - 1, тромбоэмболия ветвей лёгочной артерии — 1. У остальных женщин имели место: рецидивирующие тромбозы глубоких вен голени - 1, инфаркт миокарда - 1, тромбоз глубоких вен голени с развитием ТЭЛА - 1.

III группу составили 11 мужчин, у которых наблюдалось сочетание эритроцитоза и НСТД. Основными жалобами больных этой группы были: ноющие и колющие боли в области сердца, головные боли (чаще всего возникающие при напряжении, волнении, имела место их метеозависимость), общая слабость, головокружения, повышенная утомляемость, потливость (определяемые, как вегетососудистая дистония). У 8 пациентов определялось повышение цифр артериального давления, у 3 артериальная гипотензия.

Синдром Рейно был у 2 больных, язвенная болезнь - у 2 (у 1 в анамнезе осложнённая кровотечением). У 9 пациентов из данной группы .также выявлена склонность к кровоточивости, причём геморрагический синдром характеризовался кровоточивостью микроциркуляторного типа.

До начала терапии проводили исследование параметров системы гемостаза и- изучали функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. .

Обследование и лечение всех пациентов, проводилось дифференцированно. Для достижения максимального терапевтического эффекта и снижения риска развития осложнений (кровотечений, тромбозов) больным трех групп лечение подбиралось с учетом параметров гемостазиограммы, выполняемых в динамике наблюдения и лечения.

В I группе терапия была направлена на усиление гемостатического потенциала крови - назначались препараты, улучшающие агрегацию тромбоцитов, ускоряющие процесс образования тромбина, ингибирующие фибринолиз, а в ряде случаев - свежезамороженная плазма, эстроген-гестагенные препараты.

Во II группе при развитии тромбоэмболических осложнений назначался низкомолекулярный гепарин с последующим переводом больных на прием непрямых антикоагулянтов. В зависимости от параметров гемостазиограммы дополнительно проводились трансфузии-

свежезамороженной плазмы, назначались дезагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты. У больных с антифосфолипидным синдромом проводился этапный плазмаферез.

В III группе проводилась терапия препаратами, улучшающими периферическое и мозговое кровообращение, реологию крови. При выраженной плеторе проводились сеансы эритроцитафереза.

Проведено исследование основных звеньев системы гемостаза: коагуляционного, тромбоцитарного, фибринолитического. Также выполнялся ортофенантролиновый тест, выявляющий тромбинемию и отражающий з

степень активации свертывающей системы. В соответствии с показателем гематокрита проводили перерасчет объема стабилизатора.

Для исследования системы гемостаза использовали:

1) Тесты, характеризующие коагуляционный гемостаз: активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время по Quik (1935), тромбиновое время, концентрация фибриногена по Рутберг (1961);

2) Тесты, характеризующие фибринолиз: спонтанный эуглобулиновый лизис, фактор ХПа - зависимый фибринолиз;

3) Ортофенантролиновый тест, выявляющий тромбинемию;

4) Тесты, характеризующие сосудисто-тромбоцитарный гемостаз: подсчет количества тромбоцитов в камере Горяева, исследование агрегационной функции тромбоцитов с универсальным индуктором агрегации - гемолизатом эритроцитов.

Для диагностики вариантов тромбофилии определяли активность антитромбина III ("Антитромбин-тест"), антикоагулянтную активность, связанную с протеином С (диагностикумы "Парус-тест", "Фактор-V-PC-тест"), антикоагулянт волчаночного типа ("Люпус-тест").

При исследовании гемостаза применяли наборы и реагенты производства фирмы «Технология-Стандарт», г.Барнаул.

Для оценки состояния сердца, его хордалыю-клапанного аппарата и полостей, расчета параметров центральной гемодинамики и сократительной функции миокарда применяли метод эхокардиографии. Расчёты сократительной функции сердца, объёмы полостей и расчёт параметров центральной гемодинамики производились по формуле L.E. Teichholz et al., 1972. ЭКГ- исследование осуществлялось по общепринятой методике. По результатам ЭХОКГ и ЭКГ исследований оценивалось функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с синдромом НСТД.

Контрольную группу составили 38 человек, без фенотипических признаков НСТД, в возрасте от 18 до 43 лет.

Методы статистической обработки. Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере IBM PC, работающем в операционной среде Windows 98 SE/XP с применением стандартного пакета статистического анализа (©Microsoft, 2001), Excel 2002. Числовые величины, полученные при исследовании, представлены в виде М±т; где М — среднее арифметическое, am- ошибка среднего арифметического. Оценку значимости различий двух совокупностей выполняли' с помощью критерия Стьюдента с учетом степеней свободы, достоверными считались показатели прир<0,05. Определение связи между признаками выполняли с помощью коэффициента парной корреляции Пирсона.

Результаты исследований и их обсуждение. Полученные нами данные подтвердили мнение- ряда авторов о том, что самым частым гематологическим синдромом НСТД является геморрагический (в нашем исследовании у 83,2 % больных), но вместе с тем нами выделено еще два других, часто встречающихся синдрома, связанных с НСТД: тромбофилия (у 9,1 % больных) и эритроцитоз (у 7,7 % больных).

В группе лиц с геморрагической мезенхимальной дисплазией отмечено замедление свертывания в базовых коагуляционных тестах: удлинение АПТВ (42,8±0,4 с, контроль - 35,7±0,5 с, р<0,001), удлинение протромбинового времени. (17,0±0,1 с, контроль — 14,7±0,2 с, р<0,001) и тромбинового времени (15,7±0,2 с, контроль - 14,3±0,2 с, р<0,001),. снижение уровня фибриногена (2,8±0,1 г/л, контроль - 3, 1 ±0,1 г/л, р<0,05).

Изменения фибринолиза характеризовались-укорочением параметров эуглобулинового (174,5±3,3 мин:, контроль — 194,2±3,0 мин., р<0,001) и фактор ХПа-зависимого лизиса (7,3±0,5 мин., контроль - 10,3±0,7 мин., р<0,001).

О дефекте тромбоцитарного звена гемостаза больных группы ГМД свидетельствовало удлинение времени агрегации тромбоцитов с УИА (18,0±0,5 с, контроль- 12,7±0,2 с,р<0,001).

Нормальные параметры орто-фенантролинового теста (р>0,05), характеризующего концентрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов, свидетельствовали об отсутствии активации свертывающей системы крови у пациентов с ГМД.

Таким образом, для этой группы больных был характерен дефект во всех основных звеньях системы гемостаза: коагуляционном, фибринолитическом и тромбоцитарном, что и определяло высокую частоту геморрагических осложнений в нашем исследовании. Преимущественно эта группа определяла частоту геморрагических проявлений у больных с НСТД -носовые кровотечения у 89 больных (62,2 %), экхимозы (синяки) у 60 больных (4Г,9 %), меноррагии у 38 женщин (56,7 %).

У больных НСТД с синдромом эритроцитоза выявлены сходные с предыдущей группой нарушения в системе гемостаза: увеличение АПТВ (45,6±3,1 с, контроль - 35,7±0,5 с, р<0,01), удлинение протромбинового времени (16,5±0,3 с, контроль - 14,7±0,2 с, р<0,001), ускорение эуглобулинового (165,6+11,0 мин., контроль - 194,2+3,0 мин., р<0,05) и фактор ХПа-зависимого лизиса (6,1+0,5 мин., контроль - 10,3+0,7 мин., р<0,001), удлинение времени агрегации тромбоцитов ( 16,3+0,8 с, контроль -12,7+0,2с.,р<0,001).

Эти изменения свидетельствовали о нарушении в системе гемостаза с наклонностью к геморрагическим проявлениям, что подтверждали данные клинического исследования. В то же время параметры тромбинового времени, концентрация фибриногена от контрольных значений достоверно не отличались (р>0,05), что могло свидетельствовать о менее выраженном дефекте в системе гемостаза у этих больных по сравнению с группой ГМД. Это суждение подтверждало и увеличение тромбинового времени у больных ГМД по сравнению с группой эритроцитоза (15,7+0,2 с. и 14,5+0,3 с, р<0,001), показывающее более выраженное нарушение конечного этапа свертывания у больных ГМД.

Орто-фенантролиновый тест в группе эритроцитоза также был в пределах нормы (р>0,05), отражая отсутствие активации свертывающей системы крови.

Что касается пациентов с синдромом тромбофилии, то данные исследования системы гемостаза отличались от контроля только по трем параметрам. Выявлено удлинение протромбинового времени (16,2±0,5 с, контроль - 14,7±0,2 с, р<0,01), увеличение уровня фибриногена (3,7±0,3 г/л, контроль - 3,1±0,1 г/л, р<0,05) и повышение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (14,8±1,4 г/лхКТ2, контроль - 10,2±1,2 г/лхКР.рО.Об).

Эти изменения отражали активацию свертывающей системы крови. Основной причиной тромбоэмболии у пациентов с синдромом тромбофилии являются нарушения в системе физиологических антикоагулянтов и антифосфолипидный синдром, при которых основные коагуляционные тесты могут быть в пределах нормальных значений (параметры АПТВ, тромбинового времени, эуглобулинового и фактор ХИа-зависимого лизиса, агрегации тромбоцитов были в пределах нормы, р>0,05).

Сравнительный анализ параметров гемостаза у обследованных групп выявил более выраженные нарушения. Так, у пациентов с тромбофилией выявлено укорочение АПТВ в 1,14 раза по сравнению с больными ГМД (37,5±1,1 с. и 42,8±0,4 с, р<0,001), и в 1,2 раза по сравнению с группой эритроцитоза (37,5±1,1 с. и 45,6±3,1 с, р<0,05), увеличение уровня фибриногена (3,7±0,3 г/л и 2,8±0,1 г/л) по сравнению с группой ГМД, р<0,01; и по сравнению с больными эритроцитозом (3,7±0,3 г/л и 2,8±0,2 г/л, р<0,05), что достоверно подтверждало наличие гиперкоагуляционного статуса у этих больных.

Повышенная агрегация тромбоцитов у больных группы тромбофилии (13,5+1,1 с. и 18,0±0,5 с, р<0,001) по сравнению с группой ГМД, и при сравнении с группой эритроцитоза (13,5±1,1 с. и 16,3±0,8 с, р<0,05)

характеризует активацию тромбоцитарного звена гемостаза, что является фактором риска тромботических осложнений.

Вероятно, активация свертывающей системы у больных этой группы, что отражает и повышение уровня РФМК (14,8±1,4 г/лх10-2 и 10,4±0,5 г/л х КГ-2, р<0,01) по сравнению с группой ГМД, ведет к угнетению фибринолитической системы, что связано с потреблением или блокадой плазминогена. Выявлено замедление эуглобулинового лизиса по сравнению с группой ГМД (194,6±5,3 мин. и 174,5±3,3 мин., р<0,01) и с группой эритроцитоза (194,6±5,3 мин. и 165,6± 11,0 мин., р<0,05), а также замедление фактор ХПа-зависимого лизиса по сравнению с группой эритроцитоза (10,2±1,5 мин. и 6,1±0,5, р<0,05).

Полученные данные указывают на изменения в коагуляционном, фибринолитическом и тромбоцитарном звеньях гемостаза у больных группы тромбофилии, отражающих тромбофилический статус и клинически проявляющихся различными тромбоэмболическими осложнениями.

При сравнении параметров гемостаза между группами ГМД и эритроцитозом нами выявлено, что большинство показателей не имело достоверных различий. Это свидетельствует о сходных нарушениях в системе гемостаза этих групп, с наклонностью к кровоточивости (у 9 из 11 пациентов группы эритроцитоза выявлен геморрагический синдром микроциркуляторного типа). Но группу эритроцитоза отличали достоверные признаки повышенной вязкости крови. Так, концентрация гемоглобина была увеличена в 1,36 раза (175,8±2,0 г/л и 129,2±2,4 г/л, р<0,001), количество эритроцитов - в 1,3 раза (5,5±О,1 Т/л и 4,3±0,1 Т/л, р<0,001), а скорость оседания эритроцитов в 3 раза ниже по сравнению с пациентами ГМД (2,6±0,3 мм/ч и 7,8±0,7 мм/ч, р<0,001).

Эти же признаки повышенной вязкости крови у больных группы эритроцитоза сохранялись и при сравнении с группой тромбофилии: увеличение концентрации гемоглобина (175,8±2,0 Т/л и 139,5±4,3 Т/л, р<0,001), повышение числа эритроцитов (5,5±0,1 Т/л и 4,4±0,1 Т/л, р<0,001),

замедление скорости оседания.эритроцитов (2,6±0,3 мм/ч и 9,2±1,6 мм/ч, р<0,001).

Выявленное сочетание признаков повышенной вязкости крови и патологии гемостаза у больных с эритроцитозом и определяло особенность клинической, картины. В терапии этих пациентов требуется особая осторожность, так как назначение препаратов, улучшающих реологические свойства крови, периферическое и мозговое кровообращение, потенциально являющихся дезагрегантами, может приводить к кровотечениям/

При исследовании функционального состояния сердечно-сосудистой системы, по данным электрокардиографии, изменения выявлены у всех больных с синдромом- НСТД. Преобладающими нарушениями были синусовая аритмия (27,2%), брадикардия (25,9%), синдром ранней реполяризации желудочков (20,9%) и изменения конечной части желудочкового комплекса (20,3%). У 100 (70%) больных, обследованных нами, выявлены атипично расположенные хорды, основное клиническое значение которых заключается в том, что они способствуют возникновению сердечных аритмий, так как могут выступать в качестве дополнительных путей возбуждения. У 121 (85%) больного с синдромом НСТД диагностирован ПМК с признаками миксоматозной дегенерации створок, что также может выступать патогенетическим фактором нарушений сердечного ритма в нашем исследовании.

Анализ параметров эхокардиографического исследования у пациентов с ГМД достоверно свидетельствует об изменении некоторых показателей систолической функции левого желудочка. Отмечается увеличение УО (79,09±2,04 мл., контроль - 67,80±2,80 мл., р<0,01), фракции выброса (71,27±0,72%, контроль - 62,20+1,60%, р<0,001), толщины задней стенки левого желудочка (0,91 ±0,01 см., контроль - 0,85+0,02 см., р<0,01), повышение систолической экскурсии МЖП (0,65+0,01 см., контроль -0,58+0,03 см., р<0,01) и снижение кинеза ЗСЛЖ (0,97+0,01 см., контроль -1,07+0,04, р<0,05). Преобладающим типом системной гемодинамики у

больных этой группы был гиперкинетический (у 52 больных). У 48 больных из 119 был эукинетический, а у 19 человек - гипокинетический тип центрального кровотока.

Выявленные нарушения кардиогемодинамики у больных этой группы могут быть следствием метаболических нарушений, важную роль в развитии которых играет железодефицитное состояние. Так, у пациентов с ГМД в связи с высокой частотой геморрагических проявлений отмечено достоверное снижение концентрации гемоглобина по сравнению с группой тромбофилии (129,2+2,4 г/л и 139,5+4,3 г/л, р<0,05) и с группой эритроцитоза (129,2+2,4 г/л и 175,8+2,0 г/л, р<0,001). Эта же группа определяла и частоту железодефицита у больных НСТД - в нашем исследовании у 57 больных (39,8%).

У больных с синдромом эритроцитоза также, как-и в группе ГМД, выявлены достоверные изменения параметров систолической функции, левого желудочка: увеличение УО (88,40+5,38 мл., контроль - 67,80+2,80 мл., р<0,001), ЕБ (73,18+1,14%, контроль - 62,20+1,60%, р<0,001), толщины ЗСЛЖ (0,99+0,04 см., контроль - 0,85+0,02 см., р<0,01). Доминирующим типом центральной гемодинамики у больных этой группы также был гиперкинетический (у 8 из 11 больных).

Вероятно, выявленные изменения являются результатом метаболических нарушений, связанных с повышенной вязкостью крови и нарушениями микроциркуляции у больных этой группы. В этой же группе пациентов выявлена и самая высокая частота изменений конечной части желудочкового комплекса (по данным ЭКГ - в 45,5 % случаев).

Выявленное нами увеличение толщины МЖП (1,00+0,05 см., контроль - 0,86+0,03 см., р<0,05) и ЗСЛЖ (1,00+0,04 см., контроль - 0,85+0,02 см., р<0,001) у больных с тромбофилией свидетельствует о вовлечении миокарда левого желудочка в процессы компенсации нарушенной кардиогемодинамики этих пациентов.

При сравнительном анализе параметров ЭХОКГ у больных группы тромбофилии и ГМД отмечено увеличение толщины МЖП (1,00+0,05 см. и 0,83+0,01 см., р<0,01), ЗСЛЖ (1,00+0,04 см. и 0,91+0,01 см., р<0,05) в сочетании со снижением кинеза МЖП (0,54+0,04 см. и 0,65+0,01 см., р<0,05) у больных тромбофилией, что достоверно подтверждало изменение геометрии миокарда из-за вовлечения в процессы компенсации нарушенной кардиогемодинамики. Толщина МЖП при тромбофилии была достоверно увеличена и при сравнении г с группой эритроцитоза (1,00+0,05 см. и 0,82+0,03 см., р<0,01). Преобладающим типом системной гемодинамики у больных тромбофилией был гипокинетический.

Эхокардиографические параметры пациентов с ГМД и эритроцитозом достоверно не различались (р>0,05), что свидетельствует о схожести структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы этих клинических групп. Лишь у пациентов с ГМД отмечено уменьшение переднее-заднего размера ЛП (2,81+0,03 см. и 3,00+0,07 см., р<0,05), что может свидетельствовать о лучшей компенсации клапанного аппарата в этой группе.

Достоверное нарушение некоторых показателей систолической функции левого желудочка у больных групп ГМД и эритроцитоза сохранялось и при сравнении с параметрами группы тромбофилии. Были увеличены У О (79,09+2,04 мл. и 66,82+4,10 мл., р<0,01) и ЕБ (71,27+0,72% и 64,98+2,50%, р<0,05) в группе ГМД по сравнению с тромбофилией. А у пациентов с эритроцитозом УО, ЕБ, превышали параметры группы тромбофилии (88,40+5,38 мл. и 66,82+4,10 мл., р<0,01), (73,18+1,14% и -64,98+2,50%, р<0,01), (36,80+1,28% и 32,14+1,66%, р<0,05) соответственно.

У всех групп больных наблюдалось увеличение параметров по сравнению с контролем (132,00+5,60 милисек.): у пациентов с ГМД - в 1,13 раза (149,40+3,16 милисек., р<0,01), у больных с эритроцитозом - в 1,12 раза (148,00+4,39 милисек., р<0,01) и в группе тромбофилии - в 1,17 раза

(154,30+7,78 милисек., р<0,05). Это может быть связано с высокой частотой ПМК и АРХ, выявленной в нашем исследовании.

При сравнении» параметров системы гемостаза и функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных с синдромом НСТД только между тромбиновым временем и толщиной МЖП выявлена обратная средняя: корреляционная связь (г=-0,31; р<0,05), а также между ортофенантролиновым тестом и толщиной МЖП - прямая средняя связь (г=0,33; р<0,05). В остальных случаях' связь оказалась слабой- (г<0,3). Полученные данные свидетельствуют о том, что толщина МЖП, наряду с другими факторами, зависит от степени активации свертывающей системы (выявляемой по уровню РФМК в ортофенантролиновом тесте): чем выше активация свертывающей системы, тем толще МЖП, что отмечено в группе больных с тромбофилией. А более выраженная гипокоагулящш (по тромбиновому времени в группах больных ГМД и эритроцитозом) связана с меньшей толщиной МЖП, что возможно обусловлено замедлением конечного этапа свертывания крови у этих больных.

Вероятно, свертывающая система крови играет важную роль в процессе нарушения кардиогемодинамики; способствуя изменению геометрии миокарда при активации и напротив, не влияя на геометрию при гипокоагуляции.

Таким образом, в нашем исследовании при внешне однородной группе больных с фенотипическими признаками НСТД выявлены разнонаправленные изменения гемостаза, которые, вероятно, генетически предопределены. Эти изменения позволяют условно - делить больных на группы геморрагической мезенхимальной дисплазии,. тромбофилии, эритроцитоза, которые из-за неоднородности изменений гемостаза требуют индивидуальной коррекции и не должны подвергаться "шаблонной" терапии.

Из-за многообразия клинических проявлений синдрома НСТД выявленные изменения в системе гемостаза особенно актуальны, так как недоучет этих изменений может приводить к развитию геморрагических или

тромбоэмболических осложнений у этих больных из-за отсутствия патогенетически обоснованной коррекции этих нарушений.

Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с синдромом* НСТД и изменениями в системе гемостаза, характеризуется нарушениями ритма, проводимости, процесса реполяризации миокарда, изменением кардиогемодинамики, проявляясь в группе больных с ГМД и эритроцитозом нарушением некоторых показателей систолической функции левого желудочка, а в группе тромбофилии - увеличением толщины МЖП, ЗСЛЖ. У всех групп больных с НСТД нарушен показатель диастолической функции миокарда ЛЖ - Dt.

Полученные данные позволяют определить дифференцированный подход при функциональных нарушениях сердечно-сосудистой системы у больных с синдромом НСТД в зависимости от клинического синдрома: ГМД, эритроцитоз, тромбофилия.

Опыт нашей клиники свидетельствует, что эти больные нуждаются в динамическом исследовании'системы, гемостаза с целью правильного и своевременного лечения, подбора необходимых препаратов и их доз, оценки эффективности терапии, а также для надежного купирования и предупреждения одних из главных проявлений этой патологии -геморрагических и тромбоэмболических синдромов.

ВЫВОДЫ

1. Изменения в системе гемостаза у больных с недифференцированной соединительнотканной дисплазией проявляются, преимущественно, как клинический синдром геморрагической мезенхимальной дисплазии, реже - в виде тромбофилии и эритроцитоза.

2. У большинства пациентов с синдромом недифференцированной Соединительнотканной дисплазии имеют место изменения в коагуляционном, фибринолитическом и тромбоцитарном звеньях гемостаза.

3. Для больных с синдромом геморрагической мезенхимальной дисплазии наиболее характерно замедление свертывания в базовых коагуляционных тестах, активация фибринолитической системы и дисфункция тромбоцитов.

4. Изменения в системе гемостаза при тромбофилии характеризуются признаками активации-свертывающей системы, гиперкоагуляцией и замедлением фибринолиза; формируя гиперкоагуляционный статус этих больных и тромбоэмболические осложнения.

5. У пациентов с эритроцитозом наблюдаются изменения в базовых коагуляционных тестах в виде гипокоагуляции, активация фибринолитической системы, нарушение функции тромбоцитов, что в сочетании с признаками повышенной вязкости крови определяет клинические проявления этих больных - сочетание геморрагического -и плеторического синдромов.

6. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии и нарушениями в системе гемостаза, характеризуется изменением кардиогемодинамики, параметров систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ, в группе тромбофилии -увеличением толщины МЖП и ЗСЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование параметров системы гемостаза необходимо включить в список мониторинга больных с синдромом НСТД.

2. Пациентам с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии, имеющим клинические проявления нарушений гемостаза, необходима консультация врача-гемостазиолога.

3. Пациенты с НСТД и нарушениями в системе гемостаза должны получать адекватную терапию в соответствии с выявленными изменениями: при ГМД - препараты, улучшающие агрегацию тромбоцитов, ускоряющие процесс образования тромбина, ингибирующие фибринолиз; в группе тромбофилии - при развитии тромбоэмболии прямые и непрямые антикоагулянты, и в зависимости от параметров гемостаза трансфузии свежезамороженной плазмы, дезагреганты, плазмаферез; при эритроцитозе - препараты, улучшающие периферическое и мозговое кровообращение, регулирующие метаболические процессы, в сочетании с препаратами, усиливающими гемостатический потенциал крови.

4. Материалы данного исследования рекомендуется включить в программу изучения раздела "гемостазиология" для клинических ординаторов, интернов и врачей в системе дополнительного профессионального образования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Как облегчить жизнь людей, страдающих кровотечениями // Метод, разработка. ВГМИ, Владивосток, 1995. - 14с. (Соавт. В М. Глазунова).

2. Синдром Холта - Орама // Медицина для рыбаков. -Владивосток. - Вып2. - 1999. - С. 22 - 23. (Соавт. В.Т. Изместьева, И И Мальцева, Е В. Сокурова, Э.Н. Гнедова).

Дубов Сергей Константинович

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ

Автореферат диссертации

Лицензия ПЛД № 63-19 от 02.12.1999 г. Зак. 9-п. Формат 60х84У|6. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Подписано в печать 6.01.2004 г. Печать офсетная с оригинала заказчика.

Отпечатано в типографии ОАО «Дальприбор». 690105, г. Владивосток, ул. Бородинская, 46/50, тел. 32-70-49 (32-44)

€ 3 66 3

Оглавление диссертации Дубов, Сергей Константинович :: 2004 :: Владивосток

Содержание.

Список основных сокращений.

Введение.

Глава I. Клинические, лабораторные и функциональные изменения при синдроме соединительнотканной дисплазии (обзор литературы)

1.1. Клинические проявления синдрома соединительнотканной дисплазии.

1.2. Изменения системы гемостаза при соединительнотканной дисплазии.

1.3. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с синдромом соединительнотканной дисплазии.

Глава И. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Методы исследования.

Глава III. Состояние системы гемостаза у больных с синдромом соединительнотканной дисплазии.

Глава IV. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии

4.1. ЭКГ у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии.

4.2. Эхокардиография у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Дубов, Сергей Константинович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Синдром недифференцированной соединительнотканной дисплазии (НСТД) в последнее время привлекает к себе внимание исследователей в связи с его распространенностью, а также недостаточной изученностью ряда звеньев патогенеза [25, 36, 72, 104]. Многие авторы отмечают полисиндромность клинических проявлений синдрома НСТД [36, 43, 45, 121].

Значительное число исследований посвящено изучению так называемых малых аномалий сердца при синдроме НСТД (пролапсы клапанов, аномальные хорды левого желудочка, расширение корня аорты и т. д.) в связи с широким внедрением в клиническую практику эхолокационного метода исследования [36, 60, 85, 123]. В ряде работ отражено состояние костно-мышечной системы при синдроме НСТД [36,,43, 58], репродуктивной функции [72, 74] и т. д. Что же касается системы гемостаза, то ее состояние у пациентов с синдромом НСТД освещено лишь в единичных публикациях [66, 88]. Между тем, геморрагический синдром достаточно распространен среди этих больных, в частности, в виде носовых кровотечений, меноррагий, кровотечений из желудочно-кишечного тракта [25, 36, 65, 72] и т. д. В определенном числе случаев у них развивается анемическое состояние [46], требующее адекватного патогенетического лечения.

В связи с недостаточной изученностью патогенеза клинических проявлений, обусловленных изменениями в системе гемостаза при синдроме НСТД, нами проведено настоящее исследование.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Охарактеризовать состояние системы гемостаза у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

2. Исследовать состояние звеньев гемостаза у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии: коагуляционного; тромбоцитарного; фибринолитического.

4. Сопоставить параметры, полученные при исследовании системы гемостаза, и данные, характеризующие функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, у больных с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии, с целью выявления их взаимодействия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые в Приморском крае, при комплексном исследовании, выявлены клинические синдромы, обусловленные нарушениями в системе гемостаза у пациентов с недифференцированной соединительнотканной дисплазией: геморрагической мезенхимальной дисплазии, тромбофилии, эритроцитоза.

Впервые показано, что при синдроме НСТД имеются различные изменения в системе гемостаза: в виде патологии гемостаза с кровоточивостью, обусловленной замедлением свертывания крови в базовых коагуляционных тестах, нарушением конечного этапа свертывания крови, активацией фибринолитической системы и дисфункцией тромбоцитов; в виде патологии гемостаза с гиперкоагуляцией, обусловленной активацией свертывающей системы крови и замедлением фибринолиза; в виде патологии гемостаза с гипокоагуляцией в базовых тестах, активацией фибринолиза, нарушением агрегации тромбоцитов в сочетании с признаками повышения вязкости крови (нарушения реологии крови).

Впервые в Приморском крае, отмечены определенные различия в нарушениях звеньев гемостаза в зависимости от клинической формы НСТД: при геморрагической мезенхимальной дисплазии кровоточивость обусловлена замедлением свертывания крови в, базовых коагуляционных тестах, гиперфибринолизом и тромбоцитопатией; при тромбофилии гиперкоагуляционный статус проявлялся по всем основным коагуляционным тестам; при эритроцитозе замедление процесса свертывания крови, ускорение фибринолиза и нарушение агрегации тромбоцитов сочетались с достоверными признаками повышения вязкости крови и нарушения ее реологии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Показано, что при синдроме недифференцированной соединительнотканной дисплазии изменения в системе гемостаза проявляются клинически неоднозначно, что позволяет врачу при первом контакте с больным ориентироваться в направлении дальнейшего обследования. Предложены конкретные рекомендации по дифференцированному наблюдению и лечению больных с разными клиническими синдромами нарушений гемостаза.

Положения, выдвигаемые на защиту: 1). У пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии клинические проявления нарушений в системе гемостаза характеризуются как синдром геморрагической мезенхимальной дисплазии, реже - в виде тромбофилии и эритроцитоза.

2). В системе гемостаза у больных с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии имеют место изменения: при геморрагической мезенхимальной дисплазии - в виде патологии гемостаза, обусловленной замедлением свертывания крови в основных коагуляционных тестах, активацией фибринолитической системы, и нарушением функции тромбоцитов, клинически проявляясь геморрагическим синдромом; при тромбофилии - в виде патологии гемостаза, обусловленной активацией свертывающей системы, гиперкоагуляцией и замедлением фибринолиза, клинически проявляясь тромбоэмболическими осложнениями; при эритроцитозе - в виде патологии гемостаза, обусловленной гипокоагуляцией в базовых коагуляционных тестах, гиперфибринолизом, дисфункцией тромбоцитов в сочетании с признаками повышенной вязкости крови, клинически проявляясь геморрагическим и плеторическим синдромами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Система гемостаза у пациентов с синдромом соединительнотканной дисплазии"

выводы.

1. Изменения в системе гемостаза у больных с недифференцированной соединительнотканной дисплазией проявляются преимущественно, как клинический синдром геморрагической мезенхимальной дисплазии, реже - в виде тромбофилии и эритроцитоза.

2. У большинства пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии имеют место изменения в коагуляционном, фибринолитическом и тромбоцитарном звеньях гемостаза.

4. Изменения в системе гемостаза при тромбофилии характеризуются признаками активации свертывающей системы, гиперкоагуляцией и замедлением фибринолиза, формируя гиперкоагуляционный статус этих больных и тромбоэмболические осложнения.

6. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии и нарушениями в системе гемостаза характеризуется изменением кардиогемодинамики, параметров систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ, в группе тромбофилии -увеличением толщины МЖП и ЗСЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

3. Пациенты с НСТД и нарушениями в системе гемостаза должны получать адекватную терапию в соответствии с выявленными изменениями: при ГМД - препараты, улучшающие агрегацию тромбоцитов, ускоряющие процесс образования тромбина, ингибирующие фибринолиз; в группе тромбофилии - при развитии тромбоэмболий прямые и непрямые антикоагулянты, и в зависимости от параметров гемостаза трансфузии свежезамороженной плазмы, дезагреганты, плазмаферез; при эритроцитозе - препараты, улучшающие периферическое и мозговое кровообращение, регулирующие метаболические процессы, в сочетании с препаратами, усиливающими гемостатический потенциал крови.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Дубов, Сергей Константинович

1.Аббакумов С. А., Аллилуев И.Г. Эквиваленты стенокардии // Кардиология. - 1996. - № 4. - С.103 - 104.

2. Автандилов А.Г., Манизер Е.Д. Особенности центральнойгемодинамики и диастолической функции левого желудочка у подростков с пролапсом митрального клапана // Кардиология. 2001. — Т.41, № 9. - С. 56-59.

3. Аникин В.В. Психоэмоциональные нарушения у больных пролапсом митрального клапана // Новости медицины и фармации. 1994. - № 2. -С. 48-49.

4. Аникин В.В., Захаров И.Ю. Особенности измененийэхокардиографических показателей при учащающей чреспищеводной электрокардиостимуляции у больных алкоголизмом // Клинич. медицина. 1991. - № 2. - С. 44 -46.

5. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты / Е.Л. Насонов, Ю.А. Карпов, З.С. Алекберова и др. // Терапевт, арх. 1993. -№11.-С. 80-86.

6. Аронов Д.М. Коронарная недостаточность у молодых. М.: Медицина,1974.- 166 с.

7. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы: 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1988. - 528 с.

8. Баркаган З.С. Диагностика нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях с геморрагическим синдромом // Лабораторная диагностика: Тез. III Всесоюз. съезда врачей-лаборантов. М., 1985. -С. 183-184.

9. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Пробл. гематол. перелив, крови. 1996. - № 3. - С. 5 - 15.

10. Баркаган З.С. Комплексные нарушения гемостаза при мезенхимальных дисплазиях // Руководство по гематологии: В 2 Т. / Под ред. А.И. Воробьева. М., 1985. - Т. 2. - С. 337 - 338.

11. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

12. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 1999. - 224 с.

13. Баркаган JI.3., Архипов Б.Ф., Кучерский В.М. Гемолизат-агрегационный тест // Лаб. дело. 1986. - № 3. - С. 138 - 142.

14. Барт Б.Я., Беневская В.Ф. Пролабирование митрального клапана в практике терапевта и кардиолога // Терапевт, арх. 2003. - № 1. - С. 10 -15.

15. Белозеров Ю.М., Бобликов В.В. Ультразвуковая семиотика и диагностика в кардиологии детского возраста. М.: МЕДпресс, 2001. -176 с.

16. Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты // Клинич. медицина. 1991. - № 8. - С. 11 - 17.

17. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина, 1997. - 288 с.

18. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика / Под ред. A.M. Вейна. М.: Мед. Информ. агентство, 1998. - 752 с.

19. Вест С.Дж. Секреты ревматологии / Пер. с англ. М. - СПб.: Изд-во БИНОМ - Невский Диалект, 1999. - 768 с.

20. Вейн A.M., Соловьева А.Д. Нейросоматические аспекты кардиоваскулярной патологии // Смулевич А.Б., Сыркин А.П. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология. М.: Медицина, 1994. - С. 32 - 39.

21. Взаимосвязь сосудистой реактивности, центральной гемодинамики и реакции на физическую нагрузку при пограничной артериальнойгипертензии различного течения / К.Ю. Николаев, А.А. Николаева, А.А. Дашевская и др. // Кардиология. 1998. - № 5. - С. 35 - 38.

22. Волков B.C., Кириленко Н.П. О вегетативно-соматических нарушениях у больных железодефицитной анемией // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 3. - С. 43 - 44.

23. Волков B.C., Кириленко Н.П. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных железодефицитной анемией // Гематология и трансфузиология. 1996. - № 4. - С. 12-15.

24. Волков B.C., Поздняков Ю.М., Виноградов В.Ф. О патогенезе сердечно-болевого синдрома у больных нейроциркуляторной дистонией // Кардиология. 1997. - № 6. - С. 84 - 86.

25. Врожденные дисплазии соединительной ткани / A.M. Мартынов, О.Б. Степура, О.Д. Остроумова и др. // Вестн. Рос. АМН. 1998. - № 2. - С. 47-54.

26. Вуд М., Банн П. Секреты гематологии и онкологии / Пер. с англ. М.: Изд-во БИНОМ, 1997. - 560 с.

27. Вьючнова Е.С., Маев И.В., Мерзликин JI.A. Коррекция с помощью адренергических средств гемодинамических нарушений у больных ИБС, осложненной внутрижелудочковыми блокадами // Терапевт, арх. 1995.-№2.-С. 54-57.

28. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян: Учебное пособие. СПб: ГМУ, 1999. - 117 с.

29. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ. М.: Практика, 1999.-459 с.

30. Гусейнова Э.Э., Халилова И.С., Джавадов С.А. Оценка протеолитической системы крови при гемоглобинопатиях // Гематология и трансфузиология. 2002. - Т.47, № 4. - С. 33 - 35.

31. Дарвин Дж.Прокоп. Наследственные болезни соединительной ткани / Внутренние болезни: В 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. / Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. М.: Медицина, 1996. - 320 с.

32. Дмитриева М.Г., Карпова И.В., Пивник А.В. Наследственные эритроцитозы // Пробл. гематол. перелив, крови. 1996. - № 3. - С. 42 -46.

33. Допплеровские показатели внутрижелудочковых потоков наполнения в диагностике диастолической дисфункции у кардиологических больных / А.Н. Сумин, Д.М. Галимзянов, Д.Н. Кинев и др. // Кардиология. 1998. - № 12. - С. 46 - 54.

34. Заболотских И.Б., Синьков С.В. Основы гемостазиологии (справочник). Краснодар: Изд-во Куб. гос. мед. академии, 2002. -200с.

35. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика. СПб: Изд-во ФОЛИАНТ, 2003. - 432 с.

36. Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца. СПб: ТОО Политекс - Норд - Вест, 2000. - 115 с.

37. Иорданиди С.А., Переточилина Т.Ф., Антюфьев В.Ф. О клиническом значении дополнительных хорд левого желудочка сердца // Доктор Лэндинг. 1995. - № 3. - С. 37 - 39.

38. Исследование регионарной функции левого желудочка у больных с дилатационной кардиомиопатией / Н.Н. Кипшидзе, В.Б. Чумбуридзе, Л. Паль и др. // Кардиология. 1986. - № 7. - С. 54 - 57.

39. Канорский С.Г., Скибицкий В.В., Федоров А.В. Диастолическая функция левого желудочка у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий: влияние профилактической антиаритмической терапии // Кардиология. 1998. - № 10. - С. 25 - 31.

40. Кардиалгии / А.И. Воробьев, Т.В. Шишкова, И.П. Коломойцева, П.А. Воробьев // 3-е изд., перераб. и доп. М.: Ньюдиамед-АО, 1998. -217с.

41. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. М.: Медицина, 1970.-800 с.

42. Кахановский И.М., Маринин В.Ф., Иванова И.Л. Гипервентиляционный синдром у больного с наследственной мезенхимальной дисплазией // Терапевт, арх. 1997. - № 3. - С. 45 -47.

43. Клеменов А.В. Первичный пролапс митрального клапана. Современный взгляд на проблему. Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2002. - 48 с.

44. Клинико-иммунологический анализ клинических вариантов дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов, Г.И. Нечаева и др. // Терапевт, арх. 1994. - № 5. - С. 9 - 13.

45. Клинико-неврологическая симптоматика при синдроме дисплазии соединительной ткани сердца / В.И. Шмырев, О.Б. Степура, Д.С. Курильченко и др. // Российский мед. журн. 1998. - № 3. - С. 55 - 58.

46. Клинико-функциональная характеристика сердца при железодефицитной анемии / Л.Ю. Зюбина, С.В. Третьяков, М.И. Лосева и др. // Терапевт, арх. 2002. - № 6. - С. 66 - 69.

47. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. В 5 томах, Т. 5. М.: Видар, 1999. -360 с.

48. Коршунов Н.И., Гауэрт В.Р. Синдром гипермобильности суставов: клиническая характеристика и особенности ревматоидного артрита и остеоартроза, развившихся на его фоне // Терапевт, арх. 1997. -№ 12. -С. 23-27.

49. Коршунов Н.И., Дормидонтов Е.Н., Джурко Т.Ю. Клинико-эхокардиографическая характеристика поражения сердца при серонегативных спондилоартритах // Терапевт, арх. 1991. - № 5. - С. 41-45.

50. Костин В.И., Нестеров Ю.И.,, Мячина И.В. Инфаркт миокарда у спортсмена 18 лет // Клинич. медицина. 1991. - № 1. - С. 97 - 98.

51. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В.В. Меньшикова. Справочник. М.: Медицина, 1987. - 386 с.

52. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг и др. Томск, 1980. - 192 с.

53. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. Киев: МОРИОН, 2000.-320 с.

54. Ложные хорды: расположение их в полости желудочка и клиническая значимость / Г.И. Сторожаков, Г.Е. Гендлин, И.Г. Блохина и др. // Визуализация в клинике. 1993. - № 2. - С. 9 - 12.

55. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: РУССО, 2001. - 704 с.

56. Маколкин В.И., Аббакумов С.А. Диагностические критерии нейроциркуляторной дистонии // Клинич. медицина. 1996. - № 3. - С. 22 - 24.

57. Мамонтова Н.С., Белобородова Э.И., Тюкалова Л.И. Определение активности каталазы у больных хроническим алкоголизмом // Терапевт, арх. 1994. - № 2. - С. 60 - 63.

58. Мартынов А.И., Степура О.В., Остроумова О.Д. Маркеры дисплазии соединительной ткани у больных с идиопатическим пролабированием атриовентрикулярных клапанов и с аномально расположенными хордами // Терапевт, арх. 1996. - № 2. - С. 40 - 43.

59. Медицинская генетика / В.М. Трошин, А.В. Густов, В.В. Садовникова и др. Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 1998. - 394 с.

60. Мовшович Б.Л., Лисица Д.Н. Пациент с пролабированием митрального клапана: дифференцированные программы вмешательства в общей врачебной практике // Терапевт, арх. 2002. -№12.-С. 46-49.

61. Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста // Клинич. лаб. диагностика. 1996. - № 4. - С. 17 - 20.

62. Нарушения гемостаза у больных диспластическим сколиозом / Г.А. Суханова, Е.В. Калашникова, В.М. Якимов и др. // Гематология и трансфузиология. 1994. - Т. 39, № 5. - С. 44 - 45.

63. Нарушение системы гемостаза у больных с пролабированием митрального клапана / З.С. Баркаган, Г.А. Суханова, В.И. Белых и др. // Клинич. медицина. 1994. - № 6. - С. 26 - 29.

64. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: диагностика, клиника, лечение // Рус. мед. журн. 1998. - № 18. - С. 1184 - 1188.

65. Новые подходы к лечению больных с идиопатическим пролабированием митрального клапана / А.й. Мартынов, О.Б. Степура, А.Б. Шехтер и др. // Терапевт, арх. 2000. - № 9. - С. 67 - 70.

66. О нарушениях в свертывании крови у больных мезенхимальными дисплазиями / З.С. Баркаган, И.Г. Перегудова, Г.И. Суханова и др. // Гематология и трансфузиология. 1993. - Т. 38, № 5. - С. 28 - 30.

67. О роли магния в патогенезе и развитии клинической симптоматики у лиц с идиопатическим пролапсом митрального клапана / О.Б. Степура, О.Д. Остроумова, Л.С. Пак и др. // Рос. кардиол. журн. 1998. - № 3. -С. 45-54.

68. Ондрашик М. Гипермобильный синдром / Л.И. Беневоленская, В.А. Мякотин, М. Ондрашик, Б. Гемер. Клинико-генетические аспекты ревматических болезней. М.: Медицина, 1989. - С. 179 - 208.

69. Основы лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот, Л.П. Цывкина и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 3. - С. 13 - 16.

70. Особенности клинической картины у больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана и с аномально расположенными хордами / А.И. Мартынов, О.Б. Степура, Н.Л. Ролик и др. // Клинич. медицина. 1996. - № 2. - С. 16 - 20.

71. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999.-464 с.

72. Перекальская М.А. Кардиологические аспекты дисплазии соединительной ткани у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Новосибирск, 1998. - 49 с.

73. Пролабирование митрального клапана как психосоматическая проблема / А.И. Мартынов, А.В. Симулевич, О.В. Степура и др. // Терапевт, арх. 2000. - № 10. - С. 27 - 30.

74. Пролапс митрального клапана (диагностика, клиника и тактика лечения) / В.А. Бобров, Н.А. Шлыкова, И.В. Давыдова и др. // Клинич. медицина. 1996. - № 6. - С. 14 - 17.

75. Пролапс митрального клапана. Часть 1. Фенотипические особенности и клинические проявления / А.И. Мартынов, О.Б. Степура, О.Д. Остроумова и др. // Кардиология. 1998. - № 1. - С. 72 - 80.

76. Результаты применения магниевой соли оротовой кислоты "Магнерот" при лечении больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана / О.Б. Степура, О.О. Мельник, А.Б. Шехтер и др. // Рос. мед. вести. 1999. - Т. 4, № 2. - С. 64 - 69.

77. Розанова JI.С. Мезенхимальная дисплазня с признаками болезни Виллебранда // Гематология и трансфузиология. 1996. - Т. 41. - № 5. -С. 34.

78. Розанова Л.С. Скрининговая диагностика гемостазиопатий при мезенхимальных дисплазиях // Клинич. лаб. диагностика. 1997. - № 6.-С. 18.

79. Рутберг Р.А. Простой и быстрый метод одновременного определения скорости рекальцификации и фибрина крови // Лаб. дело. 1961. - № 5. - С. 6 - 7.

80. Семененя И.Н., Петрова A.M. Клиническое значение вторичных эритроцитозов // Терапевт, архив. 1990. - № 2. - С. 140 - 143.

81. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Н. Новгород: ННИИТО, 2001. - 92 с.

82. Сметанина Н.С., Токарев Ю.Н., Сергеева А.И. Наследственный семейный эритроцитоз // Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 44. - № 3. - С. 33-35.

83. Состояние вегетативной регуляции у больных с пролапсом митрального клапана и дисфункцией синусового узла / А.В. Недоступ, A.M. Вейн, А.Д. Соловьева и др. // Клинич. медицина. 1996. - № 3. -С. 35-39.

84. Сочетание второго типа ТАР-синдрома с дефицитом фактора X, иммунной недостаточностью и пролабированием митрального клапана / З.С. Баркаган, И.В. Тамарин, Г.Б. Кондакова и др. // Терапевт, арх. -1986.-№9.-С. 137-141.

85. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С. Эхокардиографическая оценка состояния митрального клапана и осложнения пролабирования митрального клапана // Терапевт, арх. 1998. - № 4. - С. 27 - 32.

86. Сторожаков Г.И., Копелев A.M., Царева JI.A. О внезапной смерти при пролапсе митрального клапана // Терапевт, арх. 1989. - № 4. - С. 135 -137.

87. Суслина 3. Тромбозы и эмболии при ишемическом инсульте // Врач. -2000. № 1. - С. 3 - 5.

88. Суханова Г.А. Выявление и коррекция нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Барнаул, 1993. 23 с.

89. Тромбоцитопении: патогенез, дифференциальная диагностика и основы терапии / С.А. Васильев, A.JI. Берковский, О.А. Антонова, А.В. Мазуров // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 4. - С. 6 - 15.

90. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы / Пер. с франц. М.: Медицина, 1986. - 336 с.

91. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Эхокардиографические изменения, сопряженные с риском развития эмболических осложнений, у больных с ишемическим инсультом // Терапевт, арх. -2002. -№ 11.-С. 74-77.

92. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. М.: Реафарм, 2002. - 48 с.

93. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови / Пер. с англ. М. - СПб.: Изд-во БИНОМ - Невский Диалект, 2000. - 448 с.

94. Эндотелийзависимая релаксация и ремоделирование левого желудочка у больных эссенциальной артериальной гипертонией / А.В. Грачев, А.Л. Аляви, И.В. Мостовщикова и др. // Эхография. 2001. -Т. 2, № 1.-С. 34-41.

95. Alarcon-Segovia D. Pathogenetic potential of antiphospholipid antibodies // J. Rheumatol. 1988. - Vol. 15. - P. 890 - 893.

96. Beiqhton P., Graham R., Bird H. Hypermobility of joints. Berlin -Heidelberg New York: Springer - Verlag, 1983. - 97 p.

97. Bellucci S., Caen J.P. Congenital platelet disorders // Platelets. 1988. -Vol. 2.-P. 16-26.

98. Bick R.L. APL thrombosis syndrome: etiology, pathophysiology, diagnosis and management // J. Haematol. 1997. - Vol. 65. - P. 193 - 213.

99. Bick R.L., Baker W.F. Antiphospholipid syndrome and thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 25, № 3. - P. 333 - 350.

100. Bick R.L. Platelet function defects: a clinical review // Seminar Thromb. Haemost. 1992. - Vol. 18. - P. 167 - 185.

101. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 165 - 176.

102. Child A.H. Joint hypermobility syndrome: Inheritied disorder of collagen synthesis // J. Rheym. 1986. - Vol. 13. - P. 239.

103. Clinical symptoms of mitral valve prolapse are related to hypomagnesemia and attenuated by magnesium supplementation / B. Lichodziejewska, J. Klos, J. Rezler et al. // Amer. J. Cardiol. 1997. - Vol. 79,№6.-P. 768-772.

104. Cole W.G. Etiology and pathogenesis of heritable connective tissue disease // J. Pediatr. Orthop. 1993. - Vol. 13, № 3. - P. 392 - 403.

105. Comparison of enalapril versus nifedipine to dicrease left ventricular hyperthrophy in systemic hypertension (The PRESERVE Trial) / R.B. Devereux, B. Danlof, D. Levy, M.A. Pfeffer // Am. J. Cardiol. 1996. -Vol. 78.-P. 61-65.

106. Danlback В., Carlsson M. Familial thrombophilia due to a previously unrecogniced mechanism characterised by resistance to activated protein С // Thromb. Haemost. 1993. - Vol. 69. - P. 998.

107. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man // Circulation. 1997. - Vol. 55. - P. 613 - 618.

108. Echocardiographic assessment of left ventricular hyperthrophy: Comparison to necropsy findings / R.B. Devereux, D.R. Alonso, E.M. Lutas et al. // Am. J. Cardiol. 1986. - Vol. 57. - P. 450 - 458.

109. Effects of homocysteine on smooth muscle cell proliferation in both cell culture and artery perfusion culture models / C. Chen, M.E. Halcos, S.M. Surowiec at al. // J. Surg. Res. 2000. - Vol. 88, № 1. - P. 26 - 33.

110. Feigenbaum H. Echocardiography. 5 Ed. Philadelphia. Lea & Febiger, 1994.-694 p.

111. Feigenbaum H. Echocardiography in the management of mitral valve prolapse // Aust. N. Z. J. Med. 1992. - Vol. 22 (suppl. 5). - P. 550 - 555.

112. Genetic Counselling in as Case of TAR Syndrome Where the Father Presented Malformations of the Feet / S. Le Marec, S. Odent, H. Bracq et el. // Clin. Genet. 1988. - Vol. 34. - P. 104 - 108.

113. Glesby M.J., Pyeritz R.E. Association and systemic Abnormalities of Connective Tissue // J.A.M.A. 1989. - V. 262. - P. 523 - 528.

114. Haverkate F., Samama M. Familial disfibrinogenaemia and thrombophilia. Report on a study of the SSC Subcommittee on fibrinogen // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 73. - P. 151 - 161.

115. Hoffmann M.A. Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model // J. Clin. Invest. 2001. -Vol. 107.-P. 675-683.

116. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 1517 — 1532.

117. Ling Q., Hajjar K.A. Inhibition of endothelial cell thromboresistance by homocysteine // J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - P. 373S - 376S.

118. Makris M., Rosendaal F.R., Preston F.E. Familial thrombophilia: genetic risk factors and management // J. Internal Medicine. 1997. - Vol. 242 (suppl. 740).-P. 9-15.

119. Mitral valve prolapse and autonomic function in panic disorder / T. Hamada, Y. Koshino, T. Misawa et al. // Acta Psychiat. Scand. 1998. -Vol. 97.-P. 139- 143.

120. Mudd S.H., Levy H.L., Skovby F. Disorders of transsulfuration. In the metabolic and molecular basis of inherited disease / C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, and P. Valle, editors // McGraw-Hill Inc. New York, USA, 1995.-P. 1279-1327.

121. Saligsouhn U., Zivelin A. Thrombophilia as a multigenic disorder // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 611 - 616.

122. Schaffer A.I. Hypercoagulable states: molecular genetics to clinical practice // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 1739 - 1742.

123. Scott D., Bird H.A., Wright V. Joint laxity leading to osteoarthrosis // Rheum. Rehab. 1979. - Vol. 18. - P. 167 - 169.

124. Segregation of All Four Major Fibrillar Collagen Genes in the Marfan Syndrome / D.J. Ogilvie, B.P. Wordsworth, L.M. Priestley et al. // Amer. J. Hum. Genet. 1987. - Vol. 41. - P. 1071 - 1082.

125. Selhub J. Homocysteine metabolism // Ann. Rev. Nutr. 1999. - Vol. 19. -P. 217-246.

126. Tegeler Ch.H., Babikian V.L., Gornez C.R. Echocardiography in the evaluation of patients with ischemic stroke // Neurosonology. 1998. - Vol. 51.-P. 271-278.

127. Zua M.S., Dziegelewski S.F. Epidemiology of symptomatic mitral valve prolapse in black patient // J. Nat. Med. Ass. 1995. - Vol. 87. - P. 273 -275.